JPH0569836B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の概要〕 本発明は、１，２−ベンゾイソキサゾールおよ
び１，２−ベンゾイソチアゾール誘導体に関し、
より詳しくは、次式（）

〔発明の具体的な説明〕

本発明の個々の態様は、それぞれ (a) Ｘが酸素を表し、かつＺが炭素を表す； (b) Ｘが酸素を表し、かつＺが窒素を表す； (c) Ｘがイオウを表し、かつＺが炭素を表す； そして (d) Ｘがイオウを表し、かつＺが窒素を表す、 で示される式（）の化合物およびそれらの医薬
として許容され得る塩に関する。 さらに、本発明の態様は、前記に続き、 (a) R₁およびR₂が独立して水素、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、アリール低級アルキルも
しくは低級アルキルを表すか、または一緒にな
つて低級アルキレンを表し；そして (b) Ｚが炭素を表す場合であつて、イミダゾリル
残基の５−位における前記炭素上の置換基と一
緒になつてC₂−C₄のアルキレンを表し、かつ
R₂が水素または低級アルキルを表す、で示さ
れる式（）の化合物およびそれらの医薬とし
て許容され得る塩に関する。 またさらに本発明の態様は、前記に続き (a) R₃およびR₄が独立して水素、低級アルキル、
シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低
級アルカノイルオキシ、炭素環式アロイルオキ
シ、低級アルコキシ、もしくは炭素環式アリー
ルを表すか、またはR₃およびR₄が、隣接する
炭素原子上に位置する場合には、一緒になつて
低級アルキレンジオキシを表し； (b) R₃およびR₄が、隣接する炭素原子上に位置
する場合には、一緒になつてベンゾ縮合環を形
成するための１，３−ブタジエニレンを表し； そして (c) R₃およびR₄が、隣接する炭素原子上に位置
する場合には、一緒になつてシクロアルカ縮合
環を形成するためのC₃−C₅のアルキレンを表
す、で示される式（）の前記化合物およびそ
れらの医薬として許容され得る塩に関する。 本発明の具体的な態様は、Ｘが酸素を表し、か
つＺが炭素（CH）を表す式（）の化合物およ
びそれらの医薬として許容され得る塩、即ち、次
式（ａ）

【化】 （上式中、R₁およびR₂は、独立して水素、アリ
ール低級アリル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、もしくは低級アルキルを表すか；またはR₁
およびR₂は一緒になつて低級アルキレンを表
し；R₃およびR₄は、独立して水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低
級アルカノイルオキシ、炭素環式アロイルオキ
シ、低級アルコキシもしくは炭素環式アリールを
表すか；またはR₃およびR₄は、隣接する炭素原
子上に位置する場合には、一緒になつて低級アル
キレンジオキシを表し；そしてR₅およびR₆は、
独立して水素もしくは低級アルキルを表す）で示
されるイミダゾリルメチルが置換した１，２−ベ
ンゾイソキサゾール誘導体；およびそれらの医薬
として許容され得る塩に関する。 好ましくは、R₁が、水素もしくは低級アルキ
ルを表し；R₂が、水素もしくは低級アルキルを
表し；R₃が、水素、低級アルキル、C₅−C₇のシ
クロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アル
カノイルオキシ、炭素環式アロイルオキシ、低級
アルコキシもしくは炭素環式アリールを表し；
R₄が、水素、低級アルコキシ、低級アルキルも
しくはハロゲンを表すか；またはR₃およびR₄が、
隣接する炭素原子上に位置する場合には、一緒に
なつて低級アルキレンジオキシを表し；そして
R₅およびR₆が、水素もしくは低級アルキルを表
す、で示される式（ａ）の前記化合物、および
それら医薬として許容され得る塩である。 さらに好ましくは、R₁が、水素または低級ア
ルキルを表し；R₂が、水素または低級アルキル
を表し；R₃が、水素、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、低級アルキルまたはフエニルを表し；
R₄が、水素、ハロゲンまたは低級アルキルを表
し；R₅がイミダゾリル環の４−位に位置し、か
つ水素または低級アルキルを表し；そしてR₆が、
イミダゾリル環の５−位に位置し、かつ水素また
は低級アルキルを表す、で示される式（ａ）の
化合物、およびそれらの医薬として許容され得る
塩である。 なかんずく好ましいのは、R₁が水素または低
級アルキルを表し；R₂が水素を表し；R₃が水素、
低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンま
たはフエニルを表し；そしてR₄，R₅およびR₆が
水素を表す、で示される式（ａ）の前記化合
物；並びにそれらの医薬として許容され得る塩で
ある。 さらに具体的な態様は、次式（ｂ）

【化】 （上式中、R₁およびR₂は、独立して水素、アリ
ール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、もしくは低級アルキルを表すか；または
R₁およびR₂は一緒になつて低級アルキレンを表
し；R₃およびR₄は、独立して水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低
級アルカノイルオキシ、炭素環式アロイルオキ
シ、低級アルコキシ、もしくは炭素環式アリール
を表わすか；またはR₃およびR₄は、隣接する炭
素上に位置する場合には、一緒になつて低級アル
キレンジオキシを表し；そしてR₅およびR₆は、
水素または低級アルキルを表す）で示されるトリ
アゾリルが置換した、１，２−ベンゾイソキサゾ
ール誘導体；およびそれらの医薬として許容され
得る塩に関する。 好ましくは、R₁が、水素もしくは低級アルキ
ルを表し、R₂が、水素もしくは低級アルキルを
表し；R₃が、水素、低級アルキル、C₅−C₇のシ
クロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アル
カノイルオキシ、炭素環式アロイルオキシ、低級
アルコキシもしくは炭素環式アリールを表し；
R₄水素、低級アルキル、低級アルコキシもしく
はハロゲンを表すか；またはR₃およびR₄が、隣
接する炭素原子上に位置する場合には、一緒にな
つて低級アルキレンジオキシを表すか；または
R₃およびR₄は、それらが結合する隣接する炭素
原子と一緒になつて縮合したベンゾもしくは縮合
したC₅−C₇のシクロアルカを表し；そしてR₅お
よびR₆は、水素もしくは低級アルキルを表す、
で示される式（ｂ）の前記化合物；並びにそれ
らの医薬として許容され得る塩である。 さらに好ましくは、R₁が、水素または低級ア
ルキルを表し；R₂が、水素または低級アルキル
を表し；R₃が、水素、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、低級アルキルまたはフエニルを表し；
R₄が、水素、ハロゲンまたは低級アルキルを表
し；そしてR₅およびR₆が水素または低級アルキ
ルを表す、で示される式（ｂ）の化合物；並び
にそれらの医薬として許容され得る塩である。 なかんずく好ましいのは、R₁が、水素または
低級アルキルを表し；R₂が水素を表し；R₃が水
素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲ
ンまたはフエニルを表し；そしてR₄，R₅および
R₆が水素を表す、で示される式（ｂ）の前記
化合物；並びにそれらの医薬として許容され得る
塩である。 また、本発明の好ましい態様には、前記式（
ｂ）および式（ｂ）の１，２−ベンゾイソキサ
ゾール誘導体に対応する１，２−ベンゾイソチア
ゾール（二環式環基におけるＯがＳにより置換さ
れている）も属する。また、式（ａ）および
（ａ）の１，２−ベンゾイソキサゾール誘導体
にとつて好ましいものとして記載されている同じ
下位概念の基R₁−R₆は、１，２−ベンゾイソチ
アゾール誘導体にとつても好ましい。 本発明は他の個々の態様は、次式

【式】

【式】 （上式中、Ｘは、酸素またはイオウを表し；R₁，
R₂，R₅およびR₆は、独立して水素または低級ア
ルキルを表す）で示される、式（ａ）のナフト
〔２，３−ｄ〕−（イソキサゾールおよびイソチア
ゾール）誘導体および式（ｂ）のナフト〔２，
１−ｄ〕−（イソキサゾールおよびイソチアゾー
ル）誘導体；並びにそれらの医薬として許容され
得る塩に関する。 好ましいのは、式中のＸが酸素を表す式（
ａ）および式（ｂ）の前記化合物である。 本発明の他の個々の態様は、次式（ｃ）

【化】 （上式中、Ｘは、酸素またはイオウを表し；ｍは
整数３、４または５、殊に３または５を表し；そ
してR₁，R₂，R₅およびR₆は、独立して水素また
は低級アルキルを表す）で示される化合物；並び
にそれらの医薬として許容され得る塩に関する。 好ましくは、Ｘが酸素を表す式（ｃ）の前記
化合物である。さらに好ましくは、ｍがそれぞれ
整数３または４を表す化合物である。 さらに本発明の個々の態様は、式（ａ），（
ｂ）および（ｃ）のイミダゾリル誘導体に対応
する、１，２，４−トリアゾール−１−イル誘導
体に関する。 さらに本発明の他の個々の態様は、次式（）

【化】 （上式中、ｎは、整数２、３または４を表し；Ｘ
は、酸素または窒素を表し；R₃は、水素、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは
フエニルを表し；R₄は、水素、ハロゲンまたは
低級アルキルを表し；そしてR₆は、水素または
低級アルキルを表す）で示される化合物；並びに
それらの医薬として許容され得る塩に関する。 さらに好ましくは、R₃が、水素、低級アルキ
ル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはフエニ
ルを表し；そしてR₄およびR₆が水素を表す、式
（）の前記化合物並びにそれらの医薬として許
容され得る塩である。 特に好ましくは、ｎが整数２または３を表す、
式（）の前記化合物；およびそれらの医薬とし
て許容され得る塩である。 最も好ましくは、Ｘが酸素を表す、式（）の
前記化合物；およびそれらの医薬として許容され
得る塩である。 特に、最も好ましくは、Ｘが酸素を表し；ｎが
整数３を表し；R₃が、水素、低級アルキル、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたはフエニルを表
し；そしてR₄およびR₆が水素を表す、式（）
の前記化合物；並びにそれらの医薬として許容さ
れ得る塩である。 本明細書で使用される一般的な定義は、本発明
との関係においては、次の意味を有する。 有機基、残基または化合物に関連して、それぞ
れ前記および後記で称される「低級」の語は、１
〜７個、好ましくは１〜４個そして有利には１，
２または３個の炭素原子を有するものを意味す
る。 低級アルキル基は、直鎖状であるか、または分
枝鎖状のいずれかであり、好ましくは１〜４個の
炭素元素を含有し、そして例えば、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、また
は有利にはメチルを表す。 低級アルケニル基は、好ましくは３〜７個の炭
素原子を含有し、そして例えば、アリルを表す。 低級アルキニル基、好ましくは３〜７個の炭素
原子を含有し、そして例えば、プロパギルを表
す。 低級アルキレン結合基は、好ましくは１〜４個
の炭素原子を含有し、そして例えば、メチレン、
エチレン、プロピレン、即ち１，２−または１，
３−プロピレン、ブチレン、即ち１，２−、１，
３−または１，４−ブチレンを表す。 低級アルキレンジオキシ基は、好ましくはメチ
レンジオキシまたはエチレンジオキシを表す。 低級アルコキシ基は、好ましくは１〜４個の炭
素原子を含有し、そして例えば、エトキシ、プロ
ポキシまたは有利にはメトキシを表す。 低級アルカノイルオキシにおける低級アルカノ
イルは、好ましくは２〜７個の炭素原子を含有
し、そして有利にはアセチル、プロピオニル、ｎ
−ブチリリル、イソブチリリルまたはピバロイル
を表す。 低級アルカノイルオキシは、有利にはアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ｎ−もしくはｉ−ブチ
リリルオキシまたはピバロイルオキシ（トリメチ
ルアセチルオキシ）を表す。 ハロゲンは、好ましくはフツ素、臭素および塩
素であるが、ヨウ素を表してもよい。 炭素環式アロイルは、炭素環式アリールカルボ
ニル、好ましくはベンゾイルもしくは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルおよび
ハロゲンから選ばれる１ないしは３個の置換基に
より置換されているベンゾイル；または１−もし
くは２−ナフトイルを表す。 炭素環式アロイルオキシは、好ましくは、ベン
ゾイルオキシ、フエニル環がトリフルオロメチ
ル、低級アルキル、ハロゲンもしくは低級アルコ
キシ、例えばそれぞれメチル、クロロもしくはメ
トキシにより置換されているベンゾイルオキシ；
または１−もしくは２−ナフトイルオキシを表
す。 アリールは、好ましくは炭素環式アリールを表
す。 アリール低級アルキルは、好ましくは炭素環式
アリール−C₁−C₄のアルキル、好ましくはベン
ジルを表す。 炭素環式アリールは、好ましくは、場合により
置換されていてもよいフエニル、例えばフエニル
または低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチルおよびハロゲンから選ばれる１ないし
は３個の置換基により置換されているフエニル；
または１−もしくは２−ナフチルを表す。 シクロアルキルは、好ましくシクロペンチル、
シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであるよう
なC₅−C₇のシクロアルキル、有利にはシクロヘ
キシルを表す。 好ましくは、医薬として許容され得る塩は、好
ましくは医薬として許容され得る強い鉱酸のよう
な無機酸または有機酸、例えばハロゲン化水素
酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；硫酸、リン
酸または硝酸；脂肪族もしくは芳香族カルボン酸
もしくはスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グルコール酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、グルコン酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マイレン酸、フマール酸、ピルビン酸、パモ
イツク酸（pamoic）、ニコチン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸またはナフタレンスルホン酸の酸付加塩で
ある。 本発明の化合物は、有用な薬理学的特性、殊に
鎮痙作用を示す。従つて、本発明の化合物は、哺
乳類のけいれん疾病（てんかん）を処置するため
に有用である。 これらの効能は、特に有利には哺乳類、例えば
マウス、ラツトもしくはサルを使用する生体内
（in vivo）動物実験で証明できる。前記化合物
は、それらを腸内または腸管外に、好ましくは経
口または経皮的に、もしくは皮下に、静脈内もし
くは腹腔内に、例えばそれぞれゼラチンカプセル
として、または水懸濁液もしくは水溶液として、
投与することができる。生体内での適用量は、約
0.1〜100mg／Kg、好ましくは約1.0〜50mg／Kg内
であり、有利には約５〜30mg／Kgの範囲内であ
る。 本発明の化合物の鎮痙（抗けいれん）活性は、
標準的な鎮痙剤のアツセイ方法、例えばラツトに
おける最大電撃シヨツク試験およびペンチレンテ
トラゾール（PTZ、メトラゾール）てんかん発
作試験（J.Pharmacol.Exp.Ther.235、98、1985、
参照）に準じて測定される。ED₅₀値は、電撃シ
ヨツクで誘発されるけいれんか、またはメトラゾ
ール誘発性のけいれんに対して、動物の50％を保
護するために要求される化合物の量を示すものと
して、測定した。 本発明の５−クロロ−３−〔１−（1H−イミダ
ゾール−１−イル）エチル〕−１，２−ベンゾイ
ソキサゾールの事例では、ラツトにおける最大電
撃シヨツクにより誘発されるてんかん発作を予防
するために、経口で約５mg／KgのED₅₀値を有す
る。さらにまた、前記化合物は、ラツトにおける
ペンチレンテトラゾール誘発てんかん発作を、経
口で約10mg／KgのED₅₀値でブロツクした。本発
明の化合物は、前述の広範囲な鎮痙活性を示すの
で、ヒトを含む哺乳類におけるてんかんの処置の
ために有用である。 本発明の化合物は、次の方法で製造される： (a) 本発明の化合物、即ち、式（）の化合物お
よび前述したそれらの誘導体は、一般に次式
（）

【式】 （上式中、R₁からR₄およびＹは、前記の意味
を有し；そしてＹは、反応性エステル化ヒドロ
キシ基を表す）で示される化合物と、次式（
ａ）または式（ｂ）

【式】または

【式】 〔上式中、R₅、水素、低級アルキルまたはヒ
ドロキシ低級アルキル（好ましくは保護された
形状）およびR₆は、水素または低級アルキル
を表す〕で示される化合物を縮合させ、さら
に、所望により、得られる化合物を他の本発明
の化合物に転化することにより製造される。 (b) また、Ｚが炭素を表す式（）により示され
る本発明の化合物およびそれらの誘導体は、前
記式（）の化合物と、次式（）

【式】 （上式中、R₅は、水素、低級アルキルまたは
ヒドロキシ低級アルキルを表し；R₆は、水素
または低級アルキルを表し；そしてR₇は、保
護基を表す）で示される化合物とを縮合させる
ことにより製造することができ；次いで、得ら
れるＮ−置換四級塩を加水分解（好ましくはそ
のままで）して、Ｚとしての環原子が炭素を表
す式（）の化合物またはそれらの誘導体を得
ることができる。 なお、イミダゾリル窒素の保護基R₇は、好
ましくはトリ−低級アルキルシリル、例えばト
リメチルシリル、または低級アルカノイル、例
えばアセチル、またはジ−低級アルキルカルバ
モイル、例えばジメチルカルバモイル、または
トリアリールメチル、例えばトリフエニルメチ
ルである。 (c) 前述の式（）で示されるように、Ｚが炭素
を表す、そしてR₁がイミダゾル残基のＺ炭素
原子上の置換基R₅と一緒になつて低級アルキ
レンを表し、本発明の式（）の化合物は、例
えば次式（）

【化】 （上式中、Ｘ，R₂，R₃およびR₄は、前記の意
味を有し、Ｙは、反応性エステル化ヒドロキシ
を表す）で示される化合物を、塩基の存在下で
環化することにより製造される。 前述の方法では、前記方法を遂行する期間中
に、所望により妨害性反応基を一時的に保護し、
そしてその後、脱離して本発明の化合物を得；そ
して所望によりまたは必要があれば、得られる本
発明の化合物を他の本発明の化合物に転化し、そ
して／または所望により得られる遊離化合物を塩
に転化するか、もしくは得られる塩を遊離化合物
もしくは他の塩に転化し；そして／または得られ
た異性体もしくはラセミ化合物の混合物を単一の
異性体もしくはラセミ化合物に転化し；そして／
または、所望により、ラセミ化合物を光学的な鏡
像異性体に変化せしめる。 本明細書で言う反応性エステル化ヒドロキシ基
とは、脱離基、特に強酸、具体的には塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、もしくは硫酸によりエス
テル化されているヒドロキシか、または強い有機
酸、特に脂肪族もしくは芳香族スルホン酸のよう
な強い有機酸スルホン酸、例えばメタンスルホン
酸、４−メチルフエニルスルホン酸もしくは４−
プロモフエニルスルホン酸によりエステル化され
ているエステルである。前記反応性エステル化ヒ
ドロキシ基は、特にハロ、例えば塩素、臭素もし
くはヨウ素、または脂肪族もしくは芳香族置換ス
ルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキ
シ、フエニルスルホニルオキシもしくは４−メチ
ルフエニルスルホニルオキシ（トシルオキシ）で
ある。 従つて、本明細書に記載される方法において、
本発明の化合物に転化される出発化合物および中
間体の官能基は、製造有機化学の分野で一般的で
ある通常の保護基により場合により保護されてい
てもよい、例えばカルボキシル基、アミノ基（環
状NHを含む）およびヒドロキシ基を表す。保護
されているカルボキシル基、アミノ基およびヒド
ロキシ基は、分子の骨核を破壊するか、または他
の望ましくない副反応を惹起することなく、穏和
な条件下で遊離のカルボキシル基、アミノ基およ
びヒドロキシ基に転化することができるものであ
る。 保護基を導入する目的は、反応組成物との望ま
しくない反応から官能基を保護することであり、
そして所期の化学転換を遂行するために使用され
る条件下で官能基を保護することである。 具体的な反応について必要とされ、そして選ば
れる保護基は、当業者に既知でありそして保護さ
れる官能基の性質（カルボキシル基、アミノ基、
等）、構造および置換基の一部である分子の安定
性、並びに反応条件に依存する。 これらの条件並びにそれらの導入および脱離に
合致する周知の保護基は、例えば、J.F.W.
McOmie、“Protective Group in Organic
Chemistry、”Plenum Press，London、New
York、1973、またはT.W.Green、“Protective
Groups in Organic Synthesis”、Wiley、New
York、1984に記載されている。 工程(a)による縮合は、当該技術分野で周知のＮ
−アルキル化方法、例えば室温または使用される
溶媒の沸点付近において、不活性溶媒、例えばア
セトニトリルまたは塩化メチレン、トリエチルア
ミンまたはピリジンのような塩基の存在下で行う
ことができる。 縮合は、好ましくはジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランのような不活性溶媒を使用
して、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナト
リウムまたはカリウム）、アルコキシド（例えば、
ナトリウムメトキシドもしくはエトキシド、また
はカリウムブトキシド）、アミド（例えば、リチ
ウムジイソプロピルアミド）あるいは低級アルキ
ルリチウム（例えば、ブチルリチウム）のような
強塩基の存在下で行われる。 工程(a)は、R₁およびR₂が水素を表す化合物の
製造に有利に使用され、そして所望により、さら
に置換基R₁および／またはR₂が本明細書に記載
されるように引き続き導入される。 式（ａ）および式（ｂ）のイミダゾールお
よびトリアゾール出発原料は、既知であるか、ま
たは当該技術分野で既知の方法および実施例
（例）に示される方法により製造される。 また、式（）の出発原料は、既知であるか、
または、例えば１，２−ベンゾイソキサゾール誘
導体については、Chimie Therapeutique
1972、 127−132、Phytochemistry、1971、
539、J.Heterocyclic Chem.８、397（1971）およ
びChem.Pharm.Bull、24、632−643（1976）並び
に１，２−ベンゾイソチアゾール誘導体、例えば
対応する４−ヒドロキシクマリンまたは４−ヒド
ロキシチオクマリンについては、Chem.Pharm.
Bull.26、3888（1978）に記載されるような既知の
方法による製造される。 工程(b)による縮合は、室温または使用される溶
媒の沸点付近において、アセトニトリルまたはジ
クロロメタンのような不活性溶媒中で、第四級塩
を調製するための周知のＮ−アルキル化方法に従
い行われる。 この工程におけるアルキル化は、第二級の保護
されていないイミダゾール窒素上で生じ、得られ
る式（）の生成物を単離の前に、酸または塩
基、例えば保護基がジ−低級アルキルカルバモイ
ルである場合にはアンモニアで加水分解すること
により、有利にもとのものに脱保護させる第四級
化合物を最初に形成する。 工程(c)による環化は、ジメチルホルムアミドま
たはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、
水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム
またはカリウム）、アルカリ金属アルコキシド
（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）、アルカリ金
属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミ
ド）、または低級アルキルリチウム（例えば、ブ
チルリチウム）のような強酸塩を用いて行われ
る。 式（）の出発原料は、式（）の化合物に対
応するアルコール（Ｙ＝OH）をハロゲン化する
ことにより製造され、例えば、塩化チオニルで処
理することにより、Ｙが塩素を表す式（）の化
合物が得られる。前記アルコール（式（）中の
R₅がヒドロキシアルキルを表す式（）の化合
物）は、前記に示した工程(b)により有利に製造さ
れる。ヒドロキシ基が保護されている（例えば、
トリアルキルシリル誘導体の形で）適当な４−ヒ
ドロキシアルキルイミダゾールは、好ましくはま
ず最初に１−位におけるイミダゾール窒素上で、
例えば塩化ジメチルカルバモイルによりアシル化
され、そして次いで式（）の適当な中間体によ
りアルキル化される。 さらに、式（）の化合物は、当該技術分野で
周知の方法を使用して、本発明の他の化合物に転
化することもできる。 例えば、R₁およびR₂が水素を表す式（）の
化合物は、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒ
ドロフランのような不活性溶媒中、水素化アルカ
リ金属（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウ
ム）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリ
ウムｔ−ブトキシド）、アルカリ金属アミド（例
えば、リチウムジイソプロピルアミド）、または
低級アルキルリチウム（例えば、ブチルリチウ
ム）のような強酸基を用いる低級アルカノールの
反応性エステル化誘導基を有するアルキル化しう
る化合物により、式（）中のR₁およびR₂の１
つが低級アルキルを表す式（）の化合物に転化
することができる。 同様に、R₁およびR₂の１つが低級アルキルを
表す式（）の化合物は、R₁およびR₂が共に低
級アルキルを表す式（）の化合物に転化するこ
とができる。 また同様に、前記の方法は、R₁および／また
はR₂がアリール低級アルキル、低級アルケニル
または低級アルキニルを表す基を導入するために
使用される。 R₁およびR₂が水素を表す式（）の化合物は、
また、前記化合物を前述したような強塩基の存在
下で対応する低級アルキルカルボキシアルデヒド
と処理し、次に、当該技術分野で周知の方法に従
い、得られるアルコールを脱水し、そして得られ
るアルキリデンイル誘導体中の二重結合を還元す
ることにより、R₁およびR₂の１つが低級アルキ
ルを表す式（）の化合物に転化することができ
る。 また、R₁およびR₂が水素を表す式（）の化
合物は、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒド
ロフランのような不活性溶媒中、一段階か、また
は連続的な調製方法において、水素化アルカリ金
属（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム）、
アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔ
−ブトキシド）、アルカリ金属アミド（例えば、
リチウムジイソプロピルアミド）、または低級ア
ルキルリチウム（例えば、ブチルリチウム）のよ
うな強塩基の２モル当量を使用して、対応する低
級アルキレンジオール、例えば末端アルキレンジ
オールの反応性エステル化誘導体で処理すること
により、R₁およびR₂が一緒になつて低級アルキ
レンを表す式（）の化合物に転化することがで
きる。 前記反応は、好ましくは反応試薬に対して不活
性で、かつそれらの溶媒であるような希釈剤、触
媒、縮合剤または前記の他の試薬それぞれの存在
下か、または不存在下において、そして／または
不活性な雰囲気下で、低温、室温または好ましく
は使用される溶媒の沸点まで上昇した温度で、さ
らに大気圧または加圧下における標準的な方法に
従い遂行される。好ましい溶媒、触媒および反応
条件は、後述の例中に示す。 さらに、本発明
は、開示する工程のいずれかの段階で入手できる
中間体生成物を出発原料として使用して、残りの
工程を実施するか、またはそれらの工程のいずれ
かの工程を省略するか、あるいは出発原料を本発
明の反応条件下で調製するか、 あるいは反応組成物をそれらの塩また光学的に純
粋な鏡像異性体の調製において使用するような、
すべての変法をも包含する。 特に好ましいものとして前記に示したこれらの
化合物の調製物をもたらす、主な出発原料は、前
記反応において使用されるであろう。 また、本発明は、いずれかの新規出発原料およ
びそれらの製造方法に関する。 新規化合物は、出発原料および方法の選択に依
存して、可能な異性体、またはそれらの混合物の
１の型、例えば不斉炭素原子の数に依存して、鏡
像異性体のような純粋な光学異性体、またはラセ
ミ体もしくはジアステレオマーの混合物のような
光学異性体の混合物として存在し得る。前述の可
能な異性体またはそれらの混合物は、本発明の範
囲内にある。 いずかれの得られるジアステレオマーの混合
物、ラセミ体の混合物は、物理化学的な種々の構
成に基づき、既知の方法、例えばクロマトグラフ
イーおよび／または分別結晶により、純粋な光学
異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割する
ことができる。 いずれかの得られるラセミ体は、既知の方法、
例えば光学活性の酸と、それらのジアステレオマ
ー性の塩を分別し、そして標準的な塩基で処理す
ることにより光学活性な塩基化合物に遊離するこ
とにより分割することができる。従つて、本発明
のラセミ生成物は、例えばｄ−またはｌ−（酒石
酸塩、マンデル酸塩またはカンフアースルホン酸
塩）塩の分別結晶により、それらの光学鏡像異性
体に分割することができる。好ましくは、２つの
より活性な鏡像異性体が単離される。 最後に、本発明の化合物は、遊離型か、それら
の塩としていずれかで得られる。いずれかの得ら
える塩基は、好ましくは療法上有用な酸または陰
イオンの交換調製物の使用により対応する酸付加
塩に転化することができ、あるいは得られる塩
は、例えば水酸化金属もしくはアンモニウムまた
は塩基性塩のようなより強い塩基、例えば水酸化
もしくは炭酸アルカリ金属、または陽イオン交換
調製物、あるいはプロピレンオキシドのようなア
ルキレンオキシドの使用により、対応する遊離塩
基に転化することができる。 遊離の化合物とそれらの塩の形の化合物との密
接な関係を考慮して、化合物がこのような状況で
称されるときはいつも、対応する塩をも意味し、
周囲の状況の下でこのような解釈が可能であるか
または適当である。 また、それらの塩を含む化合物は、それらの水
和物、またはそれらの結晶化に使用される他の溶
媒を包含することもできる。 本発明による医薬組成物は、本発明の薬理活性
化合物の有効量を単独か、または組合せで、医薬
として許容され得る１以上の担体と共に含んでな
るけいれん性疾病（てんかん）の処置のために、
ヒトを含む哺乳類に対する経口または直腸的投与
のような内服、経皮的および腸管外投与に適する
ものである。 本発明の生理活性化合物は、腸内かまたは腸管
外適用のいずれかに適する賦形剤または担体との
結合または混合剤において、それらの有効量を含
んでなる医薬組成物の製造に有用である。好まし
くは、その活性成分を、(a)稀釈剤、例えばラクト
ース、デキストロース、シユークロース、マンニ
トール、ソルビトール、セルロース、および／ま
たはグリシン；(b)滑剤、例えばシリカ、タルク、
ステアリン酸、それらのマグネシウムもしくはカ
ルシウム塩および／またはポリエチレングリコー
ル；また錠剤については(c)結合剤、例えばマグネ
シウムアルミニウムシリケート、澱粉糊、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボメ
トキシセルロースナトリウムおよび／またはポリ
ビニルピロリドン；所望により(d)崩壊剤、例えば
澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそれらのナトリ
ウム塩、または複合沸騰散；および／または(e)吸
収剤、着色剤、香料および甘味料を共に含んでな
る錠剤およびゼラチンカプセルである。注射し得
る組成物は、好ましくは、等張性の水溶液または
懸濁液であり、そして坐薬は、好ましくは、脂質
乳濁液または懸濁液から調製される。前記組成物
は、滅菌しそして／または補助剤、例えば防腐
剤、湿潤剤もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧を
調製する塩および／または緩衝剤を含ませること
ができる。さらに、それらは他の療法に役立つ
種々の物質を含ませることができる。前記組成物
は、それぞれ通常の混合、顆粒化、コーテイング
方法により調製され、そして活性成分を約0.1〜
75％、好ましくは約１〜50％含有する。 経皮的な適用のために好ましい製剤は、担体と
共に本発明化合物の有効量を包含する。好ましい
担体は、宿主の皮膚からの移行を促進するために
吸収可能な医薬として許容され得る溶剤を含む。
特質上、経皮用の装置は、支持体、場合により担
体を有していてもよい。本発明の化合物を含んで
いる貯蔵層、所望により延長した期間の時間を通
じて、制御しそして前もつて決定した速度におい
て、宿主の皮膚へ本発明の化合物を供給するため
の速度調節遮断層、および皮膚へその装置を固定
する手段を包帯の成形物として含んでなるもので
ある。 また本発明は、好ましくは前述の医薬組成物の
剤型において、薬理活性物質として本発明の化合
物の有効量を使用する、けいれん性疾病（てんか
ん）の処置方法に関する。 投与される活性化合物の量は、温血動物（哺乳
類）の種、体量、年令および個々の症状、並びに
投与剤型に依存する。 約50〜70Kgの哺乳類に対する単位投与量は、活
性成分を約10〜200mg含むことができる。 以下の例は、本発明を詳細に説明することを意
図するものであり、そしてそれにより限定がある
かのごとく解釈されるものではない。温度は、摂
氏度（℃）で示した。別な方法の記載がない場合
には、すべて蒸発は、減圧下、好ましくは約15〜
100mmHg下で遂行した。最終生成物、中間体およ
び出発原料の構造は、標準的な分析手段、例えば
微量分析および分光特性（例えば、MS、IR、
NMR）により確認した。 例 １ (a) イミダゾール（471ｇ、6.92mol）のジメチ
ルホルアミド（４）溶液に、水素化ナトリウ
ム（鉱油中に60％含有、276.6ｇ、6.92mol）を
一時間かけて少しずつ添加した。添加が完了し
た後、得られる懸濁液を室温で１時間攪拌し
た。次に、５−クロロ−３−ブロモメチル−
１，２−ベンゾイソキサゾール（1.57Kg、
6.37mol）のジメチルホルムアミド（３）溶
液を30分間かけて添加した。なおこの時間中、
24℃〜68℃の発熱がある。この添加の終了と同
時に、反応混合物を攪拌しそして90℃で２時間
加熱した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣を
塩化メチレン（４）中に移した。得られた懸
濁液を、水（２×２）で洗浄し、固形物を溶
解し、そして有機溶液を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、濾過し、次いで蒸発せしめて、
５−クロロ−３−〔（1H−イミダゾール−１−
イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソキサゾー
ルを得た。融点（m.p.）100〜102℃；塩酸塩の
m.p.201〜203℃。 出発原料は、次のようにして得た： α−ブロモ−５−クロロ−１，２−ベンゾイ
キサゾール−３−酢酸（3.39Kg、11.7mol）の
トルエン（12）懸濁を96℃で18時間加熱し
た。この溶液を室温に冷却し、次いで水（２×
４）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４
）および水（２×４）で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。
濾液を減圧下で蒸発させて粗５−クロロ−３−
ブロモメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール
を得た。m.p.83〜85℃。 α−ブロモ−５−クロロ−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール−３−酢酸は、例えばChimie
Thrapeutique1972、127に従い５−クロロ−
１，２−ベンゾイソキサゾール−３−酢酸から
得た。 (b) 水素化ナトリウム（鉱油中50％、3.4ｇ、
0.071mol）を、ヘキサン（３×30ml）で鉱油
を洗い流し、ジメチルホルムアミド（100ml）
で懸濁した。この懸濁液に、イミダゾール
（4.8ｇ、0.071mol）のジメチルホルムアミド
（25ml）溶液を滴下する期間中、懸濁液をよく
攪拌し、そして室温付近に維持した。３−ブロ
モメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール
（15.0ｇ、0.071mol）を一度に全体を添加した
後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次
に、この混合物を85℃で１時間加熱した。溶媒
を減圧下で蒸発せしめ、次いで残渣を塩化メチ
レン（200ml）に溶解し、水（３×50ml）で洗
浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、そして蒸発せしめて３−〔（１−
イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソキサゾールを得、このものをイソプ
ロパノールからの再結晶により精製した。m.
p.52〜55℃。 そのイソプロパノール溶液を少し過剰のエー
テル性塩化水素で処理した場合、遊離塩基が塩
酸塩（m.p.145〜146℃）に転化される。 既知の３−ブロモメチル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール（Chem.Pharm.Bull.24、632
（1972））の出発原料は、次のように調製した： α−ブロモ−５−クロロ−１，２−ベンゾイ
キサゾール−３−酢酸（58.0Kg、0.23mol）を、
トルエン（350ml）に懸濁させ、混合物を還流
下で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして
残渣を塩化メチレン（250ml）に溶解した。こ
の溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×
50ml）、次いで水（50ml）で洗浄し、そして無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液
を濾過し、そして蒸発させて３−ブロモメチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール（m.p.60〜62
℃）を得た。この化合物をエーテル−ヘキサン
から再結晶により精製した。m.p.64〜66℃。 (c) 同様に、３−ブロモメチル−１，２−ベンゾ
イソキサゾールと１，２，４−トリアゾールと
の縮合で、３−〔（1H−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイ
ソキサゾールを得た。m.p.102〜104℃。 以下の化合物もまた、適当な出発原料から同
様に製造した： (d) ３−〔（２−メチル−1H−イミダゾール−１
−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール。m.p.84〜86℃。 (e) 塩酸３−〔（４−メチル−1H−イミダゾール
−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソキ
サゾール。m.p.225〜227℃。 (f) 塩酸５−ブロモ−３−〔（1H−イミダゾール
−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソキ
サゾール。m.p.230〜232℃。 (g) 塩酸５−ブロモ−３−〔（1H−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソキサゾール。m.p.187〜189℃。 (h) 塩酸５−ブロモ−３−〔（４−メチル−1H−
イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソキサゾール。m.p.188〜190℃。 (i) 塩酸５−クロロ−３−〔（1H−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソキサゾール。m.p.173〜175℃。 (j) 塩酸５−メチル−３−〔（1H−イミダゾール
−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソキ
サゾール。m.p.178〜180℃。 出発原料：５−メチル−３ブロモメチル−
１，２−ベンゾイソキサゾール。NMR（CH₂
メチレン）：5.35(s)ppm。 (k) 塩酸５−メチル−３−〔（1H−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソキサゾール。m.p.172〜174℃。 (l) 塩酸５−フルオロ−３−〔（1H−イミダゾー
ル−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソ
キサゾール。m.p.179〜181℃； 出発原料：５−フルオロ−３−ブロモメチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール。m.p.48〜50
℃。 (m) 塩酸５−フルオロ−３−〔（1H−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）メチル〕−１，２
−ベンゾイソキサゾール。m.p.160〜162℃。 (n) 塩酸６−クロロ−３−〔（1H−イミダゾール
−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソキ
サゾール。m.p.224〜226℃； 出発原料：６−クロロ−３ブロモメチル−
１，２−ベンゾイソキサゾール。m.p.80〜82
℃。 (o) 塩酸６−クロロ−３−〔（1H−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソキサゾール。m.p.175〜177℃。 (p) 塩酸６−クロロ−３−〔（４メチル−1H−イ
ミダゾール−１−イル）メチル〕−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール。m.p.185〜187℃。 (q) 塩酸５−フエニル−３−〔（1H−イミダゾー
ル−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソ
キサゾール。m.p.198〜200℃； 出発物質：５−フエニル−３−ブロモメチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール。m.p.87〜90
℃。 (r) 塩酸５，６−ジメチル−３−〔（1H−イミダ
ゾール−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾ
イソキサゾール。m.p.223〜224℃； 出発原料：５，６−ジメチル−３−ブロモメ
チル−１，２−ベンゾイソキサゾール。m.p.41
〜44℃。６，７−ジメチル−４−ヒドロキシク
マリンから調製した〔J.Med.Chem.18、391
（1975）参照〕。 (s) 塩酸５−クロロ−３−〔（４メチル−1H−イ
ミダゾール−１−イル）メチル〕−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール。m.p.228〜230℃。 (t) 塩酸５−フルオロ−３−〔（４メチル−1H−
イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソキサゾール。m.p.240〜242℃。 (u) 塩酸３−〔（４，５−ジメチル−1H−イミダ
ゾール−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾ
イソキサゾール。m.p.197〜198℃。 (v) 塩酸５−フエニル−３−〔（1H−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）メチル〕−１，２
−ベンゾイソキサゾール。m.p.142〜144℃。 (w) 塩酸３−〔（５−メチル−1H−イミダゾール
−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソキ
サゾール。m.p.238〜240℃。 (x) 塩酸５−フエニル−３−〔（５−メチル−1H
−イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，２
−ベンゾイソキサゾール。m.p.260〜262℃。 例 ２ 次の化合物を、例１に記載したのと同様の方法
を使用して製造した： (a) 塩酸３−〔（1H−イミダゾール−１−イル）
メチル〕ナフト−〔２，１−ｄ〕イソキサゾー
ル。m.p.230〜232℃； 出発原料：３−ブロモメチル−ナフト−〔２，
１−ｄ）イソキサゾール（m.p.100〜103℃）
は、対応するベンゾ縮合４−ヒドロキシクマリ
ンから製造した（J.Het.Chem.18、587（1981）
参照）。 (b) 塩酸３−〔（1H−イミダゾール−１−イル）
メチル〕ナフト−〔２，３−ｄ〕イソキサゾー
ル。m.p.244〜246℃； 出発原料：３−ブロモメチル−ナフト−〔２，
３−ｄ）イソキサゾール（m.p.111〜113℃）
は、対応するベンゾ縮合４−ヒドロキシクマリ
ンから製造した（Indian J.Chem.11、115
（1973）参照）。 (c) 塩酸６，７−ジヒドロ−３−〔（1H−イミダ
ゾール−１−イル）メチル〕−5H−インデノ−
〔５，６−ｄ〕イソキサゾール。m.p.207〜208
℃； 出発原料：３−ブロモメチル−６，７−ジヒ
ドロ−5H−インデノ−〔５，６−ｄ〕イソキサ
ゾール（m.p.69〜71℃）は、対応するシクロペ
ンタ縮合４−ヒドロキシクマリンから製造し
た。 シクロペンタ縮合４−ヒドロキシクマリン誘
導体は、次のようにして製造した： ５−アセトキシインダン（Chemical
Abstracts、77、126112W）を、フリース
（Fries）反応（R.Martin等、Monatsh.81、111
（1980）参照）により、２−アセチル−５−イ
ンダノールに転位させた。Link等、J.Med.
Chem.14、167（1971）に従つて、後者を対応す
る４−ヒドロキシクマリンに転化した。 例 ３ (a) ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（2.1M、
9.2ml、0.019mol）を、−40℃（ドライアイス／
イソプロパノール浴）にてジイソプロピルアミ
ン（2.1ｇ、0.021mol）の無水テトラヒドロフ
ラン（40ml）溶液に滴下した。この温度に10分
間静置した後、冷溶液を攪拌、冷却した（−60
℃）無水テトラヒドロフラン（40ml）中の３−
〔（1H−イミダゾール−１−イル）メチル〕−
１，２−ベンゾイソキサゾール（3.7ｇ、
0.019mol）溶液に滴下した。得られた深赤色
の反応混合物を、−60℃で30分間攪拌した後、
ヨウ化メタン（4.1ｇ、0.029mol）の全体を直
ちに加えた。反応混合物を、−60℃で１時間攪
拌し後、さらに２時間外部冷却をすることなく
攪拌した。次いで、水（100ml）および酢酸エ
チル（100ml）を加え、有機溶液を分離し、そ
して3Nの塩酸（２×30ml）で抽出した。合わ
せた酸抽出物を、その後2Nの水酸化ナトリウ
ムで塩基性（PH８）にし、そして生成物を酢酸
エチル（２×50ml）で抽出した。合わせた抽出
液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
次いで減圧下で蒸発させて、静置することで凝
固する油状物を得た。この粗３−〔１−（1H−
イミダゾール−１−イル）エチル〕−１，２−
ベンゾイソキサゾール〔R₁がメチルで、R₂な
いしR₆が水素である式（ａ）の化合物〕を、
イソプロパノールから再結晶した。m.p.62〜64
℃。 この物質のイソプロパノール温溶液を、少し
過剰のエーテル性の塩化水素で処理して、塩酸
塩が得られた。m.p.163〜165℃。 次の化合物が同様に製造された： (b) 塩酸５−クロロ−３−〔１−1H−イミダゾー
ル−１−イル〕エチル〕−１，２−ベンゾイソ
キサゾール。m.p.168〜170℃。 (c) 塩酸３−〔１−（５−メチル−1H−イミダゾ
ール−１−イル〕エチル〕−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール。m.p.215〜217℃。 (d) 塩酸３−〔１−1H−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）エチル〕−１，２−ベンゾイソ
キサゾール。m.p.153〜155℃。 (e) 半コハク酸３−〔１−（1H−イミダゾール−
１−イル）−１−プロピル〕−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール。m.p.108〜110℃。 (f) シユウ酸３−〔１−（1H−イミダゾール−１
−イル）−１−ペンチル〕−１，２−ベンゾイソ
キサゾール。m.p.68〜70℃。 (g) クエン酸３−〔１−（1H−イミダゾール−１
−イル）−２−メチル−１−プロピル〕−１，２
−ベンゾイソキサゾール。m.p.65〜68℃。 (h) ３−〔１−（1H−イミダゾール−１−イル）−
１−ブチル〕−１，２−ベンゾイソキサゾール。
m.p.69〜70℃。 (i) ３−〔１−（1H−イミダゾール−１−イル）−
１−ブト−３−エニル〕−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール。m.p.79〜80℃。 (j) ３−〔１−（1H−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−１−プロピル−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール。m.p.68〜70℃。 (k) マレイン酸５−クロロ−３−〔１−（1H−イ
ミダゾール−１−イル）−１−プロピル〕−１，
２−ベンゾイソキサゾール。m.p.123〜125℃。 (l) マレイン酸５−クロロ−３−〔１−（1H−イ
ミダゾール−１−イル）−２−メチル−１−プ
ロピル〕−１，２−ベンゾイソキサゾール。m.
p.88〜90℃。 (m) 出発原料として３−〔１−（1H−イミダゾー
ル−１−イル）エチル〕１，２−ベンゾイソキ
サゾールを使用して、前記(a)に記載したように
反応せしめることにより、塩酸３−〔２−（1H
−イミダゾール−１−イル）−２−プロピル−
１，２−ベンゾイソキサゾールを得た。m.
p.211〜213℃。 (n) ３−〔１−（1H−イミダゾール−１−イル）−
２−フエニルエチル〕−１，２−ベンゾイソキ
サゾール。m.p.142〜143°。 例 ４ ５−クロロ−３−〔１−（1H−イミダゾール−
１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール（500ｇ、2.14mol）のジメチルホルムアミ
ド（3.5）溶液を−35℃まで冷却し、そしてそ
の全体を前もつて冷却した（−35℃）カリウムｔ
−ブトキシド（266ｇ、2.37mol）のジメチルホ
ルムアミド（3.5）溶液に直ちに添加した。す
ぐさま深赤色になる。混合物を−35℃で５分間攪
拌した後、10分間−55℃に冷却した。この時点で
ヨウ化メタン（433ｇ、3.05mol）を直ちに添加
した。−22℃まで発熱があり、その後、温度は低
下する。反応混合物は、−26℃において脱色し、
固形の臭化カルウムを分別し、次いで温和な発熱
で−22℃になり、その温度に５分間維持した。次
に、−55℃まで急冷し、この温度で30分間攪拌を
続けた。その後、冷浴を取り除き、1.5時間かけ
て反応温度を０℃まで上昇させた。反応混合物
を、水（35）に注ぎ、その混合物を酢酸エチル
（20）で抽出した。層を分離し、そして有機溶
液を水（６×６）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム（５Kg）上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
蒸発させた。残渣の油状物を、室温において、石
油エーテル（b.p.40〜60℃）（２×２）で蒸解
し、そして溶媒をデカントし、そして廃棄した。
蒸解処理をエーテル（４×３）を用いて繰り返
し、そして合わせたエーテル性の抽出液を、無水
硫酸ナトリウム（500ｇ）上で乾燥し、次いで濾
過した。濾液を、エーテル性塩化水素（500ml、
6N）で酸性にし、懸濁液を30分間攪拌した後、
濾過した。濾過ケークをエーテル（２×500ml）
で洗浄し、そして生成物をアセトン（２）を還
流させながら１時間蒸発した。懸濁液を室温に冷
却し、次いで濾過した。濾過ケークをアセトン
（２×500ml）およびエーテル（２×500ml）で洗
浄し、そして生成物を60℃／９mlHgで18時間乾
燥して塩酸５−クロロ−３−〔１−（1H−イミダ
ゾール−１−イル）エチル〕−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール（式（ａ）中の、R₁がメチル、
R₃が５−クロロ、R₂およびR₄ないしはR₆が水素
を表す化合物）を得た。m.p.161〜166℃。 前記生成物を、次のようにさらに精製した： 塩酸塩を還流無水エタノール（400ml）に溶解
させ、得られた溶液を濾過し、濾過ケークを温エ
タノール（50ml）で洗浄した。次に、アセトン
（４）を、よく攪拌している温エタノール溶液
に直ちに加えた。得られた懸濁液を室温で一夜攪
拌し、そして濾過した、濾過ケークを、アセトン
（２×250ml）で洗浄し、３時間空気乾燥し、そし
て最後に70℃／１mmHgで18時間乾燥して、純粋
な塩酸５−クロロ−３−〔１−（1H−イミダゾー
ル−１−イル）エチル〕−１，２−ベンゾイソキ
サゾールを得た。m.p.168〜169℃。 例 ５ (a) ５−クロロ−３−ブロモメチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール（2.5ｇ、0.010mol）およ
び１−ジメチルカルバモイル−４−メチル−イ
ミダゾール（1.84ｇ、0.012mol）を含有する無
水アセトニトリル（25ml）溶液を、還流下で72
時間攪拌した。溶液を５℃に冷却（氷浴）し、
そしてアンモニアガスを５分間、溶液を通して
バルブし、その後溶液を室温に１時間静置して
おいた。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン
（25ml）に溶解した。この溶液を、水（２×25
ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、そして蒸発させて、油状の５−ク
ロロ−３−〔（５−メチル−1H−イミダゾール
−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソキ
サゾールを得た。この生成物のアセトン溶液
を、わずかに過剰のエーテル性塩化水素で処理
して、その塩酸塩を得た。m.p.245〜247℃。 出発原料Ｎ−ジメチルカルバモイル置換イミ
ダゾールは、次のようにして製造した： ４−メチルイミダゾール（17.0ｇ、
0.25mol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルク
ロライド（27.0ｇ、0.25mol）およびトリエチ
ルアミン（30ｇ、0.30mol）を含有するアセト
ニトリル（125ml）溶液を、還流下で20時間攪
拌した。反応混合物を冷却し、エーテル（1000
ml）で希釈し、次いで濾過した。濾液を蒸発さ
せ、そして残渣を減圧下で蒸留して、１−ジメ
チルカルバモイル−４−メチル−イミダゾール
を得た。b.p.104〜106℃／0.35mmHg。 (b) １−ジメチルカルバモイル−４−（３−トリ
メチルシリルオキシプロピル）−イミダゾール
（6.7ｇ、0.025mol）、および３−ブロモメチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール（5.3ｇ、
0.025mol）を含有する無水アセトニトリル
（30ml）溶液を、還流下で、72時間攪拌した。
反応混合物を冷却し、次いでナトリウムメトキ
シド（３ｇ、0.055mol）のメタノール（30ml）
溶液と混合した。得られた溶液を、還流下で26
時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を
1Nの塩酸（30ml）に溶解させた。この溶液を、
室温で３時間静置した後、50％水酸化ナトリウ
ム水溶液の添加により塩基性（PH９）にした。
この混合物を塩化メチレン（２×25ml）で抽出
し、そして合わせた抽出液を水（２×20ml）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、そして溶媒を蒸発させて、粗３−｛〔５−
（３−ヒドロキシプロピル）−1H−イミダゾー
ル−１−イル〕メチル｝−１，２−ベンゾイソ
キサゾールを得、このものをアセトン（15ml）
を用いる蒸解により精製した。m.p.129〜131
℃。 この化合物のイソプロパノール溶液を、エー
テル性塩化水素で処理した場合、この化合物は
塩酸半水和物を形成した。m.p.155〜157℃。 出発原料は、次にようにして製造した： ４−（３−ヒドロキシプロピル）−イミダゾー
ルとＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド
とを、(a)に記載したのと同様の方法で縮合させ
ることにより、１−ジメチルカルバモイル−４
−（３−ヒドロキシプロピル）−イミダゾールを
製造した。NMR（イミダゾールプロトン）：
2.15(s)および2.95(s)ppm。 １−ジメチルカルバモイル−４−（３−ヒド
ロキシプロピル）−イミダゾール（19.8ｇ、
0.10mol）およびトリエチルアミン（15ｇ、
0.15mol）をアセトニトリル（100ml）に溶解
し、そして攪拌し、さらに氷浴中で冷却しなが
らその溶液に、クロロトリメチルシラン（11.9
ｇ、0.11mol）を滴下した。反応混合物を、氷
浴において１時間攪拌し、次いで、室温に15時
間静置しておいた。混合物をエーテル（500ml）
で希釈し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、
油状の１−ジメチルカルバモイル−４−（３−
トリメチルシリルオキシプロピル）−イミダゾ
ールを得た。NMR（イミダゾールプロトン）：
2.2(s)および3.05(s)ppm。 例 ６ 塩酸３−｛〔５−（３−クロロプロピル）−1H−
イミダゾール）−１−イル〕メチル｝−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール（1.9ｇ、0.006mol）の無水
テトラヒドロフラン（25ml）懸濁を、窒素雰囲気
中で攪拌し、そして氷浴で冷却しながら固形のカ
リウムｔ−ブトキシド（1.7ｇ、0.015mol）を少
しずつ添加した。反応混合物を０〜５℃で３時間
攪拌した後、氷酢酸（0.5ml）を加えることによ
り酸性にした。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチ
レン（20ml）に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（10ml）次いで水（10ml）で洗浄し
た。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
しそして蒸発させて、粗３−（５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ）ピリジン−
５−イル）−１，２−ベンゾイソキサゾールを得、
そしてこのもののイソプロパノール溶液をエーテ
ル性塩化水素で処理して、塩酸塩に転化した。
m.p.250〜252℃。 出発原料は、次のようにして製造した： 塩化チオニル（2.4ｇ、0.02mol）の塩化メチレ
ン（15ml）の溶液を、３−｛〔５−（３−ヒドロキ
シプロ−1H−イミダゾール−１−イル〕メチル｝
−１，２−ベンゾイソキシサゾール（2.6ｇ、
0.01mol）の塩化メチレン（15ml）溶液に、その
溶液を攪拌し、氷浴で冷却しながら滴下した。滴
下が完了した後、その反応混合物を、０〜５℃で
１時間攪拌した後、還流下で２時間攪拌した。 得られた懸濁液を濾過して、塩酸３−｛〔５−
（３−クロロプロピル）−1H−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝−１，２−ベンゾイソキサゾー
ルを得た。m.p.180〜182℃。 例 ７ (a) ５−クロロ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−１−イル）エチル〕−１，２−ベンゾイミダ
ゾール（1.4ｇ、0.0056mol）を、アセトン
（100ml）に溶解し、そして左旋性（−）−酒石
酸（0.042ｇ、0.0028mol）のアセトン（５ml）
溶液と混合した。室温に一夜静置した後、固形
物を分取し、そして無水エタノールから２度再
結晶し、酒石酸塩を得た。m.p.149〜151℃。 この酒石酸塩を、希水酸化ナトリウム水溶液
で遊離塩基に転化した。単離した右旋性のより
生理活性の高い鏡像異性体である５−クロロ−
３−〔１−（1H−イミダゾール−１−イル）エ
チル〕−１，２−ベンゾイソキサゾールを、ア
セトン中、エーテル性の塩化水素を用いて塩酸
塩に転化した。m.p.169〜170℃、〔α〕²⁵ _D＝＋
5.56°（メタノール中）。 (b) 効能の劣る左旋性の鏡像異性体は、分割剤と
して右旋性の（＋）−酒石酸を使用して同様に
得た。このものは、次の特性を有す： 酒石塩酸：m.p.149〜151℃。 塩酸塩：m.p.168〜170℃；〔α〕²⁵ _D＝−5.82°（メ
タノール中）。 例 ８ (a) 水素化ナトリウム（鉱油中50％、0.28ｇ、
0.002ｍol）を、ヘキサン（３×５ml）で鉱油
を洗い流した後、ジメチルホルムアミド（５
ml）に懸濁させた。攪拌しているこの懸濁液
に、室温でイミダゾール（0.14ｇ、0.002ｍol）
を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で
30分間攪拌し、そして３−ブロモメチル−１，
２−ベンゾイソチアゾール（0.44ｇ、0.002ｍ
ol）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液を滴
下した。その後、反応混合物を、80〜85℃で20
時間加熱した後、冷却しそして減圧下で溶媒を
蒸発させた。残渣を、水（10ml）および塩化メ
チレン（10ml）の混合物中に溶解させた。有機
溶液を分離し、水（５ml）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。粗
油状の残渣、３−〔（1H−イミダゾール−１−
イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソチアゾー
ルをアセトン（10ml）に溶解し、次いでエーテ
ル性塩化水素で処理して塩酸３−〔（1H−イミ
ダゾール−１−イル）メチル〕−１，２−ベン
ゾイソチアゾールを得た。m.p.224〜226℃。 出発原料、３−ブロモメチル−１，２−ベン
ゾイソチアゾールは、H.Uno等、Chem.
Pharm.Bull.、26（12）、3888（1978）に記載さ
れている方法で製造した。 適合する出発原料から(a)と同様に次の化合物
を製造した： (b) 塩酸５−クロロ−３−〔（1H−イミダゾール
−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソチ
アゾール； (c) ３−ブロモメチル−１，２−ベンゾイソチア
ゾールと１，２，４−トリアゾールとの縮合に
より、塩酸３−〔（1H−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイ
ソチアゾールを； (d) 塩酸３−〔（２−メチル−1H−イミダゾール
−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソチ
アゾール； (e) 塩酸３−〔（４−メチル−1H−イミダゾール
−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソチ
アゾール； (f) 塩酸５−ブロモ−３−〔（1H−イミダゾール
−４−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソチ
アゾール； (g) 塩素５−ブロモ−３−〔（1H−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソチアゾール； (h) 塩酸５−ブロモ−３−〔（４−メチル−1H−
イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソチアゾール； (i) 塩酸５−クロロ−３−〔（1H−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソチアゾール； (j) 塩酸５−メチル−３−〔（1H−イミダゾール
−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソチ
アゾール； (k) 塩酸５−メチル−３−〔（1H−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソチアゾール； (l) 塩酸５−フルオロ−３−〔（1H−イミダゾー
ル−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソ
チアゾール； (m) 塩酸５−フルオロ−３−〔（1H−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）メチル〕−１，２
−ベンゾイソチアゾール； (N) 塩酸６−クロロ−３−〔（1H−イミダゾール
−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソチ
アゾール； (o) 塩酸６−クロロ−３−〔（1H−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソチアゾール； (p) 塩酸６−クロロ−３−〔（４−メチル−1H−
イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソチアゾール； (q) 塩酸５−フエニル−３−〔（1H−イミダゾー
ル−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイソ
チアゾール； (r) 塩酸５，６−ジメチル−３−〔1H−イミダゾ
ール−１−イル）メチル〕１，２−ベンゾイソ
チアゾール； (s) 塩酸５−クロロ−３−〔（４−メチル−1H−
イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，２−
ベンゾイソチアゾール； (t) 塩酸５−フルオロ−３−〔（４−メチル−1H
−イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，２
−ベンゾイソチアゾール； (u) 塩酸３−〔４，５−ジメチル−1H−イミダゾ
ール−１−イル）メチル〕−１，２−ベンゾイ
ソチアゾール； (v) 塩酸５−フエニル−３−〔（1H−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）メチル〕−１，２
−ベンゾイソチアゾール。 例 ９ 次の化合物を、前記例に記載したのと同様の方
法を使用して製造した。 (a) 塩酸３−〔１−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）エチル〕−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル； (b) 塩酸５−クロロ−３−〔１−（1H−イミダゾ
ール−１−イル）エチル〕−１，２−ベンゾイ
ソチアゾール； (c) 塩酸３−〔１−（５−メチル−1H−イミダゾ
ール−１−イル）エチル〕−１，２−ベンゾイ
ソチアゾール； (d) 塩酸３−〔１−（1H−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）エチル〕−１，２−ベンゾイ
ソチアゾール； (e) ３−〔１−（1H−イミダゾール−１−イル）−
１−プロピル〕−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル； (f) ３−〔１−（1H−イミダゾール−１−イル）−
１−ペンチル〕−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル； (g) ３−〔１−（1H−イミダゾール−１−イル）−
２−メチル−１−プロピル〕−１，２−ベンゾ
イソチアゾール； (h) ３−〔１−（1H−イミダゾール−１−イル）−
１−ブチル〕−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル； (i) ３−〔１−（1H−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−１−プロピル〕−１，２−ベンゾ
イソチアゾール； (j) ５−クロロ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−１−イル）−１−プロピル〕−１，２−ベンゾ
イソチアゾール； (k) ５−クロロ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−１−イル）−２−メチル−１−プロピル〕−
１，２−ベンゾイソチアゾール； (l) ３−〔２−（1H−イミダゾール−１−イル）−
２−プロピル〕−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル； (m) ３−〔１−（1H−イミダゾール−１−イル）−
２−フエニルエチル〕−１，２−ベンゾイソチ
アゾール。 例 10 (a) 活性成分をそれぞれ10mgずつ含有する10000
錠の錠剤の調整： 処方： 塩酸５−クロロ−３−〔１−（1H−イミダゾール
−１−イル）エチル〕−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール 10000ｇ ラクトース 2400.00ｇ コーン・スターチ 125.00ｇ ポリエチレン・グリコール600 150.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 40.00ｇ 純 水 十分量 手順： すべての粉末は、0.6mmの開口部を有する篩を
経て通過させた。次に、薬剤、ラクトース、ステ
アリン酸マグネシウムおよび半分のスターチを適
当なミキサー中で混合した。スターチの残りの半
分は、水65mlに懸濁させ、そして水260ml中のポ
リエチレン・グリコールの煮沸溶液にその懸濁液
を添加した。この糊状物を前記粉末に加え、そし
て必要があれば、さらに水を加えて顆粒化した。
顆粒を35℃で一夜乾燥し、開口部1.2mmを有する
篩上で粉砕し、次いで上部が二分割された
（bisected）凹形の杵を用いて打錠した。 (b) 活性成分をそれぞれ10mgずつ含有する1000個
のカプセルの調製： 処方： 塩酸５−クロロ−３−〔１−（1H−イミダゾー
ル−１−イル）エチル〕−１，２−ベンゾイソ
キサゾール 10.0ｇ ラクトース 207.0ｇ 変性スターチ 80.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ 手順： すべての粉末は、0.6mmの開口部を有する篩
を経て通過させた。次に、薬剤を適当なミキサ
ー中に入れ、まず最初にステアリング酸マグネ
シウムと混合し、次いでラクトースおよびスタ
ーチと共に均一になるまで混合した。硬質カプ
セル（No.２）に、カプセル充填機を用いて、前
記混合物300mgをそれぞれ充填した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） 【化】 〔上式中、Ｘは、酸素もしくはイオウを表し、Ｚ
   は、イミダゾール−１−イル環基を完成するよう
   に炭素（CH）を表すか、もしくは１，２，４−
   トリアゾール−１−イル環基を完成するように窒
   素(N)を表し、 R₁は、水素、低級アルケニル、低級アルキニ
   ル、アリール低級アルキルもしくは低級アルキル
   を表し、 R₂は、水素、低級アルケニル、低級アルキニ
   ル、アリール低級アルキルもしくは低級アルキル
   を表わすか、またはR₁およびR₂は、一緒になつ
   てC₁−C₆のアルキレンを表すか、またはR₁は、
   イミダゾリル基のＺ炭素原子上に位置するR₅と
   一緒になつてC₂−C₄のアルキレンを表し、 R₃およびR₄は、独立して水素、低級アルキル、
   シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低級
   アルカノイルオキシ、炭素環式アロイルオキシ、
   低級アルコキシもしくは炭素環式アリールを表す
   か、またはR₃およびR₄は、隣接する炭素原子上
   に位置する場合には、一緒になつて低級アルキレ
   ンジオキシを表すか、またはR₃およびR₄は、隣
   接する炭素原子上に位置する場合には、一緒にな
   つて１，３−ブタジエニレンもしくはC₃−C₅の
   アルキレンを表し、こうしてそれぞれそれらが結
   合する炭素原子と共にベンゾ縮合環もしくはC₅
   −C₇のシクロアルカ縮合環を形成し； 炭素上に位置するR₅は、水素、低級アルキル
   もしくはヒドロキシ低級アルキルを表し、そして
   炭素上に位置するR₆は、水素もしくは低級アル
   キルを表すか、またはＺが炭素を表す場合にはＺ
   炭素上に位置するR₅と隣接する炭素上に位置す
   るR₆は、一緒になつてC₃−C₅のアルキレンを表
   す〕で示される化合物あるいはそれらの医薬とし
   て許容され得る塩。 ２ Ｘがイオウを表し、かつＺが炭素を表す請求
   項１記載の化合物。 ３ Ｘがイオウを表し、かつＺが窒素を表す請求
   項１記載の化合物。 ４ 次式（ａ） 【化】 （上式中、R₁およびR₂は、独立して水素、低級
   アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アル
   キルもしくは低級アルキルを表すか、またはR₁
   およびR₂は一緒になつて低級アルキレンを表し、 R₃およびR₄は、独立して水素、低級アルキル、
   シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低級
   アルカノイルオキシ、炭素環式アロイルオキシ、
   低級アルコキシもしくは炭素環式アリールを表す
   か、またはR₃およびR₄は、隣接する炭素原子上
   に位置する場合には、一緒になつて低級アルキレ
   ンジオキシを表し、そしてR₅およびR₆は、独立
   して水素もしくは低級アルキルを表す）で示され
   る請求項１記載の化合物あるいはそれらの医薬と
   して許容され得る塩。 ５ R₁が、水素もしくは低級アルキルを表し、
   R₂が、水素もしくは低級アルキルを表し、R₃が、
   水素、低級アルキル、C₅−C₇のシクロアルキル、
   ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
   ロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
   シ、炭素環式アロイルオキシ、低級アルコキシも
   しくは炭素環式アリールを表し、R₄が、水素、
   低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン
   を表すか、またはR₃およびR₄が、隣接する炭素
   原子上に位置する場合には、一緒になつて低級ア
   ルキレンジオキシを表し、そしてR₅およびR₆が、
   水素もしくは低級アルキルを表す、請求項４記載
   の化合物、あるいはそれらの医薬として許容され
   得る塩。 ６ R₁が、水素または低級アルキルを表し、R₂
   が、水素または低級アルキルを表し、R₃が、水
   素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキ
   ルまたはフエニルを表し、R₄が、水素、ハロゲ
   ンまたは低級アルキルを表し、R₅が、イミダゾ
   リル環の４−位に位置し、かつ水素または低級ア
   ルキルを表し、そしてR₆が、イミダゾリルの５
   −位に位置し、かつ水素または低級アルキルを表
   す、請求項４記載の化合物、あるいはそれらの医
   薬として許容され得る塩。 ７ R₁が、水素または低級アルキルを表し、R₂
   が水素を表し、R₃が、水素、低級アルキル、ト
   リフルオロメチル、ハロゲンまたはフエニルを表
   し、そしてR₄，R₅およびR₆が水素を表す、請求
   項４記載の化合物、あるいはそれらの医薬として
   許容され得る塩。 ８ 次式（ｂ） 【化】 （上式中、R₁およびR₂は、独立して水素、低級
   アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アル
   キルもしくは低級アルキルを表すか、またはR₁
   およびR₂は一緒になつて低級アルキレンを表し、
   R₃およびR₄は、独立して水素、低級アルキル、
   シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低級
   アルカノイルオキシ、炭素環式アロイルオキシ、
   低級アルコキシもしくは炭素環式アリールを表わ
   すか、またはR₃およびR₄は、隣接する炭素上に
   位置する場合には、一緒になつて低級アルキレン
   ジオキシを表し、そしてR₅およびR₆は、水素ま
   たは低級アルキルを表わす、請求項１記載の化合
   物、あるいはそれらの医薬として許容され得る
   塩。 ９ ５−クロロ−３−〔１−（1H−イミダゾール
   −１−イル）エチル〕−１，２−ベンゾイソキサ
   ゾールである請求項４記載の化合物またはそれら
   の医薬として許容され得る塩。 １０ ５−クロロ−３−〔１−（1H−イミダゾー
   ル−１−イル）エチル〕−１，２−ベンゾイソキ
   サゾールの右旋性鏡像異性体である請求項４記載
   の化合物またはそれらの医薬として許容され得る
   塩。 １１ １以上の医薬として許容され得る担体との
   組合せにおいて、有効量の請求項１記載の化合物
   を含んでなる哺乳類におけるてんかんの処置のた
   めの医薬組成物。 １２ 請求項１記載の式（）で示される化合物
   またはその医薬として許容され得る塩の製造方法
   であつて、 (a) 次式（） 【式】 （上式中、R₁からR₄およびＹは、請求項１記
   載の意味を有し、そしてＹは、反応性エステル
   化ヒドロキシ基を表す）で示される化合物と、
   次式（ａ）または次式（ｂ） 【式】または【式】 （上式中、R₅は、水素、低級アルキルまたは
   ヒドロキシ低級アルキルもしくは保護されたヒ
   ドロキシ低級アルキルを表し、そしてR₆は、
   水素または低級アルキルを表す）で示される化
   合物を縮合させるか、あるいは (b) Ｚが炭素を表す式（）により示される本発
   明の化合物の製造には、前記式（）の化合物
   と、次式（） 【式】 （上式中、R₅は、水素、低級アルキルまたは
   ヒドロキシ低級アルキルを表し、R₆は、水素
   または低級アルキルを表し、そしてR₇は、保
   護基を表す）で示される化合物とを縮合させる
   ことにより製造することができ、次いで、得ら
   れるＮ−置換四級塩を加水分解するか、あるい
   は (c) Ｚが炭素を表し、そしてR₁がイミダゾリル
   残基のＺ炭素原子上の置換基R₅と一緒になつ
   て低級アルキレンを表す式（）の製造には、
   次の式（） 【化】 （上式中、Ｘ、R₂、R₃およびR₄は、請求項１
   記載の意味を有し、Ｙは、反応性エステル化ヒ
   ドロキシを表す）で示される化合物を、塩基の
   存在下で環化し、そして必要により、前記の全
   ての処理において所望により妨害性反応基を一
   時的に保護し、そしてその後、脱離して式
   （）の化合物を得、そして所望により得られ
   る式（）の化合物を他の式（）の化合物に
   転化し、そして／または所望により得られる遊
   離化合物を塩に転化するか、もしくは得られる
   塩を遊離化合物もしくは他の塩に転化し、そし
   て／または得られる異性体もしくはラセミ化合
   物の混合物を単一の異性体もしくはラセミ化合
   物に転化し、そして／または所望により、ラセ
   ミ化合物を光学的な鏡像異性体に変化せしめる
   ことを含んでなる方法。