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JPH0575752B2 - - Google Patents
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JPH0575752B2 - - Google Patents

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JPH0575752B2
JPH0575752B2 JP1183818A JP18381889A JPH0575752B2 JP H0575752 B2 JPH0575752 B2 JP H0575752B2 JP 1183818 A JP1183818 A JP 1183818A JP 18381889 A JP18381889 A JP 18381889A JP H0575752 B2 JPH0575752 B2 JP H0575752B2
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acid
alkyl
water
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lactone
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Merck and Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
高コレステロール血症は、アテローム性動脈硬
化症のような心臓血管系疾患の主要な病因要素の
１つであることが知られている。胆汁酸吸収剤は
この症状の治療に用いられており、やや有効のよ
うであるが、大量即ち一時に数グラムを消費せね
ばならず快適なものではない。 現在市販されているMevacor （ロバスタチ
ン）は、酵素HMG−CoA還元酵素を阻害するこ
とによりコレステロール生合成を制限することに
よつて機能する非常に有効な抗高コレステロール
血症剤群の１つである。この天然発酵産物である
メバスタチン及びロバスタチンのほかに、その
様々な半合成及び全合成類似体がある。 天然の化合物及びこれらの半合成類似体は次の
一般構造式を有する。
【式】又は
【式】 〔式中Ｚ＊ は水素、C1〜5アルキル又はフエニ
ル、ジメチルアミノ又はアセチルアミノからなる
群の１種で置換されたC1〜5アルキルであり；Ｒ＊
は
【化】 ｛Ｑは
【式】又は
【式】（R3はＨ又 はOHである）であり； R2は水素又はメチルであり； ａ、ｂ、ｃ及びｄは任意の二重結合を表わし、
特にｂとｄが二重結合を表わすかａ、ｂ、ｃ及び
ｄが全て単結合である。但しａが二重結合である
とき、Ｑは
【式】又は
【式】である。｝であ る。〕 天然の化合物及びこれらの半合成類似体の製造
は、ラクトン及びジヒドロキシ酸形態の混合物を
生ずる。Mevacor はラクトン形態で市販され
ており、従つて遊離酸又は塩形態のラクトン化に
高収率の能率のよい方法を使用することはかなり
重要なことである。過去には遊離酸又はアンモニ
ウム塩のラクトン化は、これらの物質を中性の有
機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル又は酢酸イ
ソプロピル中で、還流又はほぼ還流に加熱するこ
とにより行なわれていた。ラクトン化は酸の存在
によつて触媒作用を受ける。必要な酸性度は、基
質自体の包囲酸性度によりあるいは強い酸の添加
によつて生じ、ラクトン化が低温に於て達成され
る。 ラクトン化は平衡工程であり、高収率のラクト
ン生成物を得るために、いくつかの手段を使用し
て等式のラクトン側に平衡を移動させねばならな
い。ジヒドロキシ酸（又はNH4 +塩）ラクトン
＋H2O（＋NH3） 従来の操作ではラクトン化は共沸蒸留及び／又
は窒素を洗い流すことにより、反応混合液から反
応副生成物（水、アンモニア）を取り除くことで
ほぼ完結まで進められる。水及びアンモニウム塩
の場合のアンモニアの除去は、平衡でラクトン側
に移る。 従来のラクトン化方法はいつくかの欠点を示
す。代表的にはヒドロキシ酸基質は酸触媒として
作用し、従つてこの基質が消費されるにつれて長
い反応時間が必要となり、副生成物の生成が増加
して反応速度が低下する。この反応条件下で生成
物３−ヒドロキシラクトンを遊離酸に長時間さら
すと、３−ヒドロキシラクトンの３−ヒドロキシ
ル基と遊離酸のエステル化反応に起因する増加量
の以下の二量体(1)を生じる。
【化】 上記二単量体の不純物は、注意深い再結晶手法
によつてさえ所望のラクトン生成物から分離する
ことが難しいことがわかつた。勿論二量体の存在
は、ラクトン生成物の全体の収率及び純度を低下
させる。二量体の生成を最小にする努力はラクト
ン化反応に高希釈液を使用することに至つたが、
この手法は反応の効率を悪くする。 ラクトン環の３−ヒドロキシル基の脱水から生
じる第二の不純物もまた、従来のラクトン化条件
を用いて見い出されている。この不純物も同様に
再結晶による除去は効果がなく、収量の減少をき
たすだけである。本発明はこの問題点を軽減する
ものである。 本発明は、メビン酸HMG−CoA還元酵素阻害
剤又はその類似体をラクトンに変換する新規な方
法に関する。本方法は、反応混合液からラクトン
生成物を連続且つ選択除去することによつて、ラ
クトン化平衡を移動させることを可能にする。本
ラクトン化平衡に於てこの新規な方法を使用する
ために、ラクトン生成物がラクトン化されていな
い出発物質より可溶性でない反応媒質を確認し、
工程不純物又は出発物質を移動しないでラクトン
を除去する選択的な結晶化方法を見い出すことが
必要であつた。 詳細には本発明は、メビン酸又はその類似体の
遊離ヒドロキシ酸又はアンモニウム又は金属塩誘
導体を、酢酸媒質又はヒドロキシ酸とラクトン間
に溶解度差を十分に示す水に混ざる他の有機溶
媒、及び強酸触媒中で処理することを含む。遊離
ヒドロキシ酸−ラクトン平衡を確立した後、水を
反応媒質からラクトンを完全に結晶化させる十分
な量で漸次加える。このラクトンの除去は、平衡
をラクトン側に連続して移動させてラクトン化を
完了させる。本方法ではラクトンを反応条件にさ
らすことを最小にし、従つてそれ以後の反応を二
量体が生成する可能性を最小にして生成するよう
に、ラクトンが反応媒質から連続的に除去され
る。このようにして従来技術のラクトン化方法を
複雑にしている不純物のないラクトン生成物を得
る。 本発明は次の通り示すことができる。
【化】
【化】 （式中 ＲはC1〜10アルキルであり； R1はCH3、CH2OH、
【式】CO2R3、
【式】OH、CH2OR2又はCH2NR4R5 であり； R2はC1〜5アルキルであり； R3はＨ又はC1〜5アルキルであり； R4及びR5はＨ又はC1〜10アルキルから独立して
選択され； ａ及びｂは共に二重結合であるか、ａとｂの１
つが単結合であるか、又はａとｂが共に単結
合である。） 従来技術に比べて本発明に認められる主な利点
は、工程生産性及び生成純度が増加されることで
ある。従来の方法は、二量体の生成を最小にする
ために非常に希釈した媒質（0.1M）中で行なわ
れる。本発明は非常に高い濃度（〜0.24M）でラ
クトン化させるので、生産性が著しく改良され
る。更に従来の方法はラクトンの分離に先立つ
て、溶媒を濃縮させる追加の工程を必要とする
が、本方法では反応混合液から直接ラクトンが分
離される。その上本方法は従来技術より高い効率
を示す。 生成物純度に関して従来の方法は、除去するこ
とが難しい二量体不純物0.4〜0.8％を含む半純粋
な生成物を生成するが、一方本発明のラクトン化
条件下ではこの不純物のレベルは0.2％以下に減
少する。 本発明で使用される特定のヒドロキシ酸又はそ
れから誘導される塩は下記の構造式（）を有す
る。
【化】 （式中 ＲはC1〜10アルキルであり； R1はCH3、CH2OH、
【式】CO2R3、
【式】OH、CH2OR2又はCH2NR4R5 であり； ＺはＨ又はNH4 +又は金属カチオンであり； R2はC1〜5アルキルであり； R3はＨ又はC1〜5アルキルであり； R4及びR5はＨ又はC1〜5アルキルから独立して
選択され； ａ及びｂは共に二重結合であるか、ａとｂの１
つが単結合であるか、又はａとｂが共に単結
合である。） 使用される溶媒は、水に混ざる有機溶媒であ
る。個々の溶媒は、結晶化の特徴、即ち水−有機
溶媒混合液に於けるヒドロキシ酸又は塩とラクト
ン間の溶解度差、結晶化の選択性及び結晶化の速
度論によつて決定される。適当な溶媒は、酢酸、
アセトニトリル、アセトン及びメタノール、好ま
しくは酢酸、アセトニトリル又はアセトンを包含
する。 ラクトン化の速度は、酸触媒の強度と濃度に依
存する。ラクトンの生成を十分触媒する酸性度の
いかなる無機又は有機酸も使用することができ
る。使用することができる適当な酸の具体例は、
ギ酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、
過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンス
ルホン酸である。 ラクトン化は20〜30℃、好ましくは20〜25℃の
温度で行なうことができる。副生成物の生成を増
加させることになるので、30℃以上に上昇させな
い温度が臨界的である。 好ましい金属カチオンは、アルカリ金属例えば
ナトリウム又はカリウムのカチオン、アルカリ土
類金属例えばカルシウム又はマグネシウムのカチ
オン、又は他の金属例えばアルミニウム、鉄、亜
鉛、銅、ニツケル又はコバルトのカチオンであ
る。アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カ
チオン及びアルミニウムカチオンが好ましく、ナ
トリウム、カルシウム及びアルミニウムカチオン
が最も好ましい。 本方法の１実施態様には、 ＲがC1〜10アルキルであり； R1がCH3であり；かつ ＺがH+又はNH4 +である 式（）の化合物がある。 この実施態様の１種では、Ｒがsec−ブチル又
は１，１−ジメチルプロピルであり、R1がCH3
であり、ＺがNH4 +であり、ａとｂが二重結合で
あり、有機溶媒が酢酸、アセトニトリル又はアセ
トンであり、酸触媒がトリフルオロ酢酸又はメタ
ンスルホン酸である。下位の１種では、Ｒは１，
１−ジメチルプロピルであり、有機溶媒が酢酸で
あり、酸触媒がトリフルオロ酢酸又はメタンスル
ホン酸、好ましくはメタンスルホン酸である。下
位の第２の種類では、Ｒはsec−ブチルであり、
有機溶媒はアセトン、酢酸又はアセトニトリルで
あり、酸触媒はトリフルオロ酢酸又はメタンスル
ホン酸である。 次の実施例は本発明の方法を具体的に説明する
ものであり、特許請求の範囲を述べた本発明を限
定するものとしてみなすべきではない。 実施例 １ ６(R)−〔２−（８(S)−（２，２−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２(S)，６(R)−ジメチル−１，２，６，
７，８，8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−１(S)〕
エチル〕−４(R)−ヒドロキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの製造 アンモニウム７−〔１，２，６，７，８，8a(R)
−ヘキサヒドロ−２(S)，６(R)−ジメチル−８(S)−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１(S)−ナフ
チル〕−３(R)，５(R)−ジヒドロキシヘプタノエー
ト（12.5ｇ、HPLCによる純度97.9重量％、27.0
ミリモル）を、酢酸（40ml）、水（20ml）及びト
リフルオロ酢酸（3.84ｇ、33.7ミリモル、2.5ml）
の混合液と窒素雰囲下23〜26℃で３時間撹拌し
た。 ３時間の熟成後、最初の水（10ml）を直ちに加
えた。これ以降、２回目の水（15ml）の添加を３
時間にわたつて一様に行なつた。生成物ラクトン
はこの時間の間に析出し始めた。 最後の水（35ml）を１時間にわたつて添加し
た。次いでこの試料を更に２時間撹拌した。トリ
フルオロ酢酸を濃水酸化アンモニウム（5.0ml、
1.35ｇ NH3、79ミリモル）で中和し、バツチ混
合液を冷却しながら徐々に加えた。次いでこのバ
ツチを１時間撹拌した後、生成物を濾過し、酢酸
−水混合液（１：2v／ｖ）約100mlで洗浄した
後、水100mlで洗浄した。フイルターケークを真
空中35℃で徐々に窒素を洗い流して恒量まで乾燥
して、純度98.0％（HPLC）の標記化合物を生成
した。二量体のレベルは＜0.2％であつた。 実施例 ２ ６(R)−〔２−（８(S)−（２，２−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２(S)，６(R)−ジメチル−１，２，６，
７，８，8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−１(S)〕
エチル〕−４(R)−ヒドロキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの製造 アンモニウム７−〔１，２，６，７，８，8a(R)
−ヘキサヒドロ−２(S)，６(R)−ジメチル−８(S)−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１(S)−ナフ
チル〕−３(R)，５(R)−ジヒドロキシヘプタノエー
ト（12.5ｇ、HPLCによる純度97.9重量％、27.6
ミリモル）及びBHA（ブチル化ヒドロキシアニソ
ール）（0.075ｇ）を窒素下22〜25℃で酢酸（40
ml）と水（20ml）の混合液に懸濁させた。この懸
濁液にMSA（メタンスルホン酸）（2.94ｇ、2.00
ml、30.6ミリモル）を加えた。 ２時間後水（10ml）を一度に加えた。これ以降
２回目の水（15ml）の添加を３時間にわたつて一
様に行なつた。最後の水（35ml）を１時間にわた
つて加え、この試料を更に１時間撹拌した。メタ
ンスルホン酸を濃水酸化アンモニウム（4.0ml、
1.35ｇ NH3、63.2ミリモル）で中和し、バツチ
混合液を冷却しながら徐々に加えた。次いでこの
バツチを１時間撹拌した後、生成物を濾過し、酢
酸−水混合液（１：2v／ｖ）約100mlで洗浄し、
次に水100mlで洗浄した。フイルターケークを真
空中35℃で徐々に窒素を洗い流して恒量まで乾燥
して、純度（HPLC）96.5％の標記化合物を生成
した。二量体のレベルは＜0.2％であつた。 実施例 ３ ６(R)−〔２−（８(S)−（２−メチルブチリルオキ
シ）−２(S)，６(R)−ジメチル−１，２，６，７，
８，8a(R)−ヘキサヒドロナフチル−１(S)〕エチ
ル〕−４(R)−ヒドロキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの製造 ラクトン化される物質として、アンモニウム７
−〔１，２，６，７，８，8a(R)−ヘキサヒドロ−
２(S)，６(R)−ジメチル−８(S)−（２−メチルブチ
リルオキシ）−１(S)−ナフチル〕−３(R)，５(R)−ジ
ヒドロキシヘプタノエートに置き換えたほかは、
実施例１又は実施例２の操作に従つて標記化合物
を製造する。一方、アセトン又はアセトニトリル
を有機溶媒として置き換えることができるが中性
溶媒では、酸をPHプローブの存在下でPH６に中和
する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (A) 不活性ガス雰囲気下（）を水に混ざる
    有機溶媒、水及び酸触媒で20〜25℃に於て約２
    〜３時間処理し； (B) この反応混合液を更に水で処理して、生成物
    ラクトン（）を結晶性物質として沈殿させる 【化】 ことを特徴とする構造式（）： 【化】 （式中 ＲはC1〜10アルキルであり； R1はCH3、CH2OH、【式】CO2R3、 【式】OH、CH2OR2又はCH2NR4R5で あり； ＺはＨ又はNH4 +又は金属カチオンであり； R2はC1〜5アルキルであり； R3はＨ又はC1〜5アルキルであり； R4及びR5はＨ又はC1〜5アルキルから独立して
    選択され； ａ及びｂは共に二重結合であるか、ａとｂの１
    つが単結合であるか、又はａとｂが共に単結合で
    ある。） で表わされる化合物のラクトン化方法。 ２ ＲがC1〜10アルキルであり、 R1がCH3であり、かつ ＺがH+又はNH4 +である 請求項１記載の方法。 ３ Ｒがsec−ブチル又は１，１−ジメチルプロ
    ピルであり、ａ及びｂが二重結合である請求項２
    記載の方法。 ４ 有機溶媒が、酢酸、アセトニトリル又はアセ
    トンから選択される請求項３記載の方法。 ５ 酸触媒が、ギ酸、リン酸、トリフルオロ酢
    酸、硫酸、塩酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホ
    ン酸及びメタンスルホン酸から選択される請求項
    ４記載の方法。 ６ Ｒが１，１−ジメチルプロピルである請求項
    ５記載の方法。 ７ 有機溶媒が酢酸であり、ＺがNH4 +である請
    求項６記載の方法。 ８ 酸触媒がトリフルオロ酢酸又はメタンスルホ
    ン酸である請求項７記載の方法。 ９ 酸触媒がメタンスルホン酸である請求項８記
    載の方法。 １０ Ｒがsec−ブチルである請求項５記載の方
    法。
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