JPH0577676B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はエピポドフイロトキシン グルコシド
誘導体、その腫瘍阻害物質としての用途、新規化
合物含有製薬組成物、およびその製造用中間体に
関する。特に本発明の新規抗腫瘍性化合物はエピ
ポドフイロトキシン グルコシドのラクタム同族
体であるる。 （従来技術とその課題） エトポシド（ａ）およびテニポシド（ｂ）
は天然に存在するリグナン、ポドフイロトキシン
からえられる臨床上便利な抗癌剤である。最近エ
トポシドは米国においてヴエペシドの商品名で小
細胞肺癌および睾丸癌の治療用に発売されてい
る。 【化】 ａ：R1＝Ｈ；R2＝CH3 ｂ：R1＝Ｈ；R2＝２−チエニル ポドフイロトキシンとその誘導体は非常に歪み
のかかつたトランス−縮合ラクトン環をもち、そ
のα炭素は特に塩基でエピマー化して熱力学的に
より安定なシス−縮合ラクトン（ピクロ形）とな
る傾向がある。ピクロ化合物は親化合物に比べ生
物学的活性が非常に小さい。生体内でエトポシド
は広く代謝し開環ヒドロキシ酸に変る。故に本発
明の目的は生体内で開環によつてよりエピマー化
されにくいおよび（又は）失活されにくいエピポ
ドフイロトキシン グルコシドの抗腫瘍性誘導体
を提供するにある。 エピポドフイロトキシン グルコシドとその製
造法はワートブルグらの米国特許第3408441号と
ケラー−ジヤスレンらの米国特許第3524844号に
発売されている。これらの化合物、特にエトポシ
ドは本発明の化合物合成用出発物質として役立つ
ものである。 米国特許第2977359号はポドフイロトキシンの
ヒラジンによる開環と選択的シス−ヒドラジド
（ａ）又はトランス−ヒドラジド（ｂ）いづ
れかの生成、ヒドラジドのエタノール中ラネイニ
ツケルによる対応するヒドロキシアミド（ａと
ｂ）への立体特異的還元およびアルデヒド又は
ケトンによる対応するヒドラゾンａおよび
ｂ）への反応を発表している。アミドとヒドラゾ
ンは抗有糸分裂活性をもつといわれているが、こ
の特許明細書にはこの性質を示すデータは全くな
い。 【化】 ａ：R1＝Ｈ；R2＝−Ｃ(O)NHNH2 ｂ：R1＝Ｃ(O)NHNH2；R2＝Ｈ ａ：R1＝Ｈ；R2＝−Ｃ(O)NH2 ｂ：R1＝−Ｃ(O)NH2；R2＝Ｈ ａ：R1＝Ｈ；R2＝Ｃ(O)NHN＝CR3R4 ｂ：R1＝−Ｃ(O)NHN＝CR3R4；R2＝Ｈ この開環反応における置換ヒドラジン使用はま
た報告（Helv、Chim、Acta、1959、42：890−
907）されているしまたポドフイロトキシン(V)の
エチルヒドラジドは臨床試験をうけたが抗腫瘍活
性は最小であり使用に適しない細胞毒性を示し
た。（Cancer Chemoth、Rep.、1966、50：565−
571）。 【化】 上記Helv.Chim.Acta誌上に4′−デメチルポド
フイロトキシンとエピポドフイロトキシンのヒド
ラジドが報告されている。 β−アポピクロポドフイリンとアンモニアから
のβ−アポピクロポドフイリンのラクタム（）
の製造はIndian J.Chem.、1987、26B：131−５
に記載されている。 【化】 （課題解決のための手段） 本発明は式（）と（）をもつ抗腫瘍性化合
物を提供するものである。 【化】 【化】 上式中R1とR2は各C1-10アルキルをあらわし；
又はR1、R2およびそれらの結合している結合炭
素がC5-6シクロアルキルを形成し；又はR1がＨ
でありR2がC1-10アルキル、C2-10アルケニル、
C3-6アルキル、フリル、チエニル、C6-10アリー
ルおよびC7-14アラルキルより成る群からえらば
れたものであり；R3はＨ、−NH2、−Ｎ＝CR5R6、
および−NHCHR5R6より成る群からえらばれた
もであり、かつR5とR6は同種又は異種でもよく
Ｈ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-6シク
ロアルキル、C6-10アリール、C7-14アラルキルお
よびヘテロアリールからえらばれた基であり；上
記の各々はC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、C1-5アルキルアミノ、ジ（C1-5アルキル）ア
ミノ、ニトロ、ハロゲン、C1-5ハロアルキル、
C1-5ジハロアルキル、C1-5トリハロアルキル、シ
アノ、C1-5アルキルチオ、メルカプト、アルカノ
イル、カルバモイル、カルボキシ、およびアルカ
ノイルアミノより成る群からえらばれた１又は２
以上の同種又は異種基で任意に置換されていても
よく；アリール、アラルキルおよびヘテロアリー
ル基の置換基はC1-5アルキルを含んでいてもよ
く；R4はＨ、アルカノイル、アロイル、アラル
カノイル又はＰ(O)（OM）（OM′）〔但しＭ及び
M′は独立してＨ、アルカリ金属カチオン及びフ
エニルから選ばれたものである）から成る群から
えらばれたものをあらわし；かつR7は−Ｃ(O)
NH2又は−CNをあらわす。 好ましい態様は式（）および（）において
R1がＨでありかつR2がメチル又は２−チエニル
である化合物を提供する。 更に好ましい態様は式（）においてR3がＨ、
−NH2、−Ｎ＝CR5R6および−NHCHR5R6より
成る群からえらばれたものであり、かつR5とR6
は同種又は異種のC1-10アルキルであるか又はR5
がＨであり、R6が1-10アルキル又は所望により環
上ニトロで置換されたC6-10アリールであり；R4
がＨ又はＰ(O)（OM）（OM′）〔但しＭ及びM′は
上の定義の通りである〕である化合物を提供す
る。より好ましくは、R5及びR6は同種又は異種
の1-3アルキルであるか；又はR5がＨでありかつ
R6は1-10アルキル又はフエニルであり；かつR4は
Ｐ(O)（OH）2又はそのアルカリ金属塩である。R4
がＰ(O)（OH）2又はそのアルカリ金属塩の化合物
は水溶性プロドラツグである。 更に本発明の−は式（） 【化】 をもつ中間体を提供する。上式のR3は−NH2又
は−Ｎ＝CR5R6であり、かつR1、R2、R5とR6は
式（）において定義したとおりとする。 更に本発明の−は腫瘍をもつ宿主に式（）又
は（）をもつ化合物の腫瘍阻害量を投与するこ
とより効果を示す哺乳動物腫瘍成長阻害剤即ち抗
腫瘍剤を提供する。 更に本発明の−は式（）又は（）をもつ化
合物の腫瘍阻害量と製薬上許容される担体より成
る製薬組成物の提供にある。 本明細書において使う“アルキル”とは直線お
よび分岐状炭素鎖を包含する。また“アルケニ
ル”とは少なくとも１炭素−炭素２重結合をもつ
直鎖状および分岐状炭素鎖を意味する。“ハロ”
又は“ハロゲン”とはふつ素、塩素、臭素および
よう素を含む。“ヘテロアリール”とは少なくと
も１非炭素原子をもつ芳香族環、例えばピリジ
ン、チオフエン、フラン、イミダゾール、ロー
ル、チアゾール、およびイソキサゾールを意味す
る。系統的名称が特定例示した化合物に与えられ
ている。然しこの命名法は煩雑で厄介なので、説
明の便宜上、構造式と共に示した便宜的な名称を
明細書中で一貫して使用する。 例示すると、式 【化】 である化合物（実施例１）に対して、ナフト
〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−カル
ボン酸、５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメトキシ）フエニル〕−７−（ヒドロキシメ
チル）ヒドラジド、〔5R−〔5α，6α，7β，8β
（R*）〕〕−、又は、エトポシド トランス−ヒド
ロキシヒドラジドなる命名法が使用されている。 本発明の抗腫瘍性化合物は対応する4′−デメチ
ルエピポドフイロトキシン グルコシドからトラ
ンス−ヒドロキシヒドラジド(X)をへて製造でき
る。一般にグリコシド結合は酸に敏感でありまた
ラクトンのα−炭素は塩素でエピマー化を促進さ
れ易いので強酸性強塩基性反応条件は避けるべき
である。 4′−デメチルエピポドフイロトキシン グルコ
シド（I.R1とR2は式（）に定義したとおり）を
ヒドラジンと加熱するとトランスとシスヒドロキ
シヒドラジド混合物を生成する。 【化】 反応は低級脂肪族アルコール、例えばメタノー
ルの様な有機溶媒中、好ましくはシス異性体生成
を最少とする様マイルド酸存在で行なう。酢酸の
様なカルボン酸が使用に適している。エトポシド
から誘導されたシス異性体は反応溶液から意外に
たやすく沈澱するのでトランス異性体分離が容易
にできる。一般にシス及びトランス異性体はクロ
マトグラフイーで分離できる。 トランス−ヒドロキシヒドラジドをエタノール
の様な低級脂肪族アルコール中ラネイニツケル
（Ra−Ni）で処理して対応するヒドロキシアミ
ド（XI）に変換する。反応は加温下に行なわれる 【化】 反応混合物の還流温度で行なうとよい。ラネイ
ニツケルは中性とするため使用前水又はアルコー
ルで洗浄するとよい。Ra−NiはＮ−Ｎ結合を還
元開裂するのに好まい薬剤であるが、例えばニツ
ケル／アルミニウム合金の様なこの還元開裂作用
ができる他の薬剤も使用でできる。ヒドロキシア
ミドは脱水剤、例えばトシル塩化物、りんペント
オキサイド、POCl3、PCl3およびチオニル塩化物
を使用してニトリルに転化できる。塩化水素結合
剤、例えばピリジン又は他の第３級アミン塩基の
存在における塩化トシルが好ましい。 【化】 トランス−ヒドロキシヒドラジドはアルデヒド
又はケトンとの反応により容易に対応するヒドラ
ゾン（）に転化される。カルボニル化合物は
ヒドラジドに対し過剰に使用するとよい。 【化】 本反応は不活性な有機溶媒又は塩化メチレン及
びメタノールの様な溶媒混合物中で行なうことが
できる。またカルボニル化合物自体が溶媒の役を
する。反応の温度と時間は使用カルボニル化合物
の反応性による。 ヒドロキシヒドラゾン（）は大気温におい
てテトラヒドロフラン又はアセトニトリルの様な
非プロトン性有機溶媒中ジアルキルアゾジカルボ
キシレートおよび第３級ホスフインによつてラク
タムヒドラゾン（）に環化される。 【化】 ある場合環化反応は分離できないＯ−環化とＮ
−環化生成物（環状イミノエーテルとラクタム化
合物）混合物を生成する。混合物は直接アルコー
ル分解をうけてＮ−環化生成物は選択的に裂開さ
れてラクタムヒドラジ（）とカルボニル化合
物となる。ラクタムヒドラジドはカラムクロマト
グラフの様な普通の分離法によつて反応混合物か
ら分離できる。 【化】 もちろん、ラクタムヒドラジドは単離されたラ
クタムヒドラゾン（）の加水分解生成物とし
てえられる。ラクタムヒドラジドは先述の環化方
法経由以外では製造が困難なラクタムヒドラゾン
の製造用中間体の役も果す。 ラクタムヒドラゾン（）は水素添加してＮ
−置換ラクタムヒドラジド（）を生成でき
る。水素添加はＣ＝Ｏ又はＮ−Ｎ結合に影響しな
い適当触媒の存在で行なわれる。使用できる触媒
にはパラジウムその他貴金属触媒がある。ラクタ
ムヒドラゾン（）は上記条件のもとでラネイ
ニツケル又はニツケル／アルミニウム合金使用に
よりＮ−Ｎ結合の還元開裂をうけてラクタム（
）となる。 【化】 −OR4がエステル部分をあらわす式（）をも
つ化合物は対応するフエノール基をこの分野で知
られたアシル化剤と反応させることによつて得ら
れる。アシル化剤としては例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの様な縮合剤の存在におけるカ
ルボン酸、対称的酸無水物又は混合酸無水物、活
性エステル、活性アミドおよび酸ハロゲン化物が
ある。酸ハロゲン化物は好ましいアシル化剤であ
り、その反応はアセトニトリル、テトラヒドロフ
ランおよびアセトンの様な適当する無水有機溶媒
中でまた反応中生じた塩化水素を中和するのに適
当する塩基の存在で行なわれる。適当する塩基は
例えばジイソプロピルエチルアミンの様な第３級
アミンおよび炭酸カリウムや炭酸ナトリウムの様
な無機塩基である。本発明者の経験ではアセトニ
トリルは好まい溶媒であり、ジイソプロピルエチ
ルアミンが好まい塩基だであるとわかつた。 ラクタムヒドラゾンのジフエニルホスフエート
（、R3＝Ｎ＝CR5R6但しR5及R6は先の定義のと
おりであり、かつR4はＰ(O)（OPh）2である）は
塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、の存
在下、及び不活性有機溶媒、例えばアセトニトリ
ル、中で、対応する4′−フエノール化合物をジフ
エニルクロロホスフエート、ClP(O)（OPh）2と反
応させて製造する。かくして得たラクタムヒドラ
ゾンジフエニルホスフエート（、R3＝Ｎ＝
CR5R6かつR4＝Ｐ(O)（OPh）2）を上記の方法に従
つて還流エタノール中でラネイニツケルで処理し
てラクタムジフエニルホスフエート（、R3＝
ＨかつR4＝Ｐ(O)（OPh）2に変換する。触媒、例
えば酸化白金、の存在下でのラクタムジフエニル
ホスフエートの水素化分解で対応する二水素ホス
フエート（、Ｒ＝ＨかつR4＝Ｐ(O)（OH）2）を
与え、これはアルカリ金属塩基、例えば炭酸又は
重炭酸ナトリウム又はカリウム、を用いた処理で
塩基塩に変換される。ラクタムヒドラゾンジフエ
ニルホスフエートは水と混合し得る溶媒例えばジ
オキサン中、且つ酸の存在下で加水分解されてラ
クタムヒドラジドジフエニルホスフエート（、
R3＝N2かつR4＝Ｐ(O)（OPh）2）を与える。又は
反応条件と触媒を慎重に選択してラクタムヒドラ
ゾンジフエニルホスフエートのＮ＝Ｃ二重結合を
水素化で選択的に還元して置換ラクタムヒドラジ
のジフエニルホスフエート（、R3＝
NHCHR5R6、R4＝Ｐ(O)（OPh）2）を与え得る；
この反応の適当な媒は例えば活性炭担持パラジウ
ムである。 ラクタムヒドラゾンの二水素ホスフエー（、
R3＝Ｎ＝CR5R6かつR4＝Ｐ(O)（OH）2）及びその
アルカリ金属塩は、第三級アミン塩基の存在下で
4′−フエノール化合物をオキシ塩化燐と反応させ
て、次にジクロロホスフエート中間体を加水分解
して得られる。アルカリ金属塩基例えば重炭酸ナ
トリウムの存在下で加水分解するとアルカリ金属
塩が得られる。ラクタムヒドラゾン二水素ホスフ
エートは前節に述べた方法でラクタムヒドラジド
二水素ホスフエー又は置換ラクタムヒドラジド二
水素ホスフエートに変換し得る。 生物学的活性 本発明の代表的化合物は移植可能なマウス
P388白血病において評価された。CDF1マウスに
P388白血病の106腹水細胞の腫瘍接種物を腹腔内
に移植し種々の試験化合物薬量で治療した。マウ
ス４匹群を各薬量に使つた。塩溶液で処理たマウ
ス10匹を陰性対象として実験の各シリーズに使い
またエトポシドで処理したマウス６匹を陽性対照
として使つた。薬剤を５日目と８日目に腹腔内に
投与した。（腫瘍移植日を１日目とする）実験期
間は30乃至47日であつた。実験終了時各群の生存
数を記録した。各マウス群の平均生存期間をしら
べ、薬剤治療群の生存期間中央値（（MST）の塩
溶液処理対照群のMSTに対する比率Ｔ／Ｃ％と
して抗腫瘍活性をあらわした。Ｔ／Ｃ値125％又
はそれ以上を示す化合物は一般にP388試験にお
いて有意な抗腫瘍活性をもつものと考えられる。
上記審査結果を表に示している。表に最大Ｔ／
Ｃ％および最大効果を示す薬量が示されている。 【表】 実施例17の化合物はBDF1（雌マウスに静脈的
に移植したP388白血病（106細胞）に対して評価
した。試験化合物は６匹のマウス群に第５日目及
び第８日目に種々の用量レベルで静脈投与した。
陽性対照エトポシドは腹腔内に投与した。実験は
64日続けた。実施例17の化合物は200mg／Kg／用
量の用量で235の最高％Ｔ／Ｃを示し、そしてエ
トポシドは125mg／Kg／用量の用量で＞753の最高
％Ｔ／Ｃを示した。 本発明の代表的化合物をまたマウスとヒトの
種々の腫瘍細胞株に対するインビトロ細胞毒性ア
ツセイによつて審査した。インビトロ細胞毒性ア
ツセイは完成された組織培養法を用いるミクロタ
イター板上において成長するヒト腫瘍細胞を含む
哺乳動物腫瘍細胞について行なつた。細胞成長を
50％（IC50）抑制するに要する各化合物濃度を４
倍連続稀釈法によつて検べた。各化合物試験用に
下記型の腫瘍細胞を使用した：B16−F10マウス
黒色腫；モーザー人結腸；SW900人肺；および
２人結腸腫瘍細胞線、即ちHCT−16および
HCT／VP35。（後者はエトポシドドに対する抵
抗体（VP）である）表はインビトロ アツセ
イの結果を示している。一般にIC50値250および
それ以下は有意な活性であることを示唆してい
る。インビトロデータはエトポシド耐性細胞株に
対するIC50対エトポシド感受性細胞株に対する
IC50の比率であらわされる効力比についても評価
できる。効力比がエトポシドのそれよりも低い化
合物は同一薬量において耐性細胞株におけるエト
ポシドよりも活性であると判断できる。例えば実
施例10と11の化合物の効力比IC50HCT／VP35：
IC50HCT−116は１であるが、同一実験において
エトポシドの比率は３乃至９である。 【表】 【表】 上記インピボおよびインビトロ試験結果で示さ
れたとおり本発明の化合物は有用な腫瘍細胞成長
阻害性を示すものである。 本発明は本発明化合物の腫瘍阻害有効量と共に
製薬上許容される不活性担体又は稀釈剤を含む製
薬組成物を包含する。この組成物はまた他の活性
抗腫瘍剤を含んでもよく、また望む投薬法に適当
する製薬形態に製造できる。これら組成物の例に
は錠剤、カプセル、ピル、粉末および粒状の様な
経口投与用固体組成物；溶液、懸濁液、シロツプ
又はエリキシール剤の様な経口投与用液体組成
物；および滅菌溶液、懸濁液又は乳濁液の様な非
経口投与用調合物がある。これらはまた使用直前
滅菌水、生理食塩水又は他の滅菌注射媒質に溶解
できる滅菌固体組成物にも製造できる。 抗腫瘍剤として使うには与えられた哺乳動物宿
に最適な薬量および用法はこの道の経験者によつ
て容易に決定できる。もちろん実際の使用薬量は
特定選択化合物、調合組成、投与方法、および宿
主と治療病気の特殊状況によつて変ることは認め
られるであろう。薬剤作用を修正するためには年
令、体重、男女、食事、投与時間、投与方法、排
泄速度、患者情況、混用薬剤、反応感度および病
気の軽重などの諸要素が考慮されるであろう。 下記実施例は本発明を例証するものであるが、
本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきで
はない。 温度はすべて摂氏、度で表わしている。融点は
トーマス−フーバー毛細管融点測定器で記録し補
正しなかつた。1 H NMRスペクトルはブルツカーWM360又はヴ
アリアンVXZ200分光光度計（内部比較にCDCl3
を用いた）のいづれかに記録した。化学シフトは
δ単位はまたカツプリング常数はヘルツで表わし
た。分裂型は次のとおり示した：ｓ、１重線；
ｄ、２重線；ｔ、３重線；ｑ、４重線；ｍ、多重
線；bp、巾広ピーク；およびdd、２重の２重線。
赤外線スペクトルはベツクマン4240型又はパーキ
ン−エルマー1800フーリエトランスフオーム赤外
線分光光度計のいづれかで測定したセンチメータ
ー逆数であらわした。薄層クロマトグラフ
（TLC）はUV光および（又は）可視剤としてよ
う素蒸気を使い予め被覆したシリカゲル板（60F
−254）上で行なつた。高および低分解質量スペ
クトルKRATOS MS50およびKRATOS
MS25RFA質量計でそれぞれ測定した“フラツシ
ユクロマトグラフ”はスチルによつて記載の方法
（W.C.スチルらのJ.Org.Chem.1978、43、2923）
をいいE.メルクのシリカゲル（200−400メツシ
ユ）又はウエルムシリカゲル（32−63μm）のい
ずれかを用い行なつた。溶媒蒸発はすべて減圧の
もとで行なつた。 実施例 １ ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール
−６−カルボン酸、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−８−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニル〕−
７−（ヒドロキシメチル）ヒドラジド、〔5R−
〔5α，6α，7β，8β（R*）〕〕− 【化】 メタノール50ml中にエトポシド5.1ｇ（8.66ミ
リモル）の懸濁液に氷酢酸５mlを加え次に無水ヒ
ドラジン５mlを加えた。えた透明溶液を２時間還
流し後半から沈澱が生じた。反応混合物を室温に
冷却後吸引過しエタノールで洗い白色固体に
2.20ｇをえた。これは主としてシスヒドラジドで
あつた。液に水350mlを加え回転蒸発器で50℃
10分間濃縮した。水溶液を塩化メチレン中10％ｔ
−ブタノール液100mlで３回抽出し一夜冷凍庫中
においた。えた沈澱を過捕集し望むトランスヒ
ドラジド白色固体2.8ｇ（52％）をえた。（時には
この抽出中望む生成物が沈澱し過分離できる。） トランスヒドラジド TLC rf＝0.28（塩化メチレン中20％メタノー
ル） IR（KBr）3420、(b)、2950、1738、1665、1620
cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ8.19（bs，1H，交換性）
6.58（ｓ，1H）、6.20（bs，2H，１交換性）5.95
（ｓ，2H）、5.82（ｓ，2H）、4.91（ｄ，Ｊ＝2.8Hz，
1H）、4.54（ｍ，1H）、4.35（bs，1H，交換性）
4.22（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，1H）、4.11（ｄ，Ｊ＝6.8Hz，
1H）、3.99（dd，Ｊ＝10.1、4.4Hz，1H）、3.55（ｓ，
6H）、6.42−3.36（ｍ，3H）、3.15−3.08（ｍ，
4H）、2.32（ｍ，1H）、1.16（ｄ，Ｊ＝4.9Hz，3H）。 シスヒドラジド TLC rf＝0.44（塩化メチレン中20％メタノー
ル） IR（KBr）3340、2910、1661、1615cm-1. 1H NMR（DMSO−d6）δ9.17（bs，1H）、7.32
（ｓ，1H）、6.27（ｓ，2H）、6.14（ｓ，1H）、5.85
（ｓ，2H）、4.92（ｍ，1H）、4.73（ｍ，1H）、4.62
（ｄ，Ｊ＝9.5Hz，1H）、4.2（ｍ，2H）、4.0（ｍ，
2H）3.67（ｓ，6H）、3.70−3.40（ｍ，3H）、3.35
−3.15（ｍ，3H）、2.97（ｄ，Ｊ＝12.5Hz，1H）、
2.42（ｍ，1H）、1.27（ｄ，Ｊ＝5.8Hz，3H）。 実施例 ２ ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール
−６−カルボキシアミド、５，６，７，８−テ
トラヒドロ−８〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニ
ル〕−７−（ヒドロキシメチル）−5R−5α，6α，
7β，8β（R*）〕〕 【化】 ラネイニツケル活性触媒（アルドリツヒW2）
４ｇをエタノールで３回洗い、これを酢酸エチル
中５：１エタノール液30ml中にエトポシド トラ
ンス−ヒドロキシヒドラジド〔実施例１の生成
物〕1.0ｇ（1.61ミリモル）の懸濁液に加えた。
反応混合物を３時間還流し室温で１夜撹拌しセラ
イトをとおし過し酢酸エチル中遊離エタノール
液で洗い真空濃縮して淡緑色固体をえた。SiO2
上フラツシユクロマトグラフ処理し塩化メチレン
中10％メタノールで溶離し首題化合物の灰白色固
体0.61ｇ（61％）をえた。 IR（KBr）3442、2899、1669、1614、1519、
1235cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ6.64（ｓ，1H）、6.41（bs，
1H）、6.31（ｓ，1H）、6.07（ｓ，2H）、5.83（ｓ，
2H）、5.70（bs，1H）、4.96（ｄ，Ｊ＝2.7Hz，1H）、
4.62（（ｑ，Ｊ＝4.7Hz，1H）、4.33（ｄ，Ｊ＝7.2Hz，
1H）、4.23（ｄ，Ｊ＝6.4Hz，1H）、4.11−4.08（ｍ，
1H）、3.69（ｄ，Ｊ＝5.2Hz，2H）、3.62（ｓ，6H）、
3.48（ｔ，Ｊ＝9.04Hz，2H）、3.30（ｍ，1H）、3.21
−3.15（ｍ，3H）、2.36（ｍ，1H）、1.26（ｄ，Ｊ＝
4.9Hz，3H）． 実施例 ３ 6H−ピロロ〔3′，4′，６，７〕ナフト〔２，
３，ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９
−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ
−３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔（フ
エニルメチレン）アミノ−、〔5R−〔5α，5aβ，
8aα，9β（R*）〕〕− Ａ ナフト〔２，３−ｄ〕１，３−ジオキソール
−６−カルボン酸、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−８−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメトトキシ）フエニル〕
−７−ヒドロキシメチル）−、フエニルメチレ
ンヒドラジド、〔5R−〔5α，6α，7β，8β（R*）〕〕
− 【化】 塩化メチレン／メタノール２：１混合液12ml
中にエトポシド トランス−ヒドロキシヒドラ
ジド（実施例１の生成物）1.02ｇ（1.64ミリモ
ル）の懸濁液を室温で撹拌しながらベンズアル
デヒド1.0ml（9.84ミリモル）を加え約３分後
に透明黄色液となつた。30分後TLCは反応の
殆んど完了したことを示し単一生成物をえた。
（TLC rf＝0.14；塩化メチレン中５％メタノー
ル））反応混合物を15時間撹拌し真空濃縮し
SiO2上フラツシユクロマトグラフにより精製
し、塩化メチレン、塩化メチレン中５％メタノ
ールおよび塩化メチレン中10％メタノールで溶
離してヒドロキシヒドラゾン白色固体1.01ｇ
（87％）をえた。 IR（KBr）3439、2936、2888、1732、1667、
1613、1485cm-1. FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）709（Ｍ＋Ｈ）． 1H NMR（CDCl3）（複合異性体混合物）δ8.84
（ｓ，Ｈ）、7.44（ｓ，Ｈ）、7.16（ｓ，Ｈ）、7.13
（ｓ，Ｈ）、6.99（ｓ，Ｈ）、6.79，6.78（ｓ，Ｈ）、
6.65（ｓ，Ｈ）、6.50（ｓ，Ｈ）、6.46（ｓ，Ｈ）、
6.12（ｓ，Ｈ）、5.95（ｍ，2H）、5.56（ｓ，Ｈ）、
4.95−4.85（ｍ，Ｈ）、4.72（ｍ，1H）、4.63−
4.52（ｍ，2H）、4.41−4.35（ｍ，1H）、4.22−
4.14（ｍ，2H）、4.0−3.85（ｍ，1H）、3.86，
3.76（ｓ，6H）、3.69（ｍ，1H）、3.55（ｍ，1H）、
3.41（ｍ，1H）、3.32−3.21（ｍ，Ｈ）、2.89（ｍ，
1H）、2.58，2.24，2.18，2.09（ｓ，2H）、1.36
（ｄ，4.9Hz，3H）． 理論値C30H40N2O13（0.95％H2O）Ｃ，60.78；
Ｈ，5.68；Ｎ，3.88.実測値：Ｃ，60.20；Ｈ，
5.73；Ｎ，3.84. Ｂ 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９
−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ
−３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔（フ
エニルメチレン）アミノ〕−，〔5R−〔5α，5aβ，
8aα，9β（（R*）〕〕− 【化】 乾燥THF65ml中に上記工程Ａでえたトラン
スヒドロキシヒドラゾン2.1ｇ（2.96ミリモル）
とトリフエニルホスフイン2.33ｇ（8.88ミリモ
ル）の溶液を窒素気流下22℃において撹拌しな
がらジエチルアゾジカルボキシレート0.89ml
（5.62ミリモル）を注射器により２分間にわた
り加えた。10分後反応混合物を125mlの水中に
注入し酢酸エチル中10％ジエチルエーテルの液
200mlで１回、次いで塩化メチレンで25mlづつ
２回抽出した。有機層を併せ無水MgSO4上で
乾かし真空濃縮した。SiO2上フラツシユクロ
マトグラフで精製し塩化メチレン中４％メタノ
ール、後に５％メタノールで溶離しずつと極性
の小さい副成物と望む首題化合物白色固体1.85
ｇ（90％）をえた。 TLC Rf＝0.26：（塩化メチレン中５％メタノ
ール） IR（KBr）3443、2918、1726、1649、1613、
1231cm-1.FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）691
（Ｍ＋Ｈ）． 1H NMR（CDCl3）δ7.70−6.64（ｍ，2H）、
7.62（ｓ，1H）、7.37−7.35（ｍ，3H）、6.78
（ｓ，1H）、6.55（ｓ，1H）、6.27（ｓ，2H）、
5.99（ｓ，1H）、5.97（ｓ，1H）、5.36（ｓ，
1H，4′OH）、4.99（ｄ，Ｊ＝2.95Hz，1H）、
4.76（ｑ，Ｊ＝4.9，4.1Hz，1H）、4.69（ｄ，Ｊ
＝5.1Hz，1H）、4.61（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，1H））、
4.25（dd，Ｊ＝10.2，3.6Hz，1H）、3.80−3.73
（ｍ，1H）、3.73（ｓ，6H）、3.63−3.36（ｍ，
7H）、2.79（ｍ，2H，１−OH）、1.39（ｄ，Ｊ
＝4.97Hz，3H）． 13C NMR（CDCl3）169.8、148.5、146.5、
146.3、144.4、133.9、133.8、133.6、131.3、
130.1、128.5、127.6、127.3、111.2、109.5、
108.1、101.4、99.9、99.77、79.9、74.6、
73.1、71.9、68.2、66.4、56.5、44.7、44.2、
43.1、32.8、20.4. 理論値：C30H38N2O12（0.83％H2O）Ｃ，
62.00；Ｈ，5.49；Ｎ，3.76，測定値：Ｃ，
61.50；Ｈ，5.54；Ｎ，3.73. 実施例 ４ 6H−ピロロ〔3′，4′−６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔（フエ
ニルメチル）アミノ〕−，〔5R−〔5α，5aβ，
8aα，β（R*）〕〕− 【化】 炭素上10％パラジウム0.203ｇを含むMcOH100
ml中エトポシドラクタムベンジルヒドラゾン（実
施例３、工程Ｂの生成物）0.20ｇ（0.290ミリモ
ル）の溶液をパール振とう機上50PSIにおいて3.1
時間水素添加した。反応混合物をセライトで過
し真空濃縮した。SiO2上フラツシユクロマトグ
ラフ処理し４％と５％メタノールで溶離し首題化
合物白色固体0.116ｇ（55％）をえた。 IR（KBr）3444、2903、1729(w)、1680、1485、
1232cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ7.10（ｍ，3H）、6.89（ｍ，
2H）、6.73（ｓ，1H）、6.45（ｓ，1H）、6.22（ｓ，
2H）、5.91（ｓ，1H）、5.87（ｓ，1H）、5.67（ｓ，
1H）、4.69（ｍ，2H）、4.53−4.47（ｍ，2H）、4.05
（ｍ，1H）、3.76（ｓ，Ｈ）、3.70（ｓ，6H）、3.60
（ｔ，Ｊ＝8.69Hz，1H）、3.47（ｔ，Ｊ＝9.70Hz，
1H）、3.37（ｔ，Ｊ＝9.0Hz，1H）、3.12−3.07（ｍ，
Ｈ）、3.10（dd，Ｊ＝12.8，5.0Hz，1H）、2.68
（ｔ，，Ｊ＝10.0Hz，1H）、2.33（ｍ，1H）、1.32
（ｄ，Ｊ＝4.9Hz，3H）． FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）693（Ｍ＋Ｈ） 理論値：C30H40N2O12（0.29％H2O）：Ｃ，
60.31；Ｈ，5.70；Ｎ，3.61。実測値：Ｃ，
60.41；Ｈ，5.72；Ｎ，3.60. 実施例 ５ 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメトキシ）フエニル〕−、〔5R−〔5α，
5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 水と次にエタノールで洗浄し中性としたラネイ
ニツケル（アルドリツヒW2）の５さじを無水エ
タノール50ml中エトポシド ラクタムベンジルヒ
ドラゾン（実施例３、工程Ｂ）0.74ｇ（1.07ミリ
モル）の溶液に加えた。反応混合物を3.5時間還
流させ酢酸エチル２mlとラネイニツケル１さじを
更に加えた。2.5時間更に還流後セライトをとお
し過し酢酸エチルを溶離別として分別部分１を
えた。反応フラスコとセライトパツドを150mlの
熱（80℃）ジメチルホルムアミドで洗つて分別
部分２をえた。分別部分１の濃縮およびシリカゲ
ル上のフラツシユクロマトグラフにつづく塩化メ
チレン中４％と次いで５％メタノールによる溶離
により早期溶離する実施例５の部分還元生成物
0.107ｇ（14％）と首題化合物白色固体0.269ｇを
えた。分別部分２の50℃／1torrにおける濃縮と
フラツシユクロマトグラフ法により更に首題化合
物0.164ｇ（合計収率68％）をえた。 分析理論値：C29H33NO12：Ｃ，59.27；Ｈ，
5.66；Ｎ，2.39。実測値：Ｃ，59.06；Ｈ，5.81；
Ｎ，2.223。 IR（KBr）3406、2902、1690、1615、1486cm
-1。 13C NMR（DMSO−d6）δ174.8、147.4、146.8、
145.9、134.2、133.1、131.0、129.7、109.8、
109.7、108.4、101.6、101.0、80.1、79.5、74.4、
72.8、67.4、65.6、55.8、43.6、42.4、40.7、36.5、
20.2. 1H NMR（DMSO−d6）δ6.97（ｓ，1H）、6.48
（ｓ，1H）、6.20（ｓ，2H）、5.98（ｄ，Ｊ＝4.7Hz，
2H）、4.84（（ｄ，Ｊ＝3.4Hz，1H）、4.69（ｑ，Ｊ
＝4.96，4.86Hz，1H）、4.58（ｄ，Ｊ＝4.42，1H）、
4.05（ｑ，Ｊ＝5.08，4.7Hz，1H）、3.58（ｓ，6H）、
3.49−3.43（ｍ，2H）、3.35（ｔ，Ｊ＝8.9Hz，2H）、
3.23（ｍ，1H）、3.14（ｔ，Ｊ＝9.4Hz，1R）、3.07
−2.17（ｍ，2H）、2.92（ｑ，Ｊ＝6.7，5.1Hz，
1H）、2.58−2.48（ｍ，1H）、1.23（ｄ，Ｊ＝4.86
Hz，3H）． FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）588（Ｍ＋Ｈ） 実施例 ６ 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔〔（４−
ニトロフエニル）メチレンアミノ〕，〔5R−
〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− Ａ ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソー
ル−６−カルボン酸、５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−８−〔（４，６−Ｏ−エチリデンβ−Ｄ
−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニル〕−
７−（ヒドロキシメチル）−，（４−ニトロフエ
ニル）メチレンヒドラジド、〔5R−〔5α，6α，
7β，8β（R*）〕〕− 【化】 実施例 ３ 工程Ａの方法を反復した、但しベンズアルデヒ
ドの代りにｐ−ニトロベンズアルデヒドを使用し
トランスヒドロキシヒドラゾン淡オレンジ色固体
生成物（収率89％）をえた。 IR（KBr）3443、2925、1732、1683、1345、
1235cm-1. FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）754（Ｍ＋Ｈ）． 1H NMR（CDCl3）δ10.8，10.5（ｓ，1H）、
（ratio3：１）、8.2（ｍ，2H）、7.96（ｓ，1H）、
7.80（ｍ，3H）、6.79，6.77（ｓ，1H）、6.44，6.40
（ｓ，1H）、6.11，6.07（ｓ，2H）、5.93（ｍ，2H）、
5.62，5.54（ｓ，1H）、5.12（bs，1H）、4.75（ｍ，
1H）、4.60−4.17（ｍ，5H）、3.70，3.66（ｓ，
6H）、3.95−3.25（ｍ，4H）、2.59（ｍ，1H）、1.38
（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，3H）。 Ｂ 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオクソル−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノジル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔〔４−
ニトロフエニル）メチレン〕アミノ〕−，〔5R
−〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 上工程Ａで製造したトランスヒドロキシヒド
ラゾンを出発物質として用いて実施例３、工程
Ｂの方法により首題化合物淡黄色粉末を収率78
％でえた。 IR（KBr）3475、2900、1721、1611、1600、
1519、1486cm-1. FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）736（Ｍ＋Ｈ）． 1H NMR（CDCl3）δ8.20（ｄ，Ｊ＝8.7Hz，
2H）、7.85（ｍ，3H）、6.80（ｓ，1H）、6.56
（ｓ，1H）、6.30（ｓ，2H）、5.99（ｄ，Ｊ＝
9.7Hz，2H）、5.37（ｓ，4′OH）、5.01（ｄ，Ｊ
＝3.06Hz，1H）、4.78−4.71（ｍ，2H）、4.67
（ｄ，Ｊ＝7.8Hz，1H）、4.24（dd，Ｊ＝10.3，
3.78Hz，1H）、3.85（ｔ，Ｊ＝9.6Hz，1H）、
3.76（ｓ，6H）、3.76−3.55（ｍ，3H）、3.51−
3.32（ｍ，5H）、2.90−2.81（ｍ，1H）、2.65
（ｓ，sug−OH）、2.39（ｓ，sug−OH）、1.39
（ｄ，Ｊ＝4.9Hz，3H）． 分析理論値C30H37N3O14：0.8％H2O：Ｃ，
58.47；Ｈ，5.09；Ｎ，5.39。実測値：Ｃ，
58.00；Ｈ，5.14；Ｎ，5.35. 実施例 ７ 6H−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−７
−アミノ−９−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニ
ル〕−、〔5R−〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− Ａ ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソー
ル−６−カルボン酸、５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−８−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−
Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−
ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニル〕
−７−（ヒドロキシメチル）−、２−プロピリデ
ンヒドラジド、〔5R−〔5α，6α，7β，8β（R*）〕〕
− 【化】 アセトン150ml中にエトポシドトランスヒド
ロキシヒドラジド（実施例１の生成物）3.39ｇ
（5.46ミリモル）の懸濁液を１時間還流させた。
反応混合物を室温に冷し真空濃縮した。SiO2
上フラツシユクロマトグラフ処理し塩化メチレ
ン中５％と次いで10％メタノールで溶離して極
性の小さい望む生成物白色固体2.53ｇ（70％）
をえた。 IR（KBr）3423、2939、2905、1667、1616、
1519、1486cm-1. 1H NMR（CDCl3／DMSO−d6）δ8.85，8.70
（1H）、6.55，6.64（ｓ，1H）、6.29，6.24（ｓ，
1H）、6.00，5.99，5.92（ｓ，2H）、5.78−
5.75（ｍ，2H）、4.96（ｍ，1H）、4.59（ｍ，
1H）、4.47（ｄ，Ｊ＝7.82Hz，0.4H）、4.34−
4.03（１，3.6H）、3.59，3.57（ｓ，6H）、3.64
−3.16（ｍ，8H）、2.51−2.43（ｍ，5H）、
1.88，1.86，1.82，1.70（ｓ，6H）、1.23（ｄ，
Ｊ＝5.0Hz，3H）． Ｂ Ｎ−イソプロピリデン エトポシドトランス
ヒドロキシヒドラジドのON環化生成物 【化】 乾燥テラヒドロフラン16ml中にトリフエニル
ホスフイン0.567ｇ（2.16ミリモル）と上記工
程Ａの生成物トランスヒドロキシヒドラゾン
0.47ｇ（0.72リモル）の溶液を室温において撹
拌しながらジエチルアゾジカルボキシレート
0.205ml（1.29ミリモル）を加えた。反応混合
物を10分間撹拌し、酢酸エチル90mlと水30ml中
に注入した。有機層を分けMgSO4上で乾かし
真空濃縮しSiO2上フラツシユクロマトグラフ
処理し塩化メチレン中４％メタノールで溶離し
てＯとＮ環化物質混合物の淡褐色固体0.260ｇ
（57％）をえた。 1H NMR（CDCl3）δ6.80，6.79（ｓ，1H）、
6.50，6.47（ｓ，1H）、6.27，6.22（ｓ，2H）、
5.93−5.89（ｍ，2H）、5.48（ｍ，4′OH）、4.97
（ｍ，1H）、4.70（ｍ，1H）、4.59−4.50（ｍ，
2H）、4.37（ｔ，Ｊ＝12.0Hz，0.3H）、4.23
（ｔ，Ｊ＝11.8Hz，0.3H）、4.12（ｍ，2H）、
4.01（ｔ，Ｊ＝12.0Hz，0.7）、3.68，3.67（ｓ，
6H）、3.80−3.20（ｍ，7H）、3.85，2.57（bm，
1H）、2.01，1.90，1.85，1.52（ｓ，6H）、
1.34（ｄ，Ｊ＝5.0Hz，3H）。 Ｃ 6H−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−７
−アミノ−９−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニ
ル〕−、〔5R−〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 上記工程ＢのＯ＋Ｎ環化生成混合物0.91ｇ
（1.43ミリモル）をCH2Cl2中に懸濁させ固体の
とけ終るまでメタノールを加えた。溶液を空気
中に放置し蒸発乾固させた。この方法を３〜４
日毎に３週間反復した。SiO2上中圧クロマト
グラフ精製し８％McOH／CH2Cl2、次いで10
％McOH／CH2Cl2で溶離し出発物質0.470ｇを
回収しゆつくり溶離する望む首題物質のクリー
ム色固体0.20ｇ（23％）をえた。 FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）603（Ｍ＋Ｈ）+。 IR（KBr）3420、2910、1680、1618、1485cm
-1。 1H NMR（CDCl3）δ6.79（ｓ，1H）、6.51（ｓ，
1H）、6.25（ｓ，2H）、5.95（ｄ，Ｊ＝12.1Hz，
2H）、5.44（bs，4′−OH）、4.86（ｄ，Ｊ＝3.0
Hz，1H）、4.72（ｍ，1H）、4.61−4.57（ｍ，
2H）、4.14（dd，Ｊ＝11.3，4.1Hz，1H）、3.97
（bs，2H）、3.72（ｓ，6H）、3.72−3.54（ｍ，
2H）、3.40（ｔ，Ｊ＝82Hz，1H）、3.32−３−
25（ｍ，3H）、3.14（dd，Ｊ＝12.9，5.1Hz，
1H）、2.95（bs，糖−OH）、2.78（bs，糖−
OH）、2.57（ｍ，1H）、1.37（ｄ，Ｊ＝5.0Hz，
3H）． 実施例 ８ 6H−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９
−〔４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ
−３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔（２
−プロピリデン）アミノ〕−，〔5R−〔5α，5aβ，
8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 HPLC級アセトン15mlにエトポシド ラクタム
ヒドラジド（実施例７、工程Ｃの生成物）0.35mg
（0.06ミリモル）をとかし15分間還流させた。
TLCは極性小さい単一新生成物生成を示した。
（10％MeOH／CH2Cl2溶離剤）。この液を室温で
14時間撹拌した後真空濃縮して粗生成物37mgをえ
た。SiO2上フラツシユクロマトグラフ精製し10
％MeOH／CH2Cl2で溶離して首題化合物のクリ
ーム色固体33mg（91％）をえた。 FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）613（Ｍ＋Ｈ）。 IR（KBr）3450、2902、1688、1613、1231、
1116cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ6.85（ｓ，1H）、6.58（ｓ，
1H）、6.31（ｓ，2H）、6.00（ｄ，Ｊ＝4.4Hz，2H）、
5.41（bs，4′−OH）、4.97（ｍ，1H）、4.77（ｑ，Ｊ
＝4.4Hz，1H）、4.68−4.61（ｍ，2H）、4.17（dd，
Ｊ＝10.8，3.6Hz，1H）、4.01（ｔ，Ｊ＝12.0Hz，
1H）、3.76（ｓ，6H）、3.80−3.42（ｍ，3H）、3.40
−3.21（ｍ，4H）、2.68（ｍ，1H）、2.07（ｓ，3H）、
1.59（ｓ，3H）、1.41（ｄ，Ｊ＝5.0Hz，3H）． 実施例 ９ 6H−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９
−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ
−３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔（オ
クチリデン）アミノ〕−，〔5R−〔5α，5aβ，
8aα，9β（R*）〕〕− Ａ ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソー
ル−６−カルボン酸、５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−８−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−
Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−
ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニル〕
−７−ヒドロキシメチル）−、オクチリデンヒ
ラジド、〔5R−〔5α，6a，7β，8β（R*）〕〕− 【化】 ジクロロメタン25mlml中にエトポシド トラ
ンスヒドロキシヒドラジド（実施例１生成物）
1.0ｇ（1.60ミリモル）の溶液を窒素のもと室
温で撹拌しながらこれにオクチルアルデヒド１
ml（9.5ミリモル）と次にピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホネート10mgを加えた。反応混合物
を18時間撹拌し真空濃縮後SiO2上フラツシユ
クロマトグラフ精製し塩化メチレン、塩化メチ
レン中５％メタノール液、塩化メチレン中10％
メタノール液で順次溶離し望む白色固体ヒドラ
ゾン生成物（TLC Rf＝0.05；塩化メチレン中
５％メタノール）0.537ｇ（46％）をえた。 1H NMR（CDCl3）δ9.50（bs，1H）、8.74，
8.47（ｓ，1H）、7.17（ｍ，1H）、6.82，6.80
（ｓ，1H）、6.45（ｓ，1H）、2.10，2.09（ｓ，
2H）、5.95（bs，2H）、5.50（ｍ，1H）、5.05
（ｍ，1H）、4.75（ｍ，1H）、4.65（ｄ，Ｊ＝
10.0Hz，1H）、4.50−4.30（ｍ，3H）、4.25−
4.00（ｍ，2H）、3.75（ｓ，1H）、3.90−3.10
（ｍ，10H）、2.40−2.05（ｍ，5H）、1.70−
1.05（ｍ，15H）、0.89（ｍ，3H）。 Ｂ 6H−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９
〔（４，６，Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−７〔（オ
クチリデン）アミノ〕−、〔5R−〔5α，5aβ，
8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 乾燥テトラヒドロフラン15ml中にトリフエニ
ルホスフイン0.538ｇ（2.05ミリモル）および
上記工程Ａの生成物ヒドラゾン0.50ｇ（0.684
ミリモル）の溶液を窒素気流下で室温において
撹拌しながらこれにジエチルアゾジカルボキシ
レート0.19ml（1.2ミリモル）を滴加した。20
分後TLC（塩化メチレン中５％メタノール）は
出発物質完全消費と極性小さい多数の新生成物
生成を示した。反応混合物を水100mlに注入し
酢酸エチルの150ml部分と次に酢酸エチルの20
ml部で抽出した。併せた有機層を無水MgSO4
上をとおし乾燥し真空濃縮した後SiO2上フラ
ツシユクロマトグラフ精製し塩化メチレン中３
％と５％メタノールでで溶離して首題化合物白
色固体0.244ｇ（50％）をえた。 FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）713（Ｍ＋Ｈ）． IR（KBr）3460、2928、2872、2858、1713、
1615、1486、1116cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ7.10（ｔ，Ｊ＝5.4Hz，
1H）、6.83（ｓ，1H）、6.59（ｓ，1H）、6.33
（ｓ，2H）、6.01（ｄ，Ｊ＝6.0Hz，2H）、5.43
（bs，4′−OH）、4.9（ｄ，Ｊ＝2.6Hz，2H）、
4.97−4.65（ｍ，3H）、4.21（dd，Ｊ＝10.2，
3.6Hz，1H）、3.77（ｓ，6H）、3.78−3.50（ｍ，
4H）、3.47−3.31（ｍ，5H）、2.80−2.66（ｍ，
3H）、2.35（ｍ，2H）、1.50−1.29（ｍ，10H）、
1.42（ｄ，Ｊ＝5.0Hz，3H）、0.89（ｔ，Ｊ＝
13.2Hz，3H）． 実施例 10 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン，５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシ〕−５−〔（３，５−ジメトキ
シ−４−オクタノイルオキシ）フエニル〕−７
−〔〔（フエニルメチレン）アミノ〕−，〔5R−
〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 アセトニトリル10ml中にエトポシド ラクタム
ベンジルヒドラゾン（実施例３、工程Ｂの生成
物）0.450ｇ（0.65ミリモル）とジイソプロピル
エチルアミン0.169ml（0.975ミリモル）の溶液を
窒素のもと室温において撹拌しながら塩化オクタ
ノイル0.122ml（0.71ミリモル）を滴加した。30
分後TLC（塩化メチレン中５％メタノール）は極
性小さい新生成物生成と出発物質消費を示した。
反応混合物を25mlの水中に注入し酢酸エチル50ml
づつで３回抽出した。併せた有機層をMgSO4上
で乾かし真空濃縮した後SiO2上フラツシユクロ
マトグラフ精製し塩化メチレン中４％と５％メタ
ノールで溶離して首題化合物の白色固体299mg
（56％）をえた。 FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）817（Ｍ＋Ｈ）． IR（KBr）3441、2991、2918、1699、1669、
1628、1234cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ7.67−7.62（ｍ，2H）、7.62
（ｓ，1H）、7.36−7.35（ｍ，3H）、6.78（ｓ，1H）、
6.57（ｓ，1H）、6.28（ｓ，2H）、5.98（ｄ，Ｊ＝6.0
Hz，2H）、4.98（ｄ，Ｊ＝2.9Hz，1H）、4.76（ｍ，
1H）、4.2（ｄ，Ｊ＝5.08Hz，1H）、4.60（ｄ，Ｊ
＝．６Hz，1H）、4.25（dd，Ｊ＝10.2，3.7Hz，
1H）、3.80（ｔ，Ｊ＝9.4Hz，1H）、3.72（ｔ，Ｊ＝
8.5Hz，1H）、3.64（ｓ，6H）、3.60−3.45（ｍ，
4H）、3.38−3.36（ｍ，2H）、2.76−2.3（ｍ，1H）、
2.52（ｔ，Ｊ＝7.4Hz，2H）、1.17−1.64（ｍ，2H）、
1.39（ｄ，Ｊ＝4.9Hz，3H）、1.39−1.22（ｍ，8H）、
0.84（ｔ，Ｊ＝6.3Hz，3H）． 実施例 11 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシ〕−５−〔（３，５−ジメトキ
シ−４−オクタノイルオキシ）フエニル〕、
〔5R−〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 エタノール15ml中にエトポシド ラクタムベン
ジルヒドラゾンオクチルエステル（実施例10生成
物）0.20ｇ（0.245ミリモル）の溶液を撹拌しな
がらこれにラネイニツケル３スクープラス（Ｗ−
２、中和まで洗浄）を加えた。反応混合物を2.3
時間還流し更にラネイニツケル１スクープラを加
えまた1.5時間還流した。反応混合物を室温まで
冷しセライトで過し液を真空濃縮した。
SiO2上フラツシユクロマトグラフ精製し塩化メ
チレン中４％メタノールで溶離して首題化合物の
灰白色粉末0.121ｇ（69％）をえた。 1H NMR（CDCl3）δ6.85（ｓ，1H）、6.57（ｓ，
2H）、6.31（ｓ，2H）、5.99（ｄ，Ｊ＝12.2Hz，
2H）、4.91（ｄ，Ｊ＝2.9Hz，1H）、4.79（ｍ，1H）、
4.67（ｍ，2H）、4.22（dd，Ｊ＝10.2，3.7Hz，1H）、
3.69（ｓ，6H）、3.75−3.50（ｍ，2H）、3.50−3.25
（ｍ，4H）、3.20−3.05（ｍ，2H）、2.76−2.73（ｍ，
1H）、2.62（ｔ，Ｊ＝7.5Hz，2H）、1.8−1.55（ｍ，
2H）、1.39（ｄ，Ｊ＝4.9Hz，3H）、1.39−1.20（ｍ，
8H）、0.84（ｔ，Ｊ＝6.2Hz，3H）． 実施例 12 ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール
−６−カルボニトリル、５，６，７，８−テト
ラヒドロ−８−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニ
ル〕−７−（ヒドロキシメチル）−、〔5R−〔5α，
6α，7β，8β（R*）〕〕− 【化】 ｐ−トルエン塩化スルホニル35mg（0.18ミリモ
ル）をピリジン２ml中エトポシド ヒドロキシア
ミド（実施例２生成物）100mg（0.165ミリモル）
の２℃における撹拌溶液に窒素気流下加えた。溶
液を更に５分撹拌した後16時間３℃に冷蔵した。
次に液を真空濃縮し残渣をSiO2上フラツシユク
ロマトグラフ精製し５％MeOH／CH2Cl2で溶離
した。第１溶離部分は未同定トシル化生成物31mg
を含んでいた。おそい溶離生成物は望むヒドロキ
シニトリルであり白色無定形固体51mg（53％）と
して分離された。 FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）587（M+）． IR（KBr）3475、3070、2992、2240、1615cm
-1。 1H NMR（CDCl3）δ6.78（ｓ，1H）、6.42（ｓ，
1H）、6.20（ｓ，2H）、5.95（ｍ，2H）、5.49（bs，
4′−OH）、5.00（ｄ，ｊ＝3.2Hz，1H）、4.73（ｍ，
1H）、4.70（ｄ，Ｊ＝7.7Hz，1H）、4.31（ｄ，Ｊ＝
5.6Hz，1H）、4.18（dd，Ｊ＝10.3，5.6Hz，1H）、
4.83−3.71（ｍ，2H）、3.77（ｓ，6H）、3.61−3.51
（ｍ，2H）、3.44−3.32（ｍ，3H）、2.47（ｍ，1H）、
1.36（ｄ，Ｊ＝4.3Hz，3H）。 13C NMR（CDCl3）148.7、146.9、146.7、
134.6、130.74、130.54、126.6、119.3、109.9、
108.4、107.2、101.5、101.3、99.8、79.6、74.3、
74.2、73.1、67.8、66.7、61.2、58.5、45.6、38.1、
31.1、20.3. 実施例 13 実施例１から12までに記載した一般法において
使用したエトポシド又はエトポシド誘導体の代り
にテニポシド又はテニポシド誘導体を用いて対応
するテニポシド生成物をえた。 実施例 14 下記カルボニル化合物を使用して実施例３、工
程Ａの方法を行ない式（そのR1はＨであり
かつR2はメチルである）をもつヒドロキシヒド
ラゾンをえた。このヒドロキシヒドラゾンは実施
例３、工程Ｂの方法で環化され対応する式を
もつラクタムヒドラゾンとなる。 【表】 デヒド エニル、
【表】 ニル、
実施例 15 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔４，６−ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシ〕−５−〔（３，５−ジメトキ
シ−４−ジフエニルホスホノオキシ）フエニ
ル〕−７−〔（フエニルメチレン）アミノ〕−，
〔5R−〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 エトポシドラクタムベンジルヒドラゾン（実施
例３の生成物、2.36ｇ 3.42ミリモル）を85℃、
0.2mmの真空で７時間乾燥し、冷却後、窒素雰囲
気下で45mlのアセトニトリルに溶解した。この溶
液にシリンジでジイソプロピルエチルアミン
（0.89ml、5.1ミリモル）を、次にジフエニルクロ
ロホスフエート（0.88ml，4.27ミリモル）を加え
た。反応槽を40−45℃に保つた油浴中に置き、反
応混合物を25時間撹拌して、次に160mlの水中に
注入した。ロータリーエパポレータで有機溶媒を
除去し、水層を100mlと次に40mlの塩化メチレン
で抽出した。合併有機抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、塩化メチレン中の３％、４％及び５
％メタノールを用いてSiO2上でフラツシユクロ
マトグラフイーを行ない所望の首題化合物
（2.015ｇ，64％）を白色固体として得た。 M.P.175−180℃ IR（KBr）3442、2893、1705、1601、1487cm-1 FAB MS，ｍ／e923〔M+923.2782
（C48H47N2O15Pは923.2792）〕 1H NMR（CDCl3）δ7.67−7.63（ｍ，２Ｈ）7.37
−7.35（ｍ，２Ｈ）7.31−7.26（ｍ，10Ｈ）7.14
（bm，2H）6.77（ｓ，１Ｈ）6.52（ｓ，１Ｈ）6.23
（ｓ，２Ｈ）5.97（sharp ｍ，２Ｈ）4.95（ｄ，Ｊ
＝3.0Hz，１Ｈ）4.75（ｍ，１Ｈ）4.68d，Ｊ＝5.1
Hz，１Ｈ）4.60（ｄ，Ｊ＝7.7Hz，１Ｈ）4.23（dd，
Ｊ＝10.0，3.2Hz，１Ｈ）3.82−3.52（ｍ，５Ｈ）
3.49（ｓ，６Ｈ）3.45（ｍ，１Ｈ）3.36（ｍ，２Ｈ）
3.24（ｍ，糖−OH）2.80（ｍ，糖−OH）2.72（bm，
１Ｈ）1.38（ｄ，Ｊ＝4.6Hz，３Ｈ） 実施例 ６ 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ〔４，６
−ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）オキシ〕−５−〔３，５−ジメトキシ−４−
ジフエニルホスホノオキシ）フエニル〕−〔5R
−〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 実施例15の生成物（1.4ｇ，1.52ミリモル）を
40mlの無水エタノールに溶かした。水で洗浄し中
性としたラネイニツケル（Ｗ−２）の約10スプ−
ヌラスを加え、５mlのEtOHでフラスコ中に洗い
入れた。反応混合物を３時間還流させ、セライト
ととおして過し、エタノールと酢酸エチルで洗
浄した。液の（SiO2上の10％MeOH／
CH2Cl2）TLCは原料物質よりも極性が大な２生
成物の存在を示した。塩化メチレン中の４％次に
５％次に10％メタノールを溶離剤として用いる
SiO2のフラツシユクロマトグラフイーは、灰色
がかつた固体としての早い溶離生成物（0.210ｇ，
17％）を与え、これは1H NMRで部分還元され
たベンジルヒドラジドと同定された。遅い溶離生
成物（0.498ｇ，40％））が白色固体として首題化
合物を与えた： M.P.163−165℃ IR（KBr）3426、2902、1690、1601、1487、
1191cm-1 FAB MS ｍ／e820〔M+，820.2350
（C41H42NO15Pは8202370）〕 1H NMR（CDCl3）δ7.33−7.29（ｍ，８Ｈ）7.17
（bm，２Ｈ）6.78（１Ｈ）6.49（１Ｈ）6.23（２Ｈ）
5.33（bs，１Ｈ）4.84（ｄ，Ｊ＝3.3Hz，１Ｈ）4.72
（ｍ，１Ｈ）、4.62−4.57（ｍ，２Ｈ）4.16（dd，Ｊ
＝10.2，3.8Hz，１Ｈ）3.64t，Ｊ＝8.4Hz，１Ｈ）
3.55（ｍ，１Ｈ）、3.49（ｓ，６Ｈ）3.40（ｔ，Ｊ＝
8.2Hz，１Ｈ）3.31（ｍ，２Ｈ）3.17−3.07（ｍ，２
Ｈ）2.83（bs，糖−OH）2.64（ｍ，１Ｈ＋糖−
OH）1.37（ｄ，Ｊ＝5.06Hz，３Ｈ） 実施例 17 6H−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン，
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９
−〔（４，６−ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）オキシ〕−５−〔（３，５−ジメト
キシ−４−フオスホノオキシ）フエニル〕−二
ナトリウム塩，〔5R−〔5α，5aβ，9β（R*）〕〕− 【化】 実施例16の生成物（0.44ｇ，0.54ミリモル）の
無水エタノール（120ml）溶液に結晶性PtO2（312
mg）を加え、混合物をパール振とう機上60psi、
周囲温度で15時間水素添加した。触媒をセライト
パツド過で除去し、液をロータリーエバポレ
ーターで濃縮して原料物質の粗二水素ホスフエー
トを得た。この粗生成物を重炭酸ナトリウムの飽
和水溶液（45ml）に溶かして、水次に10％次に20
％メタノール水溶液を溶離剤として用いる
C18ODSカラム上のフラツシユクロマトグラフイ
ーでU.Vで識別できるフラクシヨンを得、これを
48時間凍結乾燥して白色のふわふわした固体とし
て首題化合物（251.3mg，70％）を得た。 M.P.＞250℃ 250℃以上に加熱すると徐々に
分解 IR（KBr）3440(b)、2912、1682、1509、1489cm
-1 FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）Ｍ＋H712 1H NMR（D2O）δ6.96（ｓ，１Ｈ）、6.61（ｓ，
1HＨ）6.29（ｓ，２Ｈ）5.95（ｄ，Ｊ＝4.6Hz，２
Ｈ）5.08（ｄ，Ｊ＝2.7Hz，１Ｈ）4.88（ｍ，１Ｈ，
H2Oで部分遮へい）4.74（ｄ，Ｊ＝9.3Hz，１Ｈ）
4.61（ｄ，Ｊ＝5.5Hz，１Ｈ）4.27（dd，Ｊ＝10.7，
4.6Hz，１Ｈ）3.70−3.26（ｍ，８Ｈ）3.66（ｓ，６
Ｈ）3.00（bm，１Ｈ）1.34（ｄ，Ｊ＝5.0Hz，３Ｈ）
誘導体、その腫瘍阻害物質としての用途、新規化
合物含有製薬組成物、およびその製造用中間体に
関する。特に本発明の新規抗腫瘍性化合物はエピ
ポドフイロトキシン グルコシドのラクタム同族
体であるる。 （従来技術とその課題） エトポシド（ａ）およびテニポシド（ｂ）
は天然に存在するリグナン、ポドフイロトキシン
からえられる臨床上便利な抗癌剤である。最近エ
トポシドは米国においてヴエペシドの商品名で小
細胞肺癌および睾丸癌の治療用に発売されてい
る。 【化】 ａ：R1＝Ｈ；R2＝CH3 ｂ：R1＝Ｈ；R2＝２−チエニル ポドフイロトキシンとその誘導体は非常に歪み
のかかつたトランス−縮合ラクトン環をもち、そ
のα炭素は特に塩基でエピマー化して熱力学的に
より安定なシス−縮合ラクトン（ピクロ形）とな
る傾向がある。ピクロ化合物は親化合物に比べ生
物学的活性が非常に小さい。生体内でエトポシド
は広く代謝し開環ヒドロキシ酸に変る。故に本発
明の目的は生体内で開環によつてよりエピマー化
されにくいおよび（又は）失活されにくいエピポ
ドフイロトキシン グルコシドの抗腫瘍性誘導体
を提供するにある。 エピポドフイロトキシン グルコシドとその製
造法はワートブルグらの米国特許第3408441号と
ケラー−ジヤスレンらの米国特許第3524844号に
発売されている。これらの化合物、特にエトポシ
ドは本発明の化合物合成用出発物質として役立つ
ものである。 米国特許第2977359号はポドフイロトキシンの
ヒラジンによる開環と選択的シス−ヒドラジド
（ａ）又はトランス−ヒドラジド（ｂ）いづ
れかの生成、ヒドラジドのエタノール中ラネイニ
ツケルによる対応するヒドロキシアミド（ａと
ｂ）への立体特異的還元およびアルデヒド又は
ケトンによる対応するヒドラゾンａおよび
ｂ）への反応を発表している。アミドとヒドラゾ
ンは抗有糸分裂活性をもつといわれているが、こ
の特許明細書にはこの性質を示すデータは全くな
い。 【化】 ａ：R1＝Ｈ；R2＝−Ｃ(O)NHNH2 ｂ：R1＝Ｃ(O)NHNH2；R2＝Ｈ ａ：R1＝Ｈ；R2＝−Ｃ(O)NH2 ｂ：R1＝−Ｃ(O)NH2；R2＝Ｈ ａ：R1＝Ｈ；R2＝Ｃ(O)NHN＝CR3R4 ｂ：R1＝−Ｃ(O)NHN＝CR3R4；R2＝Ｈ この開環反応における置換ヒドラジン使用はま
た報告（Helv、Chim、Acta、1959、42：890−
907）されているしまたポドフイロトキシン(V)の
エチルヒドラジドは臨床試験をうけたが抗腫瘍活
性は最小であり使用に適しない細胞毒性を示し
た。（Cancer Chemoth、Rep.、1966、50：565−
571）。 【化】 上記Helv.Chim.Acta誌上に4′−デメチルポド
フイロトキシンとエピポドフイロトキシンのヒド
ラジドが報告されている。 β−アポピクロポドフイリンとアンモニアから
のβ−アポピクロポドフイリンのラクタム（）
の製造はIndian J.Chem.、1987、26B：131−５
に記載されている。 【化】 （課題解決のための手段） 本発明は式（）と（）をもつ抗腫瘍性化合
物を提供するものである。 【化】 【化】 上式中R1とR2は各C1-10アルキルをあらわし；
又はR1、R2およびそれらの結合している結合炭
素がC5-6シクロアルキルを形成し；又はR1がＨ
でありR2がC1-10アルキル、C2-10アルケニル、
C3-6アルキル、フリル、チエニル、C6-10アリー
ルおよびC7-14アラルキルより成る群からえらば
れたものであり；R3はＨ、−NH2、−Ｎ＝CR5R6、
および−NHCHR5R6より成る群からえらばれた
もであり、かつR5とR6は同種又は異種でもよく
Ｈ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-6シク
ロアルキル、C6-10アリール、C7-14アラルキルお
よびヘテロアリールからえらばれた基であり；上
記の各々はC1-5アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、C1-5アルキルアミノ、ジ（C1-5アルキル）ア
ミノ、ニトロ、ハロゲン、C1-5ハロアルキル、
C1-5ジハロアルキル、C1-5トリハロアルキル、シ
アノ、C1-5アルキルチオ、メルカプト、アルカノ
イル、カルバモイル、カルボキシ、およびアルカ
ノイルアミノより成る群からえらばれた１又は２
以上の同種又は異種基で任意に置換されていても
よく；アリール、アラルキルおよびヘテロアリー
ル基の置換基はC1-5アルキルを含んでいてもよ
く；R4はＨ、アルカノイル、アロイル、アラル
カノイル又はＰ(O)（OM）（OM′）〔但しＭ及び
M′は独立してＨ、アルカリ金属カチオン及びフ
エニルから選ばれたものである）から成る群から
えらばれたものをあらわし；かつR7は−Ｃ(O)
NH2又は−CNをあらわす。 好ましい態様は式（）および（）において
R1がＨでありかつR2がメチル又は２−チエニル
である化合物を提供する。 更に好ましい態様は式（）においてR3がＨ、
−NH2、−Ｎ＝CR5R6および−NHCHR5R6より
成る群からえらばれたものであり、かつR5とR6
は同種又は異種のC1-10アルキルであるか又はR5
がＨであり、R6が1-10アルキル又は所望により環
上ニトロで置換されたC6-10アリールであり；R4
がＨ又はＰ(O)（OM）（OM′）〔但しＭ及びM′は
上の定義の通りである〕である化合物を提供す
る。より好ましくは、R5及びR6は同種又は異種
の1-3アルキルであるか；又はR5がＨでありかつ
R6は1-10アルキル又はフエニルであり；かつR4は
Ｐ(O)（OH）2又はそのアルカリ金属塩である。R4
がＰ(O)（OH）2又はそのアルカリ金属塩の化合物
は水溶性プロドラツグである。 更に本発明の−は式（） 【化】 をもつ中間体を提供する。上式のR3は−NH2又
は−Ｎ＝CR5R6であり、かつR1、R2、R5とR6は
式（）において定義したとおりとする。 更に本発明の−は腫瘍をもつ宿主に式（）又
は（）をもつ化合物の腫瘍阻害量を投与するこ
とより効果を示す哺乳動物腫瘍成長阻害剤即ち抗
腫瘍剤を提供する。 更に本発明の−は式（）又は（）をもつ化
合物の腫瘍阻害量と製薬上許容される担体より成
る製薬組成物の提供にある。 本明細書において使う“アルキル”とは直線お
よび分岐状炭素鎖を包含する。また“アルケニ
ル”とは少なくとも１炭素−炭素２重結合をもつ
直鎖状および分岐状炭素鎖を意味する。“ハロ”
又は“ハロゲン”とはふつ素、塩素、臭素および
よう素を含む。“ヘテロアリール”とは少なくと
も１非炭素原子をもつ芳香族環、例えばピリジ
ン、チオフエン、フラン、イミダゾール、ロー
ル、チアゾール、およびイソキサゾールを意味す
る。系統的名称が特定例示した化合物に与えられ
ている。然しこの命名法は煩雑で厄介なので、説
明の便宜上、構造式と共に示した便宜的な名称を
明細書中で一貫して使用する。 例示すると、式 【化】 である化合物（実施例１）に対して、ナフト
〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−カル
ボン酸、５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメトキシ）フエニル〕−７−（ヒドロキシメ
チル）ヒドラジド、〔5R−〔5α，6α，7β，8β
（R*）〕〕−、又は、エトポシド トランス−ヒド
ロキシヒドラジドなる命名法が使用されている。 本発明の抗腫瘍性化合物は対応する4′−デメチ
ルエピポドフイロトキシン グルコシドからトラ
ンス−ヒドロキシヒドラジド(X)をへて製造でき
る。一般にグリコシド結合は酸に敏感でありまた
ラクトンのα−炭素は塩素でエピマー化を促進さ
れ易いので強酸性強塩基性反応条件は避けるべき
である。 4′−デメチルエピポドフイロトキシン グルコ
シド（I.R1とR2は式（）に定義したとおり）を
ヒドラジンと加熱するとトランスとシスヒドロキ
シヒドラジド混合物を生成する。 【化】 反応は低級脂肪族アルコール、例えばメタノー
ルの様な有機溶媒中、好ましくはシス異性体生成
を最少とする様マイルド酸存在で行なう。酢酸の
様なカルボン酸が使用に適している。エトポシド
から誘導されたシス異性体は反応溶液から意外に
たやすく沈澱するのでトランス異性体分離が容易
にできる。一般にシス及びトランス異性体はクロ
マトグラフイーで分離できる。 トランス−ヒドロキシヒドラジドをエタノール
の様な低級脂肪族アルコール中ラネイニツケル
（Ra−Ni）で処理して対応するヒドロキシアミ
ド（XI）に変換する。反応は加温下に行なわれる 【化】 反応混合物の還流温度で行なうとよい。ラネイ
ニツケルは中性とするため使用前水又はアルコー
ルで洗浄するとよい。Ra−NiはＮ−Ｎ結合を還
元開裂するのに好まい薬剤であるが、例えばニツ
ケル／アルミニウム合金の様なこの還元開裂作用
ができる他の薬剤も使用でできる。ヒドロキシア
ミドは脱水剤、例えばトシル塩化物、りんペント
オキサイド、POCl3、PCl3およびチオニル塩化物
を使用してニトリルに転化できる。塩化水素結合
剤、例えばピリジン又は他の第３級アミン塩基の
存在における塩化トシルが好ましい。 【化】 トランス−ヒドロキシヒドラジドはアルデヒド
又はケトンとの反応により容易に対応するヒドラ
ゾン（）に転化される。カルボニル化合物は
ヒドラジドに対し過剰に使用するとよい。 【化】 本反応は不活性な有機溶媒又は塩化メチレン及
びメタノールの様な溶媒混合物中で行なうことが
できる。またカルボニル化合物自体が溶媒の役を
する。反応の温度と時間は使用カルボニル化合物
の反応性による。 ヒドロキシヒドラゾン（）は大気温におい
てテトラヒドロフラン又はアセトニトリルの様な
非プロトン性有機溶媒中ジアルキルアゾジカルボ
キシレートおよび第３級ホスフインによつてラク
タムヒドラゾン（）に環化される。 【化】 ある場合環化反応は分離できないＯ−環化とＮ
−環化生成物（環状イミノエーテルとラクタム化
合物）混合物を生成する。混合物は直接アルコー
ル分解をうけてＮ−環化生成物は選択的に裂開さ
れてラクタムヒドラジ（）とカルボニル化合
物となる。ラクタムヒドラジドはカラムクロマト
グラフの様な普通の分離法によつて反応混合物か
ら分離できる。 【化】 もちろん、ラクタムヒドラジドは単離されたラ
クタムヒドラゾン（）の加水分解生成物とし
てえられる。ラクタムヒドラジドは先述の環化方
法経由以外では製造が困難なラクタムヒドラゾン
の製造用中間体の役も果す。 ラクタムヒドラゾン（）は水素添加してＮ
−置換ラクタムヒドラジド（）を生成でき
る。水素添加はＣ＝Ｏ又はＮ−Ｎ結合に影響しな
い適当触媒の存在で行なわれる。使用できる触媒
にはパラジウムその他貴金属触媒がある。ラクタ
ムヒドラゾン（）は上記条件のもとでラネイ
ニツケル又はニツケル／アルミニウム合金使用に
よりＮ−Ｎ結合の還元開裂をうけてラクタム（
）となる。 【化】 −OR4がエステル部分をあらわす式（）をも
つ化合物は対応するフエノール基をこの分野で知
られたアシル化剤と反応させることによつて得ら
れる。アシル化剤としては例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの様な縮合剤の存在におけるカ
ルボン酸、対称的酸無水物又は混合酸無水物、活
性エステル、活性アミドおよび酸ハロゲン化物が
ある。酸ハロゲン化物は好ましいアシル化剤であ
り、その反応はアセトニトリル、テトラヒドロフ
ランおよびアセトンの様な適当する無水有機溶媒
中でまた反応中生じた塩化水素を中和するのに適
当する塩基の存在で行なわれる。適当する塩基は
例えばジイソプロピルエチルアミンの様な第３級
アミンおよび炭酸カリウムや炭酸ナトリウムの様
な無機塩基である。本発明者の経験ではアセトニ
トリルは好まい溶媒であり、ジイソプロピルエチ
ルアミンが好まい塩基だであるとわかつた。 ラクタムヒドラゾンのジフエニルホスフエート
（、R3＝Ｎ＝CR5R6但しR5及R6は先の定義のと
おりであり、かつR4はＰ(O)（OPh）2である）は
塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、の存
在下、及び不活性有機溶媒、例えばアセトニトリ
ル、中で、対応する4′−フエノール化合物をジフ
エニルクロロホスフエート、ClP(O)（OPh）2と反
応させて製造する。かくして得たラクタムヒドラ
ゾンジフエニルホスフエート（、R3＝Ｎ＝
CR5R6かつR4＝Ｐ(O)（OPh）2）を上記の方法に従
つて還流エタノール中でラネイニツケルで処理し
てラクタムジフエニルホスフエート（、R3＝
ＨかつR4＝Ｐ(O)（OPh）2に変換する。触媒、例
えば酸化白金、の存在下でのラクタムジフエニル
ホスフエートの水素化分解で対応する二水素ホス
フエート（、Ｒ＝ＨかつR4＝Ｐ(O)（OH）2）を
与え、これはアルカリ金属塩基、例えば炭酸又は
重炭酸ナトリウム又はカリウム、を用いた処理で
塩基塩に変換される。ラクタムヒドラゾンジフエ
ニルホスフエートは水と混合し得る溶媒例えばジ
オキサン中、且つ酸の存在下で加水分解されてラ
クタムヒドラジドジフエニルホスフエート（、
R3＝N2かつR4＝Ｐ(O)（OPh）2）を与える。又は
反応条件と触媒を慎重に選択してラクタムヒドラ
ゾンジフエニルホスフエートのＮ＝Ｃ二重結合を
水素化で選択的に還元して置換ラクタムヒドラジ
のジフエニルホスフエート（、R3＝
NHCHR5R6、R4＝Ｐ(O)（OPh）2）を与え得る；
この反応の適当な媒は例えば活性炭担持パラジウ
ムである。 ラクタムヒドラゾンの二水素ホスフエー（、
R3＝Ｎ＝CR5R6かつR4＝Ｐ(O)（OH）2）及びその
アルカリ金属塩は、第三級アミン塩基の存在下で
4′−フエノール化合物をオキシ塩化燐と反応させ
て、次にジクロロホスフエート中間体を加水分解
して得られる。アルカリ金属塩基例えば重炭酸ナ
トリウムの存在下で加水分解するとアルカリ金属
塩が得られる。ラクタムヒドラゾン二水素ホスフ
エートは前節に述べた方法でラクタムヒドラジド
二水素ホスフエー又は置換ラクタムヒドラジド二
水素ホスフエートに変換し得る。 生物学的活性 本発明の代表的化合物は移植可能なマウス
P388白血病において評価された。CDF1マウスに
P388白血病の106腹水細胞の腫瘍接種物を腹腔内
に移植し種々の試験化合物薬量で治療した。マウ
ス４匹群を各薬量に使つた。塩溶液で処理たマウ
ス10匹を陰性対象として実験の各シリーズに使い
またエトポシドで処理したマウス６匹を陽性対照
として使つた。薬剤を５日目と８日目に腹腔内に
投与した。（腫瘍移植日を１日目とする）実験期
間は30乃至47日であつた。実験終了時各群の生存
数を記録した。各マウス群の平均生存期間をしら
べ、薬剤治療群の生存期間中央値（（MST）の塩
溶液処理対照群のMSTに対する比率Ｔ／Ｃ％と
して抗腫瘍活性をあらわした。Ｔ／Ｃ値125％又
はそれ以上を示す化合物は一般にP388試験にお
いて有意な抗腫瘍活性をもつものと考えられる。
上記審査結果を表に示している。表に最大Ｔ／
Ｃ％および最大効果を示す薬量が示されている。 【表】 実施例17の化合物はBDF1（雌マウスに静脈的
に移植したP388白血病（106細胞）に対して評価
した。試験化合物は６匹のマウス群に第５日目及
び第８日目に種々の用量レベルで静脈投与した。
陽性対照エトポシドは腹腔内に投与した。実験は
64日続けた。実施例17の化合物は200mg／Kg／用
量の用量で235の最高％Ｔ／Ｃを示し、そしてエ
トポシドは125mg／Kg／用量の用量で＞753の最高
％Ｔ／Ｃを示した。 本発明の代表的化合物をまたマウスとヒトの
種々の腫瘍細胞株に対するインビトロ細胞毒性ア
ツセイによつて審査した。インビトロ細胞毒性ア
ツセイは完成された組織培養法を用いるミクロタ
イター板上において成長するヒト腫瘍細胞を含む
哺乳動物腫瘍細胞について行なつた。細胞成長を
50％（IC50）抑制するに要する各化合物濃度を４
倍連続稀釈法によつて検べた。各化合物試験用に
下記型の腫瘍細胞を使用した：B16−F10マウス
黒色腫；モーザー人結腸；SW900人肺；および
２人結腸腫瘍細胞線、即ちHCT−16および
HCT／VP35。（後者はエトポシドドに対する抵
抗体（VP）である）表はインビトロ アツセ
イの結果を示している。一般にIC50値250および
それ以下は有意な活性であることを示唆してい
る。インビトロデータはエトポシド耐性細胞株に
対するIC50対エトポシド感受性細胞株に対する
IC50の比率であらわされる効力比についても評価
できる。効力比がエトポシドのそれよりも低い化
合物は同一薬量において耐性細胞株におけるエト
ポシドよりも活性であると判断できる。例えば実
施例10と11の化合物の効力比IC50HCT／VP35：
IC50HCT−116は１であるが、同一実験において
エトポシドの比率は３乃至９である。 【表】 【表】 上記インピボおよびインビトロ試験結果で示さ
れたとおり本発明の化合物は有用な腫瘍細胞成長
阻害性を示すものである。 本発明は本発明化合物の腫瘍阻害有効量と共に
製薬上許容される不活性担体又は稀釈剤を含む製
薬組成物を包含する。この組成物はまた他の活性
抗腫瘍剤を含んでもよく、また望む投薬法に適当
する製薬形態に製造できる。これら組成物の例に
は錠剤、カプセル、ピル、粉末および粒状の様な
経口投与用固体組成物；溶液、懸濁液、シロツプ
又はエリキシール剤の様な経口投与用液体組成
物；および滅菌溶液、懸濁液又は乳濁液の様な非
経口投与用調合物がある。これらはまた使用直前
滅菌水、生理食塩水又は他の滅菌注射媒質に溶解
できる滅菌固体組成物にも製造できる。 抗腫瘍剤として使うには与えられた哺乳動物宿
に最適な薬量および用法はこの道の経験者によつ
て容易に決定できる。もちろん実際の使用薬量は
特定選択化合物、調合組成、投与方法、および宿
主と治療病気の特殊状況によつて変ることは認め
られるであろう。薬剤作用を修正するためには年
令、体重、男女、食事、投与時間、投与方法、排
泄速度、患者情況、混用薬剤、反応感度および病
気の軽重などの諸要素が考慮されるであろう。 下記実施例は本発明を例証するものであるが、
本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきで
はない。 温度はすべて摂氏、度で表わしている。融点は
トーマス−フーバー毛細管融点測定器で記録し補
正しなかつた。1 H NMRスペクトルはブルツカーWM360又はヴ
アリアンVXZ200分光光度計（内部比較にCDCl3
を用いた）のいづれかに記録した。化学シフトは
δ単位はまたカツプリング常数はヘルツで表わし
た。分裂型は次のとおり示した：ｓ、１重線；
ｄ、２重線；ｔ、３重線；ｑ、４重線；ｍ、多重
線；bp、巾広ピーク；およびdd、２重の２重線。
赤外線スペクトルはベツクマン4240型又はパーキ
ン−エルマー1800フーリエトランスフオーム赤外
線分光光度計のいづれかで測定したセンチメータ
ー逆数であらわした。薄層クロマトグラフ
（TLC）はUV光および（又は）可視剤としてよ
う素蒸気を使い予め被覆したシリカゲル板（60F
−254）上で行なつた。高および低分解質量スペ
クトルKRATOS MS50およびKRATOS
MS25RFA質量計でそれぞれ測定した“フラツシ
ユクロマトグラフ”はスチルによつて記載の方法
（W.C.スチルらのJ.Org.Chem.1978、43、2923）
をいいE.メルクのシリカゲル（200−400メツシ
ユ）又はウエルムシリカゲル（32−63μm）のい
ずれかを用い行なつた。溶媒蒸発はすべて減圧の
もとで行なつた。 実施例 １ ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール
−６−カルボン酸、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−８−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニル〕−
７−（ヒドロキシメチル）ヒドラジド、〔5R−
〔5α，6α，7β，8β（R*）〕〕− 【化】 メタノール50ml中にエトポシド5.1ｇ（8.66ミ
リモル）の懸濁液に氷酢酸５mlを加え次に無水ヒ
ドラジン５mlを加えた。えた透明溶液を２時間還
流し後半から沈澱が生じた。反応混合物を室温に
冷却後吸引過しエタノールで洗い白色固体に
2.20ｇをえた。これは主としてシスヒドラジドで
あつた。液に水350mlを加え回転蒸発器で50℃
10分間濃縮した。水溶液を塩化メチレン中10％ｔ
−ブタノール液100mlで３回抽出し一夜冷凍庫中
においた。えた沈澱を過捕集し望むトランスヒ
ドラジド白色固体2.8ｇ（52％）をえた。（時には
この抽出中望む生成物が沈澱し過分離できる。） トランスヒドラジド TLC rf＝0.28（塩化メチレン中20％メタノー
ル） IR（KBr）3420、(b)、2950、1738、1665、1620
cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ8.19（bs，1H，交換性）
6.58（ｓ，1H）、6.20（bs，2H，１交換性）5.95
（ｓ，2H）、5.82（ｓ，2H）、4.91（ｄ，Ｊ＝2.8Hz，
1H）、4.54（ｍ，1H）、4.35（bs，1H，交換性）
4.22（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，1H）、4.11（ｄ，Ｊ＝6.8Hz，
1H）、3.99（dd，Ｊ＝10.1、4.4Hz，1H）、3.55（ｓ，
6H）、6.42−3.36（ｍ，3H）、3.15−3.08（ｍ，
4H）、2.32（ｍ，1H）、1.16（ｄ，Ｊ＝4.9Hz，3H）。 シスヒドラジド TLC rf＝0.44（塩化メチレン中20％メタノー
ル） IR（KBr）3340、2910、1661、1615cm-1. 1H NMR（DMSO−d6）δ9.17（bs，1H）、7.32
（ｓ，1H）、6.27（ｓ，2H）、6.14（ｓ，1H）、5.85
（ｓ，2H）、4.92（ｍ，1H）、4.73（ｍ，1H）、4.62
（ｄ，Ｊ＝9.5Hz，1H）、4.2（ｍ，2H）、4.0（ｍ，
2H）3.67（ｓ，6H）、3.70−3.40（ｍ，3H）、3.35
−3.15（ｍ，3H）、2.97（ｄ，Ｊ＝12.5Hz，1H）、
2.42（ｍ，1H）、1.27（ｄ，Ｊ＝5.8Hz，3H）。 実施例 ２ ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール
−６−カルボキシアミド、５，６，７，８−テ
トラヒドロ−８〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニ
ル〕−７−（ヒドロキシメチル）−5R−5α，6α，
7β，8β（R*）〕〕 【化】 ラネイニツケル活性触媒（アルドリツヒW2）
４ｇをエタノールで３回洗い、これを酢酸エチル
中５：１エタノール液30ml中にエトポシド トラ
ンス−ヒドロキシヒドラジド〔実施例１の生成
物〕1.0ｇ（1.61ミリモル）の懸濁液に加えた。
反応混合物を３時間還流し室温で１夜撹拌しセラ
イトをとおし過し酢酸エチル中遊離エタノール
液で洗い真空濃縮して淡緑色固体をえた。SiO2
上フラツシユクロマトグラフ処理し塩化メチレン
中10％メタノールで溶離し首題化合物の灰白色固
体0.61ｇ（61％）をえた。 IR（KBr）3442、2899、1669、1614、1519、
1235cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ6.64（ｓ，1H）、6.41（bs，
1H）、6.31（ｓ，1H）、6.07（ｓ，2H）、5.83（ｓ，
2H）、5.70（bs，1H）、4.96（ｄ，Ｊ＝2.7Hz，1H）、
4.62（（ｑ，Ｊ＝4.7Hz，1H）、4.33（ｄ，Ｊ＝7.2Hz，
1H）、4.23（ｄ，Ｊ＝6.4Hz，1H）、4.11−4.08（ｍ，
1H）、3.69（ｄ，Ｊ＝5.2Hz，2H）、3.62（ｓ，6H）、
3.48（ｔ，Ｊ＝9.04Hz，2H）、3.30（ｍ，1H）、3.21
−3.15（ｍ，3H）、2.36（ｍ，1H）、1.26（ｄ，Ｊ＝
4.9Hz，3H）． 実施例 ３ 6H−ピロロ〔3′，4′，６，７〕ナフト〔２，
３，ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９
−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ
−３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔（フ
エニルメチレン）アミノ−、〔5R−〔5α，5aβ，
8aα，9β（R*）〕〕− Ａ ナフト〔２，３−ｄ〕１，３−ジオキソール
−６−カルボン酸、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−８−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメトトキシ）フエニル〕
−７−ヒドロキシメチル）−、フエニルメチレ
ンヒドラジド、〔5R−〔5α，6α，7β，8β（R*）〕〕
− 【化】 塩化メチレン／メタノール２：１混合液12ml
中にエトポシド トランス−ヒドロキシヒドラ
ジド（実施例１の生成物）1.02ｇ（1.64ミリモ
ル）の懸濁液を室温で撹拌しながらベンズアル
デヒド1.0ml（9.84ミリモル）を加え約３分後
に透明黄色液となつた。30分後TLCは反応の
殆んど完了したことを示し単一生成物をえた。
（TLC rf＝0.14；塩化メチレン中５％メタノー
ル））反応混合物を15時間撹拌し真空濃縮し
SiO2上フラツシユクロマトグラフにより精製
し、塩化メチレン、塩化メチレン中５％メタノ
ールおよび塩化メチレン中10％メタノールで溶
離してヒドロキシヒドラゾン白色固体1.01ｇ
（87％）をえた。 IR（KBr）3439、2936、2888、1732、1667、
1613、1485cm-1. FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）709（Ｍ＋Ｈ）． 1H NMR（CDCl3）（複合異性体混合物）δ8.84
（ｓ，Ｈ）、7.44（ｓ，Ｈ）、7.16（ｓ，Ｈ）、7.13
（ｓ，Ｈ）、6.99（ｓ，Ｈ）、6.79，6.78（ｓ，Ｈ）、
6.65（ｓ，Ｈ）、6.50（ｓ，Ｈ）、6.46（ｓ，Ｈ）、
6.12（ｓ，Ｈ）、5.95（ｍ，2H）、5.56（ｓ，Ｈ）、
4.95−4.85（ｍ，Ｈ）、4.72（ｍ，1H）、4.63−
4.52（ｍ，2H）、4.41−4.35（ｍ，1H）、4.22−
4.14（ｍ，2H）、4.0−3.85（ｍ，1H）、3.86，
3.76（ｓ，6H）、3.69（ｍ，1H）、3.55（ｍ，1H）、
3.41（ｍ，1H）、3.32−3.21（ｍ，Ｈ）、2.89（ｍ，
1H）、2.58，2.24，2.18，2.09（ｓ，2H）、1.36
（ｄ，4.9Hz，3H）． 理論値C30H40N2O13（0.95％H2O）Ｃ，60.78；
Ｈ，5.68；Ｎ，3.88.実測値：Ｃ，60.20；Ｈ，
5.73；Ｎ，3.84. Ｂ 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９
−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ
−３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔（フ
エニルメチレン）アミノ〕−，〔5R−〔5α，5aβ，
8aα，9β（（R*）〕〕− 【化】 乾燥THF65ml中に上記工程Ａでえたトラン
スヒドロキシヒドラゾン2.1ｇ（2.96ミリモル）
とトリフエニルホスフイン2.33ｇ（8.88ミリモ
ル）の溶液を窒素気流下22℃において撹拌しな
がらジエチルアゾジカルボキシレート0.89ml
（5.62ミリモル）を注射器により２分間にわた
り加えた。10分後反応混合物を125mlの水中に
注入し酢酸エチル中10％ジエチルエーテルの液
200mlで１回、次いで塩化メチレンで25mlづつ
２回抽出した。有機層を併せ無水MgSO4上で
乾かし真空濃縮した。SiO2上フラツシユクロ
マトグラフで精製し塩化メチレン中４％メタノ
ール、後に５％メタノールで溶離しずつと極性
の小さい副成物と望む首題化合物白色固体1.85
ｇ（90％）をえた。 TLC Rf＝0.26：（塩化メチレン中５％メタノ
ール） IR（KBr）3443、2918、1726、1649、1613、
1231cm-1.FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）691
（Ｍ＋Ｈ）． 1H NMR（CDCl3）δ7.70−6.64（ｍ，2H）、
7.62（ｓ，1H）、7.37−7.35（ｍ，3H）、6.78
（ｓ，1H）、6.55（ｓ，1H）、6.27（ｓ，2H）、
5.99（ｓ，1H）、5.97（ｓ，1H）、5.36（ｓ，
1H，4′OH）、4.99（ｄ，Ｊ＝2.95Hz，1H）、
4.76（ｑ，Ｊ＝4.9，4.1Hz，1H）、4.69（ｄ，Ｊ
＝5.1Hz，1H）、4.61（ｄ，Ｊ＝7.6Hz，1H））、
4.25（dd，Ｊ＝10.2，3.6Hz，1H）、3.80−3.73
（ｍ，1H）、3.73（ｓ，6H）、3.63−3.36（ｍ，
7H）、2.79（ｍ，2H，１−OH）、1.39（ｄ，Ｊ
＝4.97Hz，3H）． 13C NMR（CDCl3）169.8、148.5、146.5、
146.3、144.4、133.9、133.8、133.6、131.3、
130.1、128.5、127.6、127.3、111.2、109.5、
108.1、101.4、99.9、99.77、79.9、74.6、
73.1、71.9、68.2、66.4、56.5、44.7、44.2、
43.1、32.8、20.4. 理論値：C30H38N2O12（0.83％H2O）Ｃ，
62.00；Ｈ，5.49；Ｎ，3.76，測定値：Ｃ，
61.50；Ｈ，5.54；Ｎ，3.73. 実施例 ４ 6H−ピロロ〔3′，4′−６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔（フエ
ニルメチル）アミノ〕−，〔5R−〔5α，5aβ，
8aα，β（R*）〕〕− 【化】 炭素上10％パラジウム0.203ｇを含むMcOH100
ml中エトポシドラクタムベンジルヒドラゾン（実
施例３、工程Ｂの生成物）0.20ｇ（0.290ミリモ
ル）の溶液をパール振とう機上50PSIにおいて3.1
時間水素添加した。反応混合物をセライトで過
し真空濃縮した。SiO2上フラツシユクロマトグ
ラフ処理し４％と５％メタノールで溶離し首題化
合物白色固体0.116ｇ（55％）をえた。 IR（KBr）3444、2903、1729(w)、1680、1485、
1232cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ7.10（ｍ，3H）、6.89（ｍ，
2H）、6.73（ｓ，1H）、6.45（ｓ，1H）、6.22（ｓ，
2H）、5.91（ｓ，1H）、5.87（ｓ，1H）、5.67（ｓ，
1H）、4.69（ｍ，2H）、4.53−4.47（ｍ，2H）、4.05
（ｍ，1H）、3.76（ｓ，Ｈ）、3.70（ｓ，6H）、3.60
（ｔ，Ｊ＝8.69Hz，1H）、3.47（ｔ，Ｊ＝9.70Hz，
1H）、3.37（ｔ，Ｊ＝9.0Hz，1H）、3.12−3.07（ｍ，
Ｈ）、3.10（dd，Ｊ＝12.8，5.0Hz，1H）、2.68
（ｔ，，Ｊ＝10.0Hz，1H）、2.33（ｍ，1H）、1.32
（ｄ，Ｊ＝4.9Hz，3H）． FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）693（Ｍ＋Ｈ） 理論値：C30H40N2O12（0.29％H2O）：Ｃ，
60.31；Ｈ，5.70；Ｎ，3.61。実測値：Ｃ，
60.41；Ｈ，5.72；Ｎ，3.60. 実施例 ５ 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメトキシ）フエニル〕−、〔5R−〔5α，
5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 水と次にエタノールで洗浄し中性としたラネイ
ニツケル（アルドリツヒW2）の５さじを無水エ
タノール50ml中エトポシド ラクタムベンジルヒ
ドラゾン（実施例３、工程Ｂ）0.74ｇ（1.07ミリ
モル）の溶液に加えた。反応混合物を3.5時間還
流させ酢酸エチル２mlとラネイニツケル１さじを
更に加えた。2.5時間更に還流後セライトをとお
し過し酢酸エチルを溶離別として分別部分１を
えた。反応フラスコとセライトパツドを150mlの
熱（80℃）ジメチルホルムアミドで洗つて分別
部分２をえた。分別部分１の濃縮およびシリカゲ
ル上のフラツシユクロマトグラフにつづく塩化メ
チレン中４％と次いで５％メタノールによる溶離
により早期溶離する実施例５の部分還元生成物
0.107ｇ（14％）と首題化合物白色固体0.269ｇを
えた。分別部分２の50℃／1torrにおける濃縮と
フラツシユクロマトグラフ法により更に首題化合
物0.164ｇ（合計収率68％）をえた。 分析理論値：C29H33NO12：Ｃ，59.27；Ｈ，
5.66；Ｎ，2.39。実測値：Ｃ，59.06；Ｈ，5.81；
Ｎ，2.223。 IR（KBr）3406、2902、1690、1615、1486cm
-1。 13C NMR（DMSO−d6）δ174.8、147.4、146.8、
145.9、134.2、133.1、131.0、129.7、109.8、
109.7、108.4、101.6、101.0、80.1、79.5、74.4、
72.8、67.4、65.6、55.8、43.6、42.4、40.7、36.5、
20.2. 1H NMR（DMSO−d6）δ6.97（ｓ，1H）、6.48
（ｓ，1H）、6.20（ｓ，2H）、5.98（ｄ，Ｊ＝4.7Hz，
2H）、4.84（（ｄ，Ｊ＝3.4Hz，1H）、4.69（ｑ，Ｊ
＝4.96，4.86Hz，1H）、4.58（ｄ，Ｊ＝4.42，1H）、
4.05（ｑ，Ｊ＝5.08，4.7Hz，1H）、3.58（ｓ，6H）、
3.49−3.43（ｍ，2H）、3.35（ｔ，Ｊ＝8.9Hz，2H）、
3.23（ｍ，1H）、3.14（ｔ，Ｊ＝9.4Hz，1R）、3.07
−2.17（ｍ，2H）、2.92（ｑ，Ｊ＝6.7，5.1Hz，
1H）、2.58−2.48（ｍ，1H）、1.23（ｄ，Ｊ＝4.86
Hz，3H）． FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）588（Ｍ＋Ｈ） 実施例 ６ 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔〔（４−
ニトロフエニル）メチレンアミノ〕，〔5R−
〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− Ａ ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソー
ル−６−カルボン酸、５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−８−〔（４，６−Ｏ−エチリデンβ−Ｄ
−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニル〕−
７−（ヒドロキシメチル）−，（４−ニトロフエ
ニル）メチレンヒドラジド、〔5R−〔5α，6α，
7β，8β（R*）〕〕− 【化】 実施例 ３ 工程Ａの方法を反復した、但しベンズアルデヒ
ドの代りにｐ−ニトロベンズアルデヒドを使用し
トランスヒドロキシヒドラゾン淡オレンジ色固体
生成物（収率89％）をえた。 IR（KBr）3443、2925、1732、1683、1345、
1235cm-1. FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）754（Ｍ＋Ｈ）． 1H NMR（CDCl3）δ10.8，10.5（ｓ，1H）、
（ratio3：１）、8.2（ｍ，2H）、7.96（ｓ，1H）、
7.80（ｍ，3H）、6.79，6.77（ｓ，1H）、6.44，6.40
（ｓ，1H）、6.11，6.07（ｓ，2H）、5.93（ｍ，2H）、
5.62，5.54（ｓ，1H）、5.12（bs，1H）、4.75（ｍ，
1H）、4.60−4.17（ｍ，5H）、3.70，3.66（ｓ，
6H）、3.95−3.25（ｍ，4H）、2.59（ｍ，1H）、1.38
（ｄ，Ｊ＝8.6Hz，3H）。 Ｂ 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオクソル−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノジル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔〔４−
ニトロフエニル）メチレン〕アミノ〕−，〔5R
−〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 上工程Ａで製造したトランスヒドロキシヒド
ラゾンを出発物質として用いて実施例３、工程
Ｂの方法により首題化合物淡黄色粉末を収率78
％でえた。 IR（KBr）3475、2900、1721、1611、1600、
1519、1486cm-1. FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）736（Ｍ＋Ｈ）． 1H NMR（CDCl3）δ8.20（ｄ，Ｊ＝8.7Hz，
2H）、7.85（ｍ，3H）、6.80（ｓ，1H）、6.56
（ｓ，1H）、6.30（ｓ，2H）、5.99（ｄ，Ｊ＝
9.7Hz，2H）、5.37（ｓ，4′OH）、5.01（ｄ，Ｊ
＝3.06Hz，1H）、4.78−4.71（ｍ，2H）、4.67
（ｄ，Ｊ＝7.8Hz，1H）、4.24（dd，Ｊ＝10.3，
3.78Hz，1H）、3.85（ｔ，Ｊ＝9.6Hz，1H）、
3.76（ｓ，6H）、3.76−3.55（ｍ，3H）、3.51−
3.32（ｍ，5H）、2.90−2.81（ｍ，1H）、2.65
（ｓ，sug−OH）、2.39（ｓ，sug−OH）、1.39
（ｄ，Ｊ＝4.9Hz，3H）． 分析理論値C30H37N3O14：0.8％H2O：Ｃ，
58.47；Ｈ，5.09；Ｎ，5.39。実測値：Ｃ，
58.00；Ｈ，5.14；Ｎ，5.35. 実施例 ７ 6H−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−７
−アミノ−９−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニ
ル〕−、〔5R−〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− Ａ ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソー
ル−６−カルボン酸、５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−８−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−
Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−
ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニル〕
−７−（ヒドロキシメチル）−、２−プロピリデ
ンヒドラジド、〔5R−〔5α，6α，7β，8β（R*）〕〕
− 【化】 アセトン150ml中にエトポシドトランスヒド
ロキシヒドラジド（実施例１の生成物）3.39ｇ
（5.46ミリモル）の懸濁液を１時間還流させた。
反応混合物を室温に冷し真空濃縮した。SiO2
上フラツシユクロマトグラフ処理し塩化メチレ
ン中５％と次いで10％メタノールで溶離して極
性の小さい望む生成物白色固体2.53ｇ（70％）
をえた。 IR（KBr）3423、2939、2905、1667、1616、
1519、1486cm-1. 1H NMR（CDCl3／DMSO−d6）δ8.85，8.70
（1H）、6.55，6.64（ｓ，1H）、6.29，6.24（ｓ，
1H）、6.00，5.99，5.92（ｓ，2H）、5.78−
5.75（ｍ，2H）、4.96（ｍ，1H）、4.59（ｍ，
1H）、4.47（ｄ，Ｊ＝7.82Hz，0.4H）、4.34−
4.03（１，3.6H）、3.59，3.57（ｓ，6H）、3.64
−3.16（ｍ，8H）、2.51−2.43（ｍ，5H）、
1.88，1.86，1.82，1.70（ｓ，6H）、1.23（ｄ，
Ｊ＝5.0Hz，3H）． Ｂ Ｎ−イソプロピリデン エトポシドトランス
ヒドロキシヒドラジドのON環化生成物 【化】 乾燥テラヒドロフラン16ml中にトリフエニル
ホスフイン0.567ｇ（2.16ミリモル）と上記工
程Ａの生成物トランスヒドロキシヒドラゾン
0.47ｇ（0.72リモル）の溶液を室温において撹
拌しながらジエチルアゾジカルボキシレート
0.205ml（1.29ミリモル）を加えた。反応混合
物を10分間撹拌し、酢酸エチル90mlと水30ml中
に注入した。有機層を分けMgSO4上で乾かし
真空濃縮しSiO2上フラツシユクロマトグラフ
処理し塩化メチレン中４％メタノールで溶離し
てＯとＮ環化物質混合物の淡褐色固体0.260ｇ
（57％）をえた。 1H NMR（CDCl3）δ6.80，6.79（ｓ，1H）、
6.50，6.47（ｓ，1H）、6.27，6.22（ｓ，2H）、
5.93−5.89（ｍ，2H）、5.48（ｍ，4′OH）、4.97
（ｍ，1H）、4.70（ｍ，1H）、4.59−4.50（ｍ，
2H）、4.37（ｔ，Ｊ＝12.0Hz，0.3H）、4.23
（ｔ，Ｊ＝11.8Hz，0.3H）、4.12（ｍ，2H）、
4.01（ｔ，Ｊ＝12.0Hz，0.7）、3.68，3.67（ｓ，
6H）、3.80−3.20（ｍ，7H）、3.85，2.57（bm，
1H）、2.01，1.90，1.85，1.52（ｓ，6H）、
1.34（ｄ，Ｊ＝5.0Hz，3H）。 Ｃ 6H−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−７
−アミノ−９−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニ
ル〕−、〔5R−〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 上記工程ＢのＯ＋Ｎ環化生成混合物0.91ｇ
（1.43ミリモル）をCH2Cl2中に懸濁させ固体の
とけ終るまでメタノールを加えた。溶液を空気
中に放置し蒸発乾固させた。この方法を３〜４
日毎に３週間反復した。SiO2上中圧クロマト
グラフ精製し８％McOH／CH2Cl2、次いで10
％McOH／CH2Cl2で溶離し出発物質0.470ｇを
回収しゆつくり溶離する望む首題物質のクリー
ム色固体0.20ｇ（23％）をえた。 FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）603（Ｍ＋Ｈ）+。 IR（KBr）3420、2910、1680、1618、1485cm
-1。 1H NMR（CDCl3）δ6.79（ｓ，1H）、6.51（ｓ，
1H）、6.25（ｓ，2H）、5.95（ｄ，Ｊ＝12.1Hz，
2H）、5.44（bs，4′−OH）、4.86（ｄ，Ｊ＝3.0
Hz，1H）、4.72（ｍ，1H）、4.61−4.57（ｍ，
2H）、4.14（dd，Ｊ＝11.3，4.1Hz，1H）、3.97
（bs，2H）、3.72（ｓ，6H）、3.72−3.54（ｍ，
2H）、3.40（ｔ，Ｊ＝82Hz，1H）、3.32−３−
25（ｍ，3H）、3.14（dd，Ｊ＝12.9，5.1Hz，
1H）、2.95（bs，糖−OH）、2.78（bs，糖−
OH）、2.57（ｍ，1H）、1.37（ｄ，Ｊ＝5.0Hz，
3H）． 実施例 ８ 6H−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９
−〔４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ
−３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔（２
−プロピリデン）アミノ〕−，〔5R−〔5α，5aβ，
8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 HPLC級アセトン15mlにエトポシド ラクタム
ヒドラジド（実施例７、工程Ｃの生成物）0.35mg
（0.06ミリモル）をとかし15分間還流させた。
TLCは極性小さい単一新生成物生成を示した。
（10％MeOH／CH2Cl2溶離剤）。この液を室温で
14時間撹拌した後真空濃縮して粗生成物37mgをえ
た。SiO2上フラツシユクロマトグラフ精製し10
％MeOH／CH2Cl2で溶離して首題化合物のクリ
ーム色固体33mg（91％）をえた。 FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）613（Ｍ＋Ｈ）。 IR（KBr）3450、2902、1688、1613、1231、
1116cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ6.85（ｓ，1H）、6.58（ｓ，
1H）、6.31（ｓ，2H）、6.00（ｄ，Ｊ＝4.4Hz，2H）、
5.41（bs，4′−OH）、4.97（ｍ，1H）、4.77（ｑ，Ｊ
＝4.4Hz，1H）、4.68−4.61（ｍ，2H）、4.17（dd，
Ｊ＝10.8，3.6Hz，1H）、4.01（ｔ，Ｊ＝12.0Hz，
1H）、3.76（ｓ，6H）、3.80−3.42（ｍ，3H）、3.40
−3.21（ｍ，4H）、2.68（ｍ，1H）、2.07（ｓ，3H）、
1.59（ｓ，3H）、1.41（ｄ，Ｊ＝5.0Hz，3H）． 実施例 ９ 6H−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９
−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ
−３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−〔（オ
クチリデン）アミノ〕−，〔5R−〔5α，5aβ，
8aα，9β（R*）〕〕− Ａ ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソー
ル−６−カルボン酸、５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−８−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−
Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４−
ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニル〕
−７−ヒドロキシメチル）−、オクチリデンヒ
ラジド、〔5R−〔5α，6a，7β，8β（R*）〕〕− 【化】 ジクロロメタン25mlml中にエトポシド トラ
ンスヒドロキシヒドラジド（実施例１生成物）
1.0ｇ（1.60ミリモル）の溶液を窒素のもと室
温で撹拌しながらこれにオクチルアルデヒド１
ml（9.5ミリモル）と次にピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホネート10mgを加えた。反応混合物
を18時間撹拌し真空濃縮後SiO2上フラツシユ
クロマトグラフ精製し塩化メチレン、塩化メチ
レン中５％メタノール液、塩化メチレン中10％
メタノール液で順次溶離し望む白色固体ヒドラ
ゾン生成物（TLC Rf＝0.05；塩化メチレン中
５％メタノール）0.537ｇ（46％）をえた。 1H NMR（CDCl3）δ9.50（bs，1H）、8.74，
8.47（ｓ，1H）、7.17（ｍ，1H）、6.82，6.80
（ｓ，1H）、6.45（ｓ，1H）、2.10，2.09（ｓ，
2H）、5.95（bs，2H）、5.50（ｍ，1H）、5.05
（ｍ，1H）、4.75（ｍ，1H）、4.65（ｄ，Ｊ＝
10.0Hz，1H）、4.50−4.30（ｍ，3H）、4.25−
4.00（ｍ，2H）、3.75（ｓ，1H）、3.90−3.10
（ｍ，10H）、2.40−2.05（ｍ，5H）、1.70−
1.05（ｍ，15H）、0.89（ｍ，3H）。 Ｂ 6H−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９
〔（４，６，Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシ〕−５−〔（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシ）フエニル〕−７−７〔（オ
クチリデン）アミノ〕−、〔5R−〔5α，5aβ，
8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 乾燥テトラヒドロフラン15ml中にトリフエニ
ルホスフイン0.538ｇ（2.05ミリモル）および
上記工程Ａの生成物ヒドラゾン0.50ｇ（0.684
ミリモル）の溶液を窒素気流下で室温において
撹拌しながらこれにジエチルアゾジカルボキシ
レート0.19ml（1.2ミリモル）を滴加した。20
分後TLC（塩化メチレン中５％メタノール）は
出発物質完全消費と極性小さい多数の新生成物
生成を示した。反応混合物を水100mlに注入し
酢酸エチルの150ml部分と次に酢酸エチルの20
ml部で抽出した。併せた有機層を無水MgSO4
上をとおし乾燥し真空濃縮した後SiO2上フラ
ツシユクロマトグラフ精製し塩化メチレン中３
％と５％メタノールでで溶離して首題化合物白
色固体0.244ｇ（50％）をえた。 FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）713（Ｍ＋Ｈ）． IR（KBr）3460、2928、2872、2858、1713、
1615、1486、1116cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ7.10（ｔ，Ｊ＝5.4Hz，
1H）、6.83（ｓ，1H）、6.59（ｓ，1H）、6.33
（ｓ，2H）、6.01（ｄ，Ｊ＝6.0Hz，2H）、5.43
（bs，4′−OH）、4.9（ｄ，Ｊ＝2.6Hz，2H）、
4.97−4.65（ｍ，3H）、4.21（dd，Ｊ＝10.2，
3.6Hz，1H）、3.77（ｓ，6H）、3.78−3.50（ｍ，
4H）、3.47−3.31（ｍ，5H）、2.80−2.66（ｍ，
3H）、2.35（ｍ，2H）、1.50−1.29（ｍ，10H）、
1.42（ｄ，Ｊ＝5.0Hz，3H）、0.89（ｔ，Ｊ＝
13.2Hz，3H）． 実施例 10 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン，５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシ〕−５−〔（３，５−ジメトキ
シ−４−オクタノイルオキシ）フエニル〕−７
−〔〔（フエニルメチレン）アミノ〕−，〔5R−
〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 アセトニトリル10ml中にエトポシド ラクタム
ベンジルヒドラゾン（実施例３、工程Ｂの生成
物）0.450ｇ（0.65ミリモル）とジイソプロピル
エチルアミン0.169ml（0.975ミリモル）の溶液を
窒素のもと室温において撹拌しながら塩化オクタ
ノイル0.122ml（0.71ミリモル）を滴加した。30
分後TLC（塩化メチレン中５％メタノール）は極
性小さい新生成物生成と出発物質消費を示した。
反応混合物を25mlの水中に注入し酢酸エチル50ml
づつで３回抽出した。併せた有機層をMgSO4上
で乾かし真空濃縮した後SiO2上フラツシユクロ
マトグラフ精製し塩化メチレン中４％と５％メタ
ノールで溶離して首題化合物の白色固体299mg
（56％）をえた。 FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）817（Ｍ＋Ｈ）． IR（KBr）3441、2991、2918、1699、1669、
1628、1234cm-1. 1H NMR（CDCl3）δ7.67−7.62（ｍ，2H）、7.62
（ｓ，1H）、7.36−7.35（ｍ，3H）、6.78（ｓ，1H）、
6.57（ｓ，1H）、6.28（ｓ，2H）、5.98（ｄ，Ｊ＝6.0
Hz，2H）、4.98（ｄ，Ｊ＝2.9Hz，1H）、4.76（ｍ，
1H）、4.2（ｄ，Ｊ＝5.08Hz，1H）、4.60（ｄ，Ｊ
＝．６Hz，1H）、4.25（dd，Ｊ＝10.2，3.7Hz，
1H）、3.80（ｔ，Ｊ＝9.4Hz，1H）、3.72（ｔ，Ｊ＝
8.5Hz，1H）、3.64（ｓ，6H）、3.60−3.45（ｍ，
4H）、3.38−3.36（ｍ，2H）、2.76−2.3（ｍ，1H）、
2.52（ｔ，Ｊ＝7.4Hz，2H）、1.17−1.64（ｍ，2H）、
1.39（ｄ，Ｊ＝4.9Hz，3H）、1.39−1.22（ｍ，8H）、
0.84（ｔ，Ｊ＝6.3Hz，3H）． 実施例 11 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシ〕−５−〔（３，５−ジメトキ
シ−４−オクタノイルオキシ）フエニル〕、
〔5R−〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 エタノール15ml中にエトポシド ラクタムベン
ジルヒドラゾンオクチルエステル（実施例10生成
物）0.20ｇ（0.245ミリモル）の溶液を撹拌しな
がらこれにラネイニツケル３スクープラス（Ｗ−
２、中和まで洗浄）を加えた。反応混合物を2.3
時間還流し更にラネイニツケル１スクープラを加
えまた1.5時間還流した。反応混合物を室温まで
冷しセライトで過し液を真空濃縮した。
SiO2上フラツシユクロマトグラフ精製し塩化メ
チレン中４％メタノールで溶離して首題化合物の
灰白色粉末0.121ｇ（69％）をえた。 1H NMR（CDCl3）δ6.85（ｓ，1H）、6.57（ｓ，
2H）、6.31（ｓ，2H）、5.99（ｄ，Ｊ＝12.2Hz，
2H）、4.91（ｄ，Ｊ＝2.9Hz，1H）、4.79（ｍ，1H）、
4.67（ｍ，2H）、4.22（dd，Ｊ＝10.2，3.7Hz，1H）、
3.69（ｓ，6H）、3.75−3.50（ｍ，2H）、3.50−3.25
（ｍ，4H）、3.20−3.05（ｍ，2H）、2.76−2.73（ｍ，
1H）、2.62（ｔ，Ｊ＝7.5Hz，2H）、1.8−1.55（ｍ，
2H）、1.39（ｄ，Ｊ＝4.9Hz，3H）、1.39−1.20（ｍ，
8H）、0.84（ｔ，Ｊ＝6.2Hz，3H）． 実施例 12 ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール
−６−カルボニトリル、５，６，７，８−テト
ラヒドロ−８−〔（４，６−Ｏ−エチリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−〔（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニ
ル〕−７−（ヒドロキシメチル）−、〔5R−〔5α，
6α，7β，8β（R*）〕〕− 【化】 ｐ−トルエン塩化スルホニル35mg（0.18ミリモ
ル）をピリジン２ml中エトポシド ヒドロキシア
ミド（実施例２生成物）100mg（0.165ミリモル）
の２℃における撹拌溶液に窒素気流下加えた。溶
液を更に５分撹拌した後16時間３℃に冷蔵した。
次に液を真空濃縮し残渣をSiO2上フラツシユク
ロマトグラフ精製し５％MeOH／CH2Cl2で溶離
した。第１溶離部分は未同定トシル化生成物31mg
を含んでいた。おそい溶離生成物は望むヒドロキ
シニトリルであり白色無定形固体51mg（53％）と
して分離された。 FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）587（M+）． IR（KBr）3475、3070、2992、2240、1615cm
-1。 1H NMR（CDCl3）δ6.78（ｓ，1H）、6.42（ｓ，
1H）、6.20（ｓ，2H）、5.95（ｍ，2H）、5.49（bs，
4′−OH）、5.00（ｄ，ｊ＝3.2Hz，1H）、4.73（ｍ，
1H）、4.70（ｄ，Ｊ＝7.7Hz，1H）、4.31（ｄ，Ｊ＝
5.6Hz，1H）、4.18（dd，Ｊ＝10.3，5.6Hz，1H）、
4.83−3.71（ｍ，2H）、3.77（ｓ，6H）、3.61−3.51
（ｍ，2H）、3.44−3.32（ｍ，3H）、2.47（ｍ，1H）、
1.36（ｄ，Ｊ＝4.3Hz，3H）。 13C NMR（CDCl3）148.7、146.9、146.7、
134.6、130.74、130.54、126.6、119.3、109.9、
108.4、107.2、101.5、101.3、99.8、79.6、74.3、
74.2、73.1、67.8、66.7、61.2、58.5、45.6、38.1、
31.1、20.3. 実施例 13 実施例１から12までに記載した一般法において
使用したエトポシド又はエトポシド誘導体の代り
にテニポシド又はテニポシド誘導体を用いて対応
するテニポシド生成物をえた。 実施例 14 下記カルボニル化合物を使用して実施例３、工
程Ａの方法を行ない式（そのR1はＨであり
かつR2はメチルである）をもつヒドロキシヒド
ラゾンをえた。このヒドロキシヒドラゾンは実施
例３、工程Ｂの方法で環化され対応する式を
もつラクタムヒドラゾンとなる。 【表】 デヒド エニル、
【表】 ニル、
実施例 15 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９−
〔４，６−ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシ〕−５−〔（３，５−ジメトキ
シ−４−ジフエニルホスホノオキシ）フエニ
ル〕−７−〔（フエニルメチレン）アミノ〕−，
〔5R−〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 エトポシドラクタムベンジルヒドラゾン（実施
例３の生成物、2.36ｇ 3.42ミリモル）を85℃、
0.2mmの真空で７時間乾燥し、冷却後、窒素雰囲
気下で45mlのアセトニトリルに溶解した。この溶
液にシリンジでジイソプロピルエチルアミン
（0.89ml、5.1ミリモル）を、次にジフエニルクロ
ロホスフエート（0.88ml，4.27ミリモル）を加え
た。反応槽を40−45℃に保つた油浴中に置き、反
応混合物を25時間撹拌して、次に160mlの水中に
注入した。ロータリーエパポレータで有機溶媒を
除去し、水層を100mlと次に40mlの塩化メチレン
で抽出した。合併有機抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、塩化メチレン中の３％、４％及び５
％メタノールを用いてSiO2上でフラツシユクロ
マトグラフイーを行ない所望の首題化合物
（2.015ｇ，64％）を白色固体として得た。 M.P.175−180℃ IR（KBr）3442、2893、1705、1601、1487cm-1 FAB MS，ｍ／e923〔M+923.2782
（C48H47N2O15Pは923.2792）〕 1H NMR（CDCl3）δ7.67−7.63（ｍ，２Ｈ）7.37
−7.35（ｍ，２Ｈ）7.31−7.26（ｍ，10Ｈ）7.14
（bm，2H）6.77（ｓ，１Ｈ）6.52（ｓ，１Ｈ）6.23
（ｓ，２Ｈ）5.97（sharp ｍ，２Ｈ）4.95（ｄ，Ｊ
＝3.0Hz，１Ｈ）4.75（ｍ，１Ｈ）4.68d，Ｊ＝5.1
Hz，１Ｈ）4.60（ｄ，Ｊ＝7.7Hz，１Ｈ）4.23（dd，
Ｊ＝10.0，3.2Hz，１Ｈ）3.82−3.52（ｍ，５Ｈ）
3.49（ｓ，６Ｈ）3.45（ｍ，１Ｈ）3.36（ｍ，２Ｈ）
3.24（ｍ，糖−OH）2.80（ｍ，糖−OH）2.72（bm，
１Ｈ）1.38（ｄ，Ｊ＝4.6Hz，３Ｈ） 実施例 ６ 6H−ピロロ〔3′，4′：６，７〕ナフト〔２，３
−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン、５，
5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ〔４，６
−ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）オキシ〕−５−〔３，５−ジメトキシ−４−
ジフエニルホスホノオキシ）フエニル〕−〔5R
−〔5α，5aβ，8aα，9β（R*）〕〕− 【化】 実施例15の生成物（1.4ｇ，1.52ミリモル）を
40mlの無水エタノールに溶かした。水で洗浄し中
性としたラネイニツケル（Ｗ−２）の約10スプ−
ヌラスを加え、５mlのEtOHでフラスコ中に洗い
入れた。反応混合物を３時間還流させ、セライト
ととおして過し、エタノールと酢酸エチルで洗
浄した。液の（SiO2上の10％MeOH／
CH2Cl2）TLCは原料物質よりも極性が大な２生
成物の存在を示した。塩化メチレン中の４％次に
５％次に10％メタノールを溶離剤として用いる
SiO2のフラツシユクロマトグラフイーは、灰色
がかつた固体としての早い溶離生成物（0.210ｇ，
17％）を与え、これは1H NMRで部分還元され
たベンジルヒドラジドと同定された。遅い溶離生
成物（0.498ｇ，40％））が白色固体として首題化
合物を与えた： M.P.163−165℃ IR（KBr）3426、2902、1690、1601、1487、
1191cm-1 FAB MS ｍ／e820〔M+，820.2350
（C41H42NO15Pは8202370）〕 1H NMR（CDCl3）δ7.33−7.29（ｍ，８Ｈ）7.17
（bm，２Ｈ）6.78（１Ｈ）6.49（１Ｈ）6.23（２Ｈ）
5.33（bs，１Ｈ）4.84（ｄ，Ｊ＝3.3Hz，１Ｈ）4.72
（ｍ，１Ｈ）、4.62−4.57（ｍ，２Ｈ）4.16（dd，Ｊ
＝10.2，3.8Hz，１Ｈ）3.64t，Ｊ＝8.4Hz，１Ｈ）
3.55（ｍ，１Ｈ）、3.49（ｓ，６Ｈ）3.40（ｔ，Ｊ＝
8.2Hz，１Ｈ）3.31（ｍ，２Ｈ）3.17−3.07（ｍ，２
Ｈ）2.83（bs，糖−OH）2.64（ｍ，１Ｈ＋糖−
OH）1.37（ｄ，Ｊ＝5.06Hz，３Ｈ） 実施例 17 6H−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフト〔２，
３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６−オン，
５，5a，７，８，8a，９−ヘキサヒドロ−９
−〔（４，６−ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）オキシ〕−５−〔（３，５−ジメト
キシ−４−フオスホノオキシ）フエニル〕−二
ナトリウム塩，〔5R−〔5α，5aβ，9β（R*）〕〕− 【化】 実施例16の生成物（0.44ｇ，0.54ミリモル）の
無水エタノール（120ml）溶液に結晶性PtO2（312
mg）を加え、混合物をパール振とう機上60psi、
周囲温度で15時間水素添加した。触媒をセライト
パツド過で除去し、液をロータリーエバポレ
ーターで濃縮して原料物質の粗二水素ホスフエー
トを得た。この粗生成物を重炭酸ナトリウムの飽
和水溶液（45ml）に溶かして、水次に10％次に20
％メタノール水溶液を溶離剤として用いる
C18ODSカラム上のフラツシユクロマトグラフイ
ーでU.Vで識別できるフラクシヨンを得、これを
48時間凍結乾燥して白色のふわふわした固体とし
て首題化合物（251.3mg，70％）を得た。 M.P.＞250℃ 250℃以上に加熱すると徐々に
分解 IR（KBr）3440(b)、2912、1682、1509、1489cm
-1 FAB MS ｍ／ｅ（相対強度）Ｍ＋H712 1H NMR（D2O）δ6.96（ｓ，１Ｈ）、6.61（ｓ，
1HＨ）6.29（ｓ，２Ｈ）5.95（ｄ，Ｊ＝4.6Hz，２
Ｈ）5.08（ｄ，Ｊ＝2.7Hz，１Ｈ）4.88（ｍ，１Ｈ，
H2Oで部分遮へい）4.74（ｄ，Ｊ＝9.3Hz，１Ｈ）
4.61（ｄ，Ｊ＝5.5Hz，１Ｈ）4.27（dd，Ｊ＝10.7，
4.6Hz，１Ｈ）3.70−3.26（ｍ，８Ｈ）3.66（ｓ，６
Ｈ）3.00（bm，１Ｈ）1.34（ｄ，Ｊ＝5.0Hz，３Ｈ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 【化】 （上式中R1とR2は各C1-10アルキルをあらわ
し、又はR1、R2およびそれらの結合している炭
素がC5-6シクロアルキルを形成し、又はR1がＨ
でありかつR2がC1-10アルキル、C2-10アルケニ
ル、C3-6シクロアルキル、フリル、チエニル、
C6-10アリールおよびC7-14アラルキルより成る群
からえらばれたものをあらわす；R3はＨ、−
NH2、−Ｎ＝CR5R6および−NHCHR5R6より成
る群からえらばれたものをあらわし；R5とR6は
同種でも異種でもよくＨ、C1-10アルキル、C2-10
アルケニル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリー
ル、C7-14アラルキルおよびヘテロアリールより
成る群からえらばれたものをあらわし；上記基は
各々C1-5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-5
アルキルアミノ、ジ（C1-5）アルキルアミノ、ニ
トロ、ハロゲン、C1-5ハロアルキル、C1-5ジハロ
アルキル、C1-5トリハロアルキル、シアノ、C1-5
アルキルチオ、メルカプト、アルカノイル、カル
バモイル、カルボキシ、およびアルカノイルアミ
ノより成る群からえらばれた１又は２以上の同種
又は異種の基で置換されていてもよく；アリー
ル、アラルキル、およびヘテロアリール基の置換
基は更にC1-5アルキルを含んでいてもよく；かつ
R4はＨ、アルカノイル、アロイル、アラルカノ
イル又はＰ(O)（OM）（OM′）〔式中、Ｍ及び
M′は独立してＨ、アルキル金属カチオン、およ
びフエニルより成る群からえらばれたものであ
り〕より成る群からえらばれたものをあらわす。）
で示されることを特徴とする化合物。 ２ R1がＨでありかつR2がメチル、２−チエニ
ル又はフエニルである請求項１に記載の化合物。 ３ R3がＨである請求項１に記載の化合物。 ４ R1がＨでありかつR2がメチルである請求項
３に記載の化合物。 ５ R4がＨである請求項４に記載の化合物。 ６ R4がアルカノイルである請求項４に記載の
化合物。 ７ R4がオクタノイルである請求項６に記載の
化合物。 ８ R4がＰ（OM）（OM′）〔但しＭ及びM′は請求
項１の定義のとおりである。〕である請求項４に
記載の化合物。 ９ Ｍ及びM′が同種であり、かつＨ、アルカリ
金属カチオンおよびフエニルより成る群からえら
ばれたものである請求項８に記載の化合物。 １０ R3が−NH2ある請求項１に記載の化合物。 １１ R1がＨでありかつR2がメチルである請求
項１０に記載の化合物。 １２ R4がＨである請求項１１に記載の化合物。 １３ R3が−Ｎ＝CR5R6であり、かつR6とR5が
同種又は異種のC1-10アルキルであり；又はR5が
ＨでありまたR6がC1-10アルキル、C2-6シクロア
ルキル、C6-10アリール、C7-14アラルキル、およ
びヘテロアリールより成る群からえらばれたもの
であり；アリール、アラルキルおよびヘテロアリ
ール基の環部分がC1-5アルキル、C1-5アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、
ジ（C1-5アルキル）アミノ、ニトロ、ハロゲン、
C1-5ハロアルキル、C1-5ジハロアルキル、C1-5ト
リハロアルキル、シアノ、C1-5アルキルチオ、メ
ルカプトより成る群からえらばれた１又は２以上
の同種又は異種の基で置換されていてもよい請求
項１に記載の化合物。 １４ R5とR6が同種又は異種のC1-3アルキルで
ある；又はR5がＨでありR6がC1-10アルキルル又
はニトロで置換されていてもよいフエニルであ
り；かつR4はＨ又はＰ(O)（OM）（OM′）（但しＭ
及びM′は請求項１の定義のとおりである）であ
る請求項１３に記載の化合物。 １５ R1がＨでありかつR2がメチルである請求
項１４に記載の化合物。 １６ R4がメチルである請求項１５に記載の化
合物。 １７ R5とR6が同種又は異種のC1-3アルキルで
ある請求項１６に記載の化合物。 １８ R5とR6が共にメチルである請求項１７に
記載の化合物。 １９ R5がＨであり、かつR6がC1-10アルキルで
ある請求項１６に記載の化合物。 ２０ R6がヘプチルである請求項１９に記載の
化合物。 ２１ R5がＨであり、かつR6がフエニルである
請求項１６に記載の化合物。 ２２ R5がＨであり、かつR6が４−ニトロフエ
ニルである請求項１６に記載の化合物。 ２３ R4がＰ（OM）（OM′）〔但し、Ｍ及びM′は
請求項１の定義のとおりである〕である請求項１
５に記載の化合物。 ２４ R4がＰ(O)（OPh）2であり、R5がＨであり、
かつR6がフエニルである請求項２３に記載の化
合物。 ２５ R3が−NHCHR5R6であり、かつR6とR5
が請求項１３のとおりである請求項１に記載の化
合物。 ２６ R1、R4及びR5がそれぞれＨであり、R2が
メチルであり、かつR6がフエニルである請求項
２５に記載の化合物。 ２７ 式： 【化】 （上式中R1とR2は各C1-10アルキルをあらわ
し、又はR1、R2およびそれらの結合している炭
素がC5-6シクロアルキルを形成し、又はR1がＨ
でありかつR2がC1-10アルキル、C2-10アルケニ
ル、C3-6シクロアルキル、フリル、チエニル、
C6-10アリールおよびC7-14アラルキルより成る群
からえらばれたものをあらわし、かつR7はCN又
は−Ｃ(O)NH2をあらわす）で示される化合物。 ２８ R1がＨでありかつR2がメチル、フエニル
又は２−チエニルである請求項２７に記載の化合
物。 ２９ R2がメチルである請求項２８に記載の化
合物。 ３０ R7が−CNである請求項２９に記載の化合
物。 ３１ R7が−Ｃ(O)NH2である請求項２９に記載
の化合物。 ３２ 式： 【化】 （上式中R1とR2は各C1-10アルキルをあらわ
し、又はR1、R2およびそれらの結合している炭
素がC5-6シクロアルキルを形成し、又はR1がＨ
でありかつR2がC1-10アルキル、C2-10アルケニ
ル、C3-6シクロアルキル、フリル、チエニル、
C6-10アリールおよびC7-14アラルキルより成る群
からえらばれたものをあらわし、R8は−NH2又
は−Ｎ＝CR5R6をあらわしかつR5とR6は同種で
も異種でもよくＨ、C1-10アルキル、C2-10アルケ
ニル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、
C7-14アラルキルおよびヘテロアリールより成る
群からえらばれたものをあらわし；上記基は各々
C1-5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-5アル
キルアミノ、ジ（C1-5）アルキルアミノ、ニト
ロ、ハロゲン、C1-5ハロアルキル、C1-5ジハロア
ルキル、C1-5トリハロアルキル、シアノ、C1-5ア
ルキルチオ、メルカプト、アルカノイル、カルバ
モイル、カルボキシ、およびアルカノイルアミノ
より成る群からえらばれた１又は２以上の同種又
は異種の基で置換されていてもよく；アリール、
アラルキル、およびヘテロアリール基の置換基は
更にC1-5アルキルを含んでいてもよい）で示され
る化合物。 ３３ R1がＨでありかつR2がメチルである請求
項３２に記載の化合物。 ３４ R8が−NH2である請求項３３に記載の化
合物。 ３５ R8が−Ｎ＝CR5R6であり、かつR5及びR6
が請求項３２の定義のとおりである請求項３３に
記載の化合物。 ３６ R5とR6が同種又は異種のC1-3アルキルで
ある請求項３５に記載の化合物。 ３７ R5とR6が共にメチルである請求項３６に
記載の化合物。 ３８ R5がＨでありかつR6がC1-10アルキルおよ
びニトロで置換されていてもよいC6-10アリール
からえらばれたものである請求項３５に記載の化
合物。 ３９ R6がヘプチルである請求項３８に記載の
化合物。 ４０ R6がフエニルである請求項３８に記載の
化合物。 ４１ R6が４−ニトロフエニルである請求項３
８に記載の化合物。 ４２ 式 【化】 （上式中R1とR2は各C1-10アルキルをあらわ
し、又はR1、R2およびそれらの結合している炭
素がC5-6シクロアルキルを形成し、又はR1がＨ
でありかつR2がC1-10アルキル、C2-10アルケニ
ル、C3-6シクロアルキル、フリル、チエニル、
C6-10アリールおよびC7-14アラルキルより成る群
からえらばれたものをあらわす；R3はＨ、−
NH2、−Ｎ＝CR5R6および−NHCHR5R6より成
る群からえらばれたものをあらわし；R5とR6は
同種でも異種でもよくＨ、C1-10アルキル、C2-10
アルケニル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリー
ル、C7-14アラルキルおよびヘテロアリールより
成る群からえらばれたものをあらわし；上記基は
各々C1-5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-5
アルキルアミノ、ジ（C1-5）アルキルアミノ、ニ
トロ、ハロゲン、C1-5ハロアルキル、C1-5ジハロ
アルキル、C1-5トリハロアルキル、シアノ、C1-5
アルキルチオ、メルカプト、アルカノイル、カル
バモイル、カルボキシ、およびアルカノイルアミ
ノより成る群からえらばれた１又は２以上の同種
又は異種の基で置換されていてもよく；アリー
ル、アラルキル、およびヘテロアリール基の置換
基は更にC1-5アルキルを含んでいてもよく；かつ
R4はＨ、アルカノイル、アロイル、アラルカノ
イル又はＰ(O)（OM）（OM′）〔式中、Ｍ及び
M′は独立してＨ、アルキル金属カチオン、およ
びフエニルより成る群からえらばれたものであ
り〕より成る群からえらばれたものをあらわす。）
で示される化合物からなることを特徴とする抗腫
瘍剤。 ４３ 式： 【化】 （上式中R1とR2は各C1-10アルキルをあらわ
し、又はR1、R2およびそれらの結合している炭
素がC5-6シクロアルキルを形成し、又はR1がＨ
でありかつR2がC1-10アルキル、C2-10アルケニ
ル、C3-6シクロアルキル、フリル、チエニル、
C6-10アリールおよびC7-14アラルキルより成る群
からえらばれたものをあらわし、かつR7はCN又
は−Ｃ(O)NH2をあらわす）で示される化合物か
らなることを特徴とする抗腫瘍剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US302010 | 1981-09-15 | ||
| US15625388A | 1988-02-16 | 1988-02-16 | |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01301689A JPH01301689A (ja) | 1989-12-05 |
| JPH0577676B2 true JPH0577676B2 (ja) | 1993-10-27 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1035180A Granted JPH01301689A (ja) | 1988-02-16 | 1989-02-16 | エピポドフイロトキシン グルコシド ラクタム誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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