JPH0579080B2 - - Google Patents
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- JPH0579080B2 JPH0579080B2 JP86294501A JP29450186A JPH0579080B2 JP H0579080 B2 JPH0579080 B2 JP H0579080B2 JP 86294501 A JP86294501 A JP 86294501A JP 29450186 A JP29450186 A JP 29450186A JP H0579080 B2 JPH0579080 B2 JP H0579080B2
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- JP
- Japan
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- ucy1003
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- spectrum
- substance
- substances
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
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Description
産業上の利用分野
本発明は鎮痛作用、降圧作用及び抗真菌作用を
有する新規化合物UCY1003に関する。 本発明者らは有用な薬理作用を有する物質を生
産する微生物のスクリーニングを行い、北海道大
沼公園のアカマツ落葉より分離したペニシリウム
属に属する微生物が鎮痛作用、降圧作用及び抗真
菌作用を有する物質を生産することを見出した。
さらに研究の結果、活性物質UCY1003を単離精
製することに成功し、その理化学的性質から
UCY1003が新規な物質であることを確認し本発
明を完成した。 UCY1003の元素分析値、マススペクトル、IR
スペクトル、NMRスペクトル及び他の物理化学
的性質からUCY1003が後述の構造を有するコレ
ステロール骨格を持つ物質であることが明らかと
された。 鎮痛作用を有するステロイド系物質としてはト
リアムシノロン、メチルプレドニソロン、デキサ
メサゾンが知られている〔医学のあゆみ、139(1)，
41（昭和61年）〕。 抗菌活性又は抗真菌活性を有するステロイド系
物質としては20以上の物質が知られている
（CRC Handobook of Antibiotic Compounds
Vol. p149，1981 CRC Press，U.S.A）。
UCY1003は後述の構造から明らかなごとく７，
８位間、15，18位間及び18，20位間に架橋酸素を
有する点で上記既知ステロイド系物質と全く異な
る。 発明の開示 本発明の鎮痛作用、降圧作用及び抗真菌作用を
有する新規化合物UCY1003は次の理化学的性質
で特定される： (a) 分子式：C28H42O4 (b) 元素分析値：Ｃ：75.97％、Ｈ：9.56％、
Ｎ：０％ (c) 分子量：EIマススペクトル法により測定し
たUCY1003の分子量は442である。マススペク
トルを第１図に示す（EI法）。 (d) 融点：198.9℃ (e) 比施光度：〔α〕25 D＝−60.8° （c1.0，CHCl3） (f) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収を示すのみ
である。 (g) 赤外線吸収スペクトル：第２図に示す。 （KBr法） (h) PMRスペクトル：第３図に示す。 （CDCl3中） (i) CMRスペクトル：第４図に示す。 （CDCl3中） (j) 溶解性：メタノール、エタノール、クロロホ
ルム、アセトンに易溶、酢酸エチル、トルエ
ン、水に可溶、ヘキサンに難溶 (k) 物質の性状：白色針状晶。中性物質。 (l) 呈色反応：ヨード反応に陽性 上記の元素分析値、マススペクトル、赤外線吸
収スペクトル、PMRスペクトル、CMRスペクト
ル及びその他の理化学的性質からUCY1003が下
記の構造を有することが決定された。
有する新規化合物UCY1003に関する。 本発明者らは有用な薬理作用を有する物質を生
産する微生物のスクリーニングを行い、北海道大
沼公園のアカマツ落葉より分離したペニシリウム
属に属する微生物が鎮痛作用、降圧作用及び抗真
菌作用を有する物質を生産することを見出した。
さらに研究の結果、活性物質UCY1003を単離精
製することに成功し、その理化学的性質から
UCY1003が新規な物質であることを確認し本発
明を完成した。 UCY1003の元素分析値、マススペクトル、IR
スペクトル、NMRスペクトル及び他の物理化学
的性質からUCY1003が後述の構造を有するコレ
ステロール骨格を持つ物質であることが明らかと
された。 鎮痛作用を有するステロイド系物質としてはト
リアムシノロン、メチルプレドニソロン、デキサ
メサゾンが知られている〔医学のあゆみ、139(1)，
41（昭和61年）〕。 抗菌活性又は抗真菌活性を有するステロイド系
物質としては20以上の物質が知られている
（CRC Handobook of Antibiotic Compounds
Vol. p149，1981 CRC Press，U.S.A）。
UCY1003は後述の構造から明らかなごとく７，
８位間、15，18位間及び18，20位間に架橋酸素を
有する点で上記既知ステロイド系物質と全く異な
る。 発明の開示 本発明の鎮痛作用、降圧作用及び抗真菌作用を
有する新規化合物UCY1003は次の理化学的性質
で特定される： (a) 分子式：C28H42O4 (b) 元素分析値：Ｃ：75.97％、Ｈ：9.56％、
Ｎ：０％ (c) 分子量：EIマススペクトル法により測定し
たUCY1003の分子量は442である。マススペク
トルを第１図に示す（EI法）。 (d) 融点：198.9℃ (e) 比施光度：〔α〕25 D＝−60.8° （c1.0，CHCl3） (f) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収を示すのみ
である。 (g) 赤外線吸収スペクトル：第２図に示す。 （KBr法） (h) PMRスペクトル：第３図に示す。 （CDCl3中） (i) CMRスペクトル：第４図に示す。 （CDCl3中） (j) 溶解性：メタノール、エタノール、クロロホ
ルム、アセトンに易溶、酢酸エチル、トルエ
ン、水に可溶、ヘキサンに難溶 (k) 物質の性状：白色針状晶。中性物質。 (l) 呈色反応：ヨード反応に陽性 上記の元素分析値、マススペクトル、赤外線吸
収スペクトル、PMRスペクトル、CMRスペクト
ル及びその他の理化学的性質からUCY1003が下
記の構造を有することが決定された。
【化】
次にUCY1003の製造法について説明する。
UCY1003はペニシリウム属に属するUCY1003
生産菌株を栄養培地に培養し、培養物から
UCY1003を採取することによつて得ることがで
きる。UCY1003生産菌株としてはペニシリウム
属に属し、UCY1003生産能を有する菌株であれ
ばいずれの菌株でも用いることができる。またこ
れらの菌株の変異誘起剤処理あるいは自然発生に
よる変異株中にもUCY1003を生産するものが見
い出され、これらの変異株も本発明に用いること
ができる。代表的菌株として本発明者らが北海道
のアカエゾマツ落葉から分離したKAC−1843株
があげられる。KAC−1843株の菌学的性質は次
の通りである。 (1) 各種培地における発育状態 酵母エキス添加ツアペツク寒天 25℃で培養したとき生育は良好で、７日間で集
落の径は４〜4.5cmに達する。集落の表面には、
放射状の溝が認められる。集落表面の中央部は、
黄色を呈し、周囲に向かうに従い灰色、青色を呈
し、周囲と白色である。集落の裏面は、放射状の
溝が認められ、橙色を呈する。寒天培地中には淡
黄色の色素を分泌する。５℃で培養したときは生
育は遅く、７日間で集落の径は３mmである。集落
の表面は、綿毛状に盛り上がり白色を呈する。裏
面は橙色を呈する。37℃で培養したときは、生育
はまつたく認められない。 麦芽エキス寒天 生育は良好で、25℃、７日間で集落の径は、
3.5〜４cmに達する。集落の表面の中央部は青緑
色で周囲は白色を呈する。裏面は、淡黄白色を呈
する。集落には、放射状の溝は認められない。 グリセロール添加硝酸寒天（Pitt，1973） 生育はやや遅く、25℃、７日間で集落の径は、
1.5〜２cm。集落の表面は、中央部において黄白
色を呈し、周囲に向い青白色となる。裏面は黄色
を呈する。集落の表面及び裏面とも、放射状の溝
が認められる。 (2) 形態 菌糸は無色で隔壁を有し、よく分岐する。ペニ
シリは、複輪生体一対称型である。分生子は、亜
球形で直径1.5〜3μmであり、分生子連鎖は30μm
に及ぶ。フイアライドはとつくり状を呈し、平行
状様に８〜12個群生し、長さ6.5μmないし9μm
で、巾2μmないし2.5μmである。メトレは、長さ
９〜11μmで巾は、２〜45μmである。分生子柄
は、ほふく性菌糸から直生し、長さ450〜700μm
である。分生子柄、メトレ、フイアライド及び分
生子とも平滑である。 以上の観察の結果、本菌は、ペニシリウム・パ
キシリ（Penicillium paxilli）と固定された。ペ
ニシリウム・パキシリについての菌学的性質はピ
ツト（Pitt）著、1979年、アカデミツク・プレス
（Academic press）社の“ザ・ジーナス・ペニ
シリウム・アンド・イツツ・テレオモーフイツ
ク・ステイタス・ユーペニシリウム・アンド・タ
ラロマイセス（The genus Penicillium and its
teleomorphic states Eupenicillium and
Talaromyces）”に詳しく記載されている。 本発明者らは、本菌を“ペニシリウム・パキシ
リ KAC−1843”と命名し、微工研菌寄第8581
号として微生物工業技術研究所に寄託した（寄託
日、1985年12月21日）。その後ブタペスト条約に
基づく寄託に微工研条寄第1199号として移管した
（移管日、1986年11月６日）。 本発明で使用する菌の培養においては通常のカ
ビの培養が一般に用いられる。培養培地としては
炭素源、窒素源、無機物等を程よく含有する培地
ならばいずれの培地も用いることができる。炭素
源としてブドウ糖、澱粉、グリセロール、マンノ
ース、フラクトース、シユークロース、糖蜜など
を単独また組み合わせて用いることができる。さ
らに菌の資化能によつては炭水化素、アルコール
類、有機酸なども用いることができる。 窒素源としては塩化アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、尿
素などの無機もしくは有機の窒素含有化合物、ま
たペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、
コーン・スチープ、リカー、大豆粉、カザミノ酸
などの天然物含有窒素源を単独または組み合わせ
て用いることができる。無機物としては食塩、塩
化カリウム、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、硫酸マンガ
ン、硫酸銅、炭酸カルシウム、燐酸塩などの無機
塩類を用いることができる。そのほか必要に応じ
てUCY1003の生産を促進する有機物や無機物、
例えばビチオン、ビタミン等を適当に添加するこ
とができる。 培養法としては液体培養法でも固体培養法でも
よいが、通常は液体培養法、とくに深部攪拌培養
法が用いられる。培養温度は20〜35℃、特に23〜
28℃が最適で、培地のPHはアンモニア水や炭酸ア
ンモニウム溶液などを添加して、PH４〜10，特に
５〜７で培養を行うことが望ましい。液体培養で
通常１〜７日培養を行なうと、目的物質が培養液
中に生成蓄積する。培養液中の生成量が最大に達
したときに培養を停止し、培養液中より目的物を
精製単離する。 培養液からのUCY1003の単離精製には、微生
物代謝生産物を、その培養液から単離するために
ふつう用いられる分離、精製の方法が利用され
る。例えば、まず培養生産物を培養液体と菌体と
に過、遠心分離によつて分離する。菌体とクロ
ロホルム、アセトンなど本物質溶解性溶剤で抽出
し、抽出液を減圧下に濃縮して溶媒を除き、つい
で水に溶解して水溶液とする。前述の菌体を除去
した液と菌体を処理して得られた液を非イオン性
多孔性樹脂例えばHP−20（三菱化成製）等で処
理して、活性成分を吸着させた後、メタノール、
アセトンなどを用いて溶出させる。この溶出液を
濃縮し硫酸等の酸を用いてPHを２〜４に調整する
とUCY1003を含む沈殿が生じる。沈殿として得
られた粗UCY1003を酢酸エチル、トルエン等に
溶解し、シリカゲルなどを用いる各種クロマトグ
ラフイー等の処理に付して純度を高め、さらにク
ロロホルム−酢酸エチル等より結晶化させること
により純品とすることができる。 培養、精製におけるUCY1003の動向は薄層ク
ロマトグラフイー等により追跡することができ
る。すなわち、シリカゲルプレート（メルク社
製、Art5715）、及びクロロホルム：酢酸エチル
（３：１）を展開溶媒として用いる薄層クロマト
グラフイーにおけるUCY1003のRf値は0.19であ
る。 UCY1003は鎮痛作用、降圧作用及び抗真菌作
用を有し、人の鎮痛剤、降圧材又は抗真菌材の有
効成分として有用である。UCY1003を有効成分
とする医薬を鎮痛剤又は降圧剤として用いる場合
は、患者に対し経口投与でUCY1003として３−
10mg／Kg／day投与する。抗真菌剤として用いる
場合は患者に対し経口投与でUCY1003として８
−20mg／Kg／day投与する。１日あたりの経口投
与回数は鎮痛剤又は降圧剤として用いる場合は１
〜３回、抗真菌剤として使用する場合は２〜４回
が適当である。 UCY1003は投与の目的及び方法により、常法
により調製された錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル
剤、シロツプ剤、軟膏剤、クリーム剤、注射剤等
の形で投与する。例えば錠剤の場合には錠剤１個
あたり50〜250mgの活性成分を含有する錠剤が好
適に用いられる。錠剤の調製にあたつては、賦型
剤（例えば乳糖、グルコース、蔗糖マンニツト、
メチルセルロース糖）、崩壊剤（例えばデンプン、
アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、結晶セルロース等）、滑沢剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等）、
結合剤（例えばゼラチン、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
セルロース、メチルセルロース等）、界面活性剤
（例えば蔗糖脂肪酸エステル、ソルビツト脂肪酸
エステル等）等を常法に従つて用いる。顆粒剤の
調製にあたつては賦型剤（例えば乳糖、蔗糖等）、
崩壊剤（澱粉糖）、結合剤（ゼラチン等）等を常
法により用いる。粉剤の調製にあたつては、賦型
剤（例えば乳糖、マンニツト等）等を常法に従つ
て用いる。カプセル形体にあつてはカプセル１個
あたり50〜150mgの活性成分を含有するカプセル
が好適に用いられる。カプセル剤の調製にあたつ
ては、ゼラチン、水、蔗糖、アラビアゴム、ソル
ビツト、グリセリン、結晶セルロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク等を常法により用い
る。シロツプ剤の調製にあたつては、糖（例えば
蔗糖）、水、エタノール等を常法により用いる。
軟膏の調製にあたつては軟膏基剤（例えばワセリ
ン、液体パラフイン、ラノリン、マクロゴール
等）、乳化剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、
塩化ベンザルコニウム、ソルビタンモノ脂肪酸エ
ステル、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、アラビアゴム等）等を常法により用いる。注
射剤の調製にあたつては溶剤〔例えば水、生理食
塩水、植物油（例えばオリーブ油、落花生油）、
オレイン酸エチル、プロピレングリコール等〕、
可溶化剤（例えば安息香酸ナトリウム、サリチル
酸ナトリウム、ウレタン等）、等張化剤（例えば
食塩、グルコース等）、保存剤（例えばフエノー
ル、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル、クロロブタノール等）、抗酸化剤（例えばア
スコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）等を常
法により用いる。 UCY1003の薬理活性を以下の実験例によつて
示す。 実験例１ （鎮痛作用） 本実験では鎮痛活性の検査のために体重20±
1gのdd系雄性マウスを１群４匹使用した。各動
物にUCY1003の腹腔内投与60分後に0.7％酢酸溶
液0.2mlを腹腔内投与した。酢酸投与10分後から
５分間の間に起こつたライシング（writhing）の
数を数えた。ライシングの数、及び以下の式で表
されるコントロールグループと比較しての抑制率
を計算した。結果を第１表に示す。又ED50値を
Litchfield and Wilcoxon法によつて計算した。 抑制率＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：コントロールグループのライシングの平均数 Ｂ：テストグループのライシングの平均数
生産菌株を栄養培地に培養し、培養物から
UCY1003を採取することによつて得ることがで
きる。UCY1003生産菌株としてはペニシリウム
属に属し、UCY1003生産能を有する菌株であれ
ばいずれの菌株でも用いることができる。またこ
れらの菌株の変異誘起剤処理あるいは自然発生に
よる変異株中にもUCY1003を生産するものが見
い出され、これらの変異株も本発明に用いること
ができる。代表的菌株として本発明者らが北海道
のアカエゾマツ落葉から分離したKAC−1843株
があげられる。KAC−1843株の菌学的性質は次
の通りである。 (1) 各種培地における発育状態 酵母エキス添加ツアペツク寒天 25℃で培養したとき生育は良好で、７日間で集
落の径は４〜4.5cmに達する。集落の表面には、
放射状の溝が認められる。集落表面の中央部は、
黄色を呈し、周囲に向かうに従い灰色、青色を呈
し、周囲と白色である。集落の裏面は、放射状の
溝が認められ、橙色を呈する。寒天培地中には淡
黄色の色素を分泌する。５℃で培養したときは生
育は遅く、７日間で集落の径は３mmである。集落
の表面は、綿毛状に盛り上がり白色を呈する。裏
面は橙色を呈する。37℃で培養したときは、生育
はまつたく認められない。 麦芽エキス寒天 生育は良好で、25℃、７日間で集落の径は、
3.5〜４cmに達する。集落の表面の中央部は青緑
色で周囲は白色を呈する。裏面は、淡黄白色を呈
する。集落には、放射状の溝は認められない。 グリセロール添加硝酸寒天（Pitt，1973） 生育はやや遅く、25℃、７日間で集落の径は、
1.5〜２cm。集落の表面は、中央部において黄白
色を呈し、周囲に向い青白色となる。裏面は黄色
を呈する。集落の表面及び裏面とも、放射状の溝
が認められる。 (2) 形態 菌糸は無色で隔壁を有し、よく分岐する。ペニ
シリは、複輪生体一対称型である。分生子は、亜
球形で直径1.5〜3μmであり、分生子連鎖は30μm
に及ぶ。フイアライドはとつくり状を呈し、平行
状様に８〜12個群生し、長さ6.5μmないし9μm
で、巾2μmないし2.5μmである。メトレは、長さ
９〜11μmで巾は、２〜45μmである。分生子柄
は、ほふく性菌糸から直生し、長さ450〜700μm
である。分生子柄、メトレ、フイアライド及び分
生子とも平滑である。 以上の観察の結果、本菌は、ペニシリウム・パ
キシリ（Penicillium paxilli）と固定された。ペ
ニシリウム・パキシリについての菌学的性質はピ
ツト（Pitt）著、1979年、アカデミツク・プレス
（Academic press）社の“ザ・ジーナス・ペニ
シリウム・アンド・イツツ・テレオモーフイツ
ク・ステイタス・ユーペニシリウム・アンド・タ
ラロマイセス（The genus Penicillium and its
teleomorphic states Eupenicillium and
Talaromyces）”に詳しく記載されている。 本発明者らは、本菌を“ペニシリウム・パキシ
リ KAC−1843”と命名し、微工研菌寄第8581
号として微生物工業技術研究所に寄託した（寄託
日、1985年12月21日）。その後ブタペスト条約に
基づく寄託に微工研条寄第1199号として移管した
（移管日、1986年11月６日）。 本発明で使用する菌の培養においては通常のカ
ビの培養が一般に用いられる。培養培地としては
炭素源、窒素源、無機物等を程よく含有する培地
ならばいずれの培地も用いることができる。炭素
源としてブドウ糖、澱粉、グリセロール、マンノ
ース、フラクトース、シユークロース、糖蜜など
を単独また組み合わせて用いることができる。さ
らに菌の資化能によつては炭水化素、アルコール
類、有機酸なども用いることができる。 窒素源としては塩化アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、尿
素などの無機もしくは有機の窒素含有化合物、ま
たペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、
コーン・スチープ、リカー、大豆粉、カザミノ酸
などの天然物含有窒素源を単独または組み合わせ
て用いることができる。無機物としては食塩、塩
化カリウム、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、硫酸マンガ
ン、硫酸銅、炭酸カルシウム、燐酸塩などの無機
塩類を用いることができる。そのほか必要に応じ
てUCY1003の生産を促進する有機物や無機物、
例えばビチオン、ビタミン等を適当に添加するこ
とができる。 培養法としては液体培養法でも固体培養法でも
よいが、通常は液体培養法、とくに深部攪拌培養
法が用いられる。培養温度は20〜35℃、特に23〜
28℃が最適で、培地のPHはアンモニア水や炭酸ア
ンモニウム溶液などを添加して、PH４〜10，特に
５〜７で培養を行うことが望ましい。液体培養で
通常１〜７日培養を行なうと、目的物質が培養液
中に生成蓄積する。培養液中の生成量が最大に達
したときに培養を停止し、培養液中より目的物を
精製単離する。 培養液からのUCY1003の単離精製には、微生
物代謝生産物を、その培養液から単離するために
ふつう用いられる分離、精製の方法が利用され
る。例えば、まず培養生産物を培養液体と菌体と
に過、遠心分離によつて分離する。菌体とクロ
ロホルム、アセトンなど本物質溶解性溶剤で抽出
し、抽出液を減圧下に濃縮して溶媒を除き、つい
で水に溶解して水溶液とする。前述の菌体を除去
した液と菌体を処理して得られた液を非イオン性
多孔性樹脂例えばHP−20（三菱化成製）等で処
理して、活性成分を吸着させた後、メタノール、
アセトンなどを用いて溶出させる。この溶出液を
濃縮し硫酸等の酸を用いてPHを２〜４に調整する
とUCY1003を含む沈殿が生じる。沈殿として得
られた粗UCY1003を酢酸エチル、トルエン等に
溶解し、シリカゲルなどを用いる各種クロマトグ
ラフイー等の処理に付して純度を高め、さらにク
ロロホルム−酢酸エチル等より結晶化させること
により純品とすることができる。 培養、精製におけるUCY1003の動向は薄層ク
ロマトグラフイー等により追跡することができ
る。すなわち、シリカゲルプレート（メルク社
製、Art5715）、及びクロロホルム：酢酸エチル
（３：１）を展開溶媒として用いる薄層クロマト
グラフイーにおけるUCY1003のRf値は0.19であ
る。 UCY1003は鎮痛作用、降圧作用及び抗真菌作
用を有し、人の鎮痛剤、降圧材又は抗真菌材の有
効成分として有用である。UCY1003を有効成分
とする医薬を鎮痛剤又は降圧剤として用いる場合
は、患者に対し経口投与でUCY1003として３−
10mg／Kg／day投与する。抗真菌剤として用いる
場合は患者に対し経口投与でUCY1003として８
−20mg／Kg／day投与する。１日あたりの経口投
与回数は鎮痛剤又は降圧剤として用いる場合は１
〜３回、抗真菌剤として使用する場合は２〜４回
が適当である。 UCY1003は投与の目的及び方法により、常法
により調製された錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル
剤、シロツプ剤、軟膏剤、クリーム剤、注射剤等
の形で投与する。例えば錠剤の場合には錠剤１個
あたり50〜250mgの活性成分を含有する錠剤が好
適に用いられる。錠剤の調製にあたつては、賦型
剤（例えば乳糖、グルコース、蔗糖マンニツト、
メチルセルロース糖）、崩壊剤（例えばデンプン、
アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、結晶セルロース等）、滑沢剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等）、
結合剤（例えばゼラチン、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
セルロース、メチルセルロース等）、界面活性剤
（例えば蔗糖脂肪酸エステル、ソルビツト脂肪酸
エステル等）等を常法に従つて用いる。顆粒剤の
調製にあたつては賦型剤（例えば乳糖、蔗糖等）、
崩壊剤（澱粉糖）、結合剤（ゼラチン等）等を常
法により用いる。粉剤の調製にあたつては、賦型
剤（例えば乳糖、マンニツト等）等を常法に従つ
て用いる。カプセル形体にあつてはカプセル１個
あたり50〜150mgの活性成分を含有するカプセル
が好適に用いられる。カプセル剤の調製にあたつ
ては、ゼラチン、水、蔗糖、アラビアゴム、ソル
ビツト、グリセリン、結晶セルロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク等を常法により用い
る。シロツプ剤の調製にあたつては、糖（例えば
蔗糖）、水、エタノール等を常法により用いる。
軟膏の調製にあたつては軟膏基剤（例えばワセリ
ン、液体パラフイン、ラノリン、マクロゴール
等）、乳化剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、
塩化ベンザルコニウム、ソルビタンモノ脂肪酸エ
ステル、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、アラビアゴム等）等を常法により用いる。注
射剤の調製にあたつては溶剤〔例えば水、生理食
塩水、植物油（例えばオリーブ油、落花生油）、
オレイン酸エチル、プロピレングリコール等〕、
可溶化剤（例えば安息香酸ナトリウム、サリチル
酸ナトリウム、ウレタン等）、等張化剤（例えば
食塩、グルコース等）、保存剤（例えばフエノー
ル、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル、クロロブタノール等）、抗酸化剤（例えばア
スコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）等を常
法により用いる。 UCY1003の薬理活性を以下の実験例によつて
示す。 実験例１ （鎮痛作用） 本実験では鎮痛活性の検査のために体重20±
1gのdd系雄性マウスを１群４匹使用した。各動
物にUCY1003の腹腔内投与60分後に0.7％酢酸溶
液0.2mlを腹腔内投与した。酢酸投与10分後から
５分間の間に起こつたライシング（writhing）の
数を数えた。ライシングの数、及び以下の式で表
されるコントロールグループと比較しての抑制率
を計算した。結果を第１表に示す。又ED50値を
Litchfield and Wilcoxon法によつて計算した。 抑制率＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：コントロールグループのライシングの平均数 Ｂ：テストグループのライシングの平均数
【表】
実験例２ （降圧作用）
本実験では体重310−360gのOkamoto−Aoki
系雄性自然発症高血圧ラツト（SHR）を１群３
匹使用した。プレチスモグラフ装置（Ueda
Electri Works，USM−105R）を用いて意識下
のSHRの心臓収縮期の血圧を間接的に尾動脈か
ら測定した。試験化合物UCY1003は0.3％カルボ
キシメチルセルロース（CMC）溶液に懸濁し、
体重Kgあたり２ml腹腔内投与した。結果を示す第
２表からUCY1003が100mg／Kgの投与量で明瞭な
降圧活性を示すことが明らかである。
系雄性自然発症高血圧ラツト（SHR）を１群３
匹使用した。プレチスモグラフ装置（Ueda
Electri Works，USM−105R）を用いて意識下
のSHRの心臓収縮期の血圧を間接的に尾動脈か
ら測定した。試験化合物UCY1003は0.3％カルボ
キシメチルセルロース（CMC）溶液に懸濁し、
体重Kgあたり２ml腹腔内投与した。結果を示す第
２表からUCY1003が100mg／Kgの投与量で明瞭な
降圧活性を示すことが明らかである。
【表】
ある。
実験例３ （抗真菌活性） UCY1003の各種微生物に対する抗菌活性（寒
天希釈法、PH７）を第３表に示す。
実験例３ （抗真菌活性） UCY1003の各種微生物に対する抗菌活性（寒
天希釈法、PH７）を第３表に示す。
【表】
【表】
実験例 ４（急性毒性）
１群５匹のddyマウスよりなるテストグループ
の各動物にUCY1003を１回腹腔内投与した。投
与後14日間動物を観察し死亡数を数えた。LD50
値はBeherens Ka¨rber法により決定した結果200
mg／Kgより大であつた。 実施例 以下に実施例及び参考例により本発明をさらに
詳しく説明する。 実施例 １ 種菌としてはペニシリウム・パキシリKAC−
1843〔微工研菌寄第8581号〕を用いた。該菌株の
１白金耳を300ml容量の三角フラスコ中の下記組
成の種培地50mlに植菌し、25℃で48時間振盪培養
した。 種培地組成（１中）：シユークロース20g、グ
ルコース10g、粒末大豆粕20g、コーンスチー
プリカー10g、KH2PO40.5g、MgSO4・7H2
O0.5g、CaCO32g（PH6.5）。 種培養液を30容量のジヤーフアーメンター中
の下記組成の発酵培地18に５％（容量）の割合
で移し25℃で通気攪拌方式（回転数350r.p.m通気
量18／min）により培養を行つた。 発酵培地組成（１中）：シユークロース50g、
コーンスチープリカー20g、KH2PO40.5g、
MgSO4・7H2O0.5g、CaCO35g（PH7.0にNaOH
で調整する。）。 培養中培地のPHは制御しないで50時間培養し
た。培養終了後、培養液のPHを8.5にNaOHで調
整し、ｎ−プロパノール５を加えて30分間攪拌
した。菌体を別し、液20を得た。液のPH
を硫酸で６に調整した後、１の非イオン性多孔
性樹脂（商品名ダイヤイオンSP−207、三菱化成
社製）に通塔して活性物質を吸着させた。水５
、メタノール５で不純物を溶出後、アセトン
５で活性物質を溶出させた。 アセトン溶出画分を濃縮し、PHを３に硫酸で調
整すると沈殿が得られた。沈殿を酢酸エチルに溶
解後、トルエンを加えて濃縮し、酢酸エチルを除
去した。濃縮後をシリカゲルカラムに通塔し活性
物質を吸着させた。クロロホルムで不純物を溶出
させた後、クロロホルム：酢酸エチル（５：１）
の混液で活性物質を溶出させた。活性区分を濃縮
するとUCY1003の針状結晶1.5gが得られた。さ
らに結晶をクロロホルム−酢酸エチルに溶解し、
４℃で再結晶させることにより純粋なUCY1003
の白色針状晶を得た。 実施例 ２ 実施例１において発酵培地組成を次のものに代
えて行う以外は実施例１と同様に行いUCY1003
1.2gを得た。 発酵培地組成（１中）：可溶性デンプン50g、
粉末大豆粕20g、KH2PO40.5g、MgSO4・7H2
O0.5g、CaCO35g（PH7.0にNaOHで調整）。 参考例１ （錠剤） UCY1003 400g、乳糖28g及びカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム18gを混合し、その後10
％ヒドロキシプロピルセルロース10gを加える。
混合物を常法により練合、造粒、ついで乾燥して
顆粒を得る。これをステアリン酸マグネシウム
4gと混合し、直径９mmの杆を有する製錠機で圧
縮して錠剤（１錠重量230mg）を得た。この錠剤
は１錠あたりUCY1003 200mgを含有している。 発明の効果 本発明により鎮痛、降圧及び抗真菌活性を有す
るステロイド系新規発酵生産物UCY1003が提供
される。
の各動物にUCY1003を１回腹腔内投与した。投
与後14日間動物を観察し死亡数を数えた。LD50
値はBeherens Ka¨rber法により決定した結果200
mg／Kgより大であつた。 実施例 以下に実施例及び参考例により本発明をさらに
詳しく説明する。 実施例 １ 種菌としてはペニシリウム・パキシリKAC−
1843〔微工研菌寄第8581号〕を用いた。該菌株の
１白金耳を300ml容量の三角フラスコ中の下記組
成の種培地50mlに植菌し、25℃で48時間振盪培養
した。 種培地組成（１中）：シユークロース20g、グ
ルコース10g、粒末大豆粕20g、コーンスチー
プリカー10g、KH2PO40.5g、MgSO4・7H2
O0.5g、CaCO32g（PH6.5）。 種培養液を30容量のジヤーフアーメンター中
の下記組成の発酵培地18に５％（容量）の割合
で移し25℃で通気攪拌方式（回転数350r.p.m通気
量18／min）により培養を行つた。 発酵培地組成（１中）：シユークロース50g、
コーンスチープリカー20g、KH2PO40.5g、
MgSO4・7H2O0.5g、CaCO35g（PH7.0にNaOH
で調整する。）。 培養中培地のPHは制御しないで50時間培養し
た。培養終了後、培養液のPHを8.5にNaOHで調
整し、ｎ−プロパノール５を加えて30分間攪拌
した。菌体を別し、液20を得た。液のPH
を硫酸で６に調整した後、１の非イオン性多孔
性樹脂（商品名ダイヤイオンSP−207、三菱化成
社製）に通塔して活性物質を吸着させた。水５
、メタノール５で不純物を溶出後、アセトン
５で活性物質を溶出させた。 アセトン溶出画分を濃縮し、PHを３に硫酸で調
整すると沈殿が得られた。沈殿を酢酸エチルに溶
解後、トルエンを加えて濃縮し、酢酸エチルを除
去した。濃縮後をシリカゲルカラムに通塔し活性
物質を吸着させた。クロロホルムで不純物を溶出
させた後、クロロホルム：酢酸エチル（５：１）
の混液で活性物質を溶出させた。活性区分を濃縮
するとUCY1003の針状結晶1.5gが得られた。さ
らに結晶をクロロホルム−酢酸エチルに溶解し、
４℃で再結晶させることにより純粋なUCY1003
の白色針状晶を得た。 実施例 ２ 実施例１において発酵培地組成を次のものに代
えて行う以外は実施例１と同様に行いUCY1003
1.2gを得た。 発酵培地組成（１中）：可溶性デンプン50g、
粉末大豆粕20g、KH2PO40.5g、MgSO4・7H2
O0.5g、CaCO35g（PH7.0にNaOHで調整）。 参考例１ （錠剤） UCY1003 400g、乳糖28g及びカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム18gを混合し、その後10
％ヒドロキシプロピルセルロース10gを加える。
混合物を常法により練合、造粒、ついで乾燥して
顆粒を得る。これをステアリン酸マグネシウム
4gと混合し、直径９mmの杆を有する製錠機で圧
縮して錠剤（１錠重量230mg）を得た。この錠剤
は１錠あたりUCY1003 200mgを含有している。 発明の効果 本発明により鎮痛、降圧及び抗真菌活性を有す
るステロイド系新規発酵生産物UCY1003が提供
される。
第１〜４図はそれぞれ本発明に係る新規物質
UCY1003のマススペクトル（EI法）、赤外線吸収
スペクトル（KBr法）、PMRスペクトル（CDCl3
中）、CMRスペクトル（CDCl3中）を示す。第１
図中＊より質量が高い部分は５倍の感度で表示さ
れている。
UCY1003のマススペクトル（EI法）、赤外線吸収
スペクトル（KBr法）、PMRスペクトル（CDCl3
中）、CMRスペクトル（CDCl3中）を示す。第１
図中＊より質量が高い部分は５倍の感度で表示さ
れている。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の化学構造を有するUCY1003物質： 【化】
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29488485 | 1985-12-26 | ||
| JP60-294884 | 1985-12-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63239295A JPS63239295A (ja) | 1988-10-05 |
| JPH0579080B2 true JPH0579080B2 (ja) | 1993-11-01 |
Family
ID=17813493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61294501A Granted JPS63239295A (ja) | 1985-12-26 | 1986-12-10 | 新規物質ｕｃｙ１００３ |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4914198A (ja) |
| EP (1) | EP0228700B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63239295A (ja) |
| DE (1) | DE3664473D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009096445A1 (ja) | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | 神経幹細胞増殖促進剤 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH085909B2 (ja) * | 1987-07-24 | 1996-01-24 | 協和醗酵工業株式会社 | Ｕｃｙ１００３誘導体 |
| KR102235096B1 (ko) * | 2020-11-30 | 2021-04-02 | 이성기 | 식물 병충해 방지 효과를 가지는 페니실리움 파실리 균주 및 이의 용도 |
| CN118666939B (zh) * | 2024-05-28 | 2025-10-17 | 中山大学 | 一种海洋真菌来源的甾体类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB992276A (en) * | 1962-08-15 | 1965-05-19 | Leo Pharm Prod Ltd | Compounds related to fusidic acid and dihydrofusidic acid |
-
1986
- 1986-12-10 JP JP61294501A patent/JPS63239295A/ja active Granted
- 1986-12-23 EP EP86117994A patent/EP0228700B1/en not_active Expired
- 1986-12-23 DE DE8686117994T patent/DE3664473D1/de not_active Expired
- 1986-12-29 US US06/946,842 patent/US4914198A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009096445A1 (ja) | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | 神経幹細胞増殖促進剤 |
| EP2543380A1 (en) | 2008-01-29 | 2013-01-09 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Neural stem cells proliferation promoting agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3664473D1 (en) | 1989-08-24 |
| JPS63239295A (ja) | 1988-10-05 |
| EP0228700B1 (en) | 1989-07-19 |
| EP0228700A1 (en) | 1987-07-15 |
| US4914198A (en) | 1990-04-03 |
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