JPH0579666B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はトルナフテートとメチル化シクロデキ
ストリンとからなる新規包接化合物及びそれを含
有する抗真菌剤に関する。

［発明の背景］ トルナフテートは真菌類に対して優れた抗菌力
を有しており、汗疱状白癬（水虫）、頑癬（たむ
し、いんきん）、班状水疱白癬（ぜにたむし）等
の真菌症の治療剤として多用されている外用医薬
品である。

皮膚疾患、殊に汗疱状白癬などの真菌類による
疾患においては、皮膚疾患の疾患部位や患部の諸
症状等に応じて適切な剤形選択が必要である。と
ころが、トルナフテートは結晶性の粉末であり、
水に対して極めて溶け難く、水溶性の外用散剤、
水性の外用液剤など水溶性を利用する製剤形態と
することはできなかつた。

トルナフテート含有製剤は、トルナフテート溶
解能を有する揮発性溶媒を用いるチンキ剤、クロ
タミトン、ジエチルセバケート等の特定のトルナ
フテート溶解剤でトルナフテートを溶解し、これ
をエタノール等の溶媒に溶かしたチンキ剤、前記
クロタミトンなどとの溶液をカルボキシビニルポ
リマー水溶液で乳化したクリーム剤、前記クロタ
ミトンなどとの溶液を用いてカルボキシビニルポ
リマーに混和した軟膏あるいはマクロゴールを主
体とした軟膏が知られている。

しかしながら、チンキ剤は揮発性溶媒による刺
激が強く、患部が破傷ないしは糜爛した皮膚疾患
には不適当であり、また単なる揮発性溶媒だけの
チンキ剤では体温による溶媒の揮散により結晶が
析出し薬効が期待できない欠点がある。

また、軟膏やクリーム剤は湿潤性の皮膚疾患に
対しては、べとつき、体液と製剤の遊離、衣服、
靴のよごれ、不快感などを伴なう欠点があるばか
りでなく、基剤との相溶性ないしは親和性が悪い
と、経時的に結晶が析出する。

最近、湿潤性の皮膚疾患に対する上記のような
問題の回避を目的として、トルナフテートの粉末
とタルクやスターチなどの賦形剤とを混合したト
ルナフテートの外用散剤も用いられているが、こ
の製剤は皮膚移行性が劣り、充分な薬効を期待で
きないなどの問題点があつた。

一方、従来水不溶性若しくは水難溶性医薬品と
シクロデキストリンとを、含有する水系混合物を
凍結乾燥してその水溶性を増大させた包接化合物
を製造する発明については特開昭50−116617号に
より知られている。また、シクロデキストリンを
可溶化を図る目的でバルビツール酸、クロラムフ
エニコール等種々の薬物に適用し包接化合物とす
る発明等（特開昭49−36821号、同50−100217号
等）も多数知られている。

しかしながら、従来トルナフテートの包接化合
物については全く知られておらず、かつ本発明者
らの研究によれば、シクロデキストリンを用いる
これらの発明をトルナフテートに適用しても、ト
ルナフテートの水溶解性を増大させることができ
ないという問題点のあることを知つた。

［発明の構成］ 本発明らは、かかる事情に鑑み、前記問題点を
トルナフテートの水可溶化により解決を図るべく
鋭意研究した結果、トルナフテートとメチル化シ
クロデキストリンとの新規包接化合物が、水溶
性、皮膚移行性に優れ、水溶性を利用して種々の
製剤形態としうることを知見して本発明を完成し
た。

すなわち、本発明はトルナフテートとメチル化
シクロデキストリンとの包接化合物と、この包接
化合物を有効成分として含有する抗真菌剤の提供
を目的とする。

本発明において用いられるメチル化シクロデキ
ストリンは、６乃至８個のグルコースがα−１，
４結合で環状に結合したα，β，γ−シクロデキ
ストリンの分子中の水酸基がメチルエーテル化さ
れた化合物である。

本発明においては、メチル化シクロデキストリ
ンとしてはとりわけメチル化β−シクロデキスト
リンが好ましく、就中２，６−ジ−Ｏ−メチル−
β−シクロデキストリンが最も好適である。

２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキスト
リンは、β−シクロデキストリンの各グルコース
残基の２，６位が選択的にメチル化された誘導体
である。

なお、メチル化シクロデキストリンは、Tetra
−hedron，24，803（1968）に記載された方法に
より容易に製造、入手することができる。

本発明の包接化合物は、トルナフテートとメチ
ル化シクロデキストリンとを溶媒中で接触させる
ことにより製造することができる。具体的には以
下に例示する方法によつて製造される。

すなわち、トルナフテートの包接化合物は、メ
チル化シクロデキストリンの水溶液を調製し、こ
れにトルナフテートをそのままあるいは水と親和
性のあるメタノール、エタノール、アセトンなど
の有機溶媒に溶解した溶液として添加し、混合す
ることによつて製造することができる。混合は、
攪拌、振盪、超音波処理などの手段を適宜組合せ
て実施するのが有利である。

包接化合物が溶液中に溶解している場合には、
次いで溶媒を除去し、必要により洗浄し、乾燥す
ることにより単離精製される。また、包接化合物
が冷却等により沈殿物として得られる場合には
過又は遠心分離し、洗浄し、乾燥することにより
単離精製される。

また、本発明の包接化合物は、メチル化シクロ
デキストリンとトルナフテートとを、少なくとも
トルナフテートを溶解する有機溶媒、好ましくは
双方を溶解する有機溶媒、例えばクロロホルム、
四塩化炭素、アセトン、エチルメチルケトン等に
溶解又は懸濁し、そのまま溶媒留去するか、又は
良く混合若しくは混練した後溶媒を除去すること
によつても製造される。

得られた包接化合物は必要により洗浄し、乾燥
して精製される。

なお、本発明において溶媒の除去は凍結乾燥、
留去等の手段を用いて行われる。

トルナフテートとメチル化シクロデキストリン
との包接化合物が得られたことは、生成物のＸ線
回折、示差熱分析、生成物の定量等のデータによ
つて確認することができる。

例えば実施例１で得られた包接化合物は、示差
熱分析によればトルナフテート自体に特徴的な
106℃近辺における吸熱ピークが消失しており、
また、Ｘ線回折データによれば無晶化し、トルナ
フテート自体に特徴的な2θ 21°，23°のピークが
消失していることから、包接化合物であることが
確認された。このような現象は乳鉢により混合し
たトルナフテートと２，６−ジ−Ｏ−メチル−β
−シクロデキストリンとの単なる物理的混合物に
は認められない。

［発明の効果］ 本発明によつて提供されるトルナフテート−メ
チル化シクロデキストリン包接化合物は、トルナ
フテートよりも水溶解性が著しく増大し、水溶液
中でトルナフテートを高濃度に溶出する。従つ
て、本発明はトルナフテートの製剤剤形を多様化
するばかりでなく、製剤化を極めて容易にする利
点もある。また、本発明のトルナフテート含有製
剤は、皮膚移行性の点で顕著に優れており、抗真
菌剤としての薬効の確実性、低容量化あるいは毒
性の低減が期待でき、かつ従来の散剤などにおけ
る問題点の解決を図ることができる。

以下に包接化合物の溶解度法による溶解度試
験、ビーカー法による溶出試験及びマウスによる
皮膚移行性の実験とその結果を掲記し、本発明の
効果を更に詳細に説明する。

Ａ 溶解度法試験 (1) 実施例２で得られた包接化合物含有水溶液
（0.025M〜0.25M）及びトルナフテート５mg
を水に加え実施例２と同様に処理した溶液を調
製し、これらを用いて溶解度法に従い各系10℃
におけるトルナフテートの総濃度を測定した。
結果を第１図に示す。

第１図から明らかなように、結果はほぼ原点
を通る直線となり、トルナフテート包接化合物
のトルナフテートの溶解度は２，６−ジ−Ｏ−
メチル−β−シクロデキストリンの濃度に比例
する一次関数を示す。回帰式と相関係数を示す
と、ｙ＝8.171＋4182xでｒ＝0.9979となる。

(2) 同様な実験をα，β，γ−シクロデキストリ
ンに適用し、各系におけるトルナフテート総濃
度を測定したが、いずれのシクロデキストリン
のいずれの系においても溶解度の向上が認めら
れなかつた。この結果は、少なくともシクロデ
キストリンではトルナフテートの溶解度を増大
させるような包接化合物が生成されないことを
示している。

Ｂ 溶出試験 実施例１によつて得られた包接化合物を100mg
秤取し、これを水20mlに加え、マグネチツクスタ
ーラーを用いて500rpmで攪拌を続ける。一定時
間毎にその溶液より２mlを採取して、２mlの水を
ビーカーに添加し、全体量は常に20mlとなるよう
にする。採取した液はミリポアフイルターを用い
て過し、その液を１ml採取し、４mlのメタノ
ールを加え、さらに80％メタノール水溶液で希釈
し、10mlメスフラスコでメスアツプし、この試料
溶液の吸光度を測定する。同様の操作をトルナフ
テートと２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデ
キストリンの物理的混合物（乳鉢で混合）につい
ても行い、測定する。80％メタノールを溶媒とす
るトルナフテートの検量線により各系のトルナフ
テートの総濃度を求めた。その結果を第２図に示
す。

第２図から明らかなように、包接化合物は２分
で極大に達し、その後なだらかな溶出曲線を示し
た。物理的混合物はいずれの系においてもほとん
どトルナフテートの溶出が認められない。この結
果は、本発明包接化合物を水溶液とするときは、
トルナフテートを高濃度に溶出することを示す。

Ｃ マウス皮膚移行性試験 実施例３で得られた トルナフテート−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロ
デキストリン包接化合物 0.966g 亜鉛華 4.517gバレイシヨデンプン 4.517g 10.0g の散剤と、実施例３と同様に処理して調製した下
記処方物 トルナフテート 0.1g 亜鉛華 4.95gバレイシヨデンプン 4.95g 10.0g を用いた。

マウスをうつ伏せに板上に固定し、マウス背部
の毛をバリカンで皮膚を傷つけないようにして刈
り、２×２cm²の枠で外用散剤を塗布する範囲を定
める。次に、上記外用散剤1gに水１mlを加えて
泥状にしたものを約100mg塗布する。（なお、水の
添加は水虫の状況及び付着性の目的を考慮したた
めである） 所定時間後、マウスを断頭し、血液を集める。
また皮膚２×２cm²を剥ぎ取り、これをハサミで細
断し、1.15％塩化カリウム水溶液３mlの入つた遠
心管に入れ、ウルトラデイスパーザーでホモジナ
イズする。

採集した血液は3000rpm，10分の条件で遠心分
離し、上澄の血清を採取する。これから更に
200μのエツペルドルフで秤取し、水200μを
加える。内部標準（ナフトールAS フエニルア
セテート）溶液１ml及びジクロロメタン３mlを加
え30秒間よく混合し、3000rpm，10分の条件で遠
心分離した後、ジクロロメタン層を分取する。窒
素ガスでジクロロメタンを蒸発させ、次いで75％
メタノール水溶液100μを加え高速液体クロマ
トグラフイー用試料とする。

一方、ホモジナイズした皮膚にも内部標準溶液
１ml及びジクロロメタン３mlを加え、以下前記と
同様の操作を加え、高速液体クロマトグラフイー
用試料とする。

なお、液クロの条件は以下に設定した。

移動相：75％メタノール カラム充填剤：ヌクレオシル ₅C₁₈ 流 速：1.5ml／min 感 度：0.02（血清）、0.16（皮膚） 波 長：222nm 実験結果を第３図に示す。第３図から明らかな
ようにトルナフテート包接化合物の外用散剤は、
トルナフテート単独の外用散剤よりも皮膚移行性
の点で!?かに優れている。

本発明によつて提供されるトルナフテートは、
前記製造法によつて得られた粉末あるいは凍結乾
燥品を、そのまま散剤あるいは用時溶解型の液剤
とすることができる。しかし、通常はその粉末や
凍乾品に、コーンスターチ、バレイシヨデンプン
などのデンプン類、炭酸マグネシウム、ケイソウ
土、ベントナイト、タルク、カオリン、沈降炭酸
カルシウム、亜鉛華、酸化チタン、軟質無水ケイ
酸等の賦形剤、必要により抗酸化剤、着色料、着
香料などの製剤化成分や、場合により粉末状のあ
るいは粉末とした他の薬効成分とを混合して外用
散剤とする。また、前記粉末や凍乾品に必要によ
り他の薬効成分、吸収促進剤、着色料、着香料、
抗酸化剤などを配合し、精製水、あるいはエタノ
ールなどの親水性溶媒、あるいはこれらの混合溶
媒を加えて溶解し、液剤とすることができる。

また、本発明の製剤は水溶性を利用する全ての
製剤化が可能であり、必ずしも散剤や液剤のみに
限定されるものではない。さらに、界面活性剤等
を併用することにより油溶性成分を配合した製剤
化も可能である。従つて、本発明包接化合物はパ
ツプ剤、シート、フイルム、あるいはパツチ状な
どのプラスターや、エマルジヨン製剤、あるいは
水溶性に優れているので既存のものよりべとつき
がないクリーム剤、軟膏などに調製することもで
きる。

パツプ剤やプラスターなどの貼付剤とするに
は、天然ゴム、スチレン−ブタジエンコポリマ
ー、スチレン−イソプレン−ブロツクコポリマ
ー、シリコンゴム等の合成ゴム、アクリル酸−ア
クリル酸エステルコポリマーなどのアクリル樹
脂、ポリアクリル酸ナトリウム、メチルビニルエ
ーテル無水マレイン酸コポリマー、カルボキシメ
チルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、ザンサンガムなどのガム類など
の基剤や必要により非イオン性界面活性剤、尿
素、中鎖脂肪酸モノグリセライドの如き吸収促進
剤、抗酸化剤、軟化剤、着香料、防腐剤、有機酸
や他の薬効成分等に配合して膏体を作り、これを
支持体に展延して製造する。クリーム剤や軟膏用
の基剤としてはカルボキシビニルポリマーが好適
に用いられる。

これらの製剤は、真菌症の種類、疾患部位、疾
患の程度や範囲、症状特に湿潤性か乾性かの相
違、破傷ないしは糜爛しているか等を考慮して適
切な剤形のものを選択する。

トルナフテート−メチル化シクロデキストリン
の包接化合物の製剤含量は、その包接化合物のモ
ル比や製剤剤形によつて異なるが、例えば１：１
のモル比の包接化合物を用いるときは、通常製剤
全量に対し0.1乃至10％、好ましくは0.5乃至６％
程度、１：２のモル比の包接化合物を用いるとき
は0.15乃至15％、好ましくは0.75乃至９％程度で
ある。投与は剤形によつて異なり、例えば上記の
ような有効成分含量の散剤、液剤、クリーム剤、
軟膏、エマルジヨン製剤等の場合はこれを１日１
〜６回程度、散布あるいは塗布することにより、
また貼付剤の場合は１日に２回乃至数日に１回程
度貼付して持続的な皮膚移行を図る。

以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明
する。しかし、本発明は実施例のものに限定され
るものではない。

実施例 １ トルナフテート50mg（0.163M）及び２，６−
ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン216.5
mg（0.1225M）を、すなわちモル比１：１で秤取
し、これらをクロロホルム30mlに加えて完全に溶
解した後、連続式ロータリーエバポレーターでク
ロロホルムを留去し（溶媒留去法）、得られた粉
末をデシケーター中で良く乾燥して、白色粉末の
トルナフテート−２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−
シクロデキストリン約260mgを得た。

本品の示差熱の分析データを第４図に示す。第
４図の結果は第５図に示すトルナフテート単独の
示差熱の分析データに特徴的な106℃付近の吸熱
ピークが消失しており、結晶構造がこわれ、無晶
状に包接されたことを示す。

また、本品のＸ線回折データを第６図に示す。
第６図の結果は第７図に示すトルナフテート単独
のＸ線回折データに特徴的な2θ21°及び23°の特性
ピークが消失し、全体的にも無晶化していること
を示し、包接化合物の生成が確認された。

なお、２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデ
キストリンは、示差熱分析では吸熱ピークを示さ
ず（第８図）、Ｘ線回折データにおいては、2θ8°，
10°及び17°に特性ピークが認められる（第９図）。
また、トルナフテートと２，６−ジ−Ｏ−メチル
−β−シクロデキストリンとの物理的混合物（乳
鉢による混合物）は、示差熱分析データではトル
ナフテートの吸熱ピークが残つており（第１０
図）、Ｘ線回折データでは、主として２，６−ジ
−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリンに特徴的
な特性ピークが認められ、無晶形にはなつていな
い（第１１図）。

実施例 ２ スピツツ管10本を用意し、それぞれにトルナフ
テート５mg秤量して入れる。一方、２，６−ジ−
Ｏ−メチル−β−シクロデキストリンを16.6375g
を秤取し、これに水を加えて0.25M2，６−ジ−
Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン50ml水溶液
とする。この溶液の一部を取り、それぞれ１／
10，２／10，３／10，４／10，５／10，６／10，
７／10，８／10に希釈し、それぞれ、0.025M，
0.05M，0.075M，0.1M，0.125M，0.15M，
0.175M，0.2Mの２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−
シクロデキストリン10ml水溶液とする。これらの
溶液をそれぞれ５mlづつホールピペツトで正確に
量り、それぞれのスピツツ管にいれる。（残り一
本のスピツツ管には溶解度法試験のため単なる水
５mlを入れる。） スピツツ管を10分間振盪し、さらに10分間超音
波槽の中に入れて処理した後、10℃に保つた恒温
槽の中に入れた。その後１日２〜３回の割で時々
スピツツ管を取り出し、10分間振盪、10分間超音
波処理を繰り返して速く平衡状態に達するように
して恒温槽に戻す。恒温槽に入れたときから96時
間経過した時点でトルナフテート−２，６−ジ−
Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン包接化合物
の水溶液を得、これを前記Ａの溶解度法試験に供
した。

これらの水溶液中に溶解しているトルナフテー
トの総濃度は第１図に示された値を示す。

実施例３（散剤） 実施例１で得られた共沈物（モル比１：１）
0.966g、亜鉛華4.517g及びバレイシヨデンプン
4.517gを秤取し、これを均一に混合して全量10g
の外用散剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明包接化合物の溶解度法によるト
ルナフテート溶解試験結果を、第２図はビーカー
法によるトルナフテート溶出試験結果を、第３図
はマウス経皮吸収実験結果を、第４図は本発明包
接化合物の示差熱分析データを、第５図はトルナ
フテート単独の示差熱分析データを、第６図は本
発明包接化合物のＸ線回折データを、第７図はト
ルナフテート単独のＸ線回折データを、第８図は
２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリ
ン単独の示差熱分析データを、第９図は２，６−
ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン単独の
Ｘ線回折データを、第１０図は物理的混合物の示
差熱分析データを、第１１図は物理的混合物のＸ
線回折データをそれぞれ示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ トルナフテートとメチル化シクロデキストリ
   ンとからなる包接化合物。 ２ トルナフテートとメチル化シクロデキストリ
   ンとからなる包接化合物を含有することを特徴と
   する抗真菌剤。