JPH0586191B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は光学活性なエステルの製造法に関
し、さらに詳しくは、一般式〔〕

【化】 〔式中、※不斉炭素を表わし、Ｒは一般式

【式】または

【式】 （ここで、R₁は水素原子またはメチル基を表
わし、R₁が水素原子を表わす時、R₂は２，２
−ジハロビニル基、２−メチル−１−プロペニ
ル基、１，２，２，２−テトラハロエチル基ま
たは２，３，３，３−テトラハロ−１−プロペ
ニル基を表わし、R₁がメチル基を表わす時、
R₂もメチル基を表わす。Ｘは水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル
基、低級アルコキシル基または低級ハロアルコ
キシル基を表わし、ｎは１または２を表わす。
R₃は低級アルキル基、低級ハロアルキル基、
低級シクロアルキル基または低級ハロシクロア
ルキル基を表わし、R₄は水素原子を表わすか、
またはR₃とR₄とが末端で結合し、ハロゲン原
子で置換されていてもよいアルキレン基を表わ
す。）で示される基を表わす。〕 で示される光学活性なエステルの製造法に関す
る。 上記一般式で示されるエステルのアルコール
成分であるα−シアノ−３−フエノキシベンジ
ルアルコールは、フエンバレレート、サイパー
メスリン、デルタメスリンなどに代表される、
いわゆる合成ピレスロイドと称される殺虫活性
を有する一群のエステル化合物の、アルコール
成として知られている。 該アルコールは、そのα−位に不斉炭素を有
していることから、２種の光学異性体が存在
し、エステルとしての殺虫効力はＳ体アルコー
ルの方が、対応するＲ体に比し遥かに優れてい
ることが知られている（吉岡宏輔、有機合成化
学、38巻、12号、1152−1162頁（1980））。従つ
て、(S)−α−シアノ−３−フエノキシベンジル
アルコールエステルを工業的にも有利な法で製
造する技術の開発が望まれてきている。 ところで、該の中間原料となる(S)−α−シア
ノ−３−フエノキシベンジルアルコールエステ
ルを取得する方法としては、 (i) 酸性試剤の存在下にラセミ体のα−シアノ
−３−フエノキシベンジルアルコールをシス−
２，２−ジメチル−3S−（ジヒドロキシメチ
ル）シクロプロパン−1R−カルボン酸ラクト
ンと反応させ、エーテル化合物に導き、生じた
２つの異性体混合物を物理的手段によつて分離
し、(S)一体アルコール成分を含むエーテル化合
物を酸性媒質中で加水分解し、(S)−α−シアノ
−３−フエノキシベンジルアルコールを得る方
法（特開昭54−109944号）や (ii) キラルなシクロプロパンカルボン酸の(S)−α
−シアノ−３−フエノキシベンジルアルコール
エステルにハロゲン化ほう素を作用させ、更に
水を作用させて(S)−α−シアノ−３−フエノキ
シベンジルアルコールを得る方法（特開昭56−
12355号）。 が知られてはいるが、(i)の方法では、高価な光学
活性試薬を必要とし、さらにこの光学活性試薬を
回収する必要があり、多工程を要すること、ま
た、(ii)の方法では予め光学活性なα−シアノ−３
−フエノキシベンジルアルコールのエステルを必
要とする等の点で必ずしも工業的に実施する上で
充分な方法とは言い難い。 このような状況の下に、本発明者らは前記一般
式〔〕で示される光学活性なエステルを、高い
光学純度でかつ工業的にも有利に製造する方法を
種々検討した結果、α−シアノ−３−フエノキシ
ベンジルアルコールのエステルに、該エステルを
不斉加水分解する能を有するアルスロバクター属
微生物の生産するエステラーゼを作用させること
により、該エステルを不斉加水分解し、得られる
光学活性なα−シアノ−３−フエノキシベンジル
アルコールとその対掌体のエステルである未反応
エステルとの混合物を、混合物のまま、脱酸剤の
存在下に、アシル化反応に付した後、一般式
〔〕で示される光学活性なエステルを分離取得
することができ、このような方法によつても光学
純度を損なうことなく、効率よく目的のエステル
が得られることを見出し、本発明を完成するに至
つた。 即ち、本発明一般式〔〕

【化】 〔式中、Ａは水素原子を表わすか、ハロゲン原
子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
ルケニル基、低級アルコキシル基、低級アルケニ
ルオキシ基または低級アルキニルオキシ基を表わ
す。〕 で示されるエステルに、該エステルを不斉加水分
解する能力を有するアルスロバクター属微生物の
生産するエステラーゼを作用させ、式〔〕

【化】 〔式中、※は不斉炭素を表わす。〕 で示される光学活性なアルコールと、その対掌体
のエステルである前記一般式〔〕で示される光
学活性なエステルとの混合物を導いた後、該混合
物に、脱酸剤の存在下に、一般式〔〕

【化】 〔式中、Ｒは前述と同じ意味を表わす。〕 で示されるカルボン酸の酸ハライドまたは酸無水
物を反応させ、前記一般式〔〕で示される光学
活性なエステルと、光学活性な前記一般式〔〕
で示されるエステルの混合物を得、次いで該混合
物から、上記一般式〔〕で示される光学活性な
エステルを分離取得することによる一般式〔〕
で示される光学活性なエステルの製造法を提供す
るものである。 以下に、本発明方法について、詳しく説明す
る。 本発明方法において、原料となる前記一般式
〔〕で示されるエステルとしては、α−シアノ
−３−フエノキシベンジルアルコールと種々のカ
ルボン酸とのエステルが使用できるが、工業的見
地からは、その供給性、価格、取り扱いの容易さ
などから、基Ａの代表例としてメチル基、エチル
基、クロロメチル基、メトキシ基、エトキシ基な
どを挙げることができる。 また該エステルは、エステル製造の常法、例え
ばラセミのα−シアノ−３−フエノキシベンジル
アルコールにカルボン酸ハライドまたはカルボン
酸無水物を反応させることにより、あるいは３−
フエノキシベンズアルデヒドと青酸ソーおよびカ
ルボン酸ハライドとの反応により容易に製造する
ことができる。 一般式〔〕で示されるエステルを不斉加水分
解するにしては、前記微生物を培養した培養液、
培養液、エステラーゼ抽出液もしくは濃縮液な
どのエステラーゼ含有物、粗製エステラーゼまた
は精製エステラーゼを含有する水溶液と該一般式
〔〕で示されるエステルを混合し、撹拌または
振盪することにより行なわれる。必要に応じて非
エステル系の界面活性剤を添加してもよい。ま
た、酵素を固定して使用することも可能である。
反応温度は10〜65℃、好ましくは20〜50℃であ
り、反応時間は通常１〜48時間である。反応時の
PHは７以下とすることが肝要で、PH3.5〜6.5の範
囲に保つことが好ましい。基である一般式〔〕
で示されるエステルの使用量は反応液に対して１
〜80重量％、好ましくは５〜35重量％である。 このようにして不斉加水分解反応を行つた後、
反応液を静置分液、溶媒よる抽出などの操作によ
り、式〔〕で示される光学活性なアルコール
と、加水分を受けずに残存するその対掌体のエス
テルである一般式〔〕で示される光学活性なエ
ステルの混合物が得られる。 次いで、このようにして得られる混合物に、脱
酸剤の存在下に、アシル化剤としての一般式
〔〕で示されるカルボン酸の酸ハライドまたは
酸無水物を反応させることにより、前記式〔〕
で示される光学活性なアルコールがアシル化さ
れ、一般式〔〕で示される光学活性なエステル
と、光学活性な前記一般式〔〕で示されるエス
テルとの混合物に導びかれる。 該アシル化反応において、反応溶媒は必須では
ないが、反応を円滑に進行させるために不活性溶
媒を使用することが好ましい。このような溶媒と
してはベンゼン、トルエン、キシレン、などの芳
香族炭化水素、塩化メチレン、ジクロルエタン、
クロロホルム、四塩化炭素、モノクロルベンゼン
などのハロゲン化炭化水素、ヘプタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンなどの脂肪族または脂環式炭
化水素、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルホキシドなどの非プロトン性極性
溶媒などの有機溶媒あるいはこれらの２種以上の
混合溶媒を挙げることができる。 また、脱酸剤としてはピリジン、コリジン、ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ンなどの芳香族アミン、トリエチルアミン、トリ
メチルアミンなどの脂肪族第３級アミンなどが挙
げれ、その使用量は、通常混合物中の式〔〕で
示される光学活性なアルコールに対して当モル〜
1.5倍モルの範囲で充分目的を達することができ
る。 反応温度は−78℃から使用する溶媒の沸点の範
囲で任意ではあるが、高温域では不斉部位のラセ
ミ化が生じ易いことおよび低温域では反応の進行
が遅いことから−15〜30℃の範囲が好ましい。 また、該アシル化反応としては(i)脱酸剤とアシ
ル化剤との有機溶媒の溶液中に、式〔〕で示さ
れる光学活性なアルコールと、光学活性な一般式
〔〕で示されるエステルとの混合物をそのまま
で、またはその有機溶媒の溶液として滴下する方
式、(ii)溶媒に溶解した上記混合物の溶液に上記ア
シル化剤と脱酸剤とを、そのまま、またはその有
機溶媒の溶液として併注する方式、(vi)上記混合物
と上記アシル化剤との有機溶媒の溶液中に、脱酸
剤をそのまま、または有機溶媒の溶液として滴下
する方式、(iv)上記混合物と脱酸剤との有機溶媒の
溶中に、上記アシル化剤をそのまま、または有機
溶媒の溶液として滴下する方式などが挙げられる
が、混合物中に含まれる式〔〕で示される光学
活性なアルコールおよびこのアシル化反応により
生成する一般式〔〕で示される光学活性なエス
テルのラセミ化や副生物の生成を抑制する意味か
ら、上記(i)、(ii)または(iii)の方式が好ましい。 該アシル化反応においてアシル化剤として用い
られる一般式〔〕で示されるカルボン酸の酸ハ
ライドまたは酸無水物としては、具体的には、
２，２−ジメチル−３−（２−メチル−１−プロ
ペニル）シクロプロパン−１−カルボン酸クロラ
イド、２，２−ジメチル−３−（２，２−ジクロ
ルビニル）シクロプロパン−１−カルボン酸クロ
ライド、２，２−ジメチル−３−（２，２−ジブ
ロムビニル）シクロプロパン−１−カルボン酸ク
ロライド、２，２−ジメチル−３−（１，２，２，
２−テトラブロムエチル）シクロプロパン−１−
カルボン酸クロライド、２，２−ジメチル−３−
（２，３，３，３−テトラフルオロ−１−プロペ
ニル）シクロプロパン−１−カルボン酸クロライ
ド、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパ
ン−１−カルボン酸クロライド、２−（４−クロ
ロフエニル）−３−メチル−酪酸クロライド、２
−（４−ジフルオロメトキシフエニル）−３−メチ
ル−酪酸クロライド、２，２−ジクロロ−１−
（４−エトキシフエニル）シクロプロパン−１−
カルボン酸クロライドや、これらの幾向異性体お
よび／または光学異性体が例示される。 このようなアシル化剤の使用量は、通常、混合
物中の式〔〕で示される光学活性なアルコール
に対し、当モル〜1.2倍モル、より好ましくは当
モル〜1.1倍モルの範囲である。 上記のようにしてアシル化反応を行つた後、得
られる一般式〔〕で示される光学活性なエステ
ルと、光学活性な一般式〔〕で示されるエステ
ルとの混合物から、目的の一般式〔〕で示され
る光学活性なエステルを分離取得するに際して
は、用いた脱酸剤およびその塩を鉱酸水溶液など
により洗浄することにより除去した後、減圧下
で、分別蒸留する方法、または一般式〔〕で示
されるエステルのエステルが結晶性である場合に
は晶析分離する方法を採ることができる。 このようにして、分離取得された一般式〔〕
で示される光学活性なエステルは、そのままでも
高純度ではあるが、必要より、再結晶やクロマト
グラフイーなどの手段により、さらに精製するこ
ともできる。 尚、ここで分離除去された一般式〔〕で示さ
れる光学活性なエステルは、別途アンモニア、ピ
リジン、トリエチルアミンなどの塩基で処理する
ことによりラセミ化させ、再び本発明方法の原料
として使用することができる。 次に、本発明を実施例でさらに詳細に説明する
が、勿論本発明がこれらに限定されるものではな
い。 実施例 １ （Ｒ，Ｓ）−α−シアノ−３−フエノキシベン
ジルアセテート80gとアルスロバクター属エステ
ラーゼ（リパーゼ合同BSL 合同酒精(株)製）3.2g
を0.1M濃度の酢酸塩緩衝液（PH4.0）20mlに加
え、40℃で撹拌下に反応させた。反応中は反応の
進行に伴い、１モル濃度の水酸化ナトリウムで水
溶液をドロツプコントローラーで微小水滴とし
て、注意深く添加しながらPHコントローラーでPH
を一定に制御した。 24時間同温度で撹拌をつづけ、次いで水40gを
加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を５％
塩酸水溶液で洗浄後、溶媒を留去することによつ
て(S)−α−シアノ−３−フエノキシベンジルアル
コール（含量：41.1％(S)／(R)＝98／２）と(R)−α
−シアノ−３−フエノキシベンジルアセテート
（含量：57.2％(R)／(S)＝99.1／0.9）の混合物71gを
得た。 次いで、(S)−２−（４−クロロフエニル）−３−
メチル−酪酸クロライド（(S)／(R)＝97.6／2.4）
6.65gとピリジン2.8gをトルエン25mlに溶解し、
これに上記で得られた(S)−α−シアノ−３−フエ
ノキシベンジルアルコールと(R)−α−シアノ−３
−フエノキシベンジルアセテートの混合物15.05g
のトルエン（25ml）溶液を15で撹拌下に２時間か
けて滴下し、さらに同温度で２時間撹拌を続け
た。反応液に５％塩酸30gを加えて撹拌し、有機
層を５％塩酸、水、５％炭酸ナトリウム水溶液、
水、水各30gで順次洗浄した後、溶媒を減圧下に
留去し、21.2gの(S)−α−シアノ−３−フエノキ
シベンジル (S)−２（４−クロロフエニル）−３−
メチル−酪酸エステルと(R)−α−シアノ−３−フ
エノキシベンジル アセテートの混合物を得た。 上記の混合物のうち10gを減圧蒸留に付し、0.1
mmHgで缶液温度180℃までの留分を留去した。留
出液からは(R)−α−シアノ−３−フエノキシベン
ジル アセテート3.9g（(R)／(S)＝98.7／1.3）を、
また缶液からは(S)−α−シアノ−３−フエノキシ
ベンジル(S)−２−（４−クロロフエニル）−３−メ
チル−酪酸エステル5.2g（(S)，(S)−異性体含量：
95.5％）を得た。 また、別途上記の混合物のうち10gを酢酸40mg
を含むメタノール13.5gに溶解し、−10℃で２時間
徐冷した後、析出した結晶を取し、3.7gの(S)−
α−シアノ−３−フエノキシベンジルアルコール
(S)−２−（４−クロロフエニル）−３−メチル−
酪酸エステル（(S)，(S)−異性体含量：99.1％）を
得た。母液を濃縮後、減圧蒸留し、3.7gの(R)−α
−シアノ−３−フエノキシベンジルアセテート
（(R)／(S)＝98.6／1.4）を得た。 実施例 ２ 実施例１において(S)−２−（４−クロロフエニ
ル）−３−メチル−酪酸クロライドの代わりに
（1R）−シス−２，２−ジメチル−３−（２−メチ
ル−１−プロペニル）−シクロプロパンカルボニ
ルクロライド5.46gを用いた以外は実施例１と同
様にアシル化を行つた後実施例１に準じて晶析分
離操作を行ない(S)−α−シアノ−３−フエノキシ
ベンジル（1R）−シス−２，２−ジメチル−３−
（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパン
カルボン酸エステル5.9gを得た。 実施例 ３〜６ 実施例１において、(S)−２−（４−クロロフエ
ニル）−３−メチル−酪酸クロライドの代わりに、
下表に示す種々のカルボン酸クロライドを用いた
以外は、実施例１と同様にしてアシル化を行い、
以後、実施例１に準じて下記の分離操作を行な
い、夫々の対応する(S)−α−シアノ−３−フエノ
キシベンジルのエステルを得た。

【表】 ベンジルアルコール含量に対する値。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 【化】 〔式中、Ａは水素原子を表わすか、ハロゲン
   原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
   ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
   ケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
   い低級アルキニル基、低級アルコキシル基、低
   級アルケニルオキシ基または低級アルキニルオ
   キシ基を表わす。〕 で示されるエステルに、該エステルを不斉加水
   分解する能力を有するアルスロバクター属微生
   物の生産するエステラーゼを作用させ、式
   〔〕 【化】 〔式中、※は不斉炭素を表わす。〕 で示される光学活性なアルコールと、その対掌
   体のエステルである前記一般式〔〕で示され
   る光学活性なエステルとの混合物を導いた後、
   該混合物に、脱酸剤の存在下に、一般式〔〕 【化】 〔式中、Ｒ一般式 【式】または 【式】（ここで、R₁は水素原子ま たはメチル基を表わし、R₁が水素原子を表わ
   す時、R₂は２，２−ジハロビニル基、２−メ
   チル−１−プロペニル基、１，２，２，２−テ
   トラハロエチル基または２，３，３，３−テト
   ラハロ−１−プロペニル基を表わし、R₁がメ
   チル基を表わす時、R₂もメチル基を表わす。
   Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシル基
   または低級ハロアルコシル基を表わし、ｎは１
   または２を表わす。R₃は低級アルキル基、低
   級ハロアルキル基、低級シクロアルキル基また
   は低級ハロシクアルキル基を表わし、R₄は水
   素原子を表わすか、またはR₃はR₄とが末端で
   結合し、ハロゲン原子で置換されていてもよい
   アルキレン基を表わす。）で示されるを表わ
   す。〕 で示されるカルボン酸の酸ハライドまたは酸無
   水物を反応させ、一般式〔〕 【化】 〔式中、Ｒおよび※は前述と同じ意味を表わ
   す。〕 で示される光学活性なエステルと、光学活性な
   前記一般式〔〕で示されるエステルの混合物
   を得、次いで該混合物から、上記一般式〔〕
   で示される光学活性なエステルを分離取得する
   ことを特徴とする一般式〔〕で示される光学
   活性なエステルの製造法。 ２ 上記一般式〔〕で示されるカルボン酸に
   おいて、基Ａがメチル基、エチル基またはモノ
   クロルメチル基である特許請求の範囲第１項に
   記載の製造法。 ３ 上記式〔〕で示される光学活性なアルコ
   ールの絶対配置が(S)−配置であり、得られる一
   般式〔〕で示される光学活性なエステルのア
   ルコール成分の絶対配置が(S)−配置である特許
   請求の範囲第１項または第２項に記載の製造
   法。 ４ 上記一般式〔〕で示されるカルボン酸が
   シス／トランス、シスまたはトランスの２，２
   −ジメチル−３−（２−メチル−１−プロペニ
   ル）シクロプロパン−１−カルボン酸、２，２
   −ジメチル−３−（２，２−ジクロルビニル）
   シクロプロパン−１−カルボン酸または２，２
   −ジメチル−３−（２，２−ジブロムビニル）
   シクロプロパン−１−カルボン酸である特許請
   求の範囲第１項、第２項または第３項に記載の
   製造法。 ５ 上記一般式〔〕で示されるカルボン酸
   が、２−（４−クロロフエニル）−３−メチル−
   酪酸または２−（４−ジフルオロメトキシフエ
   ニル）−３−メチル−酪酸である特許請求の範
   囲第１項、第２項または第３項に記載の製造
   法。 ６ 上記一般式〔〕で示されるカルボン酸が
   光学活性体である特許請求の範囲第１項、第２
   項、第３項、第４項または第５項に記載の製造
   法。 ７ 上記一般式〔〕で示されるカルボン酸が
   (S)−２−（４−クロロフエニル）−３−メチル−
   酪酸である特許請求の範囲第１項、第２項、第
   ３項、第５項または第６項に記載の製造法。 ８ 上記一般式〔〕で示されるカルボン酸
   が、（1R）−シス／トランス−２，２−ジメチ
   ル−３−（２−メチル−１−プロペニル）シク
   ロプロパン−１−カルボン酸である特許請求の
   範囲第１項、第２項、第３項、第４項または第
   ６項に記載の製造法。 ９ 上記一般式〔〕で示されるカルボン酸
   が、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロ
   パン−１−カルボン酸である特許請求の範囲第
   １項、第２項または第３項に記載の製造法。