JPH0586228B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の利用分野） 本発明は新規かつ有用なデイスペンサに関す
る。更に詳しくは、本発明は、経口投与可能で、
抗伝染病薬などの治療薬、添加剤または栄養剤の
調節量を長期間にわたり反すう動物の網状第一胃
に放出するデイスペンサ（dispenser、分与器）
に関する。

（従来の技術） ウシ、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、野牛、ラ
クダを含む含む反すう動物、とくにウシおよびヒ
ツジが毎日多量の飼料を消化することは周知であ
る。これら飼料の大部分はセルロース質を含有
し、反すう動物はほとんどかまずにそれらをのみ
込む。飼料は、反すう動物の四つの胃のうち第一
胃といわれる最大の胃の中に摂取される。第一胃
は、消化腺を有していないので本来の胃ではな
い。この第一胃は幾分か貯蔵室の性格を有してお
り、高濃度の細菌を含有する混合器官に近い。第
一胃内の細菌は、飼料中に存在するセルロース成
分を、反すうにより更に容易に消化できるより単
純な物質に分解する。飼料に細菌が作用したあ
と、動物はそれを吐き戻し、かんでより小さな粒
となし、再びのみ込むのである。飼料粒がある臨
界的な径まで更に細かくなると、更なる消化のた
め第一胃から本来の胃に移動する。

畜産業ならびに動物薬業は、抗伝染病薬などの
治療薬、飼料添加剤および栄養物質を長期にわた
り調節下に第一胃に放出できるデイスペンサを長
い間求めてきた。デイスペンサは、動物の健康を
維持・改善するため、望ましくない伝染病を駆逐
するため、飼料効率を高める飼料添加剤を分与す
るため、ならびに動物の成長を促進する栄養を分
与するために必要なのである。これら有用な薬剤
は経口投与する必要があり、かつまた、最適な効
果を得るには、少量ずつ規則的な間隔で頻繁に使
用しなければならない。こうした要求は、動物の
健康および病気を管理するための、これら活性薬
剤の適正な投与を困難にしている。

以上の説明から、予かじめ選択された量の有用
薬剤を一定期間にわたり調節された速度で分与で
きるデイスペンサが必要なことは自明である。

抗伝染病薬、飼料添加剤または栄養の予かじめ
選択された量を一定期間にわたり調節速度で反す
う運動を網状第一胃に分与するのに特に適したデ
イスペンサを、安価で容易に製造する必要に迫ら
れていることも自明である。

（発明が解決しようとする問題点） 従つて、本発明の主目的は、動物の治療に使用
するため、動物の成長を促進するための、動物と
くに反すう動物の健康を維持するための、先行技
術に対する要求を満す新規かつ有用なデイスペン
サを提供することである。

本発明の他の目的は、構造が単純かつ安価に製
造でき、反すう動物などの温血動物を含む動物
に、各種有用薬剤を長期にわたり調節条件下で投
与できる全ての実用的利用を有するデイスペンサ
を提供することである。

有用薬剤を収納して貯蔵期間中それを保護し、
かつ、デイスペンサからの有用薬剤の漏れを防止
し、デイスペンサ内での貯蔵期間中その有用薬剤
の効能低下を防止する動物投与用デイスペンサの
提供も本発明の別の目的である。

本発明の更に別なる目的は、室温で固体または
半固体状の有用活性薬剤を含有し、該活性薬剤が
デイスペンサ使用時に生物環境から保護され、か
つ、動物の体温で分与可能なペーストまたは分与
可能な流体になるデイスペンサを提供することで
ある。

本発明の更に別なる目的は、長期間にわたり第
一胃網状袋に留り、その間、調節された持続放出
パターンを示す持続放出デイスペンサを提供する
ことである。

本発明の更に別なる目的は、食品生産用反すう
動物に意図する効果を求めて有用薬剤を投与でき
るデイスペンサを提供することである。

本発明のその他の目的、特徴、利点は、以下の
詳細な説明ならびに図面および特許請求の範囲か
ら医学および獣医学の当業者には明らかになるで
あろう。

（問題点を解決するための手段） 以下の図面（尺度は示していない）は本発明の
各種実施態様を示すものであつて、本発明を限定
すると解されてはならない。

第１図は、混血動物に有用薬剤を経口投与する
ために設計・製造された分与装置の図である。

第２図は、壁部材、熱応答性組成物および密度
部材（density member）を均一もしくは不均一
に混合したガス発生対物質（gas−generation
couple）を有するデイスペンサの構造を示す第１
図デイスペンサの切欠き図である。

第３図も第２図と類似した第１図デイスペンサ
の切欠き図であり、単一体形状の重量部材を有す
る追加実施態様である。

第４図は、壁部材、熱応答性組成物およびガス
発生対物質を含有する膨脹性ヒドロゲルを有する
デイスペンサの構造を示す第１図デイスペンサの
切欠き図である。

第５図は、壁部材、熱応答性組成物、ガス発生
対物質および密度付与手段を有するデイスペンサ
の構造を示す第１図デイスペンサの切欠き図であ
る。

第６図は、熱応答性組成物をガス発生対物質と
の間にガス不透過性部材を有するデイスペンサ態
様の構造を示す第１図動物用デイスペンサの切欠
き図である。

第７図は、相異なる壁形成材料で形成された積
層配列の内壁および外壁を有するデイスペンサの
実施態様を示す第１図デイスペンサの切欠き図で
ある。

第８図は、有用薬剤配合物とガス発生手段の間
に単一体形状の密度要素を有するデイスペンサの
切欠き図である。

図面ならびに明細書において、類似部分は同じ
ものとしている。明細書および図面の説明でこれ
までにでてきた用語ならびに実施態様については
以下で詳細に説明する。

再度図面に戻つて詳細に説明する。これらの図
は本発明が提供する新規かつ有用なデイスペンサ
の例であつて、これらの例が本発明を限定すると
解されてはならない。第１図の１０は分与装置の
一例である。図１に示すように、デイスペンサ１
０は、内室（図１には示していない）を取り巻く
壁１２で形成される胴部１１を有する。デイスペ
ンサ１０は、有用薬剤を放出するための通路１３
を有する。デイスペンサ１０は前端部９と後端部
８を有する。

第２図は、現在、動物用に製造されている第１
図のデイスペンサ１０の切欠き図であり、壁１２
の一部が７で取り除かれている。第２図のデイス
ペンサ１０は胴部１１、壁１２、通路１３、前端
部９および後端部８を有する。胴部１１は、動物
への経口投与用の大きさで、それに適した各種形
状を取り巻いている。好適形状は管状、円筒状な
どである。壁１２は周りを囲み、内腔である内室
１４を形成する。一好適実施態様における壁１２
は、少くとも部分的に半透過性壁形成組成物で形
成され、別の好適実施態様では全体が半透過性組
成物で形成される。半透過性組成物は、外部流体
の通過に対しては実質的に透過性であり、分与装
置１０に含まれる有用薬剤その他の諸成分の通過
に対しては実質的に非透過性である。壁１２は少
くとも一部分が半透過性組成物で形成されている
場合、壁１２の残りは流体の通過に対して実質的
に非透過性の壁形成組成物で形成されており、装
置１０に収納される有用薬剤その他の諸成分の通
過に対しては実質的に非透過性である。いずれの
場合も、壁１２はその物理的・化学的な本来の性
質を維持する非毒性材料で形成される。すなわ
ち、壁材料はその分与期間中に侵食されたり、そ
の本来の性質を失うことはない。室１４は波線で
示される熱応答性、感熱性組成物１５を含有す
る。感熱性組成物１５は、点で示される有用薬剤
配合物１６を含有する。内腔１４は、垂直ダツシ
ユで示される発生手段１７も含有し、そのガス発
生部材１７は感熱組成物１４と接触している。ガ
ス発生手段１７は、使用環境内に存在する外部流
体に対し、半透過性壁１２に沿つて浸透圧勾配を
示す。好適実施態様におけるガス発生手段１７は
起泡性対物質を含有し、この起泡性対物質は１種
以上の酸性物質と１種の塩基性物質からなる。ガ
ス発生手段１７は、半透過性壁１２を通して吸収
された流体の存在下で反応してガス圧を発生さ
せ、それが熱応答性組成物１５に加えられる。熱
応答性組成物１４に加えられたガス圧は、組成物
１４を通路１３を通して調節された速度で装置１
０の外部へ放出する。装置１０の内室１４は、水
平ダツシュユ２１で示される密度部材２１を更に
有する。密度部材２１は重りであり、有用薬剤を
分与する期間、デイスペンサ１０を動物の第一胃
に保つために存在する。デイスペンサ内の密度部
材２１は、ガス発生手段１７と均一もしくは不均
一に混合された状態で存在し、粉末、粒子、シヨ
ツトなどの形態で存在する。通路１３は、装置１
０の外部と内腔１４を連結するよう、半透過性壁
１２を通して伸長している。

第３図は本発明が提供する別の製品を示すもの
である。第３図は第１図の分与装置１０の切欠き
図であつて、前端部９、後端部８を有する胴部１
１、半透過性壁１２（７で切り欠かれている）、
通路１３ならびに有用薬剤配合物が中に分散され
た熱応答性組成物１５およびガス発生手段１７を
含有する内室１４からなる。内室１４ば、ガス発
生手段１７と接触する密な手段１８すなわち重り
をも有する。密な手段１８は、感熱組成物１５か
ら離れた内腔１４内に位置する内実の単一密度部
材である。密な手段１８は、長期間にわたりデイ
スペンサ１０を動物内に保持するために存在す
る。密度部材１８が感熱性組成物１５と層状で接
触するような配置をとる実施態様も可能である。

第４図は、本発明が提供する更に別なる製品で
ある。第４図は第１図の分与装置１０の切欠き図
であつて、前端部９、後端部８を有する胴部１１
および内室１４を取り囲み、７で切り欠かれた壁
１２からなる。第４図の壁１２は、流体と薬剤の
両者に対して非透過性の壁形成組成物で形成さ
れ、但し壁１２の１９部分は流体の通過に対して
透過性で、有用薬剤の通過に対して非透過性の壁
形成材料で形成されている。第４図では、内室１
４は有用薬剤１６を含有する熱応答性組成物１５
を、組合せ駆動部材２０と積層配列で有し、該駆
動部材２０はその膨脹性駆動部材２０に不均一も
しくは均一に分散されたガス発生手段１７を含有
する。熱応答性組成物１５と膨脹性駆動部材２０
は、内腔１４の内部形状に対応する形状を有す
る。駆動部材２０は、(1)半透過性壁１９を通して
室１４内に吸収される流体によりガスを発生する
ガス発生手段１７と、(2)半透過性壁１９を通して
室１４内に吸収される流体により大きさを増す膨
脹部材２０の組合せ操作により作動し、ガス圧と
膨脹圧の組合せにより、有用薬剤は一定時間にわ
たり装置１０から通路１３を経て放出される。

第５図は、本発明が提供する更に別の製品を示
すものである。第５図は第１図の分与装置１０の
切欠き図であつて、前端部９、後端部８を有する
胴部１１，７で切り欠かれ、内室１４を取り巻
き、それを定める壁１２および前端部９に位置す
る通路１３からなる。内室１４は、有用薬剤が分
散された熱応答性組成物１５を有する。内室１４
は、熱応答性組成物１５と積層配列をなす駆動部
材２０も含有する。駆動部材２０は、ヒドロゲル
材料から形成される膨脹性駆動部材２０の内部に
含まれるガス発生手段１７を含有する。装置１０
は更に、膨脹性部材２０と層状接触をなす密な部
材２２を含有する。密な部材２２は固体または固
体を含むものであり、装置１０に重量を付与し
て、分与期間中、装置１０を動物の第１胃内に留
まらせる。

第６図は本発明が提供する更に別なる分与装置
１０を示すものである。第６図は、壁１２の一部
が７で取り除かれたデイスペンサ１０の切欠き図
である。デイスペンサ１０は、第１図乃至第５図
のデイスペンサ１０で説明した構造部材を含む
が、第６図のデイスペンサ１０は更に、熱応答性
組成物１５とガス発生体１７の間に位置する隔壁
２５を収納する。隔壁２５は、ガスの通過に対し
て非透過性であるか、あるいは透過度が低い材料
で製られている。隔壁２５が存在すると、デイス
ペンサ１０からのガス損失率が低下して、デイス
ペンサの加圧は確実となる。隔壁２５が存在する
と、装置１０の加圧を助けて内圧を熱応答性組成
物１５に直接加え、デイスペンサ１０から一定量
の配合物を排出させるよう力を及ぼすのである。

第７図は本発明が提供する更に別なるデイスペ
ンサ１０の切欠き図である。第７図の分与装置１
０は第１図乃至第６図の装置１０に類似している
が、デイスペンサ１０が内部カプセル２３を収納
する追加実施態様である。内部カプセルを外壁１
２と積層配列をなしている。内部カプセル２３は
内室１４を取り巻き、半透過性外壁１２に取り囲
まれた内壁を形成する。内部カプセルは単一カプ
セル体部分であつても、二重体部材のカプセルで
あつてもよい。通路１３は、熱応答性有用薬剤を
デイスペンサ１０の外部に放出するため、半透過
性外壁１２と内部カプセル壁２３を突き抜けて伸
長している。

第８図は本発明が提供する更に別なる装置であ
つて、有用薬剤配合物１５とガス発生配合物１７
の間に位置する単一構成体の密度要素１８を収納
する装置である。

第１図乃至第８図の分与装置１０を、使用する
生物環境内で差動させると、熱力学的作用と動力
学的作用の組合せにより有用薬剤１５が放出され
る。すなわち、作動中に感熱性組成物が環境温度
に応答して熱エネルギーを吸収し、供給可能な組
成物、たとえばペースト、半ペーストすなわち通
路１３を経由して放出する分与可能な流動体を形
成する。組成物１５が融解して流動性になるの
で、外部流体はそれにつれて半透過性壁１２を通
つて内室１４に入つてくる。外部流体はガス発生
手段１７と接触してそれと反応し、ガスを発生さ
せてガス圧を融解された組成物１５に加える。ガ
スの発生につれて、ガスが内室１４に占める容積
は大となり、そのため組成物１５は装置１０から
押し出される。一実施態様では、ガス発生手段は
ガスを発生させて、第７図に示すように、界面２
４で混り合わない境界を形成する。ガス発生手段
と混合された密な部材または分離した要素として
装置１０内に存在する密な部材は、装置１０を生
物環境すなわち第一胃の内部に維持する。

分与装置１０は、それを反すう動物に投与する
ため、各種の寸法ならびに形状で製作することが
できる。一好適形状は、円筒状またはカプセル状
である。例えばヒツジの場合、分与装置１０を直
径約1.3cm乃至2.5cm（0.5インチ乃至１インチ）、
長さ約1.3cm乃至6.6cm（0.5インチ乃至１インチ）
のカプセル状にすることができる。ウシに使用す
る場合は、装置１０は約1.3cm乃至3.8cm（0.5イン
チ乃至1.5インチ）の直径と約2.5cm乃至7.8cm（１
インチ乃至3.5インチ）の長さを有する。第１図
乃至第８図は、本発明により製作可能な各種分与
装置１０を示すものであるが、これらの装置が本
発明を限定すると解されてはならない。デイスペ
ンサは、使用生物環境に有用薬剤を放出するため
のその他の形状、寸法および形態をとることが可
能だからである。この分与装置は、動物病院、飼
育場、動物園、研究室、放牧場、飼料場その他の
使用環境で使用することができる。

本発明の実施に際して、壁１２を形成するため
の代表的材料には、半透過性単独重合体、半透過
性共重合体およびその類似物がある。一実施態様
における代表的材料には、セルロースエステル、
セルロースモノエステル、セルロースジエステ
ル、セルローストリエステル、セルロースエーテ
ル、セルロースエステル−エーテル、それらの混
合物およびその類似物が含まれる。これらのセル
ロース重合体は、そのアンヒドログルコース単位
上に０を超えて３以下の置換度D.S.を有する。置
換度とは、アンヒドログルコース単位上にもとも
と存在する水酸基が置換基により置換された、も
しくは他の基に転化された平均数を意味する。ア
ンヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイ
ル、アローイル、アルキル、アルケニル、アルコ
キシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカー
バメート、アルキルカーボネート、アルキルスル
ホネート、アルキルスルフアメートおよび類似の
半透過性重合体を形成する基などの基で部分的も
しくは完全に置換することができる。半透過性材
料は、代表的にはセルロースアシレート、セルロ
ースジアシレート、セルローストリアシレート、
セルロースアセテート、セルロースジアセテー
ト、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−お
よびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、
ジ−およびトリ−セルロースアルケニレート、モ
ノ−、ジ−およびトリ−アローイレートおよびそ
の類似物からなる群から選択されるものを含む。
そのポリマー例には、D.S.1.8乃至2.3、アセチル
含量32乃至39.9％のセルロースアセテート；D.
S.1乃至２、アセチル含量21乃至35％のセルロー
スジアセテート；D.S.2乃至３、アセチル含量34
乃至44.8％のセルローストリアセテートおよびそ
の類似物がある。更なるセルロース重合体には、
D.S.2.5乃至３、アセチル含量1.5乃至７％、平均
プロピオニル含量39.2乃至45％および水酸基含量
2.8乃至5.4％のセルロースアセテートプロピオネ
ート；D.S.1.8、アセチル含量13乃至15％および
ブチリル含量34乃至39％のセルロースアセテート
ブチレート；アセチル含量２乃至29.5％、ブチリ
ル含量17乃至53％およびヒドロキシル含量0.5乃
至4.7％のセルロースアセテートブチレート；D.
S.2.9乃至３のセルローストリアシレート例えば
セルローストリバレレート、セルローストリラウ
レート、セルローストリパルミテート、セルロー
ストリオクタノエートおよびセルローストリプロ
ピオネート；D.S.2.2乃至2.6のセルロースジエス
テル例えばセルロースジスクシネート、セルロー
スジパルミテート、セルロースジオクタノエー
ト、セルロースジカプリレート；セルロースプロ
ピオネートモルホリノブチレート；セルロースア
セテートブチレート；セルロースアセテートフタ
レート；およびその類似物；混合セルロースエス
テル例えばセルロースアセテートバレレート、セ
ルロースアセテートスクシネート、セルロースス
クシネート；セルロースアセテートオクタノエー
ト、セルロースバレレートパルミテート、セルロ
ースアセテートヘプタノエートおよびその類似物
がある。半透過性重合体は米国特許第4077407号
に知られるところであり、Encyclopedia of
Polymer Science and Technology、第３巻
第325乃至第354頁（Interscience Publishers，
Inc.，刊，1964）に記載の方法で製造することが
できる。

半透過性重合体の追加例には、セルロースアセ
トアルデヒドジメチルセルロースアセテート；セ
ルロースアセテートエチルカーバメート；セルロ
ースアセテートメチルカーバメート；セルロース
ジメチルアミノアセテート；セルロースアセテー
トとヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有
するセルロース組成物；セルロースアセテートと
セルロースアセテートブチレートを含有する組成
物；セルロースアセテートブチレートとヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを含有するセルロー
ス組成物；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウ
レタン；半透過性ポリスルホン；半透過性スルホ
ン化ポリスチレン、米国特許第3173876号、同第
3276586号、同第3541005号、同第3541006号およ
び同第3546142号に開示されているようなポリア
ニオンとポリカチオンの共沈澱により形成される
選択的半透過性の架橋重合体；選択的半透過性の
シリコーンゴム；LoebおよびSourirazanの米国
特許3133132号に開示の半透過性重合体；半透過
性ポリスチレン誘導体；半透過性ポリスチレンス
ルホン酸ナトリウム；半透過性ポリ（ビニルベン
ジルトリメチル）アンモニウムクロリド；半透過
性壁の断面に沿つた水圧または浸透圧差、一気圧
当りで表わした流体透過度が10^-1乃至10^-7（c.c.ミ
ル／cm²、時−気圧）である半透過性重合体があ
る。これらの重合体は米国特許第3845770号、同
第3916899号および同第4160020号ならびにScott.
J.R.およびRoff.W.J.のHand book of Common
Polymers（CRC Press刊、1971）にて当該技術分
野に知られている。

壁１２にはフラツクス調節剤を含めてもよい。
フラツクス調節剤は、壁を通過するフラツクスの
透過度の調節を補助するため、壁形成組成物に添
加されるものである。フラツクス調節剤は、フラ
ツクス増加剤の場合とフラツクス減少剤の場合が
ある。水などの流体の透過度を著るしく増加させ
る調節剤は頻々本質的に親水性であり、水などの
流体の透過度を著るしく減少させる調節剤は本質
的に疎水性である。調節剤を壁に添入する際の量
は、一般に約0.01％乃至20重量％あるいはそれ以
上である。一実施態様におけるフラツクス増加剤
には多価アルコール、ポリアルキレングリコー
ル、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコ
ールのポリエステルおよびその類似物がある。代
表的フラツクス増加剤はポリエチレングリコール
300，400，600，1500，4000，6000およびその類
似物；低分子量グリコール例えばポリプロピレン
グリコール、ポリブチレングリコールおよびポリ
アミレングリコール；ポリアルキレンジオール例
えばポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ
（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキ
サンジオール）およびその類似物；脂肪族ジオー
ル例えば１，３−ブチレングリコール、１，４−
ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチ
レングリコールおよびその類似物；アルキレンド
リオール例えばグリセリン、１，２，３−ブタン
トリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、
１，３，６−ヘキサントリオールおよびその類似
物；エステル例えばエチレングリコールジプロピ
オネート、エチレングリコールブチレート、ブチ
レングリコールジプロピオネート、グリセロール
アセテートエステルおよびその類似物が含まれ
る。代表的なフラツクス減少剤には、アルキル、
アルコキシまたはその両者で置換されたフタル酸
エステル、例えばフタル酸ジエチル、フタル酸ジ
メトキシエチル、フタル酸ジメチル、およびフタ
ル酸ジ（２−エチルヘキシル）；フタル酸アリー
ル、例えばフタル酸ジフエニルおよびフタル酸ブ
チルベンジル；不溶性塩たとえば硫酸カルシウ
ム、硫酸バリウム、リン酸カルシウムおよびその
類似物；不溶性酸化物たとえば酸化チタン；粉
末、粒状および類似形態の重合体、たとえばポリ
スチレン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリカ
ーボネートおよびポリスルホン；エステル類、た
とえば長鎖、アルキル基でエステル化されたクエ
ン酸エステル；不活性かつ実質的に水を透過しな
い充填剤；セルロース系の壁形成材料と適合する
樹脂およびその類似物がある。

半透過性の壁を脆性の少いものとするため、お
よび引裂き強さを増加させるために、半透過性壁
に柔軟性および伸び性質を付与すべく使用可能な
その他の材料には、フタル酸エステル可塑剤で例
示される可塑剤、たとえばフタル酸ジベンジル、
フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、
フタル酸の６乃至11炭素直鎖エステル、フタル酸
ジイソノニル、フタル酸ジイソデシルおよびその
類似物がある。この可塑剤には、トリアセチン、
アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、
トリメリツト酸トリイソオクチル、トリメリツト
酸トリイソノニル、カツカロースアセテートイソ
ブチレート、エポキシ化大豆油およびその類似物
も含まれる。可塑剤を壁に添入する際の量は約
0.01％乃至20重量％あるいはそれ以上である。

壁１２の少くとも一部が半透過性重合体組成物
で形成される実施態様では、外部流体の通過に対
して実質的に非透過性の材料で、壁１２の残りを
形成することができる。例えば、ステンレス鋼、
合金または金属で被覆された低炭素鋼、ナイロ
ン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ヘ
キサメチレンアジパミド）、ポリ（四フツ化エチ
レン）、ポリ（塩化三フツ化エチレン）、ポリ（エ
チレンテトラスルフイド）、ポリ塩化ビニリデン、
ポリフツ化ビニリデンおよびその類似物である。

デイスペンサ１０が外壁と接触する内部にカプ
セルを有する実施態様では、カプセル部材は一般
に管状形態であり、一端部に口を有し、それから
離れた端部は半球状またはドーム状に閉じてい
る。このカプセル部材は、カプセルを外部に通じ
させるためおよびカプセルに充填するための開口
部を添えた内室を取り囲み、それを定める壁を有
する中空体として機能する。一製法では、マンド
レル例えばステンレス鋼マンドレルを、カプセル
壁形成材料溶液を含有する浴に浸漬し、マンドレ
ルに該材料を被覆することによりカプセルを製造
する。続いて、マンドレルを抜き取り、冷却し、
空気流中で乾燥する。カプセルをマンドレルから
はぎ取り、縁取りして内腔を有するカプセルにす
る。

カプセルの形成に使用される材料は商業的に入
手可能な材料であり、15乃至30ミリポイズの粘度
および150グラムまでのブルーム強度（bloom
strength）を有するゼラチン；160乃至250のブル
ーム値を有するゼラチン；ゼラチン、グリセリン
水および酸化チタンを含む組成物；ゼラチン、エ
リスロシン、酸化鉄および酸化チタンを含有する
組成物；ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、
ソルビン酸カリウムおよび酸化チタンを含有する
組成物；ゼラチン、アラビアゴム、グリセリンお
よび水を含む組成物；水を透過させ、カプセルに
することができる水溶性重合体およびその類似物
が含まれる。

ガス発生手段から熱応答性組成物を分離する仕
切りとして機能する隔壁２２の形成に適当な材料
例には、ガスとくに炭酸ガスの通過に対して実質
的に非透過性またはその通過に対して低透過性を
示す重合体フイルムがある。本目的に対して適当
な重合体フイルムには、ポリ（ビニルブチラー
ル）、ポリ（ビニルトリフルオルアセテート）、ポ
リ（テレフタル酸エステル）、ネオプレン、ポリ
スチレン、ブタジエンゴム、メチルゴム、ブナＳ
およびその類似物が含まれる。重合体フイルムを
通過するガスの透過は主に拡散律速過程である。
フイルム透過度の測定に有用な方法および透過セ
ルはInd.Eng.Chem.第48巻、第821−824頁；Ind.
Eng.Chem.，第49巻、第1933−1936頁、1957年；
およびJ.Appl.Phys.，第17巻、第972−985頁、
1946年に記載されている。

本発明の目的に対し適当な一好適実施態様にお
けるガス発生手段１７は、起泡性対物質を含有す
る。ガス発生手段は、少くとも１種の好ましくは
固体の酸性物質と少くとも１種の好ましくは固体
の塩基性材料を含有する。この酸性物質と塩基性
物質はデイスペンサ１０中に流体を吸収し、吸収
された水性流体内に溶解して反応して炭酸ガスを
生成する。このガスは連続的にデイスペンサの後
部に充満し、そのガス圧と容積変化が有用薬剤を
デイスペンサから分与する。この酸性物質と塩基
性物質は内室内に粉末、結晶、粒、ペレツトまた
は層の形態で存在する。使用可能な酸には、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、イタコン酸、クエン
酸、アジピン酸、コハク酸およびメサコン酸など
の有機酸およびそれに対応する無水物、たとえば
無水イタコン酸、無水シトラコン酸およびその類
似物が含まれる。スルフアミン酸またはリン酸お
よび米国特許第3325357号に開示されている酸な
どの無機酸も使用可能である。クエン酸モノナト
リウム、酒石酸モノカリウムおよび酒石酸水素カ
リウムなどの酸塩も使用可能である。ガスを発生
させる塩基性化合物は、アルカリ金属の炭酸塩お
よび重炭酸塩などの炭酸塩および重炭酸塩、アル
カリ土類の炭酸塩および重炭酸塩ならびにその混
合物からなる群から選択される化合物を包含す
る。その例には、アルカリ金属化合物すなわちリ
チウム、ナトリウムおよびカリウムの炭酸塩およ
び重炭酸塩ならびにアルカリ土類化合物すなわち
マグネシウムおよびカルシウムの炭酸塩または重
炭酸塩が含まれる。炭酸アンモニウム、重炭酸ア
ンモニウムおよびセスキ炭酸アンモニウムも有用
である。これらの酸化合物と塩基化合物の幾つか
の組合せは、一定時間にわたりより急速にガスを
発生させる。たとえば、クエン酸またはクエン酸
と酒石酸の混合物と重炭酸ナトリウムとの組合せ
はこの目的に有用である。初期に実質上無水すな
わち乾燥したガスを発生させる手段が好適であ
り、炭酸ガスを発生させる組合せとなるよう実質
上化学量論的にバランスして存在することが好ま
しい。酸物質と塩基物質は、所望の結果を得るた
めに適当な任意の割合たとえば１対200乃至200対
１重量部で使用することができる。

本発明で使用可能な重量手段すなわち重りとも
云われる密度増加部材は、ガス発生手段と均一も
しくは不均一に混合される。重量手段は、初期装
置１０を反すう動物の第一胃網状袋内に保持する
ため使用される。この密な部材は、装置１０が消
化器官に入って第一胃から除かれる前の分与期間
中、装置１０を第一胃内に留らさせる。装置１０
が第一胃内に留る間に、有用活性薬剤は調節され
た速度で一定時間にわたり装置１０から第一胃に
放出される。一般に、ガス発生手段と混合される
重量手段の量は、初期密度を１を超え８までにす
るために十分な量であり、好適実施態様における
密度は2.2乃至7.6の比重を示すものである。反す
う動物がウシおよびヒツジである場合、ガス発生
手段と重量手段の組合せは、系全体の初期密度が
約３となる組合せが好ましい。１を超え８までの
密度を有し、ガス発生手段と混合可能な材料に
は、鉄、鉄小塊、酸化鉄で被覆された鉄小塊、鉄
小塊マグネシウム合金、鋼、ステンレス鋼、酸化
銅、酸化コバルトと鉄粉の混合物、鉄と酸化銅の
混合物およびその類似物が包含される。ガス発生
手段と混合するための重量手段は粉、粒、ペレツ
トおよび類似形態のいずれであつてもよい。更に
はこの密な部材を、デイスペンサ１０の内部形態
に対応する形状の固体部材とすることができる。
薬剤の通過のため、固体部材に孔をくり抜いても
よい。密度部材は、反すう動物の生存期間はデイ
スペンサ内に留るよう、それを一体形態のデイス
ペンサに添入することができる。あるいはこれら
の実施態様で駆動部材または有用薬剤と混合し、
有用薬剤の放出後、最後に消化管からデイスペン
サを取り出せるようにしてもよい。

ガス圧と膨脹するヒドロゲルの圧力を共に利用
するため、ガス発生手段を膨脹性ヒドロゲルに分
散乃至それと混合することが可能である。この膨
脹性手段は、内室１４の内部形状に対応する形状
を有し、ヒドロゲル組成物から製造されることが
好ましい。ヒドロゲル組成物は非架橋型である
か、または選択により架橋されたものでもよい
が、半透過性壁を通して外部流体を吸収する能力
などの浸透性（osmoticpropertils）を有し、分
与装置１０の外部にある流体に対し、半透過性壁
の断面に沿つて浸透圧勾配を有する。ガス発生体
と混合するための膨潤性、膨脹性内側ヒドロゲル
の形成に使用される材料は、水または生物の流体
と相互作用し、該流体を吸収して平衡状態まで膨
潤または膨脹する重合体材料である。この重合体
は、その重合体分子構造内にかなりの量の吸収流
体を保持する能力を示す。好適実施態様における
重合体は、非常に高度に膨潤または膨脹できるも
のであり、通常２乃至50倍の容積添加を示すゲル
ポリマーである。この膨潤性、親水性ポリマーお
よびオスモポリマー（osmopolymer）は、非架
橋型または軽度に架橋されたものである。架橋
は、そのポリマーが流体の存在下で膨脹する能力
を有するならば、共有結合でもイオン結合でもよ
い。非可動性の結合（non−molile bond）で架
橋された場合には、水性流体の存在下で溶解しな
いであろう。このポリマーは植物質でも動物質で
も、あるいは合成物質でもよい。本目的に有用な
重合物材料には、分子量5000乃至5000000のポリ
（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）；分子量
10000乃至360000のポリ（ビニルピロリドン）；陰
イオン性および陽イオン性の膨脹性ヒドロゲル；
高分子電界質錯体；低酢酸残基のポリ（ビニルア
ルコール）；寒天とカルボキシメチルセルロース
の膨潤性混合物；僅かに架橋された寒天と混合さ
れたメチルセルロースを含有する膨潤性組成物；
無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレ
ンまたはイソブチレンとの細分割された共重合体
の分散物から製造される水膨潤性共重合体；Ｎ−
ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー、およびその
類似物が含まれる。

親水性、膨脹性の押し出し部材の形成に有用な
その他のヒドロゲルまたはゲル化性で流体を吸収
および／または摂取して保持するポリマーには、
30000乃至300000の範囲の分子量を有するペクチ
ン；ポリサツカライド例えば寒天、アラビアゴ
ム、カラヤゴム、トラガカントゴム、アルギンお
よびグアル；カーボポル（Carbopol 、酸性カ
ルボキシ重合体およびその塩；ポリアクリルアミ
ドゲル；水膨潤性インデン無水マレイン酸重合
体；グツド−ライト（Good−rite 、分子量
80000乃至200000のポリアクリル酸；ポリオツク
ス（Polyox ）、分子量100000乃至5000000のポ
リ酸化エチレン重合体；デンプングラフト共重合
体；アクア−キープ（Aqua−Keep ）、もとの
重量の約400倍の水吸収能を有するアクリレート
重合体；ポリグルカンのジエステル；架橋された
ポリビニルアルコールとポリ（Ｎ−ビニル−２−
ピロリドン）の混合物；プロラミンとして入手可
能なゼイン；分子量4000乃至100000のポリ（エチ
レングリコール）およびその類似物が含まれる。
一実施態様では、熱成形性の重合体および重合体
組成物から膨脹性部材を形成する。「熱成形」な
る用語は、ポリマーが熱により軟化され、型に押
しつけられて型の形状をとる標準的なプロセスを
示すものである。ガス発生手段は、重合時にヒド
ロゲルと混合することができる。ヒドロゲルと混
合される重量手段の量は約0.5乃至50重量％で、
所望の密度とするために十分な量である。密度、
比重および比容積の測定は、Remington's
Pharmaceutical Suience，第14巻、第95乃至100
頁、Osal編、Mack Pablishing Co.刊、1970年
に開示されているような当該技術分野で既知の方
法により容易に行なわれる。親水性を有する代表
的ポリマーは、米国特許第3865108号、同第
4002173号、同第4207893号、同第4327725号およ
びScottおよびRoffのHandbook of common
Polymers，Cleveland Rubber Company刊で知
られている。

有用薬剤を均一もしくは不均一に分散乃至溶解
して含有する熱応答性組成物は、好適実施太陽で
は、25℃およびその数度内の室温で固体様の性質
を示し、25℃乃至45℃で分与可能温度を示す感熱
性、疎水性材料から形成される。本発明では「融
点」、「軟化点」、「流動点」、または「液化点」な
どの語句を用いているが、これらは熱応答性組成
物が融解、溶解またはペースト状リボンを形成
し、あるいは分与可能な担体を形成するよう溶解
し、熱応答性組成物が有用薬剤をデイスペンサ１
０から分与するために使用可能となる温度を示す
ものである。本発明の目的に関して使用される
「熱応答性」なる語は、熱に応答して軟化、溶解
する、あるいは押出し可能となり、流体化し、分
与可能となり、冷時に再度硬化する熱可塑性組成
物を包含する。この用語は、勾配をつけて加える
エネルギーに応答して変化し、分与可能となる熱
互変性組成物も包含する。これらの材料は、エネ
ルギーの適用および除去に応答する点で感温性で
もある。「熱応答性」なる語は、本発明の目的に
関して好適実施態様で使用する際には、25℃まで
の温度で固体または固体様性質を示し、31℃から
の温度、通常25℃乃至45℃の範囲で熱擾乱されて
流体、半固体または粘稠になる組成物薬剤担体の
物理・化学的性質を示すものである。熱応答性担
体は感熱性であつて、好ましくは無水であり、昇
温下で融解、溶解し、溶解され、軟化または液化
し、それによりデイスペンサ１０が有用薬剤を均
一もしくは不均一に混合・含有する熱応答性担体
の放出を可能にする。この熱応答性担体は、親油
性すなわち疎水性であつてもよい。その他の重要
な担体の性質は、薬剤の貯蔵時および放出時に、
中に含まれる薬剤の安定性を維持する能力であ
る。

代表的な熱応答性組成物ならびにその融点は以
下の通りである。食品グレードの石油ワツクス、
25℃乃至45℃；カカオ脂プラス２％みつろう、35
−37℃；プロピレングリコールモノステアレート
およびジステアレート、32−35℃；水素化油類た
とえば水素化植物油、36−37.5℃；80％の水素化
植物油および20％のソルビタンパルミテート、39
−39.5℃；80％の水素化植物油および20％のポリ
ソルベート60、36−37℃；水素化植物油77.5％、
ソルビタントリオレエート20％およびみつろう
2.5％、35−36℃；水素化植物油72.5％、ソルビ
タントリオレエート20％、みつろう2.5％および
蒸留水5.0％、37〜38℃；飽和および不飽和の酸
を含む８−22炭素原子を有する酸、たとえばパル
ミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、リノレン酸およびアラキドン酸のモノ−、ジ
−およびトリグリセリド；32℃以上の融点を有す
る脂肪酸のグリセリド、たとえばココヤシ油、オ
リーブ油およびその類似物から得られる10乃至18
炭素原子を有する植物脂肪酸のモノグリセリド、
ジクリセリドおよびトリグリセリド；部分水素化
綿実油、35−39℃；硬化脂肪アルコールおよび脂
肪、33−36℃；ヘキサンジオールおよび含有ラノ
リントリエタノールアミングリセリルモノステア
レート、38℃；モノ−、ジ−およびトリグリセリ
ドの共融混合物；ワイテツプゾル（Witepsol ）
15、飽和植物脂肪酸のモノグリセリドを伴なつた
トリグリセリド、33.5−35.5℃；ワイテツプゾル
H32、水酸基非含有、31−33℃；ケン化価225
−240および融点33.5−35.5℃のワイテツプゾル
W25；ケン化価220−230および融点37−39℃の
ワイテツプゾル E75；ポリアルキレングリコー
ル例えば酸化エチレンの線状重合体であるポリエ
チレングリコール1000、38−41℃；ポリエチレン
グリコール1500、38−41℃で融解；ポリエチレン
グリコールモノステアレート、39−42.5℃；33％
ポリエチレングリコール1500、47％ポリエチレン
グリコール6000および20％蒸留水、39−41℃；30
％ポリエチレングリコール1500、40％ポリエチレ
ングリコール4000および30％ポリエチレングリコ
ール400、33−38℃；11乃至17炭素原子を有する
飽和脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリグリセリ
ドの混合物、33−35℃；酸化１，２−ブチレンと
酸化エチレンのブロツク重合体；酸化プロピレン
と酸化エチレンのブロツク重合体；ポリオキシア
ルキレンとプロピレングリコールのブロツク重合
体およびその類似である。熱応答性組成物は、25
℃までの温度では適用薬剤を固体の組成物に貯
え、膨潤する組成物界面で非混和性の境界を維持
し、かつ、25℃以上の温度、好ましくは25−45℃
の範囲では流動性組成物となつて薬剤を分与する
手段である。熱応答性組成物は、生物環境内に分
与されると、有用薬剤の効果的使用のため容易に
分泌、代謝または同化される。

本発明で使用する「有用薬剤」は、反すう動物
に有益な医薬、栄養、ビタミン、腸内寄生虫駆除
剤、殺菌剤、殺寄生動物剤、食物補足剤その他の
有用な薬剤である。有用薬剤は、放出システムに
収納される感温材料に不溶なものから非常に可溶
なものまである。放出システム内での薬剤の存在
量は、10nｇ乃至40ｇあるいはそれ以上とするこ
とができる。この放出システムは、種々の量たと
えば75nｇ、１mg、５mg、100mg、250mg、750mg、
1.5mg、２ｇ、５ｇ、10ｇといつた量の有用薬剤
を収納することができる。単一放出システムで
は、治療プログラ中の反すう動物に10mg／時乃至
1500mg／時の有用薬剤の投与が可能である。

本発明の放出システムを用いて分与可能な有用
薬剤の代表例には、メベンダゾール
（mebendazol）、レバミゾール（levamisole）、ア
ルベンダゾール（albendazole）：カムベンダゾー
ル（cambendazole）、フエンベンダゾール
（fenbendazole）、パーベンダゾール
（parbendazole）、アクスフエンダゾール
（oxfendazole）、オキシベンダゾール
（oxybendazole）、チアベンダゾール
（thiabendazole）、チクロルホン（tichlorfon）、
プラジカンテル（praziquantel）、モランテル
（morantel）およびピランテル（pirantel）なら
びにその類似物などの腸内寄生虫駆除剤
（anthelmintics）；米国特許第4199569号および同
第4389397号（共にMerk＆Co社に譲渡）および
Science第221巻第823頁、1983年に開示されてい
るようなアベルメチクチン（avermectin）およ
びイベルメクチン（ivermectin）などの抗寄生動
物薬（antiparasitic agent）（該文献には、前期
イベルメクチンは線虫、肺線虫などの動物体内へ
の侵入を抑制するのに有用であると開示されてお
り、かつまた、このイベルメクチンは地虫、シラ
ミ、マンジエマイト（mangenite）など昆虫の侵
入を管理するのにも有用であると開示されてい
る）；クロルテトラサイクリン、オキシテトラサ
イクリン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレ
プトマイシン、バシトラシン、エリスロマイシ
ン、アンピシリン、ペニリシリン、セフアロスポ
リンおよびその類似物などの抗微生物薬；モネシ
ンソジウム（Monesin sodium）およびエルフ
アゼバム（Elfazepam ）などの成長促進剤；デ
キサメタゾンおよびフルメタゾンなどのノミ駆除
剤；第一胃発酵マニピユレータおよびイオノホル
（ionophores）例えばラサロシツド（lasalocid）、
ビルジナマイシン（virginamycin）およびロン
ネル（ronnel）；鉱物および鉱塩；有機ポリシロ
キサンなどの抗鼓腸症剤；スチルベストロールな
どのホルモン成長補足剤；フラゾリドンなどの抗
腸炎剤；リジン−塩酸塩、メチオニン、炭酸マグ
ネシウムなどの栄養補足剤；ならびにその類似物
が包含される。

壁形成組成物は、成形、空気スプレー、浸漬、
注型またははけ塗りにより、半透過壁形成組成物
と層状配列をなすカプセルの外表面として塗布す
ることができる。壁塗りに使用可能なその他の好
適技術は、空気懸垂法とパンコーテイング法であ
る。空気法は、装置構成要素の配列物を空気と壁
形成組成物の流内に懸垂・混転させ、壁が構成要
素を取り巻いて被覆し、あるいはカプセル部材を
取り巻き被覆するまでその状態に保持する方法で
ある。この方法は、半透過性積層壁を形成する別
の壁形成組成物で繰返すことが可能である。この
空気懸垂法は、米国特許第2799241号；J.Am.
Pharm.Assoc.第48巻第451乃至459頁、1979年お
よび同第49巻第82乃至84頁、1960年に記載されて
いる。その他の標準製造法はModern Plabtics
Encyclopedia、第46巻、第62乃至70頁、1969年
およびレミントン（Remington）の
Pharmaceutial Sciences、第14版、第1626乃至
1678頁、1970年、Mack Publishing Co.刊に記
載されている。

壁の製造に適当な溶剤の例には、諸材料、カプ
セル壁、有用薬剤、熱応答性組成物、膨脹性部
材、密な部材および最終的なデイスペンサに悪影
響を与えぬ、不活性な無機および有機溶剤が包含
される。この溶剤は、水性溶剤、アルコール、ケ
トン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハ
ロゲン化溶剤、脂環式化合物溶剤、芳香族溶剤、
複素環式化合物溶剤およびそれらの混合物を包含
する。代表的な溶剤には、アセトン、ジアセトン
アルコール、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブ
チル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピル
ケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、エチレングリコ
ールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二
塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニ
トロプロパン、四塩化エタン、エチルエーテル、
イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロ
オクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４
−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクリム、
水およびそれらの混合物たとえばアセトン−水、
アセトン−メタノール、アセトン−エチルアルコ
ール、二塩化メチレン−メタノールおよび二塩化
エチリデン−水が含まれる。一般に本発明の目的
に関しては、壁の塗布温度は、熱応答性組成物の
融点より数度低い温度である。さもないと、壁塗
布後に熱応答性組成物をデイスペンサに充填する
ことができない。

本発明で使用する「通路」乃至「孔」なる表現
は、デイスペンサから有用薬剤配合物を放出させ
るために適当な半透過性壁または積層壁内におけ
る手段と方法を包含する。この通路は、機械削
孔、レーザー削孔またはゼラチンプラグなど壁内
の浸食性成分を浸食させることにより形成するこ
とができる。通路は、半透過性壁のみを通して、
あるいは半透過性壁カプセルが積層した壁を通し
て削孔−形成することができる。通路が半透過性
壁にのみ削孔された実施態様では、カプセル壁内
の通路は、噴出、浸食、溶解、浸出その他により
使用環境内で形成される。この通路は、放出シス
テムの壁の一部で適当に製られ、１以上の通路と
して機能する、１以上の孔を有する孔質重合体組
成物あるいは１以上の微小孔を有する微小孔質重
合体組成物であつてもよい。この通路は、目視検
査、装置が移動する際のレーザー機器による光学
密度走査、装置を配向させ、製造ステツプを通し
てそれを維持すること、装置が発する反射波長を
光検出してそれに応答すること、磁気的配向およ
び類似の標準的諸法により、壁の予かじめ選択さ
れた位置に配することができる。いくつかの孔に
関する詳細な説明ならびに好適な最大および最小
孔径は、米国特許第3845770号および同第3916899
号に開示されている。

以下の実施例は本発明を単に説明するものであ
つて、本発明の範囲を限定するものと解されては
ならない。本開示、図面および特許請求の範囲に
照すと、当業者にはこれらの実施例およびその他
の均等物が更に明らかとなるであろう。

実施例 １ イベルメチクチンを調節放出する分与システム
を以下のように製造する。先ず、Cosmetics and
Toiletries、第97巻第61乃至66頁、1982年に報告
されているように、酸化１，２−ブチレンに酸化
エチレンを添加・重合して形成され、39℃の流動
点で流動するブロツクポリマー、ブトロニツク
（Butronic ）Ｌ−１ポリオール193ｇを55℃で
融解し、次に高剪断超音波ミキサーを用いてイベ
ルメクチン13.98ｇをそれに添加する。得られた
混合物を55℃の真空炉内に配し、圧力を水銀柱10
mm未満に減少させる。このイベルメクチン−ブト
ロニツク組成物をその減圧下に約10分間に放置
し、包み込まれた空気を除去する。次に得られた
熱可塑性薬剤配合物４ｇをオープンテールを通し
て1/2オンスゼラチンカプセルの前端部に注入す
る。無水のクエン酸2.4ｇと無水の重炭酸ナトリ
ウム8.5ｇを含有するガス発生手段を粉末形態で
均一に混合し、引続きカプセルの開口端部に充填
して薬剤ポリオール熱応答性組成物と接触させ
る。次にこのカプセルをパンコーター内、セルロ
ースアセテートブチレート91％、ポリエチレング
リコール400が９％の混合物1.8ｇを含有する速度
調節壁で被覆する。この壁は、塩化メチレン：メ
タノール90：10容積／容積溶剤系中５重量／重量
％溶液から被覆される。次にこの壁を被覆した放
出システムを30℃で24時間にわたり乾燥させる。
次に、この装置を目で視ながら位置ぎめし、装置
の内室と連結する通路をあけるため、高速機械式
ドリルを用いて30ミルの出口通路を半透過性壁と
ゼラチンカプセルに穿孔する。この通路は、薬剤
配合物を放出システムから放出させるため、熱応
答性薬剤配合に通じている。本実施例に従つて製
造されるデイスペンサは、長期にわたり有用薬剤
を放出する。

実施例 ２ 前記の全条件は実施例１に従う。本実施例で
は、無水のクエン酸と無水の重炭酸ナトリウムを
鉄チツプ30ｇと混合し、この混合された諸成分を
プレスして内実のタブレツト状にする。タブレツ
トは、18.2mmのタブレツト化ダイと３−1/2トン
のタブレツト化圧力を用いて形成する。タブレツ
トの形状はカプセルの内部形状に対応する。この
ガスを発生する密なタブレツトを、薬剤の熱応答
性組成物と接触するまでカプセル内に挿入する。
アセチル含量39.8％のセルロースアセテート95％
と分子量3350のポリエチレングリコール５％から
なる外壁でこのカプセルを取り囲む。次にこの装
置を光検出ガイダンスと位置ぎめし、薬剤の熱応
答性組成物に通じるよう、二重壁に通路を穿孔す
る。

実施例 ３ 獣医薬イベルメクチンを調節放出するための分
与装置を以下のように調製する。Cosmetic and
Toiletries、第97巻、第61乃至66頁に報告されて
いる重合法で、酸化１，２−ブチレンに酸化エチ
レンを添加・重合して調製される市販のブロツク
重合体であるブトロニツク Ｌ−１ポリ、193ｇ
を準備する。このポリマーは39℃の流動点で流動
する。このポリマーを55℃で融解し、次に高剪断
超音波ミキサーを用いて、この溶融物にイベルメ
クチン14ｇを添加する。得られた混合物を55℃の
真空炉に配し、圧力を水銀柱10mm未満に減少させ
る。このイベルメクチン−ブトロニツク組成物を
この減圧下に約10分間放置して、包み込まれた空
気を除去する。次に、得られた熱可塑性のイベル
メクチン熱応答性組成物をゼラチンカプセルに充
填する。続いて、炭酸カリウム6.4ｇ、クエン酸
2.5ｇおよびカーボポル^R934−Ｐとして市販のポ
リアクリル酸ナトリウム塩4.9ｇを完全に混合し
てガス発生手段を調製する。このガスを発生する
ヒドロゲル手段を圧縮し、カプセル内に配して熱
応答性配合物と緊密に接触させるのに適した形状
にする。

次に、アセチル含量39.8％のセルロースアセテ
ートとポリエチレングリコール3350を前記のよう
に含有する壁形成組成物でカプセルを取り囲む。
長期にわたり薬剤を第一胃に放出させるため、熱
応答性薬剤配合物に通じる通路を壁に穿孔する。

実施例 ４ 下記の点を除き前述の方法に従つて獣医薬デイ
スペンサを製造する。すなわち、本実施例では、
熱応答性組成物はイベルメクチン46.6ｇおよびポ
リエチレングリコール400ジステアレート200ｇを
含有し、ガス発生手段は、重炭酸ナトリウム21重
量部に無水アルコールで湿らせたクエン酸16部を
添加し、ミキサーで混練して粒にしたもの、およ
び鉄小塊と酸化コバルトの50：50混合物20重量％
を含有する。

実施例 ５ 下記の点を除き、前述の方法に従つて獣医薬デ
イスペンサを製造する。すなわち本実施例では熱
応答性の分与可能な配合物はイベルメクチン46.6
ｇとポリエチレングリコール400ジステアレート
200ｇを含有し、ガス発生手段は、分子量3000000
のポリ（酸化エチレン）70重量％、実質的に無水
のクエン酸16重量部と無水の重炭酸ナトリウム21
重量部からなるガス発生組成物10重量％および鉄
小塊と酸化コバルトの50：50の混合物20重量％を
含有する。

実施例 ６ デイスペンサを以下のように調製する。必ず、
カプセルの胴部をその口を上方にして配置し、ガ
ス発生組成物の層をカプセルの半球端部に充填す
る。この層の形状はカプセルの内部形状に一致し
ている。ガス発生組成物は、化学量理的にバラン
スした量のコハク酸と炭酸マグネシウム５重量
％、分子量200000のポリ（酸化エチレン）70重量
％およびステンレス鋼粒子25重量％を含有する容
積排除組成物である。諸成分を市販の混合器内で
加熱しながら20分間混合すると、均質な組成物が
得られる。カプセルに加熱された組成物を充填
し、カプセルの約1/3を占める層を形成する。次
に、融点35−37℃の中性脂肪77％と融点52℃のパ
ラフイン19.5％の共融混合物を含有する熱応答性
薬剤配合物を加熱し、それにレバミゾール3.5％
を加える。続いて加熱された混合物を約40℃まで
冷却し、カプセル内に注入して容積排除ガス発生
層と接触させ、カプセルを室温まで放置・冷却す
る。

引続き、アセチル含量39.8％のセルロースアセ
テートを塩化メチレン−メタノール溶剤系に溶か
して15重量％の溶液を調製し、カプセルを半透過
性壁で被覆する。この壁は被覆溶液に15回浸漬し
て塗布される。すなわち、最初の５秒間浸漬と５
分間の乾燥期間をはさむ１分間浸漬での15回浸漬
である。浸漬後、この放出デイスペンサを室温の
約22℃（72〓）で５日間乾燥させる。この方法で
約２mm厚さの半透過性壁が塗布される。光検出で
位置ぎめし、薬剤配合物を一定時間にわたり放出
させるため、デイスペンサの外部と熱応当性薬剤
配合物をつなぐ通路をレーザー穿孔する。

実施例 ７ 有用栄養を温血反すう動物に分与する装置を以
下のように調製する。先ず、カプセルの内径と半
球状の閉じた端部に対応する形状および配置の金
型に、エチレングリコールジメタクリレート0.12
部を含有するエチレンジグリコールモノメタクリ
レート30部、0.13％の二硫酸ナトリウム／エタノ
ール溶液10部、鉄粉とマグネシウムを30部、およ
び重炭酸ナトリウムおよびクエン酸とアジピン酸
を30部含有するガス発生組成物を充たす。この組
成物は30℃で重合する。20分ほどたつて室温と平
衡に達したあと、固体層を金型から取り出す。続
いてこの固体ガス発生層を、カプセルの口を経由
してカプセルの半球域に挿入する。次に、Ｌ−リ
ジンHCl2.5％、DL−メチオニン1.5％、グリセル
ゼラチン（glycergllatin）21％およびテオブロモ
油（theobromo oil）すなわちステアリン酸、パ
ルミチン酸およびラウリン酸のグリセリド75％を
含有する溶融された組成物をカプセルに充たし、
室温まで冷却し、ガスを発生する密な部材と積層
配置をとる熱応答性組成物を形成する。次に充填
されたカプセルに、ポリエチレングリコール400
を10％含有するセルロースアセテートの壁を被覆
する。半透過性壁をパン型ハイ−コーター（Hi
−Coater）で塗布する。壁の形成に使用する溶
剤は実質的に塩化メチレン95重量部とメタノール
５重量部からなる。12ミルすなわち0.30mm厚みの
セルロースアセテートブチレートの壁をカプセル
の外表面に塗布する。最後に、栄養含有組成物を
使用環境に放出するため、熱応答性の栄養含有組
成物に通じる通路を半透過性壁とカプセルにレー
ザ穿孔する。

実施例 ８ セルロースアセテートブチレートおよびポリ
（エチレングリコール）400を含有する壁を種々の
厚みで装置に塗布することを除き、前記の条件お
よび材料を用いて実施例１の方法に従い放出装置
を製造する。壁の厚みを、後端部の0.76mm（30ミ
ル）から前端部の0.38mm（15ミル）まで一様なテ
ーパーで変える。

実施例 ９ 前述した下記の方法で放出装置を調製する。こ
の放出装置は、分子量500000のポリ（酸化エチレ
ン）25ｇ、鉄粉25ｇ、クエン酸10ｇおよび重炭酸
カリウム10ｇを含有する第一の圧縮された組成物
を、中性脂肪38.5ｇ、パラフイン9.7ｇおよびパ
ーベンダゾール（purbendazole）1.7ｇを含有す
る第二の圧縮された組成物に押しつけたものであ
る。この積層された圧縮層を、セルロースアセテ
ートブチレート50％、ポリスルホン45％および、
アセチルクエン酸トリブチルおよびアセチルクエ
ン酸トリ−２−エチルヘキシルからなる群から選
択されるクエン酸エステルであるシトフレツクス
（citoflex）５％を含有する半透過性壁で取り囲
む。この放出装置は、有用薬剤配合物を放出装置
の外部に通す通路を半透過性壁に設けている。

本発明の一実施態様は、(1)有用薬剤を含有する
熱応答性組成物を配合することにより、有用薬剤
の放出能を増大させる方法、(2)有用薬剤の放出能
を増大させるための本発明の放出システムの製造
に関する。本発明の一実施態様は、反すう動物の
第一胃に有用薬剤を調節された速度で投与する方
法にも関するものであり、その方法は、(A)(1)流体
の通過に対して透過性であり且つ薬剤の通過に対
して実質的に非透過性である半透過性の重合体組
成物で形成される外壁、(2)体温で融解し且つデイ
スペンサから薬剤を運搬する手段である薬学的に
許容される熱応答性の担体中に、治療プログラム
を実施するため投薬単位量の薬剤を含有する有用
薬剤配合物の層を有する内腔（外壁にて取り囲ま
れる）、(3)長期にわたりデイスペンサを第一胃内
に維持するための密度付与部材を含有する第一胃
内のガス発生組成物および(4)熱応答性薬剤配合物
に通ずる半透過性に穿たれた通路からなる分与装
置を第一胃内に入れること；(B)半透過性壁の透過
度と半透過性壁の断面に沿つた浸透圧勾配により
定まる速度で、流体を半透過性壁を介して吸収
し、それにより炭酸ガスを発生させて連続的に内
腔に満すこと；(C)薬剤配合物を融解して流動性の
配合物にすること；および(D)融解された薬剤配合
物に連続的にガス圧を加え、一定の速度で治療に
有効な量の薬剤配合物を通路から分与させること
により、長期にわたり有用薬剤を内室から第一胃
に放出することの諸ステツプからなる。

以上の詳細な説明は本発明の好適実施態様であ
り、本発明の原理に従い、発明の範囲から逸脱す
ることなく、各種変更態様は可能なることが理解
される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、温血動物に有用薬剤を経口投与する
ために設計・製造された分与装置の図である。第
２図は、壁部材、熱応答性組成物および密度部材
を均一もしくは不均一に混合したガス発生対物質
を有するデイスペンサの構造を示す第１図デイス
ペンサの切欠き図である。第３図は、第２図と類
似した第１図デイスペンサの切欠き図であり、単
一体形状の重量部材を有する追加実施態様であ
る。第４図は、壁部材、熱応答性組成物およびガ
ス発生物質を含有する膨脹性ヒドロゲルを有する
デイスペンサの構造を示す第１図デイスペンサの
切欠き図である。第５図は、壁部材、熱応答性組
成物、ガス発生対物質および密度付与手段を有す
るデイスペンサの構造を示す第１図デイスペンサ
の切欠き図である。第６図は、熱応答性組成物と
ガス発生対物質との間にガス不透過性部材を有す
るデイスペンサ態様の構造を示す第１図動物用デ
イスペンサの切欠き図である。第７図は、相異な
る壁形成材料で形成された積層配列の内壁および
外壁を有するデイスペンサの実施態様を示す第１
図デイスペンサの切欠き図である。第８図は、有
用薬剤配合物とガス発生手段の間に単一体形状の
密度要素を有するデイスペンサの切欠き図であ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 内室を取り巻き、それを形成する壁手
   段、 (b) 内室をデイスペンサを外部に連絡する壁内の
   通路手段、 (c) 使用環境から熱エネルギーを吸収して放出可
   能な配合物になる有用薬剤配合物を含有する内
   室内の配合物手段、および (d) 壁手段を通して入る流体の存在下に反応して
   放出可能な熱エネルギー感受性配合物に圧力を
   加えるガスを発生させ、それにより放出可能な
   配合物を一定期間にわたり通路を経由してデイ
   スペンサから使用環境に押し出す室内のガス発
   生手段 を含む有用薬剤配合物を使用環境に放出するデイ
   スペンサ。 ２ 壁手段が、セルロースエステル、セルロース
   ジエステル、セルローストリエステル。セルロー
   スエーテル、セルロースエステル−エーテル、セ
   ルロースアシレート、セルロースジアシレート、
   セルローストリアシレート、セルロースアセテー
   ト、セルロースアセテートブチレート、セルロー
   スプロピオネートモルホリノブチレートおよびセ
   ルロースアセテートフタレートからなる群から選
   択されるもので形成される特許請求の範囲第１項
   に記載の有用薬剤配合物を使用環境に放出するデ
   イスペンサ。 ３ 前記の有用薬剤が、抗鼓腸症薬、抗腸内寄生
   虫薬、抗生物質、抗伝染病薬、抗寄生動物薬、抗
   微生物薬および抗ノミ薬からなる群から選択され
   る特許請求の範囲第１項に記載の有用薬剤配合物
   を使用環境に放出するデイスペンサ。 ４ ガス発生手段を、ポリ（酸化エチレン）、ポ
   リアクリルアミド、ポリ（アクリル酸ヒドロキシ
   アルキル）、ポリアクリル酸、ポリサツカライド、
   親水性ヒドロゲルおよびカルボキシビニル重合体
   からなる群から選択されたものと混合する特許請
   求の範囲第１項に記載の有用薬剤配合物を使用環
   境に放出するデイスペンサ。 ５ デイスペンサの密度を増大させて、放出期間
   中それを使用環境内に保つため、内室が1.0を超
   える密度の重量手段を含有する特許請求の範囲第
   １項に記載の有用薬剤配合を使用環境に放出する
   デイスペンサ。 ６ ガス発生手段が、反応性流体と接触した際に
   ガスを発生する酸性成分と塩基性成分を含有する
   特許請求の範囲第１項に記載の有用薬剤を使用環
   境に放出するデイスペンサ。 ７ ガス発生手段が、リンゴ酸、フマル酸、酒石
   酸、イタコン酸、マレイン酸、クエン酸、アジピ
   ン酸、コハク酸、メサコン酸およびアミノ酸から
   なる群から選択される酸を含有する特許請求の範
   囲第１項に記載の有用薬剤を使用環境に放出する
   デイスペンサ。 ８ ガス発生手段が、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
   ウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸
   水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素マ
   グネシウムおよび炭酸水素カルシウムからなる群
   から選択されるものを含有する特許請求の範囲第
   １項に記載の有用薬剤を使用環境に放出するデイ
   スペンサ。 ９ 配合物手段が感熱性であり、かつ、有用薬剤
   がメベンダゾール、レバミゾール、プラジクアン
   テル、モランテル、ピランテル、アベルメクチ
   ン、イベルメチクン、セフアロスポリン、スルフ
   アメタジン、スルフアチアゾール、デキサメタゾ
   ン、およびフルメタゾンからなる群から選択され
   るものである特許請求の範囲第１項に記載の有用
   薬剤配合物を使用環境に放出するデイスペンサ。 １０ ガス発生手段を、鉄、鋼、鉄マグネシウム
   合金、およびコバルトと鉄の混合物からなる群か
   ら選択されるものと混合する特許請求の範囲第１
   項に記載の有用薬剤配合物を使用環境に放出する
   デイスペンサ。 １１ 配合物手段が、酸化１，２−ブチレンと酸
   化エチレンのブロツク重合体、プロピレングリコ
   ールモノステアレート、プロピレングリコールジ
   ステアレート、飽和植物脂肪酸のトリグリセリ
   ド、ポリエチレングリコールモノステアレートお
   よびカカオ脂とみつろうの混合物および食品グレ
   ードのろうからなる群から選択されるものを含有
   する特許請求の範囲第１項に記載の有用薬剤配合
   物を使用環境に放出するデイスペンサ。 １２ 一定期間にわたる通路を経由する有用薬剤
   の追い出しを、室内で発生したガスと協同して行
   なうため、配置位置から膨脹位置まで移動して内
   室に占める域を増大させるヒドロゲルを含有する
   膨脹性手段を、ガス発生手段に混合する特許請求
   の範囲第１項に記載の有用薬剤配合物を使用環境
   に放出するデイスペンサ。 １３ 壁手段が、フタル酸ジエチル、フタル酸ジ
   メトキシエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジ
   フエニル、クエン酸エステル、グリセロールアセ
   テートエステルおよびフタル酸ブチルベンジルか
   らなる群から選択される流動性調節剤を含有する
   特許請求の範囲第１項に記載の有用薬剤配合物を
   使用環境に放出するデイスペンサ。 １４ 壁手段が、多価アルコール、ポリアルキレ
   ングリコール、ポリアルキレンジオールおよびア
   ルキレングリコールのポリエステルからなる群か
   ら選択される流動性調節剤を含有する特許請求の
   範囲第１項に記載の有用薬剤配合物を使用環境に
   放出するデイスペンサ。