JPH0586925B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0586925B2 JPH0586925B2 JP8744678A JP4467887A JPH0586925B2 JP H0586925 B2 JPH0586925 B2 JP H0586925B2 JP 8744678 A JP8744678 A JP 8744678A JP 4467887 A JP4467887 A JP 4467887A JP H0586925 B2 JPH0586925 B2 JP H0586925B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- hours
- equivalents
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘
導体を有効成分として含有する抗アレルギー剤に
関する。 従来の技術 従来、11−非置換、11−ヒドロキシ又は11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体を抗炎
症剤として用いることが知られている〔J.Med.
Chem.，21，633−639（1978）〕。又、11位の置換
基Ra，Rbが以下の定義を有するジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン誘導体をアレルギー症状の治療又
は処置に用いることが知られている（米国特許第
4282365号）： Ra：Ｈ，OH、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルキルスルフイニル、低級アル
キルスルホニル、アリールチオ、NH2，
NHCHO又はイミダゾリル； Rb：Ｈ又は低級アルキル； 又、RaRbは一体となつて、＝Ｏ，＝CH−Rc（式
中、RcはＨ又はアリールである） さらに、抗喘息作用を有する11−（４−メチル
ピペラジノ）ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導
体が知られている（特開昭56−150082）。又、抗
喘息作用を有し、以下の構造を有するジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が知られている（特
開昭58−126883）： 【式】 （式中、Rd及びReは低級アルキルであり、Rf
は低級アルキル又はハロゲンである）。又、抗ア
レルギー作用を有する以下の構造のジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が知られている（特
開昭59−227879）： 【式】 （式中、Rg及びRhはアルキルであり、ｒは２
又は３であり、Riはアルキル又はハロゲンであ
る）。又、抗アレルギー作用を有する以下の構造
のジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が知られ
ている（特開昭60−28972）： 【式】 〔式中、Rjは４−アルキルピペラジノ、３−
キヌクリジルアミノ又は−Xa−（CH2）s−NR1Rn
（式中、Xaは−NH−，−Ｓ−又は−Ｏ−であり、
ｓは２又は３であり、R1及びRnはアルキルであ
る）、RkはCN，５−テトラゾリル、CONH2又は
CO2Ro（式中、RoはＨ、アルキル又は１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチルである）である〕。 さらに、抗うつ作用を有し以下の構造を有する
ドキセピン（doxepin）が知られている〔Drugs，
13，161（1977）〕： 【式】 又、抗うつ作用を有し以下の構造を有するドチ
エピン（dothiepin）が知られている〔Arz.−
Forsch.，13，1039（1963）；ibid，14，100
（1964）〕： 【式】 抗アレルギー作用と抗炎症作用とを併有する化
合物としては、いわゆる抗炎症ステロイド類が知
られている。 発明が解決しようとする問題点 新規かつ有用な抗アレルギー作用を有する化合
物は常に求められている。 問題点を解決するための手段 本発明は式(i) 【式】 で表されるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体
〔以下、化合物(i)という。他の式番号の化合物に
ついても同様〕又はその薬理上許容される塩を有
効成分として含有する抗アレルギー剤に関する。 化合物(i)の薬理上許容される塩は薬理上許容さ
れる酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機ア
ミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。 化合物(i)の薬理上許容される酸付加塩として
は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理上許容さ
れる金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム
塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アルミニウム
塩、亜鉛塩もあげられ、薬理上許容される有機ア
ミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の
付加塩、薬理上許容されるアミノ酸付加塩として
はリジン、グリシン、フエニルアラニン等の付加
塩があげられる。 化合物(i)を含め、式（） 【式】 〔式中、Ａはヒドロキシメチル基、低級アルコ
キシメチル基、トリフエニルメチルオキシメチル
基、低級アルカノイルオキシメチル基、低級アル
カノイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、トリフエニルメチルオキシカルボニル
基、−CONR1R2（式中、R1，R2は同一もしくは異
なつて水素原子又は低級アルキル基を表す）、４，
４−ジメチル−２−オキサゾリル−２−イル基又
は−CONHOHを表し、Ｙは母核の２位又は３位
に置換した−（CH2）n−，−CHR3−（CH2）n−又
は−CR4＝CR5−（CH2）n−（式中、R3は低級アル
キル基を表す。R4，R5は同一もしくは異なつて
水素原子又は低級アルキル基を表す。ｍは０，
１，２，３又は４を表す。なお、上記各式の左側
が母核に結合しているものとする。）を表し、Ｘ
は＝Ｎ−，＝CH−，−CH2−を表し、ｎは０，１，
２，３又は４を表し、Ｚは４−メチルピペラジノ
基、４−メチルホモピペラジノ基、ピペリジノ
基、ピロリジノ基、チオモルホリノ基、モルホリ
ノ基又は−NR6R7（式中、R6，R7は同一もしくは
異なつて水素原子又は低級アルキル基を表す）を
表す。なお、〓は一重結合又は二重結合を表す。 各基の定義における低級アルキル基は炭素数１
〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル等を包含する。基Ａの定義中、低
級アルコキシメチル基、低級アルコキシカルボニ
ル基における低級アルコキシ部分の低級アルキル
部分は前記低級アルキル基と同義である。低級ア
ルコキシメチル基としてはメトキシメチル、エト
キシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポ
キシ等が、低級アルコキシカルボニル基として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等
が例示される。基Ａの定義中、低級アルカノイル
基及び低級アルカノイルオキシメチル基にいう低
級アルカノイル部分の低級アルキル部分は前記低
級アルキル基と同義である。低級アルカノイル基
としてはホルミル、アセチル等が、低級アルカノ
イルオキシメチル基としてはホルミルオキシメチ
ル、アセチルオキシメチル等が例示される。〕で
表されるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体化
合物は式（） 【式】 （式中、Ｙ及びＡは前記と同義である）で表さ
れる化合物又は式（） 【式】 （式中、Ｙ及びＡは前記と同義である）で表さ
れる化合物より製造される。化合物（）は、J.
Med.Chem.，19，941（1976）、同20，1499
（1977）、および特開昭58−21679に記載されてい
る。また、化合物（）において−Ｙ−Ａ＝−
COOHの化合物は、特開昭58−21679に記載され
ており、それ以外の化合物（）は文献未記載で
はあるが、該公開公報に記載の方法に準じて合成
できる。 以下、基Ｘの種類により化合物（）の製法を
説明する。 方法１ 〔Ｘが＝CH−である化合物（）の合成（そ
の１）〕 まず次の化合物（ａ）のカルボキシ基を次の
反応工程に従つて保護する。 【化】 〔式中、Ｙは前記と同義である。ａはに包
含される（他の番号についても同様）〕 化合物（ａ）及び化合物（ａ）に対し１〜
５当量の塩化チオニル及び１〜５当量の２−アミ
ノ−２−メチル−１−プロパノールを不活性溶
媒、例えば塩化メチレン中必要ならばトリエチル
アミン等の塩基の存在下０℃〜室温で１〜24時間
反応させることにより化合物（）を得る。この
反応は化合物（ａ）と塩化チオニルとをまず反
応させ、ついで２−アミノ−２−メチル−１−プ
ロパノールを反応させてもよい。 化合物（）を不活性溶媒、例えば塩化メチレ
ン、トルエン、ベンゼン中１〜５当量の塩化チオ
ニルで０℃〜室温で１〜24時間処理することによ
り化合物（）を得る。 次に化合物（）より次の反応工程に従つて化
合物（ａ）、（ｂ）を製造する。 【化】 （式中、Ｙ，Ｚ，ｎは前記と同義であり、R8
は水素原子又は低級アルキル基、R8′は低級アル
キル基、Halはハロゲン原子である）。ここで低
級アルキル基の定義は式（）の各基の低級アル
キル基の定義と同じである。又ハロゲン原子は塩
素、臭素、ヨウ素原子等を包含する。 化合物（）と１〜５当量の化合物（）とを
窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒
中反応させることにより化合物（）を得る。反
応は０℃〜室温で行い、通常１〜24時間で終了す
る。 次に、化合物（）を塩化メチレン等の不活性
溶媒中ピリジン等の塩基の存在下１〜５当量の塩
化チオニルもしくはオキシ塩化リンで処理するこ
とにより化合物（ａ）を得る。反応は０℃〜室
温で行い、通常１〜24時間で終了する。 次に化合物（ａ）を含水アルコール例えばメ
タノール水溶液中、パラトルエンスルホン酸など
の適当な酸触媒の存在下室温から溶媒の沸点に保
持することにより化合物（ｂ）中R8＝Ｈの化
合物を得る。反応は通常１〜24時間で完了する。 又、化合物（）を式R8′OHのアルコール中
パラトルエンスルホン酸等の適当な酸触媒の存在
下室温〜溶媒の沸点に保持することにより化合物
（ｂ）中R8＝低級アルキルの化合物を得る。反
応は通常１〜24時間で完了する。 方法２ 〔Ｘが＝CH−である化合物（）の合成（そ
の２）〕 下記式（ａ）の化合物のカルボキシル基を次
の反応工程に従つて低級アルコキシメチル基もし
くはトリチルオキシメチル基に変換することがで
きる。 【化】 （式中、Ｙは前記と同義であり、R9は低級ア
ルキル基、R9′はトリチル基又は低級アルキル基
である）。ここで低級アルキル基の定義は式（）
の各基の低級アルキル基の定義と同じである。 まず化合物（ａ）をテトラヒドロフラン中１
〜５当量の水素化リチウムアルミニウムで０℃〜
室温で通常１〜24時間還元して化合物（）を得
る。 次に化合物（）と１〜５当量のトリチルクロ
リドとをピリジン中室温〜100℃で１〜24時間反
応させて化合物（）を得る。 化合物（）を塩化メチレン、アセトン等の不
活性溶媒中１〜５当量の適当な酸化剤、例えば過
マンガン酸カリウム、ピリジニウム−クロロクロ
メート試薬等で酸化して化合物（XI）中R9′＝ト
リチルの化合物を得る。反応は０℃〜溶媒の沸点
で行い、通常１〜24時間で終了する。 一方、化合物（）を式R9OHのアルコール
中、硫酸等の適当な酸触媒の存在下室温〜溶媒の
沸点に保持することにより化合物（）を得る。
反応は通常１〜24時間で終了する。 次に化合物（）をアセトン等の不活性溶媒中
１〜５当量の適当な酸化剤、例えばジヨーンズ試
薬で酸化することにより化合物（XI）中R9′＝低
級アルキルの化合物を得る。反応は０℃〜溶媒の
沸点で行い、通常１〜24時間で終了する。 化合物（XI）から次の反応工程に従つて、式
（ｃ）、（ｄ）で表される化合物を、さらに所
望ならば式（ｅ）で表される化合物を合成でき
る。 【化】 （式中、Ｙ，Ｚ，R9′，ｎ，Halは前記と同義
である） 化合物（XI）とグリニヤール試薬である化合物
（）とを方法１の化合物（）→化合物（）
の反応と同様に反応させることにより化合物
（XII）を得る。 次に化合物（XII）を反応工程１の化合物（）
→化合物（ａ）の反応と同様に反応させること
により化合物（ｃ）を得る。 次に化合物（ｃ）を含水溶媒、例えば含水ジ
オキサン中、パラトルエンスルホン酸等の適当な
酸触媒の存在下、室温〜溶媒の沸点に保持するこ
とにより化合物（ｄ）を得る。反応は通常１〜
24時間で完了する。 化合物（ｄ）は化合物（XII）を含水ジオキサ
ン等の含水溶媒中硫酸などの適当な酸触媒の存在
下室温〜溶媒の沸点に保持することにより１工程
で得ることもできる。反応は通常１〜24時間で完
了する。 所望により化合物（ｄ）をアセトンなどの不
活性溶媒中１〜５当量の適当な酸化剤、例えばジ
ヨーンズ試薬で酸化することにより化合物（
ｅ）を製造することもできる。反応は０℃〜溶媒
の沸点で行い、通常１〜24時間で終了する。 方法３ 〔Ｘが＝CH−である化合物（）の合成（そ
の３）〕 【化】 （式中、Ｙ，Ｚ，ｎは前記と同義であり、
A′は基Ａの定義中、低級アルカノイル基を除い
た基を表す） 化合物（ｂ）と１〜５当量の化合物（XII）と
を不活性ガス、例えば窒素、アルゴン雰囲気下、
テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中０℃〜室温
で通常１〜24時間反応させることにより化合物
（ｆ）を得る。 ここでイリドである化合物（XII）は、C.A.63，
16366a（1965）に記載された方法に準じて以下の
ごとく調製することができる。 Ph3P＋Hal （CH2）o+1 （）Hal →Ｐ+ Ｐ 3P （CH2）o+1 （）Hal・Hal-１）HZ ――――――→ ２）HHalPh3+ Ｐ （CH2）o+1 Ｚ・Hal- （）・（HHal）q （式中、Hal，ｎ，Ｚは前記と同義であり、ｑ
は１又は２である） まず化合物（）と当量のトリフエニルホス
フインとをトルエン中、溶媒の還流下１〜24時間
反応させて化合物（）を得る。次に化合物
（）と１〜５当量のHZとをエタノール中溶媒
の還流下通常１〜24時間反応させた後、過剰の
HZを減圧留去し、ついで化合物（）に対し
１〜５当量のHHalを加え、０℃〜溶媒の沸点に
通常１〜24時間保持してウイツテツヒ試薬である
化合物（）を得る。次に化合物（）を窒
素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下テトラヒド
ロフラン等の不活性溶媒中、１〜２当量の適当な
塩基、例えばｎ−ブチルリチウムで処理してイリ
ド（）を生成させる。反応は−78℃〜室温で
行い、通常１〜24時間で終了する。 方法４ 〔Ｘが＝CH−である化合物（）の合成（そ
の４）〕 【化】 （式中、Ｙ，Ｚ，Ａは前記と同義である） この方法は、プリンス反応として知られている
〔新実験化学講座（丸善）14巻、有機化合物の合
成と反応、1375頁（1977）〕。 化合物（）、１〜５当量のホルムアルデヒド
及び１〜５当量のHZを窒素、アルゴン等の不活
性ガス雰囲気下テトラクロロエタン等の不活性溶
媒中、酸の存在下反応させることにより、あるい
は酸そのものを溶媒として反応させることにより
化合物（ｇ）を製造する。 ホルムアルデヒド又は、その多量体は、ホルム
アルデヒドのパラホルムアルデヒド、トリオキサ
ン等を包含する。酸は酢酸、トリクロロ酢酸、ト
リフロロ酢酸等を包含する。反応は室温〜溶媒の
沸点で行い、通常１〜24時間で終了する。 反応原料である化合物（）は特開昭58−
21679に開示された方法に準じて例えば次のよう
にして製造することができる。 【化】 すなわち化合物（ｂ）に対し１〜５当量のメ
チルトリフエニルホスホニウムブロミドと１〜５
当量のｎ−ブチルリチウムとを不活性溶媒中−78
℃〜室温で通常１〜５時間反応させて得たイリド
（）と１当量の化合物（ｂ）とを不活性ガ
ス雰囲気下、不活性溶媒中−78℃〜室温で通常１
〜24時間反応させることにより化合物（ａ）を
得る。 不活性ガスは窒素、アルゴン等、不活性溶媒は
テトラヒドロフラン等を包含する。 ここで化合物（ａ）の基A′を低級アルカノ
イル基に変換することは後記方法９に述べるごと
く容易にできるので、結局化合物（）を調製で
きる。 方法５ 〔Ｘが＝Ｎ−である化合物（）の合成〕 【化】 化合物（ｂ）と１〜10当量の化合物（）
とを不活性ガス、例えば窒素、アルゴン等の雰囲
気下、不活性溶媒、例えばベンゼン中１〜10当量
の四塩化チタンの存在下０℃〜溶媒の沸点で１〜
48時間反応させることにより化合物（ｈ）を得
る。 方法６ 〔Ｘが−CH2−である化合物（）の合成（そ
の１）〕 【化】 【化】 （式中、Ｙ，Ｚ，ｎ，R8，Halは前記と同義で
ある） 化合物（）をテトラヒドロフラン、メタノー
ル等の不活性溶媒中１〜５当量の水素化リチウム
アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等で０℃
〜室温で通常１〜24時間還元することにより化合
物（）を得る。 次に化合物（）と１〜５当量の塩化チオニ
ルもしくはオキシ塩化リンとを適当な塩基例えば
ピリジン中で０℃〜室温で反応させて化合物（
）を得る。 ついで化合物（）と１〜５当量の化合物
（）とを方法１の化合物（）→化合物（）
の反応と同様に反応させて化合物（ｉ）を得
る。 化合物（ｉ）は方法１の化合物（）→（
ｂ）もしくは化合物（ａ）→（ｂ）の反応と
同様な反応に服せしめて化合物（ｊ）に変換す
ることができる。 方法７ 〔Ｘが−CH2−である化合物（）の合成（そ
の２）〕 【化】 まず化合物（）を方法６と同様にクロル
化して化合物（）を得、ついで化合物（
）と化合物（）とを方法６と同様に反応さ
せて化合物（ｋ）を得る。化合物（ｋ）は方
法２と同様に処理して化合物（ｌ）さらには化
合物（ｍ）へ導くことができる。 ここで出発原料（）はその定義中に化合
物（）を包含し、又化合物（XI）をテトラヒド
ロフラン、メタノール等の不活性溶媒中１〜５当
量の水素化リチウムアルミニウムもしくは水素化
ホウ素ナトリウムで０℃〜室温で通常１〜24時間
還元することにより得ることができる。 方法８ 〔Ｘが−CH2−である化合物（）の合成（そ
の３）〕 方法１〜４に示した製造法により得られる化合
物（ａ）〜（ｇ）を適当な還元方法、例えば
パラジウム炭素等を触媒として用いる水素添加反
応に付して還元することにより化合物（）を合
成することができる。 方法９ 方法１〜８に示した製造法においてＡとして定
義した基を有する化合物を直接与えない場合、各
製造法によつて得られた生成物を、有機合成化学
で常用される方法、例えば酸化、還元、加水分解
反応に付すことにより容易にかかる化合物を合成
できる。例えば、Ａがホルミル基である化合物
（）を得るためには対応するヒドロキシメチル
基を有する出発原料（ｂ）に方法３を適用した
のち酸化反応を行えばよい。 上記各製造方法における中間体及び目的化合物
は有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、有機溶媒、例えば酢酸エチル、塩化メチレン
等による抽出、乾燥、濃縮、再結晶、カラムクロ
マトグラフイー等に付して単離精製することがで
きる。 以上の各製造法によつて得られる（ａ）〜
（ｈ）の化合物は、ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピンの11位における立体化学に関し、（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｇ）、（ｈ）に
お
いては、トランス型が、また（ｆ）において
は、シス型がより多く生ずる傾向にある。 化合物（ｉ）〜（ｍ）を除く化合物（）
が、シス−トランスの混合物で得られた場合、そ
れらの単離精製は、有機合成化学において通常行
われる方法、例えば、カラムクロマトグラフイ
ー、再結晶等により可能である。 所望によりシス型をトランス型に異性化させる
ことが可能であり、その方法は、酢酸還流中、パ
ラトルエンスルホン酸などの適当な酸触媒の存在
下、１〜24時間処理することを包含する。 なお、化合物（）についてシス体（又はシン
体）、トランス体（又はアンチ体）の表示は、２
重結合の側鎖がオキセピンの酸素と同じ側にある
ものがシス体（又はシン体）、これと逆のものが
トランス体（又はアンチ体）である。またこれを
Ｅ−Ｚ表示法にしたがつて命名すればシス体（又
はシン体）はＺ体、トランス体（又はアンチ体）
はＥ体と表示できる。例えば、下記の化合物はシ
ス体（又はシン体もしくはＺ体）である。 【式】 化合物（）の塩を取得したいとき、化合物
（）が塩の形で得られる場合には、そのまま精
製すればよく、また、遊離の形で得られる場合に
は、通常の方法により塩を形成させればよい。 各製造法によつて得られる化合物（）もしく
はその薬理上許容される塩の具体例を第１表に、
それらの構造を第２表に示す。それらの理化学的
性質としては特に重要な、NMRにおける特徴的
なシグナルと、HPLCにおける保持時間を第３
表、第４表に示す。 なお、化合物20のうちのシス体が化合物(i)に相
当する。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 ン酸
導体を有効成分として含有する抗アレルギー剤に
関する。 従来の技術 従来、11−非置換、11−ヒドロキシ又は11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体を抗炎
症剤として用いることが知られている〔J.Med.
Chem.，21，633−639（1978）〕。又、11位の置換
基Ra，Rbが以下の定義を有するジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン誘導体をアレルギー症状の治療又
は処置に用いることが知られている（米国特許第
4282365号）： Ra：Ｈ，OH、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルキルスルフイニル、低級アル
キルスルホニル、アリールチオ、NH2，
NHCHO又はイミダゾリル； Rb：Ｈ又は低級アルキル； 又、RaRbは一体となつて、＝Ｏ，＝CH−Rc（式
中、RcはＨ又はアリールである） さらに、抗喘息作用を有する11−（４−メチル
ピペラジノ）ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導
体が知られている（特開昭56−150082）。又、抗
喘息作用を有し、以下の構造を有するジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が知られている（特
開昭58−126883）： 【式】 （式中、Rd及びReは低級アルキルであり、Rf
は低級アルキル又はハロゲンである）。又、抗ア
レルギー作用を有する以下の構造のジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が知られている（特
開昭59−227879）： 【式】 （式中、Rg及びRhはアルキルであり、ｒは２
又は３であり、Riはアルキル又はハロゲンであ
る）。又、抗アレルギー作用を有する以下の構造
のジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が知られ
ている（特開昭60−28972）： 【式】 〔式中、Rjは４−アルキルピペラジノ、３−
キヌクリジルアミノ又は−Xa−（CH2）s−NR1Rn
（式中、Xaは−NH−，−Ｓ−又は−Ｏ−であり、
ｓは２又は３であり、R1及びRnはアルキルであ
る）、RkはCN，５−テトラゾリル、CONH2又は
CO2Ro（式中、RoはＨ、アルキル又は１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチルである）である〕。 さらに、抗うつ作用を有し以下の構造を有する
ドキセピン（doxepin）が知られている〔Drugs，
13，161（1977）〕： 【式】 又、抗うつ作用を有し以下の構造を有するドチ
エピン（dothiepin）が知られている〔Arz.−
Forsch.，13，1039（1963）；ibid，14，100
（1964）〕： 【式】 抗アレルギー作用と抗炎症作用とを併有する化
合物としては、いわゆる抗炎症ステロイド類が知
られている。 発明が解決しようとする問題点 新規かつ有用な抗アレルギー作用を有する化合
物は常に求められている。 問題点を解決するための手段 本発明は式(i) 【式】 で表されるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体
〔以下、化合物(i)という。他の式番号の化合物に
ついても同様〕又はその薬理上許容される塩を有
効成分として含有する抗アレルギー剤に関する。 化合物(i)の薬理上許容される塩は薬理上許容さ
れる酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機ア
ミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。 化合物(i)の薬理上許容される酸付加塩として
は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理上許容さ
れる金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム
塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アルミニウム
塩、亜鉛塩もあげられ、薬理上許容される有機ア
ミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の
付加塩、薬理上許容されるアミノ酸付加塩として
はリジン、グリシン、フエニルアラニン等の付加
塩があげられる。 化合物(i)を含め、式（） 【式】 〔式中、Ａはヒドロキシメチル基、低級アルコ
キシメチル基、トリフエニルメチルオキシメチル
基、低級アルカノイルオキシメチル基、低級アル
カノイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、トリフエニルメチルオキシカルボニル
基、−CONR1R2（式中、R1，R2は同一もしくは異
なつて水素原子又は低級アルキル基を表す）、４，
４−ジメチル−２−オキサゾリル−２−イル基又
は−CONHOHを表し、Ｙは母核の２位又は３位
に置換した−（CH2）n−，−CHR3−（CH2）n−又
は−CR4＝CR5−（CH2）n−（式中、R3は低級アル
キル基を表す。R4，R5は同一もしくは異なつて
水素原子又は低級アルキル基を表す。ｍは０，
１，２，３又は４を表す。なお、上記各式の左側
が母核に結合しているものとする。）を表し、Ｘ
は＝Ｎ−，＝CH−，−CH2−を表し、ｎは０，１，
２，３又は４を表し、Ｚは４−メチルピペラジノ
基、４−メチルホモピペラジノ基、ピペリジノ
基、ピロリジノ基、チオモルホリノ基、モルホリ
ノ基又は−NR6R7（式中、R6，R7は同一もしくは
異なつて水素原子又は低級アルキル基を表す）を
表す。なお、〓は一重結合又は二重結合を表す。 各基の定義における低級アルキル基は炭素数１
〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル等を包含する。基Ａの定義中、低
級アルコキシメチル基、低級アルコキシカルボニ
ル基における低級アルコキシ部分の低級アルキル
部分は前記低級アルキル基と同義である。低級ア
ルコキシメチル基としてはメトキシメチル、エト
キシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポ
キシ等が、低級アルコキシカルボニル基として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等
が例示される。基Ａの定義中、低級アルカノイル
基及び低級アルカノイルオキシメチル基にいう低
級アルカノイル部分の低級アルキル部分は前記低
級アルキル基と同義である。低級アルカノイル基
としてはホルミル、アセチル等が、低級アルカノ
イルオキシメチル基としてはホルミルオキシメチ
ル、アセチルオキシメチル等が例示される。〕で
表されるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体化
合物は式（） 【式】 （式中、Ｙ及びＡは前記と同義である）で表さ
れる化合物又は式（） 【式】 （式中、Ｙ及びＡは前記と同義である）で表さ
れる化合物より製造される。化合物（）は、J.
Med.Chem.，19，941（1976）、同20，1499
（1977）、および特開昭58−21679に記載されてい
る。また、化合物（）において−Ｙ−Ａ＝−
COOHの化合物は、特開昭58−21679に記載され
ており、それ以外の化合物（）は文献未記載で
はあるが、該公開公報に記載の方法に準じて合成
できる。 以下、基Ｘの種類により化合物（）の製法を
説明する。 方法１ 〔Ｘが＝CH−である化合物（）の合成（そ
の１）〕 まず次の化合物（ａ）のカルボキシ基を次の
反応工程に従つて保護する。 【化】 〔式中、Ｙは前記と同義である。ａはに包
含される（他の番号についても同様）〕 化合物（ａ）及び化合物（ａ）に対し１〜
５当量の塩化チオニル及び１〜５当量の２−アミ
ノ−２−メチル−１−プロパノールを不活性溶
媒、例えば塩化メチレン中必要ならばトリエチル
アミン等の塩基の存在下０℃〜室温で１〜24時間
反応させることにより化合物（）を得る。この
反応は化合物（ａ）と塩化チオニルとをまず反
応させ、ついで２−アミノ−２−メチル−１−プ
ロパノールを反応させてもよい。 化合物（）を不活性溶媒、例えば塩化メチレ
ン、トルエン、ベンゼン中１〜５当量の塩化チオ
ニルで０℃〜室温で１〜24時間処理することによ
り化合物（）を得る。 次に化合物（）より次の反応工程に従つて化
合物（ａ）、（ｂ）を製造する。 【化】 （式中、Ｙ，Ｚ，ｎは前記と同義であり、R8
は水素原子又は低級アルキル基、R8′は低級アル
キル基、Halはハロゲン原子である）。ここで低
級アルキル基の定義は式（）の各基の低級アル
キル基の定義と同じである。又ハロゲン原子は塩
素、臭素、ヨウ素原子等を包含する。 化合物（）と１〜５当量の化合物（）とを
窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒
中反応させることにより化合物（）を得る。反
応は０℃〜室温で行い、通常１〜24時間で終了す
る。 次に、化合物（）を塩化メチレン等の不活性
溶媒中ピリジン等の塩基の存在下１〜５当量の塩
化チオニルもしくはオキシ塩化リンで処理するこ
とにより化合物（ａ）を得る。反応は０℃〜室
温で行い、通常１〜24時間で終了する。 次に化合物（ａ）を含水アルコール例えばメ
タノール水溶液中、パラトルエンスルホン酸など
の適当な酸触媒の存在下室温から溶媒の沸点に保
持することにより化合物（ｂ）中R8＝Ｈの化
合物を得る。反応は通常１〜24時間で完了する。 又、化合物（）を式R8′OHのアルコール中
パラトルエンスルホン酸等の適当な酸触媒の存在
下室温〜溶媒の沸点に保持することにより化合物
（ｂ）中R8＝低級アルキルの化合物を得る。反
応は通常１〜24時間で完了する。 方法２ 〔Ｘが＝CH−である化合物（）の合成（そ
の２）〕 下記式（ａ）の化合物のカルボキシル基を次
の反応工程に従つて低級アルコキシメチル基もし
くはトリチルオキシメチル基に変換することがで
きる。 【化】 （式中、Ｙは前記と同義であり、R9は低級ア
ルキル基、R9′はトリチル基又は低級アルキル基
である）。ここで低級アルキル基の定義は式（）
の各基の低級アルキル基の定義と同じである。 まず化合物（ａ）をテトラヒドロフラン中１
〜５当量の水素化リチウムアルミニウムで０℃〜
室温で通常１〜24時間還元して化合物（）を得
る。 次に化合物（）と１〜５当量のトリチルクロ
リドとをピリジン中室温〜100℃で１〜24時間反
応させて化合物（）を得る。 化合物（）を塩化メチレン、アセトン等の不
活性溶媒中１〜５当量の適当な酸化剤、例えば過
マンガン酸カリウム、ピリジニウム−クロロクロ
メート試薬等で酸化して化合物（XI）中R9′＝ト
リチルの化合物を得る。反応は０℃〜溶媒の沸点
で行い、通常１〜24時間で終了する。 一方、化合物（）を式R9OHのアルコール
中、硫酸等の適当な酸触媒の存在下室温〜溶媒の
沸点に保持することにより化合物（）を得る。
反応は通常１〜24時間で終了する。 次に化合物（）をアセトン等の不活性溶媒中
１〜５当量の適当な酸化剤、例えばジヨーンズ試
薬で酸化することにより化合物（XI）中R9′＝低
級アルキルの化合物を得る。反応は０℃〜溶媒の
沸点で行い、通常１〜24時間で終了する。 化合物（XI）から次の反応工程に従つて、式
（ｃ）、（ｄ）で表される化合物を、さらに所
望ならば式（ｅ）で表される化合物を合成でき
る。 【化】 （式中、Ｙ，Ｚ，R9′，ｎ，Halは前記と同義
である） 化合物（XI）とグリニヤール試薬である化合物
（）とを方法１の化合物（）→化合物（）
の反応と同様に反応させることにより化合物
（XII）を得る。 次に化合物（XII）を反応工程１の化合物（）
→化合物（ａ）の反応と同様に反応させること
により化合物（ｃ）を得る。 次に化合物（ｃ）を含水溶媒、例えば含水ジ
オキサン中、パラトルエンスルホン酸等の適当な
酸触媒の存在下、室温〜溶媒の沸点に保持するこ
とにより化合物（ｄ）を得る。反応は通常１〜
24時間で完了する。 化合物（ｄ）は化合物（XII）を含水ジオキサ
ン等の含水溶媒中硫酸などの適当な酸触媒の存在
下室温〜溶媒の沸点に保持することにより１工程
で得ることもできる。反応は通常１〜24時間で完
了する。 所望により化合物（ｄ）をアセトンなどの不
活性溶媒中１〜５当量の適当な酸化剤、例えばジ
ヨーンズ試薬で酸化することにより化合物（
ｅ）を製造することもできる。反応は０℃〜溶媒
の沸点で行い、通常１〜24時間で終了する。 方法３ 〔Ｘが＝CH−である化合物（）の合成（そ
の３）〕 【化】 （式中、Ｙ，Ｚ，ｎは前記と同義であり、
A′は基Ａの定義中、低級アルカノイル基を除い
た基を表す） 化合物（ｂ）と１〜５当量の化合物（XII）と
を不活性ガス、例えば窒素、アルゴン雰囲気下、
テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中０℃〜室温
で通常１〜24時間反応させることにより化合物
（ｆ）を得る。 ここでイリドである化合物（XII）は、C.A.63，
16366a（1965）に記載された方法に準じて以下の
ごとく調製することができる。 Ph3P＋Hal （CH2）o+1 （）Hal →Ｐ+ Ｐ 3P （CH2）o+1 （）Hal・Hal-１）HZ ――――――→ ２）HHalPh3+ Ｐ （CH2）o+1 Ｚ・Hal- （）・（HHal）q （式中、Hal，ｎ，Ｚは前記と同義であり、ｑ
は１又は２である） まず化合物（）と当量のトリフエニルホス
フインとをトルエン中、溶媒の還流下１〜24時間
反応させて化合物（）を得る。次に化合物
（）と１〜５当量のHZとをエタノール中溶媒
の還流下通常１〜24時間反応させた後、過剰の
HZを減圧留去し、ついで化合物（）に対し
１〜５当量のHHalを加え、０℃〜溶媒の沸点に
通常１〜24時間保持してウイツテツヒ試薬である
化合物（）を得る。次に化合物（）を窒
素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下テトラヒド
ロフラン等の不活性溶媒中、１〜２当量の適当な
塩基、例えばｎ−ブチルリチウムで処理してイリ
ド（）を生成させる。反応は−78℃〜室温で
行い、通常１〜24時間で終了する。 方法４ 〔Ｘが＝CH−である化合物（）の合成（そ
の４）〕 【化】 （式中、Ｙ，Ｚ，Ａは前記と同義である） この方法は、プリンス反応として知られている
〔新実験化学講座（丸善）14巻、有機化合物の合
成と反応、1375頁（1977）〕。 化合物（）、１〜５当量のホルムアルデヒド
及び１〜５当量のHZを窒素、アルゴン等の不活
性ガス雰囲気下テトラクロロエタン等の不活性溶
媒中、酸の存在下反応させることにより、あるい
は酸そのものを溶媒として反応させることにより
化合物（ｇ）を製造する。 ホルムアルデヒド又は、その多量体は、ホルム
アルデヒドのパラホルムアルデヒド、トリオキサ
ン等を包含する。酸は酢酸、トリクロロ酢酸、ト
リフロロ酢酸等を包含する。反応は室温〜溶媒の
沸点で行い、通常１〜24時間で終了する。 反応原料である化合物（）は特開昭58−
21679に開示された方法に準じて例えば次のよう
にして製造することができる。 【化】 すなわち化合物（ｂ）に対し１〜５当量のメ
チルトリフエニルホスホニウムブロミドと１〜５
当量のｎ−ブチルリチウムとを不活性溶媒中−78
℃〜室温で通常１〜５時間反応させて得たイリド
（）と１当量の化合物（ｂ）とを不活性ガ
ス雰囲気下、不活性溶媒中−78℃〜室温で通常１
〜24時間反応させることにより化合物（ａ）を
得る。 不活性ガスは窒素、アルゴン等、不活性溶媒は
テトラヒドロフラン等を包含する。 ここで化合物（ａ）の基A′を低級アルカノ
イル基に変換することは後記方法９に述べるごと
く容易にできるので、結局化合物（）を調製で
きる。 方法５ 〔Ｘが＝Ｎ−である化合物（）の合成〕 【化】 化合物（ｂ）と１〜10当量の化合物（）
とを不活性ガス、例えば窒素、アルゴン等の雰囲
気下、不活性溶媒、例えばベンゼン中１〜10当量
の四塩化チタンの存在下０℃〜溶媒の沸点で１〜
48時間反応させることにより化合物（ｈ）を得
る。 方法６ 〔Ｘが−CH2−である化合物（）の合成（そ
の１）〕 【化】 【化】 （式中、Ｙ，Ｚ，ｎ，R8，Halは前記と同義で
ある） 化合物（）をテトラヒドロフラン、メタノー
ル等の不活性溶媒中１〜５当量の水素化リチウム
アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等で０℃
〜室温で通常１〜24時間還元することにより化合
物（）を得る。 次に化合物（）と１〜５当量の塩化チオニ
ルもしくはオキシ塩化リンとを適当な塩基例えば
ピリジン中で０℃〜室温で反応させて化合物（
）を得る。 ついで化合物（）と１〜５当量の化合物
（）とを方法１の化合物（）→化合物（）
の反応と同様に反応させて化合物（ｉ）を得
る。 化合物（ｉ）は方法１の化合物（）→（
ｂ）もしくは化合物（ａ）→（ｂ）の反応と
同様な反応に服せしめて化合物（ｊ）に変換す
ることができる。 方法７ 〔Ｘが−CH2−である化合物（）の合成（そ
の２）〕 【化】 まず化合物（）を方法６と同様にクロル
化して化合物（）を得、ついで化合物（
）と化合物（）とを方法６と同様に反応さ
せて化合物（ｋ）を得る。化合物（ｋ）は方
法２と同様に処理して化合物（ｌ）さらには化
合物（ｍ）へ導くことができる。 ここで出発原料（）はその定義中に化合
物（）を包含し、又化合物（XI）をテトラヒド
ロフラン、メタノール等の不活性溶媒中１〜５当
量の水素化リチウムアルミニウムもしくは水素化
ホウ素ナトリウムで０℃〜室温で通常１〜24時間
還元することにより得ることができる。 方法８ 〔Ｘが−CH2−である化合物（）の合成（そ
の３）〕 方法１〜４に示した製造法により得られる化合
物（ａ）〜（ｇ）を適当な還元方法、例えば
パラジウム炭素等を触媒として用いる水素添加反
応に付して還元することにより化合物（）を合
成することができる。 方法９ 方法１〜８に示した製造法においてＡとして定
義した基を有する化合物を直接与えない場合、各
製造法によつて得られた生成物を、有機合成化学
で常用される方法、例えば酸化、還元、加水分解
反応に付すことにより容易にかかる化合物を合成
できる。例えば、Ａがホルミル基である化合物
（）を得るためには対応するヒドロキシメチル
基を有する出発原料（ｂ）に方法３を適用した
のち酸化反応を行えばよい。 上記各製造方法における中間体及び目的化合物
は有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、有機溶媒、例えば酢酸エチル、塩化メチレン
等による抽出、乾燥、濃縮、再結晶、カラムクロ
マトグラフイー等に付して単離精製することがで
きる。 以上の各製造法によつて得られる（ａ）〜
（ｈ）の化合物は、ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピンの11位における立体化学に関し、（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｇ）、（ｈ）に
お
いては、トランス型が、また（ｆ）において
は、シス型がより多く生ずる傾向にある。 化合物（ｉ）〜（ｍ）を除く化合物（）
が、シス−トランスの混合物で得られた場合、そ
れらの単離精製は、有機合成化学において通常行
われる方法、例えば、カラムクロマトグラフイ
ー、再結晶等により可能である。 所望によりシス型をトランス型に異性化させる
ことが可能であり、その方法は、酢酸還流中、パ
ラトルエンスルホン酸などの適当な酸触媒の存在
下、１〜24時間処理することを包含する。 なお、化合物（）についてシス体（又はシン
体）、トランス体（又はアンチ体）の表示は、２
重結合の側鎖がオキセピンの酸素と同じ側にある
ものがシス体（又はシン体）、これと逆のものが
トランス体（又はアンチ体）である。またこれを
Ｅ−Ｚ表示法にしたがつて命名すればシス体（又
はシン体）はＺ体、トランス体（又はアンチ体）
はＥ体と表示できる。例えば、下記の化合物はシ
ス体（又はシン体もしくはＺ体）である。 【式】 化合物（）の塩を取得したいとき、化合物
（）が塩の形で得られる場合には、そのまま精
製すればよく、また、遊離の形で得られる場合に
は、通常の方法により塩を形成させればよい。 各製造法によつて得られる化合物（）もしく
はその薬理上許容される塩の具体例を第１表に、
それらの構造を第２表に示す。それらの理化学的
性質としては特に重要な、NMRにおける特徴的
なシグナルと、HPLCにおける保持時間を第３
表、第４表に示す。 なお、化合物20のうちのシス体が化合物(i)に相
当する。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 ン酸
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 【式】 で表わさるジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体
又はその薬理上許容される塩を有効成分として含
有する抗アレルギー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5102343A JPH07116174B2 (ja) | 1987-02-27 | 1993-04-28 | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4567686 | 1986-03-03 | ||
| JP61-45676 | 1986-03-03 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5102343A Division JPH07116174B2 (ja) | 1987-02-27 | 1993-04-28 | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6310784A JPS6310784A (ja) | 1988-01-18 |
| JPH0586925B2 true JPH0586925B2 (ja) | 1993-12-14 |
Family
ID=12725992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62044678A Granted JPS6310784A (ja) | 1986-03-03 | 1987-02-27 | 抗アレルギー剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5116863A (ja) |
| EP (1) | EP0235796B2 (ja) |
| JP (1) | JPS6310784A (ja) |
| DE (1) | DE3778734D1 (ja) |
| ES (1) | ES2038608T5 (ja) |
| HK (1) | HK68996A (ja) |
| MX (1) | MX9203155A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008041734A1 (en) | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Tertiary alkyl ester of oxodibenzoxepin acetic acid |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882351A (en) * | 1987-10-14 | 1989-11-21 | Roussel Uclaf | Tricyclic compounds |
| AU612437B2 (en) * | 1987-12-14 | 1991-07-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Tricyclic compounds |
| US5242931A (en) * | 1988-06-09 | 1993-09-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds as TXA2 antagonists |
| US4999363A (en) * | 1988-06-09 | 1991-03-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
| GB8914061D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| TW209861B (ja) * | 1989-08-25 | 1993-07-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
| US5840749A (en) * | 1989-08-25 | 1998-11-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkylamines, N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkanoic acid amides and related heterocyclic analogues |
| US5574173A (en) * | 1993-12-06 | 1996-11-12 | Schering Corporation | Tricyclic derivatives, compositions and methods of use |
| DE69427023T2 (de) * | 1993-12-28 | 2001-10-31 | Meiji Seika K.K., Tokio/Tokyo | Tricyclische benzazepin-und benzothiazepin derivate |
| US5641805A (en) * | 1995-06-06 | 1997-06-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic formulations for treating allergic eye diseases |
| WO1997014672A1 (en) * | 1995-10-16 | 1997-04-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Triciclic compounds |
| US6323206B1 (en) | 1996-07-12 | 2001-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| AU729415B2 (en) | 1996-07-12 | 2001-02-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| HUP0002461A3 (en) | 1997-04-15 | 2003-01-28 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Tricyclic benzothiepin a benzoxepin derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US6613905B1 (en) * | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| AU2331999A (en) | 1998-01-21 | 1999-08-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| CA2318088A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Yoshisuke Nakasato | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| DE69900207T2 (de) * | 1998-07-14 | 2001-11-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Verwendung von 11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure und deren pharmazeutisch annehmbaren salzen zur herstellung eines medikaments zur behandlung nicht-allergisch-bedingten augenentzündungen und zur prevention der okularen neovaskularisation |
| US7271176B2 (en) * | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US6174914B1 (en) | 1999-06-15 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of inhibiting cytokine release from human ocular cells |
| US20040097486A1 (en) * | 1999-11-18 | 2004-05-20 | Yanni John M. | Use of an H1 antagonist and a safe steroid to treat eye conditions |
| US6375973B2 (en) | 2000-01-25 | 2002-04-23 | Alcon Universal Ltd. | Ophthalmic anti-allergy compositions suitable for use with contact lenses |
| AU5722701A (en) | 2000-05-19 | 2001-12-03 | Alcon Universal Ltd | Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases |
| DK1282599T3 (da) | 2000-05-19 | 2006-07-31 | Alcon Inc | Disulfidderivater, der er egnede til behandling af allergiske sygdomme |
| JP2003534274A (ja) | 2000-05-19 | 2003-11-18 | アルコン，インコーポレイテッド | アレルギー性疾患を処置するための、ベンズアミドジスルフィド誘導体を含む組成物 |
| US7977376B2 (en) | 2001-06-27 | 2011-07-12 | Novartis Ag | Olopatadine formulations for topical nasal administration |
| TWI231759B (en) | 2001-06-27 | 2005-05-01 | Alcon Inc | Olopatadine formulations for topical administration |
| JP4022519B2 (ja) * | 2001-11-13 | 2007-12-19 | 協和醗酵工業株式会社 | そう痒の予防または治療剤 |
| US7541365B2 (en) * | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| KR20050044550A (ko) * | 2001-12-05 | 2005-05-12 | 알콘, 인코퍼레이티드 | 비염 치료를 위한 η1 길항제 및 안전한 스테로이드제의용도 |
| TWI291467B (en) * | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| WO2005011674A1 (ja) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 気管支喘息の予防及び／または治療剤 |
| US20050209312A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-22 | Bausch & Lomb Incorporated | Carboxylic acid derivatives of doxepin formulations preserved with low-irritation preservative |
| WO2005102313A1 (ja) * | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤 |
| BRPI0512732A (pt) * | 2004-06-28 | 2008-04-08 | Alcon Inc | formulações tópicas para tratamento de doenças alérgicas |
| CA2573915A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Preventive and/or therapeutic agent for sleeping disorder |
| ES2253996B1 (es) * | 2004-07-28 | 2007-08-16 | Urquima, S.A. | Procedimiento para la preparacion del acido 11-((z)-3-(dimetilamino)propiliden)-6,11-dihidrodibenz(b,e)oxepinacetico. |
| MX2007005845A (es) * | 2004-11-24 | 2007-07-04 | Alcon Inc | Metodo para entregar rocio nasal. |
| US20060280821A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-12-14 | Foo Lai Y | Method of treating inflammation disorders using extracts of passion fruit |
| ES2437077T3 (es) * | 2005-07-08 | 2014-01-08 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparado oftálmico de absorción percutánea que comprende olopatadina |
| CA2634665A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-10-25 | Medichem, S.A. | Crystalline polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and processes for their preparation |
| WO2007105234A2 (en) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Usv Limited | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ISOMERS OF 11-[3-(DIMETHYLAMINO)PROPYLIDENE]-6, 11-DIHYDRODIBENZ [b, e] OXEPIN-2-ACETIC ACID HYDROCHLORIDE AND POLYMORPHS THEREOF |
| US7950020B2 (en) * | 2006-03-16 | 2011-05-24 | Ntt Docomo, Inc. | Secure operating system switching |
| US7687646B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-03-30 | Azad Pharmaceutical Ingredients, Ag | Polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and methods for producing olopatadine and salts thereof |
| JP5139016B2 (ja) * | 2006-10-02 | 2013-02-06 | 住友化学株式会社 | オキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエステルの製造方法 |
| US20080139531A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Alcon Manufacturing Ltd. | Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair |
| PT2114367E (pt) | 2007-02-07 | 2016-02-01 | Novartis Ag | Formulações de olopatadina para administração nasal tópica |
| JP5139104B2 (ja) * | 2007-02-16 | 2013-02-06 | 住友化学株式会社 | ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 |
| WO2008099900A1 (ja) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Sumitomo Chemical Company, Limited | ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 |
| KR20100014565A (ko) * | 2007-04-11 | 2010-02-10 | 알콘 리서치, 리미티드 | 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 ｔｎｆａ의 억제제 및 항히스타민의 용도 |
| US20090182035A1 (en) * | 2007-04-11 | 2009-07-16 | Alcon Research, Ltd. | Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis |
| WO2009031682A1 (ja) | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | ジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体含有点眼剤 |
| US20090069413A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched olopatadine |
| JP5248078B2 (ja) * | 2007-10-05 | 2013-07-31 | 住友化学株式会社 | ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 |
| EP2666770A1 (en) * | 2008-07-16 | 2013-11-27 | Crystal Pharma S.A.U | Process for obtaining olopatadine and intermediates |
| WO2010013805A1 (ja) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | 日本臓器製薬株式会社 | アミノプロピリデン誘導体 |
| US8642069B2 (en) * | 2008-08-27 | 2014-02-04 | Alexander D. Goldin | Composition and method for treating colds |
| JP5503877B2 (ja) | 2009-01-30 | 2014-05-28 | 住友化学株式会社 | ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 |
| WO2010089268A2 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Zach System S.P.A. | Process for preparing olopatadine and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| IT1397503B1 (it) | 2009-04-21 | 2013-01-16 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo per la preparazione di olopatadina |
| PL2453872T3 (pl) | 2009-07-17 | 2013-12-31 | Alcon Res Ltd | Olopatadyna w postaci spreju do donosowego podawania dzieciom |
| WO2011027322A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release dosage form containing olopatadine for oral administration |
| WO2011033532A1 (en) | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Indoco Remedies Limited | Process for preparation of olopatadine hydrochloride |
| CN102548536A (zh) * | 2009-10-01 | 2012-07-04 | 爱尔康研究有限公司 | 奥洛他定组合物及其用途 |
| WO2011128911A2 (en) * | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Msn Laboratories Limited | Improved process for ll-[(z)-3-(dimethylamino)propyiidenel-6-ll- dihydrodibenz[b,el oxepin-2-aceticacid |
| WO2011141929A2 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical compositions of fluticasone and olopatadine |
| TW201206936A (en) | 2010-07-19 | 2012-02-16 | Alcon Res Ltd | Methods and compositions for the treatment of allergy |
| TWI544922B (zh) | 2011-05-19 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物 |
| TW201336527A (zh) | 2012-02-10 | 2013-09-16 | Alcon Res Ltd | 具增強的穩定性之水性藥學組成物 |
| CN103664861B (zh) * | 2013-12-18 | 2018-01-30 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种用高活性有机锌试剂制备盐酸奥洛他定的新方法 |
| JP7424115B2 (ja) * | 2019-06-26 | 2024-01-30 | 住友化学株式会社 | エステル化合物の製造方法 |
| CN111548369B (zh) * | 2020-05-29 | 2023-02-28 | 内蒙古京东药业有限公司 | 一种简便制备高纯度奥洛他定盐酸盐中间体的方法 |
| CN112457287B (zh) * | 2020-12-09 | 2024-02-06 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种e-奥洛他定的制备方法 |
| CN114380783B (zh) * | 2022-01-18 | 2023-02-10 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种奥洛他定氘标记代谢物的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE641498A (ja) * | 1962-03-13 | |||
| US3420851A (en) * | 1962-12-19 | 1969-01-07 | Pfizer & Co C | Novel dibenzoxepines |
| FR88751E (ja) * | 1963-07-09 | 1967-06-07 | ||
| SE368825B (ja) * | 1963-10-14 | 1974-07-22 | Pfizer | |
| DE1543346A1 (de) * | 1966-04-30 | 1969-09-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung basischer Derivate des Dibenzoxepins und Dibenzothiepins |
| US4585788A (en) * | 1973-09-06 | 1986-04-29 | American Hoechst Corporation | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives |
| US4282365A (en) * | 1978-11-24 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Dibenz[b,e]oxepin compounds |
| JPS56150083A (en) * | 1980-04-22 | 1981-11-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel dibenzo b,e oxepin derivative |
| US4396550A (en) * | 1980-04-22 | 1983-08-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dibenz [b,e] oxepin derivatives |
| EP0069810B1 (en) * | 1981-07-09 | 1986-12-03 | Merck & Co. Inc. | Novel dibenzoxepins, their preparation, compositions containing them and the use of dibenzoxepins in the treatment of allergic conditions |
| JPS5821679A (ja) * | 1981-07-31 | 1983-02-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | ジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン化合物 |
| JPS58126883A (ja) * | 1982-01-25 | 1983-07-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体を含有してなる抗喘息剤 |
| JPS59227879A (ja) * | 1983-06-10 | 1984-12-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体 |
| JPS6028972A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-02-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体 |
| EP0188802A3 (en) * | 1984-12-26 | 1986-08-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dibenz (b,e) oxepin derivative and antiallergic agent |
| GB8520662D0 (en) * | 1985-08-17 | 1985-09-25 | Wellcome Found | Tricyclic aromatic compounds |
| US4923892A (en) * | 1985-08-17 | 1990-05-08 | Burroughs Wellcome Co. | Tricyclic aromatic compounds |
-
1987
- 1987-02-27 JP JP62044678A patent/JPS6310784A/ja active Granted
- 1987-03-02 US US07/020,900 patent/US5116863A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-03 DE DE8787102983T patent/DE3778734D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-03 EP EP87102983A patent/EP0235796B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-03 ES ES87102983T patent/ES2038608T5/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-23 MX MX9203155A patent/MX9203155A/es active IP Right Grant
-
1996
- 1996-04-18 HK HK68996A patent/HK68996A/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008041734A1 (en) | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Tertiary alkyl ester of oxodibenzoxepin acetic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0235796A2 (en) | 1987-09-09 |
| EP0235796B1 (en) | 1992-05-06 |
| MX9203155A (es) | 1992-07-01 |
| EP0235796B2 (en) | 1997-03-12 |
| ES2038608T5 (es) | 1997-07-16 |
| JPS6310784A (ja) | 1988-01-18 |
| HK68996A (en) | 1996-04-26 |
| EP0235796A3 (en) | 1988-09-21 |
| DE3778734D1 (de) | 1992-06-11 |
| US5116863A (en) | 1992-05-26 |
| ES2038608T3 (es) | 1993-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0586925B2 (ja) | ||
| CN101175741B (zh) | 用于制备反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧杂䓬并[4,5-C]吡咯的中间体化合物 | |
| JPS6238348B2 (ja) | ||
| JPS5931510B2 (ja) | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 | |
| Ferraz et al. | Synthesis of N-substituted pyrrole and tetrahydroindole derivatives from alkenyl β-dicarbonyl compounds | |
| JP2000516934A (ja) | ４―アセトキシアゼチジノンの立体選択的な製造方法 | |
| EP0889874A1 (en) | 7-amino-2-heptenoates and their use in the preparation of methylphenidate | |
| EP0167901B1 (en) | Active compounds | |
| JP6400672B2 (ja) | アルカフタジンの製造方法 | |
| JP2849128B2 (ja) | 炭化水素置換ピロリジノン類 | |
| JPS62106095A (ja) | ７−オキサビシクロヘプタン置換ケト−アミドプロスタグランジン類縁体 | |
| EP0389551A1 (en) | Stereoselective preparation of 3-substituted-4-(phenyl anilo) piperidine compounds and derivatives | |
| KR20050009293A (ko) | 캄프토테신 유도체의 제조에 유용한 화합물 | |
| JPS5946215B2 (ja) | 抗不整脈剤とその製法 | |
| JPH0623194B2 (ja) | 新規ラクタム誘導体及び抗炎症剤 | |
| JPH0256478A (ja) | ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン誘導体及びその製法 | |
| US4141988A (en) | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ]decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS5857419B2 (ja) | １−シクロプロピル−１−フエニル−ω−アミノ−１−低級アルカノイルオキシアルカン類の製造方法 | |
| JP5099830B2 (ja) | ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 | |
| US3472869A (en) | Dibenzocyclooctadiene compounds | |
| JPH069609A (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体 | |
| JP2718715B2 (ja) | ９，１０−セコ−シクロアルタン誘導体 | |
| HUE028705T2 (en) | A process for the preparation of olopatadine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| JP2953653B2 (ja) | ピペリジン誘導体の製造方法 | |
| KR20010112673A (ko) | 트로피세트론 염산염(일반식ⅰ)의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121214 Year of fee payment: 19 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121214 Year of fee payment: 19 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121214 Year of fee payment: 19 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121214 Year of fee payment: 19 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121214 Year of fee payment: 19 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121214 Year of fee payment: 19 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121214 Year of fee payment: 19 |