JPH0588239B2

JPH0588239B2 -

Info

Publication number: JPH0588239B2
Application number: JP5752185A
Authority: JP
Inventors: Sadakatsu Shimada; Toshiaki Tojo
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-03-20
Filing date: 1985-03-20
Publication date: 1993-12-21
Also published as: JPS61215396A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は次式(1)

【化】（式中、ｍは１または２の数を示す）で表わされる、セフアロスポリン系抗生物質の中
間体として有用な新規な７−アミノ−３−ピリジ
ニウムメチル−セフエム誘導体に関する。従来技術従来、（6R，7R）−７−アミノ−３−（１−ピ
リジニウム）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（以下APCと表わす）は７位のアミ
ノ基の保護基を化学的方法あるいは生物学的方法
により除去して製造されて来たが、これまでの方
法では含量の比較的低い反応液より安定性に優れ
た高純度化合物を収率良く単離することは困難で
あつた。そこで本発明者は本化合物の安定性に優
れた高純度塩の高収率な単離法を見い出すべく鋭
意検討した結果本発明を完成した。発明の目的本発明は安定性に優れた高純度結晶性APC・
臭化水素酸塩・水和物を提供するものである。本発明によれば接種等の特別な操作を必要とせ
ず、難溶性の高純度な結晶性の塩を容易に単離す
ることが出来る。問題を解決するための手段本発明のAPC・臭化水素酸塩・水和物は次の
いずれの方法によつても製造される。 (A) APCを含む中性溶液に臭化水素酸を加えた
後、イソプロピルアルコール等の水と混じり合
う有機溶媒を加える。 (B) APCとハロゲン化水素酸を含む水溶液に臭
化水素酸を加え次いでイソプロピルアルコール
を加える。 (A)の方法をさらに詳しく説明する。使用される臭化水素酸は特に限定されず市販品
をそのまま用いる事が可能であり、水にて希釈し
て使用しても良い。臭化水素酸は、APCに対し、
２〜５倍モル使用すれば一臭化水素酸塩・一水和
物が、10倍モル以上使用すれば二臭化水素酸塩・
二水和物がそれぞれ選択的に生成する。使用する
有機溶媒はイソプロピルアルコール、ｎ−プロピ
ルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリ
ル類、アセトン等のケトン類など水と混じり合う
有機溶媒なら使用可能であり、好適にはイソプロ
ピルアルコールである。次に(B)の方法をさらに詳しく説明する。 (A)の方法で得られる一臭化水素酸塩または
APC塩酸塩類を水に溶解した溶液、あるいは
APCの上記ハロゲン化水素酸、酸性溶液に臭化
水素酸を２〜20倍モル、好ましくは５〜15倍モル
加え、続いてイソプロピルアルコールを加えると
APC・二臭化水素酸塩・二水和物が析出する。
ここで使用する臭化水素酸も(A)法と同様、市販品
で十分であり、そのままあるいは水にて希釈して
使用する事が出来る。 (A)法及び(B)法で使用される有機溶媒、例えばイ
ソプロピルアルコールの使用量は特に限定され
ず、一般には使用水溶液の10〜20倍が好適であ
る。また、(A)法及び(B)法にて使用されるAPCの
水溶液の濃度は特に限定されないが、一般には３
％〜30％が好適である。これらの方法は臭化水素
酸を加えた時点で、あるいは有機溶媒を加える事
により速やかに晶析が起こる。(A)法及び(B)法の操
作は室温で行なえば良いが、５℃前後に冷しても
良い。本発明にて得られる化合物はいずれも水に対す
る溶解度が小さいという特徴を有する。たとえば
15％のAPC塩酸塩水溶液に臭化水素酸10倍モル
を加えればそれだけで難溶性の二臭化水素酸塩・
二水和物が析出する。これにイソプロピルアルコ
ールを加えるとさらに高収率（90％以上）で二臭
化水素酸塩・二水和物が得られるので、希薄な水
溶液より容易にAPCを単離することが出来る。
このため本発明は例えば醗酵液等の希薄水溶液の
回収精製に利用出来るという有用性をも有する。本発明で得られる化合物類は安定な化合物であ
り、封管中60℃にて一週間放置してもほとんど分
解しない。本発明により得られる化合物はセフアロスポリ
ン系抗生物質の製造中間体として有用であり、例
えば、これに式

【式】（式中、R¹及びR²は同一または異なり、水素
原子あるいは保護基を表わし、R³は水素原子あ
るいはアルカリ金属を表わす）で表わされる化合
物もしくはそれに相当するアシル化剤と反応さ
せ、次いで必要なら保護基を除去することにより
目的の化合物が製造される。以下実施例及び参考例をもつて本発明を説明す
る。実施例１（6R，7R）−７−アミノ−３−（１−ピリジニ
ウム）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（APC）18.7mmolを含む水溶液200mlに47.5
％臭化水素酸8.6mlを加え、続いてイソプロピル
アルコール2.0を加える。そのまま室温で30分
攪拌後、析出結晶を濾取し、イソプロピルアルコ
ール100mlにて洗浄する。結晶を乾燥し、APC・
一臭化水素酸塩・一水和物6.79ｇ（93％）を得
た。¹ H−NMR（in D₂Ｏ） δ：（PPM） 3.54（2H、ABq、Ｊ＝18.0Hz、セフエム環２位
のCH₂） 5.24（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、セフエム環６位の
Ｈ） 5.36（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、セフエム環７位の
Ｈ） 5.53（2H、ABq、Ｊ＝15.0Hz、セフエム環３位
のCH₂） 8.16（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、ピリジン３，５位
のＨ） 8.65（1H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、ピリジン４位のＨ） 9.01（2H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、ピリジン２，６位
のＨ） IR（KBr）νcm^-1：3400，1795，1610，1480，
1395，1335，1150，1050 元素分析値 C₁₃H₁₆N₃O₄SBr 実測値 C40.05， H4.13， N10.78，
Br20.63 計算値 C40.01， H4.13， N10.77，
Br20.48 融点 160〜170℃（着色分解）示差熱分析によれば本品は150〜165℃に吸熱ピ
ークを示し170〜175℃で発熱ピークを示す。本品のニツケルをフイルターとするλ＝1.542
Åの銅Ｘ線を用いた粉末Ｘ線回折は以下の表１の
特性を示す。（ただし表１中Ｓは強、Ｍは中等度、
Ｗは弱、Ｖは非常にそしてＤは拡散をそれぞれ意
味する）

【表】

【表】実施例２ APC・一臭化水素酸塩・一水和物0.977gに水
5ml及び47.5％臭化水素酸5mlを加え続いてイソ
プロピルアルコール100mlを加える。１時間氷冷
後、析出晶を濾取し、イソプロピルアルコール
30mlにて洗浄する。結晶を減圧下で乾燥後、飽
和食塩水と共にデシケーター中に４時間放置し、
APC・二臭化水素酸塩・二水和物0.963g（79％）
を得た。¹ H−NMR（in D₂Ｏ） δ：（PPM） 3.61（2H、ABq、Ｊ＝18.0Hz、セフエム環２位
のCH₂） 5.29（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、セフエム環６位の
Ｈ） 5.43（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、セフエム環７位の
Ｈ） 5.65（2H、ABq、Ｊ＝15.0Hz、セフエム環３位
のCH₂） 8.18（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、ピリジン３，５位
のＨ） 8.68（1H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、ピリジン４位のＨ） 9.04（2H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、ピリジン２，６位
のＨ） IR（KBr）νcm^-1：3425，2950，1790，1700，
1625，1495，1475 元素分析値 C₁₃H₁₉N₃O₅SBr₂ 実測値 C32.43， H3.80， N8.73， Br32.73 計測値 C31.92， H3.91， N8.59， Br32.67 融点 150〜170℃（分解）示差熱分析によれば本品は50〜90℃および130
〜150℃に二つの吸熱ピークを示し、160〜165℃
で発熱ピークを示す。本品のニツケルをフイルターとするλ＝1.542
Åの銅Ｘ線を用いた粉末Ｘ線回折は以下の表２の
特性を示す。（表中Ｓ、Ｍ、Ｗ、Ｖ、Ｄはそれぞ
れ表１のそれと同一の意味を示す）

【表】

【表】実施例３ APC・二塩酸塩3.56gを水9mlに溶解し、47.5％
臭化水素酸11.4mlを加える。結晶が析出した所へ
さらにイソプロピルアルコール200mlを加え氷冷
下１時間攪拌する。析出晶を減圧下乾燥し、飽和
食塩水と共にデシケーター中に放置し、APC・
二臭化水素酸塩・二水和物4.29g（90％）を得た。本品は実施例２で得た化合物と一致した。実施例４実施例１のイソプロピルアルコールの代わりに
アセトンを使用し同様の操作を行ないAPC・一
臭化水素酸塩・一水和物を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１式【化】（式中、ｍは１または２の数を示す）で表わされる７−アミノ−３−ピリジニウムメチ
ル−セフエム誘導体。