JPH06104666B2

JPH06104666B2 - ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH06104666B2
Application number: JP62505839A
Authority: JP
Inventors: イー．フランシス，ジョン; オー．ジェロット，カール
Original assignee: チバ―ガイギーアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1986-09-30
Filing date: 1987-09-25
Publication date: 1994-12-21
Anticipated expiration: 2009-12-21
Also published as: FI86727B; ES2051772T3; EP0263071B1; DK289888A; ATE79380T1; CN1049120A; DK289888D0; IE872615L; IE59815B1; GR3006247T3; EP0263071A1; FI882081A0; WO1988002370A1; DE3781080D1; DE3781080T2; FI882081A7; JPH01500996A; AU612331B2; CA1317590C; AU8027187A

Description

【発明の詳細な説明】発明の概要本発明は次の式（Ｉ）：〔式中、ａ）Ｘは酸素であり、R₁は２−フルオロフェニルであ
り、環Ａは窒素においてメトキシカルボニルメチル、３
−ピコリル、２−ピコリル、４−ピロリル、フェニルス
ルホニル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、カ
ルバモイル、シアノメチル、テトラゾリルメチル、
（＋）−α−メチルベンジル又は（−）−α−メチルベ
ンジルにより置換されたΔ³−ピペリデインであり；あ
るいはｂ）Ｘは酸素であり、R₁は２−クロロフェニル、２−ピ
リジル又は２−ピロリルであり、そして環ＡはＮ−ベン
ジル−Δ³−ピペリデインであり；あるいはｃ）Ｘはイミノであり、R₁は２−フリルであり、そして
環Ａはシクロペンテンである〕により表わされる２−置換−ｅ−融合−〔1,2,4〕トリ
アゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン化合物、その互変異性
体、あるいは該化合物又はその互変異性体の医薬として
許容される塩；これらの化合物の、不安もしくはぜんそ
くの治療のため、またはアデノシン拮抗剤としての使
用、これらの化合物の有効量と医薬として許容されるキ
ヤリヤーとを含んで成る医薬組成物に関する。

具体的な説明本発明の範囲内には、前記式（Ia）で示される化合物の
互変異性体が含まれ、これらの互変異性体の代表的なも
のは、一時的に生じることのある次の構造式、で示される。またさらに、一時的に生じる（特に環Ａに
依存して）ことのある他の互変異性体も、本発明の範囲
内にある。

トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン類は、数多くの文献
に記載されている。米国特許第3,045,015号及び同第3,0
53,844号は、主としてトリアゾロピリミジン環の２−位
に未置換のアミノ基を有する二環式化合物を開示する。
しかしながら、いくつかの三環式環は、一般に、ピリミ
ジン環の〔ｅ〕面に縮合するシクロヘキス−１−エンを
有するものとして示されている。これらの化合物は、気
管支拡張剤、呼吸促進剤、及び抗関節炎剤として特許請
求されている。その上、抗細菌剤、鎮静性、及び低血症
性の特性が開示されている。J.Med.Chem.17,645-8（197
4）中で、米国特許第3,045,015号中の化合物は、それら
がCAMPホスホジエステラーゼを阻害するために活性を有
すると、Novinsonは推論する。

Shishooは、J.Heterocyclic Chem.18,43-6（1981）中
で、ピリミジン環の〔ｅ〕面に縮合した複素環式環を有
しているトリアゾロピリミジン類であるアングラー（an
gular）三環系類の合成を報告する。これらは、トリア
ゾロピリミジン環系の２−位において未置換であり、そ
して本発明のＸの位置に水素、アルキル、アリール、又
はアリールアルキルを有する。〔1,2,4〕トリアゾロ
〔1,5−ｃ〕ピリミジン環系の〔ｅ〕面に縮合した他の
複素環式環は、Huang等、Chem.Pharm,Bull.22（８）193
8-9（1974）;Huang等、Tetrahedron 31,1363-7（197
5）;Leonard及びWiemar,J.O.C.39,3438-40（1974）;Tem
ple等、U.O.C.30,3601-3（1965）;Sauter及びStanetty,
Monatsh.Chem.106,1111-6（1975）;Brown及びShinozuk
a,Australian J.Chem.34,189-194（1981）;Bhat,Schram
及びTo-wnsend,C.A.95,98200z（1981）;Bhat及びTownse
nd,J.C.S.Perkin I,1981,2387-2393;Schneller及びClou
gh,J.Heterocyclic Chem.1974,975-7;Sangapure及びAga
simundin,Indian J.Chem.B,1980,115-117;Saikachi,Mat
suo及びMatsuda,Yakugaku Zasshi 1969,1434-9;並びにP
etric,Tisler及びStanovnik,Montash.Chem.114,615-624
（1983）に記載されている。これらの化合物のいずれも
トリアゾロピリミジンの５−位にカルボニル、チオノ又
はイミノを有しているものではない。さらに、Saikachi
等はトリアゾロピリミジンの２−位にアリール基を有し
ているいくつかの化合物についてのみ記載している。な
んらの生物学的な特性も示されていない。

本発明の環Ａの代わりに、〔ｅ〕面に縮合されるフェニ
ル環を有しているトリアゾロピリミジン類は、米国特許
第4,463,007号及び同第4,053,600号に記載されている。
類似のピラゾロピリミジン類が米国特許第4,112,096
号；同第4,112,098号；同第4,128,644号；及び同第4,16
4,578号に記載されている。米国特許第4,585,772号は、
それらに縮合されるフェニル環又は５個の炭素及び窒素
もしくは４個の炭素及び２個の窒素を有する６−員の複
素環を有しているイミダゾピリミジン類又はテトラヒド
ロピリミドピリミジン類を開示する。米国特許第4,087,
423号及び同第4,124,764号は、ピラゾロトリアゾーロ
〔4,3−ｃ〕ピリミジン類を開示する。米国特許第4,47
9,995号；同第4,560,689号：及び同第4,602,014号は、
ピリジン環に縮合する部分的に飽和した炭素環又は複素
環式環を有している、ピラゾロピリジン類に関する。

通常の従来技術としてのEP-A-0,181,282は、環Ａが平ら
な不飽和環である式（Ｉ）の化合物を開示している。平
らでないピペリデイン及びシクロペンテン環系を有し、
そしてそれ故に古典的なビオイソスターでない本発明の
化合物の生理活性はEP-A-0,181,282に基いて、予想する
ことができない。

上記に示した全ての化合物の中で、生物活性（有益な）
の指摘されているトリアゾロピリミジン類は、水素が置
換されていないアミノ基、カルボニル基、又は低級アル
キルによって置換される前記トリアゾロピリミジン環系
の２−位を有するもののみである。従って、これらの基
のあるもの又は密接に関連した基は、有用な生物学的特
性を示すために不可欠であることが予期されるであろ
う。全く驚くべくことに、場合により置換されていても
よいフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリ
ル、チアゾリル、又はリボフラノシルによるこれらの基
の交換で、それら以外にも生物活性化合物をもたらすこ
とがここに見い出された。殊に、本発明の新規かつ、有
用な化合物は、前記式（Ia）におけるＸが酸素の場合、
ベンゾジアゼピン受容体に作用し、そして特に、ＸがNR
の場合、アデノシン受容体に作用する。前記式における
ＸがＳであるこれらの化合物は、Ｘが酸素又はNRである
化合物の製造における主要な中間体である。

ベンゾジアゼピン受容体（BR）アゴニストは、抗不安
剤、CNS抑制剤、及び鎮痙剤としての効用を見い出され
た。BR反アゴニスト（前記のアンタゴニストを包含す
る）は、その受容体から応答を引き出すが、しかしアゴ
ニストに起因するであろう応答とは正反対であり、その
ままで食欲抑制剤、CNS刺激剤、認識能を上昇する剤、
及びベンゾジアゼピンの効果を中和する剤としての有用
であることが見い出されている。本来のベンゾジアゼピ
ンアンタゴニストは、それら由来の応答を引き出すこと
なく、ベンゾジアゼピンから上記受容体を遮断するにす
ぎない。主に、それらはベンゾジアゼピンの作用を中和
する場合に有用である。前記BRアゴニストがベンゾジア
ゼピン類より低い応答を引き出す点で、それらもまたベ
ンゾジアゼピンの作用を中和するために使用し得る。し
かしながら、その受容体から作動性の応答を引き出すた
めに、それは同様に結合するアンタゴニストよりも必然
的に低い効能であるにちがいない。

アデノシンアゴニストは、主に抗血圧薬として有用であ
る。アデノシンアンタゴニストは、抗喘息剤として、及
び臨床状態に関連する徐不整脈、例えば心筋梗塞症及び
睡眠性無呼吸症の処置についてそれらの主な効用を見い
出されている。

本明細書において使用されるところの： “低級アルキル”はC₁-C₇、好ましくはC₁-C₅、より好ま
しくはC₁-C₄のアルキルを意味する。

“低級アルコキシ”は、C₁-C₇、好ましくはC₂-C₅、より
好ましくはC₂-C₄のアルコキシを意味する。

ハロゲン及びハロは、フッ素、塩素及び臭素を意味す
る。またさらに、別な方法で明示しない限り、“化合
物”としてなされる言及はそれらの互変異性体をも包含
せしめるであろう。一貫性を保たせるために、トリアゾ
ロピリミジン二環系構造と称する場合、前記構造式
（Ｉ）中に示した位置番号づけ方法が使用されるであろ
う。

前記BRに影響を及ぼすために好ましい化合物は、前記式
（Ｉ）中のＸが酸素を表すものである。アデノシン受容
体（AR）に作用するために、ＸがNHを表す化合物であ
る。

就中、好ましい化合物は、実施例中に記載されるもので
ある。

本発明の化合物のあるものは、酸付加塩、好ましくは医
薬として許容し得る塩を形成することができる。医薬と
して許容できない塩は、医薬として許容し得る塩の調製
のための、又は式（Ｉ）のある化合物から式（Ｉ）の他
の化合へ変換する工程における中間体として適してい
る。酸付加塩は、ハロゲン化物の塩（例えば、塩化
物）、及び硫酸塩により例示される無機塩又は典型的に
はスルホン化もしくはカルボキシル化低級アルキルもし
くはアリール基により例示される有機塩である。いくつ
かの適する有機塩には、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、ケイ皮酸塩及び安
息香酸塩が包含される。

式（Ｉ）中のＸが酸素を表す化合物は、主にBRに作用す
るが、一方ＸがNHを表す化合物は、主にアデノシン受容
体に影響を及ぼす。例えば、オキソ化合物（Ｘ＝酸素）
は、不安解除作用及び鎮痙作用並びにベンゾジアゼピン
剤（例えばカルバマゼピン）の効果に拮抗作用を示す。
イミノ化合物（ＸがNRを示す）は、アデノシン拮抗剤で
あり、その結果として主に抗喘息剤及び中枢神経系興奮
剤（これらは思考能力を増進する）として有用である。

従って、本発明の化合物、とりわけ前記式中のＸが酸素
を表わす化合物は、神経系の疾病、例えば神経性不安
症、痙攣症状（即ち、てん癇）及び他のBR作動剤又は混
成の作動剤／拮抗剤に応答する他の疾病の処置に有用で
ある。

上記の効果は、試験管内試験（in vitro）及び被検体と
して哺乳動物、例えばマウス、ラット、又はサルを用い
る生体内試験（in vivo）により証明できる。前記化合
物は、前記被検体の腸内に、もしくは非経口的に投与す
ることができ、有利には経口的に、皮下内に、静脈内
に、又は腹腔内に、例えばゼラチンカプセル又は水溶液
もしくは水懸濁液として投与することができる。これら
の被検体に対する投与量は、約0.1〜約100mg/kg/日の範
囲内で、好ましくは約0.5〜約50mg/kg/日の範囲内で、
有利には約１〜約25mg/kg/日の範囲内である。試験管内
試験についての使用量は、約10^-5〜約10^-10Ｍ濃度の範
囲内で、好ましくは約10^-7〜約10^-9Ｍの範囲内である。

哺乳類、例えばヒトの前記に示した症状の処置につい
て、前記化合物は、体重当たり好ましくは0.01mg/kg〜5
00mg/kg、最も好ましくは約10mg/kg〜約30mg/kgの範囲
内の量を、経口的に、腹腔内に又は吸入法により投与さ
れる。

前記新規化合物の神経系調節活性を示すベンゾジアゼピ
ン受容体バインデイング特性は、試験管内の前記受容体
バインデイングアッセイ、例えばNature266,732（197
7）又はProc.Nat.Acad.Sci.USA74,3805（1977）中の前
記アッセイと同様に測定される。トリチル化フルニトラ
ゼパムが使用される場合、前記受容体での他の医薬との
相互作用は、容易にアッセイすることができる。即ち、
ラット前脳由来のシナプトソム（synaptosomal）膜が、
0.5nMトリチル化フルニトラゼパム及びpH7.5に維持され
ている緩衝媒体中の種々の濃度の試験物質と共に、30分
間０〜５°でインキュベートされる。種々の濃度の試験
物質の溶液は、50mMのpH7.5Tris-HCl緩衝液によるジメ
チルアセタミド−エタノール（1:10）の4.2mMストック
溶液での希釈によって調製される。かなりの量のトリチ
ル化フルニトラゼパムを伴うレセプターを含んでいる前
記の膜は、ガラス繊維フィルター上で濾過され、次いで
液体シンチレーションカウンターにより分析される。0.
5nMのトリチル化フルニトラゼパムの特異的結合を50％
阻害する、本発明の化合物の濃度（即ち、IC₅₀）は、グ
ラフを使用して決定される。

生体内でのベンゾジアゼピン受容体結合は、実質的にEu
r.J.Pharmacol.48,213（1978）及びNature275,551（197
8）に記載されているように測定される。

コーンスターチビヒクル中の試験化合物は、マウス又は
ラットに対し経口的に又は腹腔内に投与される。

30分後に³Ｈ−フルニトラゼパム（2n moles/kg生理食塩
水中）が尻尾の静脈に注射され、次いでこのフルニトラ
ゼパムの注射液20分して動物は犠牲にされる。その後、
前記受容体に対する放射性同位元素配位物のバインデイ
ングについて、液体シンチレーションカウンターで放射
能を測定することによりアッセイされる。医薬処理動物
における³Ｈ−フルニトラゼパムの結合の減少（ビヒク
ルのみで処理されている動物において観察されるバイン
デイングと比較して）が、試験化合物によるベンゾジア
ゼピン受容体バインデイングを示している。

不安解除（anxiolytic）作用は、例えば給水制限をしな
いが、給餌制限により平常の体重の80％に維持されてい
る雄ウイスターラットを用いて、Cook-Davidsonの対立
法（conflictprocedure）により観察される。しかも、
これらのラットは、液体ディッパー、室内燈、スピーカ
ー、及びグリッド床（grid-floor）を備えている調教房
内でレバーで圧迫するために飼育される。前記グリッド
床は、電気的ショック源に接続され、そして前記房は、
全ての外来の聴覚刺激を遮蔽するために、試験を通じて
無害の雑音源が与えられる防音室中に置かれる。それぞ
れ47分の接続期間が２つの別々の実験計画から成る。ま
ず第一のものは、５分間持続後30秒の可変的な間隔（Va
riable Interval）（VI）の実験計画であり、そしてそ
の間中甘くした濃縮ミルク補強物が供給され、次いで平
均30秒間経過した後最初のレバー圧迫が加えられ、そし
て薬物が引き起こす被検動物の挙動の減少が神経学上の
欠陥を示すものとして把握される。第二の固定した割合
（Fixed Ratio）（FR）の実験計画の開始を示す、VI−
実験計画直後に1000Hzの音色と光の合図の双方が共に増
強されて２分間持続され、その時点で第10回の応答直後
に電気的なフートショックを与えつつ前記ミルク補強物
が供給され、これらにより対立状態が整う。全体の期間
を支配する前記実験計画を通じて約25〜100回の応答に
なるようにそれらを調整するために、各動物によって変
動するが前記ショックの強度は1.0〜2.5mAの範囲にあ
る。FR−実験計画の間中に医薬が引き起こす挙動の増大
は、抗不安効果を示すものとして把握される。この増大
する挙動は、それぞれ２分間持続した後の６回のFR期間
を通じて感じる電気的フートショックの増大する数によ
って測定される。

例えば、鎮痙効果は、規格品メトラゾール（ペンチレン
テトラゾール）を、例えば経口的にラットに与え、その
後痙攣の阻止作用を評価するために最大効果電撃ショッ
クを試験して観察される。

雄のウィスターラット（130〜175g）が、試験する前に
必要により給水を可能とするが18時間しっかりと結び付
けられる。コーンスターチビヒクル中の試験化合物の10
ml/kg（体重当たりの容量）が経口的挿入により投与さ
れる。試験化合物の投与後１時間してその動物は、体重
当たりの容量として2.5ml/kg（体重当たりの水中メトラ
ゾール24mg/kg）の量が静脈（尻尾の静脈）に投与され
る。このラットは直ちに透明樹脂ガラスシリンダーに入
れられ、そして直後の60秒間を通じて少なくとも５秒間
継続する間代性の痙攣発作について観察される。ED₅₀値
は、観察期間中のメトラゾールが引き起こす間代性の痙
攣から半数の動物が保護される投与量である。

前記の方法及びその他の方法は、WoodsによりJ.Pharmac
ology and Experimental Therapeutics,Vol.231,No.3,5
72-576（1984）中により明快に詳しく述べるられてい
る。

Ｘがイミノである本発明の化合物はアデノシン拮抗薬と
して作用する。アデノシン拮抗薬は、J.Neurochem.22,1
031（1974）及びJ.Neurochem.38,1437（1982）に実施例
に記載されている、モルモット脳からの小胞調製物中の
アデニレートシクラーゼのアデノシン活性化の阻害の決
定により評価される。

本発明の特定のアデノシン拮抗薬は５−アミノ−２−
（２−フリル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−〔1,2,4〕
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾリン−メタンスルホネー
トである。

アレルギン誘導気道閉鎖及び気管支過剰応答に対する効
果は、アレルギーラットにおいて次の様に示すことがで
きる。

新生のニュージランドホワイト（NEW）パツレラ（patur
ella）含有ラビットを生後24時間以内に、10％カオリン
と混合した312AUのゴミダニ（dust mite）抽出物により
１ケ月にわたり毎週１回、そして４ケ月まで２週間に１
回免疫した。これらのアレルギーラビットは二相気道閉
鎖、すなわち前期及び後期ぜんそく応答、並びにアレル
ゲン気管支誘発につづく増加した気管支過剰応答性を示
した。

アレルギーラビットにアデノシン（0.156〜10mg/ml）及
び0.156〜20mg/mlをチャレンジし、そしてPC₅₀を決定し
た。次の日、動物をまず、エアロゾル化した被験物質
（10mg/kg体重）により前処理し、次に同じ量のアデノ
シンを投与した。アレルゲン暴露に対する肺胞応答を、
ベースラインからの平均％±BSM（Cdynとして）、及び
０−６時間の間の肺の抵抗(R_L)として表現した。被験物
質の存在下及び非存在下での前期及び後期応答の間のア
レルゲンにより誘導される変化の程度をコンピューター
式面積計を用いて、０−１及び２−６時間の曲線下の面
積として計算した。

２−（２−フリル）−５−イミノ−5,6,8,9−テトラヒ
ドロ−7H−シクロペンタ〔ｅ〕−〔1,2,4〕トリアゾロ
〔1,5−ｃ〕−ピリミジンについて動的応諾（dynamic c
ompliance）及びCdynの変化の％について次のデーター
が得られた。

５−アミノ−２−（２−フリル）−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−〔1,2,4〕−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕キナゾリン−
メタンスルホネートについて動的応諾及びCdynの変化％
について次のデーターが得られた。

アデノシン拮抗を、J.Neurochem.22,11031（1974）及び
J.Neurochem.38,1437（1982）に実質的に記載されてい
るようにして、モルモットの脳からの小胞調製物中のア
デニルシクラーゼのアデノシン活性化の阻害の決定によ
り、イン−ビトロで評価した。

本発明の特定のアデノシン拮抗物質は５−アミノ−２
（２−フリル）7,8,9,10−テトラヒドロ〔1,5−ｃ〕キ
ナゾリン−メタンスルホネートである。

アレルゲン誘導気道閉鎖及び気管支過剰応答性に対する
効果はアレルギーラビットにおいて次のようにして示す
ことができる。

新生ニュージランドホワイト（NEW）パツレラ不含ラビ
ットを、生後24時間以内に10％カオリンと混合した312A
Uのゴミダニ抽出物により、１ケ月間毎週１回、そして
次に４ケ月にわたり２週間に１回免疫した。これらのア
レルギーラビットは二相気道閉鎖、すなわち前期及び後
期ぜんそく応答並びにアレルゲン気管支誘発による気管
支過剰応答性を示す。

アレルギーラビットにアデノシン（0.156〜10mg/ml及び
0.156〜20mg/ml）をチャレンジし、そしてPC₅₀値を決定
した。次の日、動物をまずエアロゾル化した被験物質
（10mg/kg体重）により前処理し、次に前回と同じ量の
アデノシンを投与した。アレルゲン暴露に対する肺胞応
答を、ベースラインからの平均％±BSM（Cdynとし
て）、及び０−６時間の間の肺抵抗(R_L)により表現し
た。被験物の存在下及び非存在下での前期及び後期応答
の間のアレルゲンによる誘発された変化の程度を、コン
ピュータ式面積計により、０−１、及び２−６時間から
の曲線下の面積(cm²)から計算した。

２−（２−フリル）−５−イミノ−5,6,8,9−テトラヒ
ドロ−7H−シクロペンタ〔ｅ〕−〔1,2,4〕トリアゾロ
〔1,5−ｃ〕−ピリミジンについて、動的応諾及びCdyn
の変化の％について次のデーターが得られた。

５−アミノ−２（２−フリル）−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕−キナゾリン−メ
タンスルホネートについて動的応諾及びCdynの変化％に
ついて次のデーターが得られた。

前記式Ｉの化合物（それらの互変異性体及び医薬として
許容し得る塩）は、式Ｉのトリアゾロピリミジン化合物
の有効量を含む医薬組成物、又はそれらの医薬として許
容し得る塩と腸内的にかもしくは非経口的にかのいずれ
かに、例えば経口的に、気管支に、直腸に、もしくは静
脈に投与するために適する通常の賦形剤もしくは担体と
の配合剤として処方される。好ましくは、活性成分と
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、シュ
ークロース、マンニトール、ソルビトール、セルロー
ス、リン酸カルシウム及び／又はグリシン、ｂ）滑沢
剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネ
シウムもしくはカルシウム塩及び／又はポリエチレング
リコール；また錠剤については、ｃ）結合剤、例えばマ
グネシウムアルミニウムシリケート、澱粉糊、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム塩及び／又はポリビニルピロリ
ドン；必要であればｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、ア
ルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは複合沸騰
剤並びに／或いは、ｅ）吸着剤、着色剤、調味料及び甘
味料、とを共に含んで成る錠剤、糖衣錠及びゼラチンカ
プセルである。糖衣錠又は錠剤の芯は、胃液に対して抵
抗し得る適当なコーティングを与えることができる。例
えば、コーティング溶液は、アラビアガム、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレングリコール、タクル及び／又
は二酸化チタンを含んでいてもよい濃厚糖水溶液であ
る。抵抗性コーティング剤は、有機溶媒のラッカー溶
液、例えばエタノール等中のシェラック、アセチルセル
ロースフタレート又はヒドロキシメチルセルロースフタ
レートにより得ることができる。染料又は着色料は、ブ
ランド名及び含有量の同一性確認のために加えることが
できる。カプセルは、硬質ゼラチンか、又は軟質ゼラチ
ンのいずれかから調製され、閉鎖したカプセルは、ゼラ
チン及び軟化剤、例えばグリセリン又はソルビトールか
ら調製される。硬質カプセルは、加圧していない粉末混
合物、例えば前記ａ）及びｂ）とに記載したものか、又
は錠剤について使用されるものと同一の顆粒かのいずれ
かを含有する。軟質カプセルでは、好ましくは前記活性
成分が適当な液体、例えば油脂、パラフィン又はポリエ
チレングリコールに溶解され又は懸濁される。有利には
坐剤は、固形物、脂質の乳化物又は懸濁物であり活性成
分と、例えば天然又は合成のトリグリセライド、パラフ
ィン、ワックス及び／又はポリエチレングリコールとを
含有している。

非経口投与のための組成物は、好ましくは適当なアンプ
ル中の前記活性物質の水溶液又は水懸濁液、また前記活
性物質の油溶液又は油懸濁液、またさらにこれらの油溶
液又は油懸濁液であり、ここに油は、例えば天然又は合
成の脂油、例えば胡麻油又はオレイン酸エチルである。

気管支用組成物は、好ましくはエアーゾル噴霧質であ
り、そしてディスペンサー、例えば米国特許第4,292,96
6号、同4,174,712号、及び同4,137,914号中に記載のも
のから投与することができる。活性物質は噴射剤、例え
ば炭化水素、クロロフルオロカーボン混合物、又は二酸
化炭素により混合される。

前記組成物は、殺菌することができそして／又は補助
剤、例えば保存剤、安定剤、潤滑剤又は乳化剤、溶解促
進剤、浸透圧を調整するための塩及び／もしくは緩衝剤
を含有する。またさらに、これらは他の治療に役立つ物
質を含有することもでき、しかもそれぞれ通常の混合方
法、顆粒化方法又はコーティング方法により調製され
る。これらは、約10〜95％、好ましくは約20〜70％の活
性成分を含有することができる。体重約50〜70kgの哺乳
類に対する前記組成物の個々の投与単位は、好ましくは
約10〜200mg、有利には約20〜100mgの前記活性成分を含
有することができる。

ベンゾジアゼピン拮抗作用は、ジアゼパムが誘導するラ
ットにおけるロートロード（rotorod）欠損の拮抗作用
によって測定される。ジアゼパム（30mg/kg/ip）及び試
験化合物が、それぞれ試験前30分及び１時間に投与され
る。ラットにおける鎮痙作用を評価するための最大有効
電撃ショック法では、痙攣発作は、試験化合物の経口投
与後、２時間して角膜の電極間を通して0.2秒間150mAの
電流を流すことにより誘導される。このED₅₀値は、５秒
の観察期間を通じて電撃ショック誘導性の痙攣から半分
の動物が保護される投与量である。

また、本発明の化合物の薬理学上のベンゾジアゼピン作
動作用及び／又は拮抗作用の概要は、γ−アミノ酪酸
（GABA）の存否での³Ｈ−フルニトラゼパムの置換に対
する、又はエタゾレート（etazolate）による³Ｈ−ムス
シモール（muscimol）の上昇に対する、又はエタゾレー
トの結合性に対する、又は³⁵Ｓ−ブチルビシクロホスホ
ロチオネート（TBPS）の結合性に対するラットの脳の膜
調製物中でのそれらの作用を測定することによって決定
することができる。

本発明の化合物は、当該技術分野における既知の方法に
よって製造することができる。その上、これらは次の方
法で製造することもできる。

Ｘが酸素である前記式Ｉの化合物は、ａ）次式（III）で示される化合物を、カルボン酸のエステル、アミド、
酸無水物を包含する反応性カルボン酸誘導体と反応せし
めることにより製造することができる。これらには、ホ
スゲン、ジエチルカーボネート、エチルカルバメート及
びトリクロルメチルクロルホルメートも包含される。

式（III）の化合物は、α，β−環状−β−アミノアク
リル酸の反応性中間体、例えばテトラヒドロイサト酸無
水物を次式（IVa）の化合物と共に共通することにより製造することができ
る。別法として、式（III）の化合物は次の式（Ｖ）で示される化合物及びハロゲン化物で示される化合物から製造することができ
る。また、α，β−環状β−アミノアクリル酸中間体
は、次式（VI）で示される化合物であってもよく、この化合物は、ハロゲン化物、−エーテル、もしくは−アミン、化物又はもしくは−ハロゲン化物、あるいは対応する酸の無水物
と反応して式（III）の化合物を生ずる。式（VI）の化
合物は、次式（VII）に対応する酸を、エステル化し、次いでヒドラジンと反
応せしめることにより製造することができる。

またさらに、式（III）の化合物は、アルカリ金属水酸
化物と共にそれらを処理することによる式（Ｉ）の化合
物を加水分解することにより得ることができる。

さらに、式に（III）の化合物は、次式（VIII）（上式中、W₁及びＷの１つは酸素を表し、かつ他のもの
はNHを表すか、又はW₁及びW₂は共にNHを表す、）で示さ
れる化合物の選択的閉環により製造することができる。

ｂ）次式（IX）（上式中W₁及びW₂は、工程（ａ）の定義と同じである）
で示される化合物は、それらを塩基、好ましくは三級ア
ミン、例えばトリエチルアミン、ピペリジンで処理する
ことにより閉環せしめる。式（IX）の化合物は、式（VI
II）（上記に定義される）の化合物の選択的閉環によっ
て製造される。

ｃ）式（VIII）の化合物を、カルボン酸の反応性誘導体
及び塩基とを反応せしめる。

ｄ）次式（Ｘ）〔上式中、Ｚはイソシアネート、（低級アルキル）₂を表す〕で示される化合物を、次式
（XI）で示されるヒドラジドと処理せしめる。式（Ｘ）でＺが低級アルキルを表す化合物は、次式で示される化合物ととを反応せしめることにより容易に製造することができ
る。

ｅ）次式（XII）で示される化合物を酸化剤で処理し、次いで閉環せしめ
る。

ｆ）次式（XIII）（上式中、Ｂはハロゲン又は低級アルコキシを表す）で示される化合物を加水分解せしめる。

ｇ）Ｘが硫黄を非す式（Ｉ）の化合物を次亜ハロゲン酸
塩で処理する。

ｈ）ＸがNRを表す式（Ｉ）の化合物を酸水溶液で処理せ
しめる。

ＸがNHを表す式（Ｉ）の化合物は、ｉ）上記工程（ａ）に定義するような式（III）の化合
物とハロゲン化シアンと反応せしめ、次いで還化による
か、又は式（III）の化合物をシアナミドもしくは反応
性イミノカルボニル誘導体と反応せしめることにより製
造することができる。

ｊ）式（IX）の化合物に代えて、次式（XIV）（上式中、W₁及びW₂の１つは酸素を表し、かつ他のもの
はNHを表すか、又はW₁及びW₂は共にNHを表す）で示され
る化合物を用いて、それらをアンモニアで処理し、工程
ｂ）におけるのと同様に閉環せしめる。式（XIV）の化
合物は、次式（XV）で示される化合物を選択的に環化せしめることにより製
造される。式（XV）の化合物は、式（XVI）の化合から
製造される。式（XVI）の化合物から次式（XIV）の化合
物への反応は、反応性イミノカルボン酸誘導体、ハロゲ
ン化シアン又はシアナミドの存在を必要とする。式（XV
II）の化合物は、次式（Xa）で示される化合物と式（XI）のヒドラジドとの反応によ
り製造される。

ｋ）前記式（XV）又は（XVI）または（XVII）で示され
る化合物を二重に環化することによって、なお、式（XV
I）の化合物の反応は、ハロゲン化シアン又はシアナミ
ド又は反応性イミノカルボン酸誘導体の存在下で行われ
る。

ｌ）式（III）の化合物から製造される次式（XVIII）で示される化合物は、それらとハロゲン化シアンとの反
応により環化せしめる。

ｍ）Ｂがハロゲンを表す式（XIII）の化合物、又はＸが
チオノを表す式（Ｉ）の化合物を式RNH₂のアミンと反応
せしめる。

ｎ）次式（XIX）で示される化合物を式RNH₂のアミンと反応せしめる。式
（XIX）の化合物は、対応するチオノ化合物とハロゲン
化シアンとを塩基の存在下で反応せしめることにより得
られる。

ｏ）次式（XX）（上式中、Ｑは−CN又は基脱離基を表す）で示される化合物を式（XI）のヒドラジ
ドと反応せしめる。

ｐ）あるいはいずれにしても、本発明の化合物を他の化
合物に転化するか、ある塩をある本発明の化合物に転化
するか、又はある本発明の化合物をある塩に転化する
か、例えばによる。

変法（ａ）では、式（VIII）の化合物が、それらと塩
基、好ましくは三級アミン又はアンモニアとの反応によ
り式（III）の化合物に転化される。

変法（ｂ）では、式（VIII）の化合物が、それらとカル
ボン酸の反応性誘導体（工程（ａ）で定義されている意
味と同じ）との反応により式（IX）の化合物に転化され
る。チオカルボン酸の対応する反応性誘導体の使用は、
対応するチオノ化合物を生ずるであろうし、そして対応
するイミノカルボン酸の反応性誘導体（シアナミドを包
含する）の使用は、式（XIV）の対応するイミノ化合物
をもたらすであろう。

工程（ｃ）では、カルボン酸の反応性誘導体及び塩基
は、好ましくは変法（ａ）及び（ｂ）におけるそれらの
ものである。

変法（ｄ）で、反応は好ましい溶媒中で、例えばジオキ
サン、又はアルコール溶媒、例えば２−メトキシエタノ
ール、又は液体アミド、例えばジメチルアセトアミド中
で実施する。

Ｚがイソシアネート又は−NHC（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキ
ルを表す場合、反応は塩基、例えば三級アミン、例えば
Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、及び殊にト
リプロピルアミンの存在下で行われる。Ｚがイソシアネ
ートを表す式（Ｘ）で示される化合物は、低級アルカノ
ール、例えばエタノールで処理することにより、Ｚが−
NHC（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキルを表す対応する化合物に
転化することができる。低級アルキルは、好ましくはメ
チル又はエチルである。

また、Ｚが−NH（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−低級アルキルを表す式
（Ｘ）で示される化合物は、低級アルキルクロルホルメ
ート、例えばエチルクロルホルメートと共に、α−β−
環状エナミノニトリル処理により製造することができ
る。

ＺがNHC（＝Ｏ）−ジ−低級アルキルを表す前記式
（Ｘ）で示される化合物は、ジ−低級アルキルアミンと
共に適当な環状Ｏ−イソシアネートサイクリックエンニ
トリル（0-isocyanatocyclicene nitrile）処理により
製造することができる。

Ｚがイソシアネートを表す場合の好ましい溶媒は、エー
テル溶媒、殊にジオキサンである。XHが−NHC（＝Ｏ）
Ｏ−低級アルキル又はNHC（＝Ｏ）Ｎ−ジ−低級アルキ
ルを表す場合の好ましい溶媒は、アルコール溶媒、殊に
２−メトキシエタノールである。それぞれに好ましい溶
媒は、液体アミド、例えばジメチルアセトアミドであ
る。前記反応は、好ましくは０〜250℃、より好ましく
は20〜150℃において実施される。

上記で、式（Ｘ）におけるシアネート及びカルボニル基
のそれぞれチオシアネート及びチオカルボニル基による
置換は、Ｘが硫黄を表す対応する化合物を生ずるだろ
う。

工程（ｄ）の出発化合物、即ち、次式（上式中、Ａは前記式（II）の架橋基を表す）で示され
る化合物は、“環状エナミノニトリル類及びＯ−アミノ
ニトリル類の化学”、編者、E.C.Taylor,Interscience
（1970）,New York,pp.11-56、に詳述されているTaylor
-Ziegler反応により製造することができる。具体的な反
応模式は、で示される。

変法（ｅ）で、酸化剤は、例えば四酢酸鉛又は次亜ハロ
ゲン酸塩であってもよい。次亜ハロゲン酸塩は、好まし
くはアルカリ金属次亜ハロゲン酸塩、例えば次亜塩素酸
ナトリウム又は次亜臭素酸ナトリウムである。アミドの
機能は、Hofmann反応（Ber.14,2725（1881））の第１段
階をもたらしイソシアネートを形成し、次いでそのイソ
シアネートがトリアゾールの遊離NHと反応すると思われ
る。

変法（ｆ）で、５−ハロ、低級アルコキシ又はアリール
低級アルコキシ置換ｅ−縮合−〔1,2,4〕トリアゾロ
〔1,5−ｃ〕−ピリミジンが加水分解される。この加水
分解は、好ましくはアルカリ水溶液で行われる。

前記５−ハロ化合物は、ＸがＯを表す式（Ia）の化合物
と反応性ハロゲン化物、例えば塩化ホスホリル又は五塩
化リン、最も好ましくは二塩化フェニルリン酸とを、不
活性溶媒の存在下又は不存在下に反応せしめることによ
り製造することができる。

前記５−低級アルコキシ又は５−アリール低級アルコキ
シ化合物は、前記５−ハロ化合物を塩基、好ましくは三
級アミンの存在下で適当なアルコールで処理することに
より製造することができる。

変法（ｇ）で、次亜ハロゲン酸塩は、好ましくは変法
（ｅ）で用いるものと同じである。

変法（ｉ）で、ハロゲン化シアンは、好ましくは塩化シ
アン又は臭化シアンであり、より好ましくは臭化シアン
である。この反応中に形成されるハロゲン化水素は、塩
基、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、水素化ナ
トリウムで中和することができる。環化反応工程は、鉱
酸又は塩基、例えばそれぞれ塩化水素又はトリアルキル
アミンにより促進される。

変法（ｊ）では、変法（ａ）のものと類似の手段が用い
られる。単に環Ａをベンゼン環で取り替える関連のｏ−
シアニミドベンズニトリルは、WentrupによりTetrahedr
on,27,367（1959）に、さらにBedfordによりJ.Chem.So
c.1633（1975）に開示されている。またさらに、前記式
（Xa）の化合物は、前記した反応により直接式（Ｉ）の
化合物に転化することができ、変法（ｆ）におけるよう
に構造式（XVII）がその時点での中間体である。

変法（ｎ）で、反応は、非プロトン性溶媒中、好ましく
は室温又は室温近くの温度において実施される。前記式
（XIX）の化合物は、式（Ｉ）の対応するチオノ化合物
から、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、ハロゲ
ン化シアン、好ましくは臭化シアンでそれらを処理する
ことにより製造することができる。

本発明を一般的に記載してきたが、一定の具体例を参照
することにより一層完全な理解を得ることができる。そ
こで、本明細書に一定の具体例が、単に例示の目的で提
供されるが、別の方法で明示しない限り、請求の範囲を
限定するものでない。実施例における環系の位置番号
は、命名法の一般に受けいれられている規則による。

本発明の化合物は、ラットおよびサイノモルガス（Cyno
molgus）種の猿において低毒性を示す。ラットに、本発
明の化合物を投与した時、その半分が死んだ用量(LD₅₀)
は2000mg/kg以上である。猿においては、1000mg/kgを経
口投与しても無症候である。これらの結果は、本発明の
代表的化合物として、著るしい低毒性を示す5,6−ジヒ
ドロ−２−（２−フリル）−５−イミノピリド〔2,3−
ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジンに対し
て得られた。

実施例１Ｎ−ベンジル−３−シアノ−４−アミノ−Δ³−ピペリ
ディンのエチルカルバメート（10g）、ｐ−フルロベン
ズヒドラジド（4.41g）及び１−メチル−２−ピロリド
ン（80ml）の混合物を窒素気流中、還流下で20時間攪拌
した。反応混合物を大部分の溶媒が除去するまで減圧下
で蒸発せしめ、その後、イソプロパノール（100ml）で
希釈し、次いで0.5時間攪拌した。沈澱物を集め、イソ
プロパノールで洗浄した後乾燥した。このものをメタノ
ール中、等モル量のｐ−トルエンスルホン酸で処理する
ことによりｐ−トルエンスルホン酸塩に転化した。この
塩を２−メトキシエタノール中で懸濁し、希水酸化アン
モニウムによりフリー塩基に転化し直した（収率42
％）。純粋９−ベンジル−２−（４−フルオロフェニ
ル）−7,8,9,10−テトラヒドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,
2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｅ〕ピリミジン−５（6H）オン
は252〜256°の範囲で溶融する。

２−クロルベンズヒドラジドで、実施例１のｐ−フルオ
ロベンズヒドラジドを置き替えた場合、９−ベンジル−
２−（２−クロルフェニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ
ピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピ
リミジン−５（6H）オンを得た。このものをメタノール
中でメタンスルホン酸塩に転化することにより精製し
た。融点は295-296°である。

実施例２ピコリン酸ヒドラジドで、実施例１のｐ−フルオロベン
ズヒドラジドを置き替えた場合、９−ベンジル−２−
（２−ピリジル）−7,8,9,10−テトラヒドロピリド〔3,
4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン−
５（6H）オンが得られ、次いでメタンスルホン酸塩とし
て精製した。融点は290-290°である。

実施例３ピロール−２−カルボン酸ヒドラジドで、実施例１のｐ
−フルオロベンズヒドラジドを置き替えた場合、９−ベ
ンジル−２−（２−ピロリル）−8,9,10−テトラヒドロ
ピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕−トリアゾロ−〔1,5−
ｃ〕ピリミジン−５（6H）オンが得られ、次いでメタノ
ール中でトリチュル化して精製し、濾過した後減圧下で
乾燥した。融点297-298°のフリー塩基を得た。

実施例４耐圧容器に、−５°でアンモニアを飽和せしめた水酸化
アンモニウム10ml及び１−メチル−２−ピロリドン（13
ml）中に溶解した５−クロル−8,9−ジヒドロ−２−
（２−フリル）−7H−シクロヘプタ〔ｅ〕〔1,2,4〕−
トリアゾロ−〔1,5−ｃ〕ピリミジン1.7gを挿入した。
このものを外界温度150°で5.5時間加熱した後、冷却し
次いで固形物を採取し、水で洗浄した後空気乾燥した。
エタノールから再結晶化後の融点255-260°の２−（２
−フリル）−５−イミノ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H
−シクロペンタ〔ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ−〔1,5−
ｃ〕−ピリミジンを得た。

実施例５参考例２の生成物570mg、臭化酢酸エチル8ml及びジメチ
ルホルアミド15mlの混合物を、窒素気流中100°で1.5時
間攪拌した。反応混合物を冷８％炭酸水素ナトリウム水
溶液中に流し込み、結晶が生じるまで激しく攪拌した。
固形物を採取し、水（２×20ml）次いでエーテル（２×
30ml）で洗浄した後、エタノールから再結晶して融点26
5-266°の９−カルボメトキシ−メチル−２−（２−フ
ルオロフェニル）−7,8,9,10−テトラヒドロピリド〔3,
4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン−
５（6H）オンを得た。

実施例６参考例２の生成物280mg、３−ピコリルクロライド塩酸
塩197mg及び乾燥ジメチルホルムアミド10mlの懸濁液
に、窒素気流中で攪拌しながらトリメチルアミン0.4ml
を添加し、次いで全体を外界温度で94時間以上攪拌し
た。反応混合物を冷５％水酸化ナトリウム水溶液中で急
冷すると、溶液から徐々に結晶が生じた。生成物を氷水
（２×5ml）次いでエーテル（２×10ml）で洗浄した
後、メタノール（10ml）中で２倍モル量のメタンスルホ
ン酸で処理した。得られる白色結晶生成物を採取し、エ
ーテル（２×5ml）で洗浄した後減圧下で乾燥して、純
粋２−（２−フルオロフェニル）−９−（３−ピコリ
ル）−7,8,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−シクロオクタ
〔ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン−５
（6H）オンを得た。

実施例７及び８実施例６に記載した方法によって、２−（２−フルオロ
フェニル）−９−（２−ピコリル）−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ〔3,4−ｃ〕〔1,2,4〕−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕
ピリミジン−５（6H）オンジメタンスルホン酸塩を、２
−ピコリルクロライド塩酸塩から得て、さらに、対応す
る４−ピコリル化合物を４−ピコリルクロライド塩酸塩
から得た。

実施例９実施例６に記載したものと同様な方法によって、参考例
２由来の生成物を塩化ベンゼンスルホン酸と反応せしめ
て、２−（２−フルオロフェニル）−９−フェニルスル
ホニル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド〔3,4−ｅ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン−５（6H）
オンを得た。

実施例10 エタノール20ml中の実施例５の生成物500mgの懸濁液
に、4N水酸化ナトリウム水溶液1mlを添加し、この混合
物を窒素気流中還流条件で２時間攪拌した。反応混合物
を冷却し、濾過した後、氷で冷やしている氷酢酸で濾液
を中和して固形の９−カルボキシメチル−２−（２−フ
ルオロフェニル）−7,8,9,10−テトラヒドロピリド〔3,
4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン−
５（6H）オンを製造した。

実施例11 実施例47の生成物500mgを塩化チオニル5ml中で４時間以
上攪拌した後、減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣物
をメタノール中の冷飽和アンモニア溶液50mlで処理し、
次いで一晩中攪拌した後、水で希釈し生成物、９−カル
ボモイルメチル−２−（２−フルオロフェニル）−7,8,
9,10−テトラヒドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン−５（6H）オンを採取し、
次ぎにジメチルアセタミド及び水の混合溶液から再結晶
した。

実施例12 参考例２の生成物570mgの氷酢酸−水（1:1）溶液に水3m
l中シアン酸カリ324mgを35°で攪拌しながら添加した。
２時間反応を続けた後、反応混合物を短時間で80°に加
熱し、冷却し、水で希釈した後、生成物９−カルボモイ
ル−２−（２−フルオロフェニル）−7,8,9,10−テトラ
ヒドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−
ｃ〕ピリミジン−５（6H）オンを採取し、水で洗浄し次
いで水とジメチルアセタミドの混合物から再結晶化によ
り精製した。

実施例13 参考例２の生成物570mg、臭化アセトニトリル360mg、ジ
メチルホルムアミド10ml及びトリエチルアミン0.5mlの
混合物を、窒素気流中４日間攪拌した。このものを10％
炭酸水素ナトリウム水溶液中に流し込み、次いで1/2時
間激しく攪拌した。この物質を採取し、水次いでエーテ
ルで洗浄した後、減圧下で乾燥し９−シアノメチル−２
−（２−フルオロフェニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ
ピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピ
リミジン−５（6H）オンを得た。

実施例14 実施例13の生成物640mg、アジ化ナトリウム1.41g、塩化
アンモニウム120mg及びジメチルホルムアミド10mlの混
合物を、窒素気流中３時間90°で攪拌した。反応混合物
を冷却し、次いで氷水で急冷し1/2時間攪拌した後、氷
酢酸で慎重に酸性にして、固形生成物２−（２−フルオ
ロフェニル）−９−テトラゾリルメチル−7,8,9,10−テ
トラヒドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,
5−ｃ〕ピリミジン−５（6H）オンを得た。

実施例15及び16 Ｎ−ベンジル−３−シアノ−４−アミノ−Δ³−ピペリ
ディン（8.2g）、ｏ−フルオロベンズヒドラジド（4.43
g）、２−メトキシエタノール（96ml）及びトリ−ｎ−
プロピリアミン（3.9ml）の混合物を、窒素気流中、還
流下で42時間攪拌した。反応混合物を冷却し、沈澱する
固体を採取し、エタノールで洗浄した後、乾燥し次いで
２−メトキシエタノールから再結晶して、256〜259°の
範囲内で溶融する純粋９−ベンジル−２−（２−フルオ
ロフェニル）−7,8,9,10−テトラヒドロピリド〔3,4−
ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン−５
（6H）オンを与えた。メタノール中で等モル量のメタン
スルホン酸で処理した場合、フリー塩基がメタンスルホ
ン酸塩に転化した（収率38％）。ジメチルアセタミド−
メタノール（1/1）混合物から再結晶化した後のものは
融点306-309°であった。

上記エチルカルバメート誘導体は、Ｎ−ベンジル−３−
シアノ−４−アミノ−Δ³−ピペリディンから実施例２
に開示されている方法（Taylor等、Tetrahedron23,855-
890（1967）により製造し、収率94％で油状物として得
た。

前記のＮ−ベンジル−３−シアノ−４−アミノ−Δ³−
ピペリジンのエチルカルバネートを（＋）又は（−）Ｎ
−α−メチルベンジル−３−シアノ−４−アミノ−Δ³
−ピペリディンに置き換えて、対応する（＋）又は
（−）−２−（２−フルオロ）−９−α−メチルベンジ
ル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン−５（6H）オンを
得る。

参考例１前記のエチルカルバメートを、N,N−ジカルベトキシ−
３−シアノ−４−アミノ−Δ³−ピペリディンで置き換
えた場合、融点307-311°（分解を伴う）の９−カルベ
トキシ−２−（２−フルオロフェニル）−7,8,9,10−テ
トラヒドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕−トリアゾロ
〔1,5−ｃ〕ピリミジン−５（6H）オンを収率46％で得
た。

ビス−ウレタン出発物質は、次の方法で製造した。

無水エタノール500mlにナトリウム40.2gを溶解して調製
したエタノール中のナトリウムエトキシド溶液に、３−
シアノ−４−アミノ−Δ³−ピペリディエン〔26.9g、Ba
chmann及びBarkerにより、J.Amer.Chem.Soc.69,1535（1
947）に開示されているように製造した〕を加え、次に
その全体を窒素気流中、１時間還流した。ジエチルカー
ボネート（205ml）を添加し、次いで全体を窒素気流
中、２時間還流下で攪拌し、室温まで冷却した後、氷酢
酸（20ml）を、次いで水（1.3l）を慎重に加えた。得ら
れる溶液をエーテル（４×500ml）で抽出し、その抽出
物を約600mlまで濃縮した後、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、次いでシロップになるまで減圧下で濃縮した。エ
ーテルによるトリチュレーション（trituration）は、
いくらかの固体の沈澱をもたらし、そしてエーテルの母
液の濃縮は、次なる加工に適する融点170-172°の２次
収穫物を与えた。この収率は68％である。

参考例２参考例１由来の２−メトキシエタノール（145ml）中の
９−カルベトキシ−２−（２−フルオロフェニル）−7,
8,9,10−テトラヒドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリ
アゾロ〔1,5−ｃ〕−ピリミジン−５（6H）オン（15.4
g）及び4N水酸化ナトリウム水溶液（73ml）の懸濁物
を、窒素気流中、120°で16時間攪拌した。冷却した反
応混合物を攪拌下に希塩酸で徐々にpH6に調整した。固
形物を集め、２−メトキシプロパノールから再結晶し
て、次いで減圧下、100°で20時間乾燥した、かくし
て、254〜257°の範囲内で溶融する純粋２−（２−フル
オロフェニル）−7,8,9,10−テトラヒドロピリド〔3,4
−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕−ピリミジン−
５（6H）オンを得た（収率68％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭61−165389（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−135475（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式（Ｉ）：〔式中、ａ）Ｘは酸素であり、R₁は２−フルオロフェニルであ
り、環Ａは窒素においてメトキシカルボニルメチル、３
−ピコリル、２−ピコリル、４−ピロリル、フェニルス
ルホニル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、カ
ルバモイル、シアノメチル、テトラゾリルメチル、
（＋）−α−メチルベンジル又は（−）−α−メチルベ
ンジルにより置換されたΔ³−ピペリデインであり；あ
るいはｂ）Ｘは酸素であり、R₁は２−クロロフェニル、２−ピ
リジル又は２−ピロリルであり、そして環ＡはＮ−ベン
ジル−Δ³−ピペリデインであり；あるいはｃ）Ｘはイミノであり、R₁は２−フリルであり、そして
環Ａはシクロペンテンである〕により表わされる２−置換−ｅ−融合〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン化合物、その互変異性体、
あるいは該化合物又はその互変異性体の医薬として許容
される塩。
【請求項２】Ｘが酸素であり、R₁が２−クロロフェニル
であり、そして環ＡがＮ−ベンジル−Δ³−ピペリデイ
ンである、９−ベンジル−２−（２−クロロフェニル）
−7,8,9,10−テトラヒドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕−ピリミジン−５（6H）オンと
称する請求項１に記載の化合物、その互変異性体、又は
その医薬として許容される塩。
【請求項３】Ｘが酸素であり、R₁が２−ピリジルであ
り、そして環ＡがＮ−ベンジル−２−Δ³−ピペリデイ
ンである、９−ベンジル−２−（２−ピリジル）−7,8,
9,10−テトラヒドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5−ｃ〕−ピリミジン−５（6H）オンと称する
請求項１に記載の化合物、その互変異性体又はその医薬
として許容される塩。
【請求項４】Ｘが酸素であり、R₁が２−ピロリルであ
り、そして環ＡがＮ−ベンジル−Δ³−ピペリデインで
ある、９−ベンジル−２−（２−ピロリル）−7,8,9,10
−テトラヒドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔1,5−ｃ〕ピリミジン−５（6H）オンと称する請求項
１に記載の化合物、その互変異性体、又はその医薬とし
て許容される塩。
【請求項５】Ｘが酸素であり、R₁が２−ピロリルであ
り、そして環ＡがＮ−ベンジル−Δ³−ピペリデインで
ある、９−ベンジル−２−（２−ピロリル）−7,8,9,10
−テトラヒドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔1,5−ｃ〕ピリミジン−５（6H）オンと称する請求項
１に記載の化合物、その互変異性体、又はその医薬とし
て許容される塩。
【請求項６】Ｘが酸素であり、R₁が２−フルオロフェニ
ルであり、そして環ＡがＮ−（メトキシカルボニルメチ
ル）−Δ³−ピペリデインである、９−カルボメトキシ
−メチル−２−（２−フルオロフェニル）−7,8,9,10−
テトラヒドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔1,5−ｃ〕ピリミジン−５（6H）オンと称する請求項
１に記載の化合物、その互変異性体、又はその医薬とし
て許容される塩。
【請求項７】Ｘが酸素であり、R₁が２−フルオロフェニ
ルであり、そして環ＡがＮ−（３−ピロリル）−Δ³−
ピペリデインである、２−（２−フルオロフェニル）−
９−（３−ピコリル）−7,8,9,10−テトラヒドロピリド
〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕−ピリミ
ジン−５（6H）オンと称する請求項１に記載の化合物、
その互変異性体、又はその医薬として許容される塩。
【請求項８】Ｘが酸素であり、R₁が２−フルオロフェニ
ルであり、そして環ＡがＮ−（２又は４−ピコリル）−
Δ³−ピペリデインである、２−（２−フルオロフェニ
ル）−９−（２−ピコリル）−7,8,9,10−テトラヒドロ
ピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピ
リミジン−５（6H）オン又は２−（２−フルオロフェニ
ル）−９−（４−ピロリル）−7,8,9,10−テトラヒドロ
ピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピ
リミジン−５（6H）オンと称する請求項１に記載の化合
物、その互変異性体、又はその医薬として許容される
塩。
【請求項９】Ｘが酸素であり、R₁が２−フルオロフェニ
ルであり、そして環ＡがＮ−フェニルスルホニル−Δ³
−ピペリデインである、２−（２−フルオロフェニル）
９−フェニルスルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロピリ
ド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕−ピリ
ミジン−５（6H）オンと称する請求項１に記載の化合
物、その互変異性体、又はその医薬として許容される
塩。
【請求項１０】Ｘが酸素であり、R₁が２−フルオロフェ
ニルであり、そして環ＡがＮ−カルボキシメチル−Δ³
−ピペリデインである、９−カルボキシメチル−２−
（２−フルオロフェニル）−7,8,9,10−テトラヒドロピ
リド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕−ピ
リミジン−５（6H）オンと称する請求項１に記載の化合
物、その互変異性体、又はその医薬として許容される
塩。
【請求項１１】Ｘが酸素であり、R₁が２−フルオロフェ
ニルであり、そして環ＡがＮ−（カルバモイルメチル）
−Δ³−ピペリデインである、９−カルバモイルメチル
−２−（２−フルオロフェニル）−7,8,9,10−テトラヒ
ドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕−トリアゾロ〔1,5−
ｃ〕ピリミジン−５（6H）オンと称する請求項１に記載
の化合物、その互変異性体、又はその医薬として許容さ
れる塩。
【請求項１２】Ｘが酸素であり、R₁が２−フルオロフェ
ニルであり、そして環ＡがＮ−（カルバモイル）−Δ³
−ピペリデインである、９−カルバモイル−２−（２−
フルオロフェニル）−7,8,9,10−テトラヒドロピリド
〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジ
ン−５（6H）オンと称する請求項１に記載の化合物、そ
の互変異性体、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１３】Ｘが酸素であり、R₁が２−フルオロフェ
ニルであり、そして環ＡがＮ−シアノメチル−Δ³−ピ
ペリデインである、９−シアノメチル−２−（２−フル
オロフェニル）−7,8,9,10−テトラヒドロピリド〔3,4
−ｅ〕〔1,2,4〕−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン−
５（6H）オンと称する請求項１に記載の化合物、その互
変異性体、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１４】Ｘが酸素であり、R₁が２−フルオロフェ
ニルであり、そして環ＡがＮ−（テトラゾイルメチル）
−Δ³−ピペリデインである、２−（２−フルオロフェ
ニル）−９−テトラゾリルメチル−7,8,9,10−テトラヒ
ドロピリド〔3,4−ｅ〕〔1,2,4〕トリアゾロ−〔1,5−
ｃ〕ピリミジン−５（6H）オンと称する請求項１に記載
の化合物その互変異性体、又はその医薬として許容され
る塩。
【請求項１５】Ｘが酸素であり、R₁が２−フルオロフェ
ニルであり、そして環ＡがＮ−（（＋）−又は（−）−
α−メチルベンジル）−Δ³−ピペリデインである、
（＋）又は（−）−２−（２−フルオロ）−９−α−メ
チルベンジル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド〔3,4−
ｅ〕−〔1,2,4〕トリアゾロ−〔1,5−ｃ〕ピリミジン−
５（6H）オンと称する請求項１に記載の化合物、その互
変異性体、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１６】次の式（Ｉ）：〔式中、ａ）Ｘは酸素であり、R₁は２−フルオロフェニルであ
り、環Ａは窒素においてメトキシカルボニルメチル、３
−ピコリル、２−ピコリル、４−ピロリル、フェニルス
ルホニル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、カ
ルバモイル、シアノメチル、テトラゾリルメチル、
（＋）−α−メチルベンジル又は（−）−α−メチルベ
ンジルにより置換されたΔ³−ピペリデインであり；あ
るいはｂ）Ｘは酸素であり、R₁は２−クロロフェニル、２−ピ
リジル又は２−ピロリルであり、そして環ＡはＮ−ベン
ジル−Δ³−ピペリデインであり；あるいはｃ）Ｘはイミノであり、R₁は２−フリルであり、そして
環Ａはシクロペンテンである〕により表わされる２−置換−ｅ−融合〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン化合物、その互変異性体、
あるいは該化合物又はその互変異性体の医薬として許容
される塩の有効量を、医薬として許容されるキヤリヤー
と共に含んで成る不安治療剤。
【請求項１７】次の式（Ｉ）：〔式中、ａ）Ｘは酸素であり、R₁は２−フルオロフェニルであ
り、環Ａは窒素においてメトキシカルボニルメチル、３
−ピコリル、２−ピコリル、４−ピロリル、フェニルス
ルホニル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、カ
ルバモイル、シアノメチル、テトラゾリルメチル、
（＋）−α−メチルベンジル又は（−）−α−メチルベ
ンジルにより置換されたΔ³−ピペリデインであり；あ
るいはｂ）Ｘは酸素であり、R₁は２−クロロフェニル、２−ピ
リジル又は２−ピロリルであり、そして環ＡはＮ−ベン
ジル−Δ³−ピペリデインであり；あるいはｃ）Ｘはイミノであり、R₁は２−フリルであり、そして
環Ａはシクロペンテンである〕により表わされる２−置換−ｅ−融合〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミジン化合物、その互変異性体、
あるいは該化合物又はその互変異性体の医薬として許容
される塩の有効量を、医薬として許容されるキヤリヤー
と共に含んで成るぜんそく治療剤。