JPH0613487B2 - 有機化合物 - Google Patents
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- JPH0613487B2 JPH0613487B2 JP60082123A JP8212385A JPH0613487B2 JP H0613487 B2 JPH0613487 B2 JP H0613487B2 JP 60082123 A JP60082123 A JP 60082123A JP 8212385 A JP8212385 A JP 8212385A JP H0613487 B2 JPH0613487 B2 JP H0613487B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な有機化合物、より特には中枢神経系に作
用する薬剤として興味深い新規な４−置換ピペラジン−
２−カルボン酸、その製法、それらを含有する医薬組成
物及びヒト又は動物の治療法に使用するその化合物に係
る。
用する薬剤として興味深い新規な４−置換ピペラジン−
２−カルボン酸、その製法、それらを含有する医薬組成
物及びヒト又は動物の治療法に使用するその化合物に係
る。
近年、種々のアミノ酸は中枢神経系のある種の受容体部
位の活性に影響を与えることが出来るという知見により
興味を持たれてきており、中枢神経系の機能障害に起因
する各種の不随意の筋活性及び／又は心理的及び／又は
情動障害を調整するために使用しうる化合物の同定を目
的として、受容体部位に対し特異的な作用を有する物質
の同定に注意が向けられてきている。
位の活性に影響を与えることが出来るという知見により
興味を持たれてきており、中枢神経系の機能障害に起因
する各種の不随意の筋活性及び／又は心理的及び／又は
情動障害を調整するために使用しうる化合物の同定を目
的として、受容体部位に対し特異的な作用を有する物質
の同定に注意が向けられてきている。
今回、我々は今までそのような活性と関係して研究され
たことのない型の構造を有するある種の４−置換ピペラ
ジン−２−カルボン酸が中枢神経系のある種の受容体部
位の電気的活性の抑制剤として作用することを発見し
た。
たことのない型の構造を有するある種の４−置換ピペラ
ジン−２−カルボン酸が中枢神経系のある種の受容体部
位の電気的活性の抑制剤として作用することを発見し
た。
従って、本発明は一般式： （式中、ＸはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４の直鎖
状飽和又は不飽和ヒドロカルビル基であり、基Ｒ４と基
Ｙはこの鎖の中のどの位置にあってもよく、Ｘの中の水
素原子の少なくとも１つは水素の重同位体であってもよ
く； 基Ｒ４は水素、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ア
リール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルコ
キシ基、アラルキルアミノ基又はモルホリノ基であり、
前記基のいずれか１つのアルキル又はアリール部分は１
つ以上のハロゲノ基で置換されてもよく；又はＲ４は、
基Ｘの少なくとも１つの炭素原子と共に５〜６員の炭素
環又は複素環を形成しており； Ｙは１つ以上の電気陰性部位を生ずる酸性基又は関連基
であり、通常は 又は 又は 又は 又は （式中、Ｒ６とＲ７は同じでも異っていてもよく、水
素、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロア
リール基、アラルキル基又はハロアラルキル基である）
であり；又はＲ４−Ｘ−Ｙはカルボキシル化アシル基を
表わし； Ｒは水素又はアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロ
アリール、アラルキルもしくはハロアラルキル残基であ
ってよく； Ｒ１は水素又はアルキル基、ハロアルキル基、アリール
基、ハロアリール基、アラルキル基もしくはハロアラル
キル基であり； Ｒ２，Ｒ３及びＲ５は同じでも異っていてもよく、水素
又はアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ
基、アルキルオキシカルボニル基、ハロ基、アリール
基、ハロアリール基、もしくはアリールオキシカルボニ
ル基であり；又は Ｒ２とＲ３はそれらが結合する炭素原子と共に環系を形
成するか、又は Ｒ３とＲ４が一緒になって及び／又はＲ３とＸが一緒に
なって１つ以上の環系を形成する） で表わされる化合物を提供する。
状飽和又は不飽和ヒドロカルビル基であり、基Ｒ４と基
Ｙはこの鎖の中のどの位置にあってもよく、Ｘの中の水
素原子の少なくとも１つは水素の重同位体であってもよ
く； 基Ｒ４は水素、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ア
リール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルコ
キシ基、アラルキルアミノ基又はモルホリノ基であり、
前記基のいずれか１つのアルキル又はアリール部分は１
つ以上のハロゲノ基で置換されてもよく；又はＲ４は、
基Ｘの少なくとも１つの炭素原子と共に５〜６員の炭素
環又は複素環を形成しており； Ｙは１つ以上の電気陰性部位を生ずる酸性基又は関連基
であり、通常は 又は 又は 又は 又は （式中、Ｒ６とＲ７は同じでも異っていてもよく、水
素、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロア
リール基、アラルキル基又はハロアラルキル基である）
であり；又はＲ４−Ｘ−Ｙはカルボキシル化アシル基を
表わし； Ｒは水素又はアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロ
アリール、アラルキルもしくはハロアラルキル残基であ
ってよく； Ｒ１は水素又はアルキル基、ハロアルキル基、アリール
基、ハロアリール基、アラルキル基もしくはハロアラル
キル基であり； Ｒ２，Ｒ３及びＲ５は同じでも異っていてもよく、水素
又はアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ
基、アルキルオキシカルボニル基、ハロ基、アリール
基、ハロアリール基、もしくはアリールオキシカルボニ
ル基であり；又は Ｒ２とＲ３はそれらが結合する炭素原子と共に環系を形
成するか、又は Ｒ３とＲ４が一緒になって及び／又はＲ３とＸが一緒に
なって１つ以上の環系を形成する） で表わされる化合物を提供する。
本発明化合物ではＸがＣ３鎖であると活性がより高い化
合物となり好ましい。しかしながら、ＸがＣ１、Ｃ２、
Ｃ４、Ｃ５又はＣ６の直鎖である所望の化合物も又確保
される。
合物となり好ましい。しかしながら、ＸがＣ１、Ｃ２、
Ｃ４、Ｃ５又はＣ６の直鎖である所望の化合物も又確保
される。
他の所望の化合物はＸが不飽和残基であるものであり、
この中では１つの炭素間不飽和を有する炭素数３個の鎖
を有する化合物が特に好ましい。我々の合成法はオレフ
ィン性二重結合を１つ持つ化合物の生成に最も容易に使
用でき、このオレフィン性二重結合はピペラジン環に最
も近い２つの炭素原子間にあってもよくピペラジン環か
ら最も遠い２つの炭素原子間にあってもよい。
この中では１つの炭素間不飽和を有する炭素数３個の鎖
を有する化合物が特に好ましい。我々の合成法はオレフ
ィン性二重結合を１つ持つ化合物の生成に最も容易に使
用でき、このオレフィン性二重結合はピペラジン環に最
も近い２つの炭素原子間にあってもよくピペラジン環か
ら最も遠い２つの炭素原子間にあってもよい。
Ｘ残基中の少なくとも１つの水素原子が水素の重同位体
である化合物はトレーサー実験において特に有用であ
る。このような放射活性化合物は通常２つの重水素原子
を有している。何故ならば、基Ｘにオレフィン性二重結
合を有している本発明化合物をトリチウムで水素添加す
るとこのような化合物が最も簡単に製造できるからであ
る。
である化合物はトレーサー実験において特に有用であ
る。このような放射活性化合物は通常２つの重水素原子
を有している。何故ならば、基Ｘにオレフィン性二重結
合を有している本発明化合物をトリチウムで水素添加す
るとこのような化合物が最も簡単に製造できるからであ
る。
脂肪族アミノ酸に関する我々の以前の研究によると、基
Ｙで表わされる酸性基はホスホン酸又はそのエステルで
あると好ましく、本発明のピペラジンカルボン酸につい
ても同様の選択がなされる。ホスホン酸がモノ−もしく
はジ−エステル型で存在するか遊離酸の型で存在するか
は、その化合物の使用が望まれている方法により一部決
められる。それは、最も活性があるのは遊離酸型である
ことが示される一方、化合物を活性の究極的部位に向け
るために血液脳関門を通過させるには親脂性残基が有利
であるからである。Ｒ６とＲ７の両者が水素である化合
物ではin vitroの活性が最も高く、臨床上使用するには
Ｒ６とＲ７の両者又は一方が上記の如き有機残基である
のが好ましいことが示されている。Ｒ６及び／又はＲ７
がアルキル基である場合には、好ましくは炭素数は１〜
６、特には１〜４であり、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチルエステルが好ましい。Ｒ６及び／又はＲ
７がアリール基である場合にはフェニル基が好ましい
が、化合物の親水性／親脂性バランスに対する作用によ
りナフチル残基のような多核アリール基が望ましいこと
もある。化合物の親水性／親脂性バランスはハロゲノ置
換基の存否にも影響され、フルオロ、クロロ又はブロモ
置換があげられる。
Ｙで表わされる酸性基はホスホン酸又はそのエステルで
あると好ましく、本発明のピペラジンカルボン酸につい
ても同様の選択がなされる。ホスホン酸がモノ−もしく
はジ−エステル型で存在するか遊離酸の型で存在するか
は、その化合物の使用が望まれている方法により一部決
められる。それは、最も活性があるのは遊離酸型である
ことが示される一方、化合物を活性の究極的部位に向け
るために血液脳関門を通過させるには親脂性残基が有利
であるからである。Ｒ６とＲ７の両者が水素である化合
物ではin vitroの活性が最も高く、臨床上使用するには
Ｒ６とＲ７の両者又は一方が上記の如き有機残基である
のが好ましいことが示されている。Ｒ６及び／又はＲ７
がアルキル基である場合には、好ましくは炭素数は１〜
６、特には１〜４であり、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチルエステルが好ましい。Ｒ６及び／又はＲ
７がアリール基である場合にはフェニル基が好ましい
が、化合物の親水性／親脂性バランスに対する作用によ
りナフチル残基のような多核アリール基が望ましいこと
もある。化合物の親水性／親脂性バランスはハロゲノ置
換基の存否にも影響され、フルオロ、クロロ又はブロモ
置換があげられる。
基Ｙのホスホン酸残基の代りに、本発明化合物はスルホ
ン酸、スルフィン酸、カルボン酸又はボロン酸残基を有
していてもよく、上記したように、これらの酸残基は遊
離酸型でもエステル型でもよく、遊離型又はエステル型
の化合物になされたと同様の考慮がなされ、後者ではエ
ステル化された残基が選択される。
ン酸、スルフィン酸、カルボン酸又はボロン酸残基を有
していてもよく、上記したように、これらの酸残基は遊
離酸型でもエステル型でもよく、遊離型又はエステル型
の化合物になされたと同様の考慮がなされ、後者ではエ
ステル化された残基が選択される。
Ｙの他の基はフェノール又はウラシル、又はヒダントイ
ン、又はバルビツール酸又はイソキサゾール、又はオキ
サジアゾリジンジオン残基又は同様の電気陰性部位を与
えることのできる他の基をも包含する。
ン、又はバルビツール酸又はイソキサゾール、又はオキ
サジアゾリジンジオン残基又は同様の電気陰性部位を与
えることのできる他の基をも包含する。
本発明化合物のＲ４残基も化合物の親水性／親脂性バラ
ンスに影響を与えるために導入される。本発明の最も単
純な化合物ではＲ４は水素であるが、Ｒ４が通常炭素数
６までの、好ましくは１〜４のメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル又はｎ−ブチル基のようなアルキル基又はアルコ
キシ基である化合物も含んでいる。Ｒ４がアルコキシ基
である場合には、アルコキシ基は１〜６個、好ましくは
１〜４個の炭素原子を有していてもよく、例えば、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシであ
る。Ｒ４は水酸基であってもよい。Ｒ４がアリール、ア
リールオキシ、アラルキル、アラルコキシ又はアラルキ
ルアミノ基である場合には、アリール残基はナフチルの
ような多核残基であってもよいが、好ましくはフェニル
残基である。アラルキル、アラルコキシ及びアラルキル
アミノ残基はアルキル部分が１〜６個、好ましくは１〜
４個の炭素原子を有する残基であってよい。これらの化
合物中のアルキル又はアリール残基はフルオロ、クロロ
又はブロモ基のような少なくとも１つのハロゲノ基で置
換されていてもよい。本発明化合物の親水性／親脂性バ
ランスは基Ｒ４としてのモルホリノ基でも好ましく作用
される。
ンスに影響を与えるために導入される。本発明の最も単
純な化合物ではＲ４は水素であるが、Ｒ４が通常炭素数
６までの、好ましくは１〜４のメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル又はｎ−ブチル基のようなアルキル基又はアルコ
キシ基である化合物も含んでいる。Ｒ４がアルコキシ基
である場合には、アルコキシ基は１〜６個、好ましくは
１〜４個の炭素原子を有していてもよく、例えば、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシであ
る。Ｒ４は水酸基であってもよい。Ｒ４がアリール、ア
リールオキシ、アラルキル、アラルコキシ又はアラルキ
ルアミノ基である場合には、アリール残基はナフチルの
ような多核残基であってもよいが、好ましくはフェニル
残基である。アラルキル、アラルコキシ及びアラルキル
アミノ残基はアルキル部分が１〜６個、好ましくは１〜
４個の炭素原子を有する残基であってよい。これらの化
合物中のアルキル又はアリール残基はフルオロ、クロロ
又はブロモ基のような少なくとも１つのハロゲノ基で置
換されていてもよい。本発明化合物の親水性／親脂性バ
ランスは基Ｒ４としてのモルホリノ基でも好ましく作用
される。
Ｒは水素、又はアルキル、ハロアルキル、アリール、ハ
ロアリール、アラルキルもしくはハロアラルキル残基を
表わしうる。Ｒがアルキル基を表わす場合には、１〜６
個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有しており、アリ
ール残基はフェニル又はナフチルのような多核残基であ
ってもよい。アルキル又はアリール残基はフロオロ、ク
ロロ、ブロモ基の如き１つ以上のハロゲノ基で置換され
てもよい。基ＲはＲ６及び／又はＲ７と同じであっても
よく、採用した合成法では、Ｒ、Ｒ６及び存在するので
あればＲ７が同一である化合物がしばしば最も容易に作
られる。
ロアリール、アラルキルもしくはハロアラルキル残基を
表わしうる。Ｒがアルキル基を表わす場合には、１〜６
個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有しており、アリ
ール残基はフェニル又はナフチルのような多核残基であ
ってもよい。アルキル又はアリール残基はフロオロ、ク
ロロ、ブロモ基の如き１つ以上のハロゲノ基で置換され
てもよい。基ＲはＲ６及び／又はＲ７と同じであっても
よく、採用した合成法では、Ｒ、Ｒ６及び存在するので
あればＲ７が同一である化合物がしばしば最も容易に作
られる。
Ｒ１は水素、アルキル基、ハロアルキル基、アリール
基、ハロアリール基、アラルキル基又はハロアラルキル
基であってもよく、基Ｒにおいて、アルキル基は１〜６
個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、アリール基
はフェニル又はナフチルの如き多核残基でありうる。ハ
ロゲノ置換基が存在する場合には、１つ以上のフルオ
ロ、クロロ又はブロモ置換基でありうる。
基、ハロアリール基、アラルキル基又はハロアラルキル
基であってもよく、基Ｒにおいて、アルキル基は１〜６
個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、アリール基
はフェニル又はナフチルの如き多核残基でありうる。ハ
ロゲノ置換基が存在する場合には、１つ以上のフルオ
ロ、クロロ又はブロモ置換基でありうる。
基Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は同じでも異っていてもよいが、
水素、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ
基、アルキルオキシカルボニル基、ハロ基、アリール
基、ハロアリール基又はアリールオキシカルボニル基で
あり得、更に、アルキル基は１〜６個好ましくは１〜４
個の炭素原子を有し、アリール基はフェニル又はナフチ
ルの如き多核残基でありうる。置換基があるときには、
１つ以上のフルオロ、クロロ又はブロモ基である。又、
Ｒ２とＲ３が、ピペラジン環上でそれらが結合する炭素
原子と共に、環系全体が１，２，３，４−テトラヒドロ
キノキサリンとなるようなベンゼン環のような芳香的特
性の環系を形成してもよく、これは置換されてもよい。
水素、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ
基、アルキルオキシカルボニル基、ハロ基、アリール
基、ハロアリール基又はアリールオキシカルボニル基で
あり得、更に、アルキル基は１〜６個好ましくは１〜４
個の炭素原子を有し、アリール基はフェニル又はナフチ
ルの如き多核残基でありうる。置換基があるときには、
１つ以上のフルオロ、クロロ又はブロモ基である。又、
Ｒ２とＲ３が、ピペラジン環上でそれらが結合する炭素
原子と共に、環系全体が１，２，３，４−テトラヒドロ
キノキサリンとなるようなベンゼン環のような芳香的特
性の環系を形成してもよく、これは置換されてもよい。
基Ｒ，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３がアルキル又は置換アルキル
基である場合には、アルキル基はメチル、エチル、ｎ−
プロピル又はｎ−ブチルであることが好ましい。
基である場合には、アルキル基はメチル、エチル、ｎ−
プロピル又はｎ−ブチルであることが好ましい。
基Ｒ４ＸＹがカルボキシル化アシル基である場合には、
カルボン酸Ｒ８ＣＯＯＨ（式中Ｒ８は炭素数６個までの
好ましくは４個までの飽和又は不飽和脂肪族炭化水素残
基又は芳香環例えばフェニル又はナフチルであってよ
く、脂肪族残基又は芳香環は未置換でも１つ以上のハロ
ゲノ基、カルボキシル基、水酸基又はＣ１−Ｃ６アルコ
キシ基で置換されていてもよい）から誘導される。好ま
しくは、安息香酸又は１つ以上のＦ、Ｃｌ又はＢｒ基で
環の中が置換されている安息香酸からカルボキシル化ア
シル基を誘導する。
カルボン酸Ｒ８ＣＯＯＨ（式中Ｒ８は炭素数６個までの
好ましくは４個までの飽和又は不飽和脂肪族炭化水素残
基又は芳香環例えばフェニル又はナフチルであってよ
く、脂肪族残基又は芳香環は未置換でも１つ以上のハロ
ゲノ基、カルボキシル基、水酸基又はＣ１−Ｃ６アルコ
キシ基で置換されていてもよい）から誘導される。好ま
しくは、安息香酸又は１つ以上のＦ、Ｃｌ又はＢｒ基で
環の中が置換されている安息香酸からカルボキシル化ア
シル基を誘導する。
本発明化合物が塩基性機能と酸性機能との両方を有して
いるときには、塩基性及び酸性機能の一方又は両方は本
発明化合物の塩の型で得られる。このように、処方上の
理由から、２−カルボン酸残基及び／又は酸残基Ｙはナ
トリウム塩の如き生理学上許容しうる水溶性の塩の形に
することが望ましいことがしばしばある。基ＣＯＯＲと
Ｙが遊離酸の形である本発明化合物又はそのエステルも
しくは塩は塩基性アミノ基の塩の形で製造される。ここ
で、好ましい塩は塩酸、酢酸、コハク酸、酒石酸又はク
エン酸の塩の如き生理学上許容しうる酸付加塩である。
いるときには、塩基性及び酸性機能の一方又は両方は本
発明化合物の塩の型で得られる。このように、処方上の
理由から、２−カルボン酸残基及び／又は酸残基Ｙはナ
トリウム塩の如き生理学上許容しうる水溶性の塩の形に
することが望ましいことがしばしばある。基ＣＯＯＲと
Ｙが遊離酸の形である本発明化合物又はそのエステルも
しくは塩は塩基性アミノ基の塩の形で製造される。ここ
で、好ましい塩は塩酸、酢酸、コハク酸、酒石酸又はク
エン酸の塩の如き生理学上許容しうる酸付加塩である。
本発明化合物はいつもＣ２及び多分その他の部位に不斉
中心を有している。本発明化合物はラセミ混合物とＣ２
が実質的に完全にＲの中にあるか又は実質的に完全にＳ
配置である化合物との両者を包含する。
中心を有している。本発明化合物はラセミ混合物とＣ２
が実質的に完全にＲの中にあるか又は実質的に完全にＳ
配置である化合物との両者を包含する。
本発明化合物は式III： のピペラジン−２−カルボン酸又はエステルと、式IV の化合物（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｘ及びＹは上記と同義であり、Ｚはハロゲノ基又はｐ−
トシル基の如き反応基を表わす）とを反応させて製造し
うる。この縮合反応は通常塩基性条件下で行う。Ｒ４−
Ｘ−Ｙがアシル基であるかアシル基を有する場合には、
塩基性条件下でピペラジンと対応するハロゲン化アシル
又は他の活性化アシル前駆体とを反応させて製造でき
る。
Ｘ及びＹは上記と同義であり、Ｚはハロゲノ基又はｐ−
トシル基の如き反応基を表わす）とを反応させて製造し
うる。この縮合反応は通常塩基性条件下で行う。Ｒ４−
Ｘ−Ｙがアシル基であるかアシル基を有する場合には、
塩基性条件下でピペラジンと対応するハロゲン化アシル
又は他の活性化アシル前駆体とを反応させて製造でき
る。
より特定的には、用いる式IVの化合物は基Ｙの酸性残基
がエステル型である化合物を含んでいる。例えば、Ｙが
ホスホン酸残基である本発明の好ましい化合物では、化
合物IV中のＹはホスホン酸ジアルキルエステルでありう
る。対応する遊離ホスホン酸型本発明化合物を所望のと
きには、縮合の後にエステル分族の１つ又は両方を酸性
条件下で加水分解しうる。酸性残基Ｙがスルホン酸、ス
ルフィン酸、カルボン酸又はボロン酸残基である化合物
を製造したいときには、基Ｙが遊離酸型である中間体IV
を用いることが実験的方法から指示された。用いた合成
法で基Ｙが遊離酸の型である本発明化合物が得られた
ら、次いでこれらの酸性基をエステル化するか所望の塩
に変換しうる。又、ホスホン酸化合物を製造しようとす
る場合には、通常上記の如くエステル型で製造し、所望
であれば前記エステルを続いて遊離酸又は塩に変換で
き、必要に応じ他のエステル型に再変換することもでき
る。
がエステル型である化合物を含んでいる。例えば、Ｙが
ホスホン酸残基である本発明の好ましい化合物では、化
合物IV中のＹはホスホン酸ジアルキルエステルでありう
る。対応する遊離ホスホン酸型本発明化合物を所望のと
きには、縮合の後にエステル分族の１つ又は両方を酸性
条件下で加水分解しうる。酸性残基Ｙがスルホン酸、ス
ルフィン酸、カルボン酸又はボロン酸残基である化合物
を製造したいときには、基Ｙが遊離酸型である中間体IV
を用いることが実験的方法から指示された。用いた合成
法で基Ｙが遊離酸の型である本発明化合物が得られた
ら、次いでこれらの酸性基をエステル化するか所望の塩
に変換しうる。又、ホスホン酸化合物を製造しようとす
る場合には、通常上記の如くエステル型で製造し、所望
であれば前記エステルを続いて遊離酸又は塩に変換で
き、必要に応じ他のエステル型に再変換することもでき
る。
Ｘが炭素間不飽和を有する本発明化合物を所望の場合に
は、中間体IVは基Ｘが対応する炭素間不飽和を有するも
のでありうる。炭素間不飽和が移動することが時々認め
られるが、このようにして対応する炭素間不飽和を有す
る本発明化合物は生成される。基Ｘに炭素間不飽和を有
する本発明化合物はそのまま使用することもでき、又は
Ｘが飽和された基である本発明化合物を製造するための
中間体とみなすこともできる。このように、通常の条件
下で、水素を用いて又は分子中にトレーサーとしての働
きをする部位を導入するためにはトリチウムを用いて、
不飽和部位を触媒的に水素添加できる。
は、中間体IVは基Ｘが対応する炭素間不飽和を有するも
のでありうる。炭素間不飽和が移動することが時々認め
られるが、このようにして対応する炭素間不飽和を有す
る本発明化合物は生成される。基Ｘに炭素間不飽和を有
する本発明化合物はそのまま使用することもでき、又は
Ｘが飽和された基である本発明化合物を製造するための
中間体とみなすこともできる。このように、通常の条件
下で、水素を用いて又は分子中にトレーサーとしての働
きをする部位を導入するためにはトリチウムを用いて、
不飽和部位を触媒的に水素添加できる。
Ｚが反応性ハロゲノ基、好ましくは塩素又は臭素である
中間体を使用するのが通常は便利であるが、上記の如
く、塩基性窒素原子の所でピペラジン環上に基ＸＲ４Ｙ
を導入する反応のための他の合成法も採用できる。
中間体を使用するのが通常は便利であるが、上記の如
く、塩基性窒素原子の所でピペラジン環上に基ＸＲ４Ｙ
を導入する反応のための他の合成法も採用できる。
中間体IIIは対応するピラジンカルボン酸を水素添加し
て得られる。この還元により通常Ｃ２位でラセミ体であ
る化合物が生成されるが、個々の異性体が必要な場合は
中間体IVとの反応に先立って水素添加物を分離するか、
最終縮合物を分離する。
て得られる。この還元により通常Ｃ２位でラセミ体であ
る化合物が生成されるが、個々の異性体が必要な場合は
中間体IVとの反応に先立って水素添加物を分離するか、
最終縮合物を分離する。
塩の型の本発明化合物を製造したい場合は、通常はIII
とIVとの反応の後に塩を形成させるが、縮合反応から直
接塩を得ることもできる。
とIVとの反応の後に塩を形成させるが、縮合反応から直
接塩を得ることもできる。
本発明の他の特徴によると、医薬上許容しうる希釈剤又
は担体と共に式Ｉの化合物からなる医薬組成物を提供す
る。本発明化合物は中枢神経系に作用するものであり、
非経口又は経口で、例えば急性の処置には静注で又は慢
性療法には皮下又は経口で投与できる。本発明化合物は
臨床用に通常は水溶性の塩の製剤として適当な賦形剤中
に処方するが、水に対する溶解性が低い製剤はおそらく
生理学上許容しうる乳化剤と共にデポー投与用に使用さ
れうる。
は担体と共に式Ｉの化合物からなる医薬組成物を提供す
る。本発明化合物は中枢神経系に作用するものであり、
非経口又は経口で、例えば急性の処置には静注で又は慢
性療法には皮下又は経口で投与できる。本発明化合物は
臨床用に通常は水溶性の塩の製剤として適当な賦形剤中
に処方するが、水に対する溶解性が低い製剤はおそらく
生理学上許容しうる乳化剤と共にデポー投与用に使用さ
れうる。
本発明化合物は血液脳関門を通過しなけらばならないと
信じられているので、所望の治療上の効果を脳内で得る
に必要なより非常に過剰な量の化合物を投与することが
しばしば必要であり、このことが本発明組成物中の活性
化合物の含量に影響を与える。
信じられているので、所望の治療上の効果を脳内で得る
に必要なより非常に過剰な量の化合物を投与することが
しばしば必要であり、このことが本発明組成物中の活性
化合物の含量に影響を与える。
上記のことを考慮すると、本発明組成物は従来の投与量
で体重１kg当り約200mgまでを与えるような濃度で活性
化合物を含有すべきであるが、静脈内又は皮下で化合物
を投与しようとするときにはより活性の高い化合物及び
／又は高い親脂性対親水性バランスを有する化合物では
１kg当り約１−２０mgの範囲の投与量が期待される。
で体重１kg当り約200mgまでを与えるような濃度で活性
化合物を含有すべきであるが、静脈内又は皮下で化合物
を投与しようとするときにはより活性の高い化合物及び
／又は高い親脂性対親水性バランスを有する化合物では
１kg当り約１−２０mgの範囲の投与量が期待される。
本発明の他の特徴によると、ヒト又は動物の体の治療法
に使用する式Ｉの化合物を提供する。より特定的には、
本発明化合物は興奮性アミノ酸に対する哺乳類の中枢ニ
ューロンの反応に拮抗し、中枢神経系の自然の及び励起
したシナプス活性を抑制することが発見された。アミノ
酸受容体は脳中の多数の興奮性シナプスのシナプス性興
奮を伝達し又は調整する。本発明化合物はアミノ酸受容
体の関与する異常な中枢神経系の活性を緩和し、従って
このような異常が発生する症例に有効な干渉作用を有す
る利点がある。
に使用する式Ｉの化合物を提供する。より特定的には、
本発明化合物は興奮性アミノ酸に対する哺乳類の中枢ニ
ューロンの反応に拮抗し、中枢神経系の自然の及び励起
したシナプス活性を抑制することが発見された。アミノ
酸受容体は脳中の多数の興奮性シナプスのシナプス性興
奮を伝達し又は調整する。本発明化合物はアミノ酸受容
体の関与する異常な中枢神経系の活性を緩和し、従って
このような異常が発生する症例に有効な干渉作用を有す
る利点がある。
次の実施例は本発明を示すためのものであり、温度は℃
で表わされている。
で表わされている。
実施例１ ３−（（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イル）
プロピル−１−ホスホン酸（ＣＰＰ）の合成 (a)エチル３−（（±）−２−カルボキシピペラジン−
４−イル）−プロペニル−１−ホスホネート 水酸化ナトリウム（7.2ｇ、0.18モル）を含有する水(50
ml)中のピペラジン−２−カルボン酸（８ｇ、0.06モ
ル）溶液にジエチル３−ブロモ−プロポ−２−エニル−
１−ホスホネート（15.75ｇ、0.06モル）を加えた。得
られた溶液を攪拌し、65〜70℃に12時間維持した。溶液
を冷却し、希塩酸でｐＨ７に中和し、Dowex AG-50Ｈ＋
樹脂にかけた。ニンヒドリン陽性の水性溶出液を合わ
せ、減圧下で蒸発させて９ｇの白色固体を得た。これを
更に精製することなく次のステップで使用した。
プロピル−１−ホスホン酸（ＣＰＰ）の合成 (a)エチル３−（（±）−２−カルボキシピペラジン−
４−イル）−プロペニル−１−ホスホネート 水酸化ナトリウム（7.2ｇ、0.18モル）を含有する水(50
ml)中のピペラジン−２−カルボン酸（８ｇ、0.06モ
ル）溶液にジエチル３−ブロモ−プロポ−２−エニル−
１−ホスホネート（15.75ｇ、0.06モル）を加えた。得
られた溶液を攪拌し、65〜70℃に12時間維持した。溶液
を冷却し、希塩酸でｐＨ７に中和し、Dowex AG-50Ｈ＋
樹脂にかけた。ニンヒドリン陽性の水性溶出液を合わ
せ、減圧下で蒸発させて９ｇの白色固体を得た。これを
更に精製することなく次のステップで使用した。
(b)エチル３−（（±）−２−カルボキシピペラジン−
４−イル）−プロピル−１−ホスホネート 室温、大気圧下、チャーコール（１ｇ）に担持された５
％パラジウム上で、７Ｍアンモニア水溶液(50ml)中のス
テップ(a)の生成物（5.0ｇ）の溶液を、水素が取り込ま
れなくなるまで水素添加した。得られた溶液を減圧下に
蒸発させて、エチル３−（（±）−２−カルボキシピペ
ラジン−４−イル）プロピル−１−ホスホネート（4.8
ｇ）を得た。エタノールから再結晶させて融点140-4℃
の白色固体を得た。
４−イル）−プロピル−１−ホスホネート 室温、大気圧下、チャーコール（１ｇ）に担持された５
％パラジウム上で、７Ｍアンモニア水溶液(50ml)中のス
テップ(a)の生成物（5.0ｇ）の溶液を、水素が取り込ま
れなくなるまで水素添加した。得られた溶液を減圧下に
蒸発させて、エチル３−（（±）−２−カルボキシピペ
ラジン−４−イル）プロピル−１−ホスホネート（4.8
ｇ）を得た。エタノールから再結晶させて融点140-4℃
の白色固体を得た。
Ｃ１０Ｈ２１Ｎ２Ｏ５Ｐの 計算値：Ｃ，42.8；Ｈ，7.5；Ｎ，10.0％ 測定値：Ｃ，42.8；Ｈ，7.6；Ｎ，9.8％ (c)３−（（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イ
ル）プロピル−１−ホスホン酸 エチル３−（（±）−２−カルボキシピペラジン−４−
イル）−プロピル−１−ホスホネート（4.7ｇ）の溶液
を６Ｍ塩酸(100ml)中に入れ、得られた溶液を２時間還
流下沸騰させた。溶液を蒸発乾固し、残をDowex AG-1
-アセテート樹脂カラムにかけるのに必要な最少量の水
に入れた。0.1Ｍ酢酸を用い、生成物、３−（（±）−
２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１
−ホスホン酸を樹脂から溶出させた。溶出液を蒸発さ
せ、残を水性メタノールから再結晶させて、融点175-
5℃の白色結晶3.9ｇを得た。
ル）プロピル−１−ホスホン酸 エチル３−（（±）−２−カルボキシピペラジン−４−
イル）−プロピル−１−ホスホネート（4.7ｇ）の溶液
を６Ｍ塩酸(100ml)中に入れ、得られた溶液を２時間還
流下沸騰させた。溶液を蒸発乾固し、残をDowex AG-1
-アセテート樹脂カラムにかけるのに必要な最少量の水
に入れた。0.1Ｍ酢酸を用い、生成物、３−（（±）−
２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１
−ホスホン酸を樹脂から溶出させた。溶出液を蒸発さ
せ、残を水性メタノールから再結晶させて、融点175-
5℃の白色結晶3.9ｇを得た。
Ｃ８Ｈ１７Ｎ２Ｏ５Ｐ・１Ｈ２Ｏの 計算値：Ｃ，35.5；Ｈ，7.1；Ｎ，10.4％ 測定値：Ｃ，35.9；Ｈ，7.5；Ｎ，10.0％ 実施例２ ３−（（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イル）
−プロペン−１−ホスホン酸（ＣＰＳ）の合成 水酸化ナトリウムの水溶液（0.9ｇＮａＯＨ／30mlＨ２
Ｏ）中のピペラジン−２−カルボン酸（1.3ｇ、0.01モ
ル）溶液に３−ブロモ−プロパン−１−スルホン酸ナト
リウム（2.25ｇ、0.01モル）を加えた。得られた溶液を
１２時間60-65℃に維持した。反応混合物をダウェック
ス−ＡＧ−１−アセテート樹脂に通して、生成物、３−
（（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プ
ロパン−１−スルホン酸を単離した。カラムの液を蒸
発させ、水で洗浄し、50％エタノール水溶液から粗生成
物を再結晶させて、融点190-191°の白色結晶性固体と
して３−（（±）−２−カルボキシ−ピペラジン−４−
イル）−プロパン−１−スルホン酸(500mg)を得た。
−プロペン−１−ホスホン酸（ＣＰＳ）の合成 水酸化ナトリウムの水溶液（0.9ｇＮａＯＨ／30mlＨ２
Ｏ）中のピペラジン−２−カルボン酸（1.3ｇ、0.01モ
ル）溶液に３−ブロモ−プロパン−１−スルホン酸ナト
リウム（2.25ｇ、0.01モル）を加えた。得られた溶液を
１２時間60-65℃に維持した。反応混合物をダウェック
ス−ＡＧ−１−アセテート樹脂に通して、生成物、３−
（（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プ
ロパン−１−スルホン酸を単離した。カラムの液を蒸
発させ、水で洗浄し、50％エタノール水溶液から粗生成
物を再結晶させて、融点190-191°の白色結晶性固体と
して３−（（±）−２−カルボキシ−ピペラジン−４−
イル）−プロパン−１−スルホン酸(500mg)を得た。
Ｃ8Ｈ16Ｎ2Ｏ5Ｓ・１Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，35.5；Ｈ，6.
7；Ｎ，10.4％ 測定値：Ｃ，35.8；Ｈ，6.8；Ｎ，10.2％ 実施例３ ２−（（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イル）
−プロピオン酸の合成 ピペラジン−２−カルボン酸（1.3ｇ、0.01モル）と２
−クロロプロピオン酸（1.1ｇ、0.01モル）とを水酸化
ナトリウムの水溶液（0.9ｇＮａＯＨ／20mlＨ２Ｏ）中
に溶解させ、得られた溶液を１２時間60-65°に維持し
た。ダウェックスＡＧ−１−アセテート樹脂上で0.3Ｍ
酢酸を用いてイオン交換クロマトグラフイにかけて生成
物を単離した。５０％エタノール水溶液で再結晶させ
て、融点173-4°の白色結晶として２−（（±）−２−
カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピオン酸(520
mg)を得た。
7；Ｎ，10.4％ 測定値：Ｃ，35.8；Ｈ，6.8；Ｎ，10.2％ 実施例３ ２−（（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イル）
−プロピオン酸の合成 ピペラジン−２−カルボン酸（1.3ｇ、0.01モル）と２
−クロロプロピオン酸（1.1ｇ、0.01モル）とを水酸化
ナトリウムの水溶液（0.9ｇＮａＯＨ／20mlＨ２Ｏ）中
に溶解させ、得られた溶液を１２時間60-65°に維持し
た。ダウェックスＡＧ−１−アセテート樹脂上で0.3Ｍ
酢酸を用いてイオン交換クロマトグラフイにかけて生成
物を単離した。５０％エタノール水溶液で再結晶させ
て、融点173-4°の白色結晶として２−（（±）−２−
カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピオン酸(520
mg)を得た。
の計算値：Ｃ，45.9；Ｈ，7.2；Ｎ，13.3％ 測定値：Ｃ，45.7；Ｈ，7.5；Ｎ，13.6％ 実施例４ ４−（４−ブロモベンゾイル）−ピペラジン−2,3−ジ
カルボン酸（ＢＢＰ）の合成 水酸化ナトリウム水溶液（1.2ｇ／20ml）中のピペラジ
ン−2,3−ジカルボン酸（1.74ｇ／0.01モル）の氷冷溶
液に４−ブロモベンゾイルクロライド（2.2ｇ／0.01モ
ル）を３０分間に亘り加えた。得られた溶液を０°で２
時間攪拌し、その後室温に一晩置いた。溶液をダウエッ
クスＡＧ−１−アセテート樹脂カラムにかけ、３Ｍ酢酸
で溶出したニンヒドリン陽性画分を合せて蒸発乾固し
た。５０％エタノール水溶液から再結晶させて、融点21
8-20°の白色固体として４−（４−ブロモベンゾイル）
−ピペラジン−2,3−ジカルボン酸(800mg)を得た。
カルボン酸（ＢＢＰ）の合成 水酸化ナトリウム水溶液（1.2ｇ／20ml）中のピペラジ
ン−2,3−ジカルボン酸（1.74ｇ／0.01モル）の氷冷溶
液に４−ブロモベンゾイルクロライド（2.2ｇ／0.01モ
ル）を３０分間に亘り加えた。得られた溶液を０°で２
時間攪拌し、その後室温に一晩置いた。溶液をダウエッ
クスＡＧ−１−アセテート樹脂カラムにかけ、３Ｍ酢酸
で溶出したニンヒドリン陽性画分を合せて蒸発乾固し
た。５０％エタノール水溶液から再結晶させて、融点21
8-20°の白色固体として４−（４−ブロモベンゾイル）
−ピペラジン−2,3−ジカルボン酸(800mg)を得た。
Ｃ13Ｈ13Ｎ2Ｏ5Ｂｒの計算値：Ｃ，43.7；Ｈ，3.7；
Ｎ，7.8％ 測定値：Ｃ，43.4；Ｈ，3.8；Ｎ，7.8％ 上記実施例１乃至４の方法又は対応する置換された試薬
III及びIVを用いたその変法で得られた他の本発明化合
物を次のリストに示す。
Ｎ，7.8％ 測定値：Ｃ，43.4；Ｈ，3.8；Ｎ，7.8％ 上記実施例１乃至４の方法又は対応する置換された試薬
III及びIVを用いたその変法で得られた他の本発明化合
物を次のリストに示す。
本発明化合物は中枢神経系の興奮性アミノ酸受容体にお
ける拮抗作用を有している。これら受容体には多数の異
った型があり、それらのいくつか又は全部が中枢神経機
能に密接に関与している。神経科学の文献に記載されて
いる３種の受容体はＮ−メチル−Ｄ−アルパルテート
（ＮＭＤＡ）、カイネート(K)及びキスカレート(quisqu
alate)(Q)受容体として公知である。本発明化合物はこ
れらの受容体において区別できる作用を有しており、あ
るものはＮＭＤＡ受容体でより効果的であり、他のもの
はＫ又はＱ受容体でより効果的である。興奮性アミノ酸
受容体に作用する化合物は天然のアミノ酸伝達物質の作
用に影響を与え、それ故、中枢神経系の電気的活性に影
響を与えることができる。
ける拮抗作用を有している。これら受容体には多数の異
った型があり、それらのいくつか又は全部が中枢神経機
能に密接に関与している。神経科学の文献に記載されて
いる３種の受容体はＮ−メチル−Ｄ−アルパルテート
（ＮＭＤＡ）、カイネート(K)及びキスカレート(quisqu
alate)(Q)受容体として公知である。本発明化合物はこ
れらの受容体において区別できる作用を有しており、あ
るものはＮＭＤＡ受容体でより効果的であり、他のもの
はＫ又はＱ受容体でより効果的である。興奮性アミノ酸
受容体に作用する化合物は天然のアミノ酸伝達物質の作
用に影響を与え、それ故、中枢神経系の電気的活性に影
響を与えることができる。
神経細胞（ニューロン）上のアミノ酸受容体での物質の
作用を評価するために、脳内の神経細胞と同様の特性を
有する脊髄ニューロンで試験を行った。典型的には、カ
エル又は４−８日令のラットから単離した脊髄を用い、
興奮性アミノ酸又は求心性繊維の電気刺激により誘導さ
れた脊髄ニューロンの活性に対する化合物の作用を調べ
た。従来公知の興奮性アミノ酸拮抗剤と関連して本発明
化合物の相対的な強度を第２表に示す。
作用を評価するために、脳内の神経細胞と同様の特性を
有する脊髄ニューロンで試験を行った。典型的には、カ
エル又は４−８日令のラットから単離した脊髄を用い、
興奮性アミノ酸又は求心性繊維の電気刺激により誘導さ
れた脊髄ニューロンの活性に対する化合物の作用を調べ
た。従来公知の興奮性アミノ酸拮抗剤と関連して本発明
化合物の相対的な強度を第２表に示す。
公知の最も強力なＮＭＤＡ拮抗剤は２−アミノ−５−ホ
スホノ吉草酸（ＡＰ５）と２−アミノ−７−ホスホノ吉
草酸（ＡＰ７）であり、γ−Ｄ−グルタミルグリシン
（γＤＧＧ）はカイネートとキスケレートの最も強力な
公知の拮抗剤であった。本発明化合物３−（（±）−２
−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１−
ホスホン酸（ＣＰＰ）はＮＭＤＡ及びポリシナプス性脊
髄興奮の拮抗剤としてＡＰ５又はＡＰ７のいずれよりも
強力であることが第２表から判る。本発明化合物４−
（４−ブロモベンゾイル）−ピペラジン−２，３−ジカ
ルボン酸（ＥＢＰ）はカイネート及びキスケレートによ
り誘発された脱分極に対しγＤＧＧより強力な拮抗剤で
あり、単シナプス性興奮の抑制剤としてもより強力であ
る。
スホノ吉草酸（ＡＰ５）と２−アミノ−７−ホスホノ吉
草酸（ＡＰ７）であり、γ−Ｄ−グルタミルグリシン
（γＤＧＧ）はカイネートとキスケレートの最も強力な
公知の拮抗剤であった。本発明化合物３−（（±）−２
−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１−
ホスホン酸（ＣＰＰ）はＮＭＤＡ及びポリシナプス性脊
髄興奮の拮抗剤としてＡＰ５又はＡＰ７のいずれよりも
強力であることが第２表から判る。本発明化合物４−
（４−ブロモベンゾイル）−ピペラジン−２，３−ジカ
ルボン酸（ＥＢＰ）はカイネート及びキスケレートによ
り誘発された脱分極に対しγＤＧＧより強力な拮抗剤で
あり、単シナプス性興奮の抑制剤としてもより強力であ
る。
ＮＭＤＡ受容体拮抗剤には抗けいれん作用があることが
示されている。従来、公知の興奮性アミノ酸拮抗剤の中
ではＡＰ７が最も強力な抗けいれん剤であった。マウス
において３−メルカプトプロピオネートで誘発されたけ
いれんに対して試験を行ったところＣＰＰが顕著により
高い抗けいれん作用を有していることを第３表は示して
いる。
示されている。従来、公知の興奮性アミノ酸拮抗剤の中
ではＡＰ７が最も強力な抗けいれん剤であった。マウス
において３−メルカプトプロピオネートで誘発されたけ
いれんに対して試験を行ったところＣＰＰが顕著により
高い抗けいれん作用を有していることを第３表は示して
いる。
４−８日令ラットからの脊髄中の運動性ニューロンの単
シナプス性（ＭＳ）及びポリシナプス性（ＰＳ）興奮を
背根の電気刺激により起こさせ、対応する腹根から記録
した。図はオシロスコープの跡とチャートに記録された
トレースとから各々測定された２つの成分の強さの低下
に関係している。
シナプス性（ＭＳ）及びポリシナプス性（ＰＳ）興奮を
背根の電気刺激により起こさせ、対応する腹根から記録
した。図はオシロスコープの跡とチャートに記録された
トレースとから各々測定された２つの成分の強さの低下
に関係している。
カエル(a)又は４−８日令のラット(b)の脊髄中のアミノ
酸で誘導された運動ニューロン性脱分極は過融解媒体中
に持続的に存在するＮＭＤＡ（５μＭ）、カイネート
（2.5μＭ）又はキスケレート（2.5μＭ）により維持さ
れ、前記過融解媒体に２分間かけて0.1μＭから１ｍＭ
の濃度で添加したときの本発明物質及び標準物質による
脱分極を逆転させる能力を評価した。
酸で誘導された運動ニューロン性脱分極は過融解媒体中
に持続的に存在するＮＭＤＡ（５μＭ）、カイネート
（2.5μＭ）又はキスケレート（2.5μＭ）により維持さ
れ、前記過融解媒体に２分間かけて0.1μＭから１ｍＭ
の濃度で添加したときの本発明物質及び標準物質による
脱分極を逆転させる能力を評価した。
３つの作用物質全部に対し効果的である公知の標準拮抗
剤としてのγＤＧＧ（１０μＭ−１ｍＭ）と各物質とを
比較した。同程度の逆転を生じさせる拮抗剤の相対濃度
を示している。媒体はテトロドトキシン（0.1μＭ）を
含有していた。
剤としてのγＤＧＧ（１０μＭ−１ｍＭ）と各物質とを
比較した。同程度の逆転を生じさせる拮抗剤の相対濃度
を示している。媒体はテトロドトキシン（0.1μＭ）を
含有していた。
略号：λＤＧＧ，λ−Ｄ−グルタミルグリシン；ＡＰ
５，（±）−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸；ＡＰ
７，（±）−２−アミノ−７−ホスホノ吉草酸；ＣＰ
Ｐ，３−（（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イ
ル）−プロピル−１−ホスホン酸；ＣＰＳ，３−
（（±）−２−カルボキシ−ピペラジン−４−イル）−
プロパン−１−スルホン酸；ＢＢＰ，４−（４−ブロモ
ベンゾイル）−ピペラジン−２，３−ジカルボン酸
５，（±）−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸；ＡＰ
７，（±）−２−アミノ−７−ホスホノ吉草酸；ＣＰ
Ｐ，３−（（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イ
ル）−プロピル−１−ホスホン酸；ＣＰＳ，３−
（（±）−２−カルボキシ−ピペラジン−４−イル）−
プロパン−１−スルホン酸；ＢＢＰ，４−（４−ブロモ
ベンゾイル）−ピペラジン−２，３−ジカルボン酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３９ 8829−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/547 7537−4Ｈ
Claims (26)
- 【請求項１】一般式Ｉ： ［式中、ＸはＣ１〜Ｃ６の直鎖状飽和もしくは不飽和ヒ
ドロカルビル基であり、基Ｒ４及び基Ｙはこの鎖の中の
どの位置にあってもよく、Ｘの水素原子の１つ以上が水
素の重同位体であってもよく、 Ｒ４は水素、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ
基、アリール基、アリールオキシ基、アルアルキル基、
アルアルコキシ基、アルアルキルアミノ基またはモルホ
リノ基であり、前記アリール部分はフェニルまたはナフ
チルであり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を
有しており、前記基のいずれか１つのアルキルまたはア
リール部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換されて
いてもよく、 Ｙは または （ここで、Ｒ６又はＲ７は同じでも異なっていてもよ
く、それぞれ水素、アルキル基、アリール基またはアル
アルキル基であり、前記アリール部分はフェニルまたは
ナフチルであり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原
子を有しており、前記基のいずれか１つのアルキルまた
はアリール部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換さ
れていてもよい）から選択され、あるいは Ｙはフェノール、ウラシル、ヒダントイン、バルビツル
酸、イソオキサゾールまたはオキサジアゾリジンジオン
の残基であり、あるいは は基−ＣＯ−Ｒ８（ここで、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６の飽和も
しくは不飽和脂肪族ヒドロカルビル基、フェニル基また
はナフチル基であり、前記ヒドロカルビル、フェニルま
たはナフチル基は任意にハロゲノ基，カルボキシ基，ヒ
ドロキシ基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択される
１つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、 Ｒは水素、アルキル基、アリール基またはアルアルキル
基であり、前記アリール部分はフェニルまたはナフチル
であり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有し
ており、前記基のいずれか１つのアルキルまたはアリー
ル部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換されていて
もよく、 Ｒ１は水素、アルキル基、アリール基またはアルアルキ
ル基であり、前記アリール部分はフェニルまたはナフチ
ルであり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有
しており、前記基のいずれか１つのアルキルまたはアリ
ール部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換されてい
てもよく、 Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は同じでも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、ハロ
ゲノ基、アリール基またはアリールオキシカルボニル基
であり、前記アリール部分は任意に１つ以上のハロゲノ
基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであ
り、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有してお
り、あるいは Ｒ２及びＲ３がそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
てベンゼン環系を形成してもよい。 ただし、 が基−ＣＯ−Ｒ８（ここで、Ｒ８はメチルである）を表
し、Ｒ及びＲ１がそれぞれ水素を表し、かつＲ２及びＲ
３がそれらが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン
環を形成するとき、Ｒ５はカルボキシを表さない］ を有する化合物またはその生理学的に許容され得る塩。 - 【請求項２】ＸがＣ１〜Ｃ４のヒドロカルビル基である
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】ＸがＣ３の直鎖状飽和もしくは不飽和ヒド
ロカルビル基である特許請求の範囲第２項に記載の化合
物。 - 【請求項４】Ｘがモノ不飽和である特許請求の範囲第３
項に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｙがホスホン酸またはそのエステルである
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ
Ｈであり、Ｒ５がＨまたはＣＯＯＨである特許請求の範
囲第５項に記載の化合物。 - 【請求項７】Ｘの不飽和結合がピペラジン環から最も遠
い２つの炭素原子間に位置している特許請求の範囲第４
項に記載の化合物。 - 【請求項８】Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がそ
れぞれ水素であり、ＸがＣ３の直鎖状モノ不飽和ヒドロ
カルビル基であり、Ｙがホスホン酸またはそのエステル
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項９】３−（（±）−２−カルボキシピペラジン
−４−イル）−プロペ−１−エニル−１−ホスホン酸エ
チルエステルである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 - 【請求項１０】３−（（±）−２−カルボキシピペラジ
ン−４−イル）−プロピル−１−ホスホン酸である特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項１１】一般式Ｉ： ［式中、ＸはＣ１〜Ｃ６の直鎖状飽和もしくは不飽和ヒ
ドロカルビル基であり、基Ｒ４及び基Ｙはこの鎖の中の
どの位置にあってもよく、Ｘの水素原子の１つ以上が水
素の重同位体であってもよく、 Ｒ４は水素、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ
基、アリール基、アリールオキシ基、アルアルキル基、
アルアルコキシ基、アルアルキルアミノ基またはモルホ
リノ基であり、前記アリール部分はフェニルまたはナフ
チルであり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を
有しており、前記基のいずれか１つのアルキルまたはア
リール部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換されて
いてもよく、 Ｙは または （ここで、Ｒ６又はＲ７は同じでも異なっていてもよ
く、それぞれ水素、アルキル基、アリール基またはアル
アルキル基であり、前記アリール部分はフェニルまたは
ナフチルであり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原
子を有しており、前記基のいずれか１つのアルキルまた
はアリール部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換さ
れていてもよい）から選択され、あるいは Ｙはフェノール、ウラシル、ヒダントイン、バルビツル
酸、イソオキサゾールまたはオキサジアゾリジンジオン
の残基であり、あるいは は基−ＣＯ−Ｒ８（ここで、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６の飽和も
しくは不飽和脂肪族ヒドロカルビル基、フェニル基また
はナフチル基であり、前記ヒドドカルビル、フェニルま
たはナフチル基は任意にハロゲノ基，カルボキシ基，ヒ
ドロキシ基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択される
１つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、 Ｒは水素、アルキル基、アリール基またはアルアルキル
基であり、前記アリール部分はフェニルまたはナフチル
であり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有し
ており、前記基のいずれか１つのアルキルまたはアリー
ル部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換されていて
もよく、 Ｒ１は水素、アルキル基、アリール基またはアルアルキ
ル基であり、前記アリール部分はフェニルまたはナフチ
ルであり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有
しており、前記基のいずれか１つのアルキルまたはアリ
ール部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換されてい
てもよく、 Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は同じでも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、ハロ
ゲノ基、アリール基またはアリールオキシカルボニル基
であり、前記アリール部分は任意に１つ以上のハロゲノ
基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであ
り、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有してお
り、あるいは Ｒ２及びＲ３がそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
てベンゼン環系を形成してもよい。 ただし、 が基−ＣＯ−Ｒ８（ここで、Ｒ８はメチルである）を表
し、Ｒ及びＲ１がそれぞれ水素を表し、かつＲ２及びＲ
３がそれらが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン
環を形成するとき、Ｒ５はカルボキシを表さない］ を有する化合物またはその生理学的に許容され得る塩の
製造方法であって、式III： （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は前記と同義で
ある）のピペラジン−２−カルボン酸またはそのエステ
ルと式IV： （式中、Ｘ、Ｙ及びＲ４は前記と同義であり、Ｚは反応
基を表す）の化合物とを反応させることからなる方法。 - 【請求項１２】Ｚが反応性ハロゲノまたはp-トシル基で
ある特許請求の範囲第１１項に記載の方法。 - 【請求項１３】Ｙがホスホン酸エステル基であり、化合
物Ｉのホスホン酸エステル基を対応のホスホン酸に加水
分解する特許請求の範囲第１１項または第１２項に記載
の方法。 - 【請求項１４】一般式Ｉ： ［式中、ＸはＣ１〜Ｃ６の直鎖状飽和ヒドロカルビル基
であり、基Ｒ４及び基Ｙはこの鎖の中のどの位置にあっ
てもよく、Ｘの水素原子の１つ以上が水素の重同位体で
あってもよく、 Ｒ４は水素、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ
基、アリール基、アリールオキシ基、アルアルキル基、
アルアルコキシ基、アルアルキルアミノ基またはモルホ
リノ基であり、前記アリール部分はフェニルまたはナフ
チルであり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を
有しており、前記基のいずれか１つのアルキルまたはア
リール部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換されて
いてもよく、 Ｙは または （ここで、Ｒ６又はＲ７は同じでも異なっていてもよ
く、それぞれ水素、アルキル基、アリール基またはアル
アルキル基であり、前記アリール部分はフェニルまたは
ナフチルであり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原
子を有しており、前記基のいずれか１つのアルキルまた
はアリール部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換さ
れていてもよい）から選択され、あるいは Ｙはフェノール、ウラシル、ヒダントイン、バルビツル
酸、イソオキサゾールまたはオキサジアゾリジンジオン
の残基であり、 Ｒは水素、アルキル基、アリール基またはアルアルキル
基であり、前記アリール部分はフェニルまたはナフチル
であり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有し
ており、前記基のいずれか１つのアルキルまたはアリー
ル部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換されていて
もよく、 Ｒ１は水素、アルキル基、アリール基またはアルアルキ
ル基であり、前記アリール部分はフェニルまたはナフチ
ルであり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有
しており、前記基のいずれか１つのアルキルまたはアリ
ール部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換されてい
てもよく、 Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は同じでも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、ハロ
ゲノ基、アリール基またはアリールオキシカルボニル基
であり、前記アリール部分は任意に１つ以上のハロゲノ
基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであ
り、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有してお
り、あるいは Ｒ２及びＲ３がそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
てベンゼン環系を形成してもよい を有する化合物またはその生理学的に許容され得る塩の
製造方法であって、 (a)式III： （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は前記と同義で
ある）のピペラジン−２−カルボン酸またはそのエステ
ルと式IV： （式中、Ｘは不飽和ヒドロカルビル基であり、Ｙ及びＲ
４は前記と同義であり、Ｚは反応基を表す）の化合物と
を反応させ、 (b)次いでステップ(a)の生成物を接触水素化することを
特徴とする方法。 - 【請求項１５】Ｚが反応性ハロゲノまたはp-トシル基で
ある特許請求の範囲第１４項に記載の方法。 - 【請求項１６】Ｙがホスホン酸エステル基であり、化合
物Ｉのホスホン酸エステル基を対応のホスホン酸に加水
分解する特許請求の範囲第１４項または第１５項に記載
の方法。 - 【請求項１７】活性成分として、一般式Ｉ： ［式中、ＸはＣ１〜Ｃ６の直鎖状飽和もしくは不飽和ヒ
ドロカルビル基であり、基Ｒ４及び基Ｙはこの鎖の中の
どの位置にあってもよく、Ｘの水素原子の１つ以上が水
素の重同位体であってもよく、 Ｒ４は水素、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ
基、アリール基、アリールオキシ基、アルアルキル基、
アルアルコキシ基、アルアルキルアミノ基またはモルホ
リノ基であり、前記アリール部分はフェニルまたはナフ
チルであり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を
有しており、前記基のいずれか１つのアルキルまたはア
リール部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換されて
いてもよく、 Ｙは または （ここで、Ｒ６又はＲ７は同じでも異なっていてもよ
く、それぞれ水素、アルキル基、アリール基またはアル
アルキル基であり、前記アリール部分はフェニルまたは
ナフチルであり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原
子を有しており、前記基のいずれか１つのアルキルまた
はアリール部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換さ
れていてもよい）から選択され、あるいは Ｙはフェノール、ウラシル、ヒダントイン、バルビツル
酸、イソオキサゾールまたはオキサジアゾリジンジオン
の残基であり、あるいは は基−ＣＯ−Ｒ８（ここで、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６の飽和も
しくは不飽和脂肪族ヒドロカルビル基、フェニル基また
はナフチル基であり、前記ヒドロカルビル、フェニルま
たはナフチルは任意にハロゲノ基，カルボキシ基，ヒド
ロキシ基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択される１
つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、 Ｒは水素、アルキル基、アリール基またはアルアルキル
基であり、前記アリール部分はフェニルまたはナフチル
であり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有し
ており、前記基のいずれか１つのアルキルまたはアリー
ル部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換されていて
もよく、 Ｒ１は水素、アルキル基、アリール基またはアルアルキ
ル基であり、前記アリール部分はフェニルまたはナフチ
ルであり、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有
しており、前記基のいずれか１つのアルキルまたはアリ
ール部分が任意に１つ以上のハロゲノ基で置換されてい
てもよく、 Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は同じでも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、カルボキシ基、アルキルオキシカルボニル基、ハロ
ゲノ基、アリール基またはアリールオキシカルボニル基
であり、前記アリール部分は任意に１つ以上のハロゲノ
基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであ
り、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有してお
り、あるいは Ｒ２及びＲ３がそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
てベンゼン環系を形成してもよい］ の化合物またはその生理学的に許容され得る塩を含有す
ることを特徴とする、中枢神経系の興奮性アミノ酸受容
体の拮抗薬。 - 【請求項１８】ＸがＣ１〜Ｃ４のヒドロカルビル基であ
る特許請求の範囲第１７項に記載の薬剤。 - 【請求項１９】ＸがＣ３の直鎖状飽和もしくは不飽和ヒ
ドロカルビル基である特許請求の範囲第１８項に記載の
薬剤。 - 【請求項２０】Ｘがモノ不飽和である特許請求の範囲第
１９項に記載の薬剤。 - 【請求項２１】Ｙがホスホン酸またはそのエステルであ
る特許請求の範囲第１７項に記載の薬剤。 - 【請求項２２】Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞ
れＨであり、Ｒ５がＨまたはＣＯＯＨである特許請求の
範囲第２１項に記載の薬剤。 - 【請求項２３】Ｘの不飽和結合がピペラジン環から最も
遠い２つの炭素原子間に位置している特許請求の範囲第
２０項に記載の薬剤。 - 【請求項２４】Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が
それぞれ水素であり、ＸがＣ３の直鎖状モノ不飽和ヒド
ロカルビル基であり、Ｙがホスホン酸またはそのエステ
ルである特許請求の範囲第１７項に記載の薬剤。 - 【請求項２５】活性成分が３−（（±）−２−カルボキ
シピペラジン−４−イル）−プロペ−１−エニル−１−
ホスホン酸エチルエステルである特許請求の範囲第１７
項に記載の薬剤。 - 【請求項２６】活性成分が３−（（±）−２−カルボキ
シピペラジン−４−イル）−プロピル−１−ホスホン酸
である特許請求の範囲第１７項に記載の薬剤。
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