JPH0615517B2

JPH0615517B2 - 新規置換アミド化合物

Info

Publication number: JPH0615517B2
Application number: JP1033249A
Authority: JP
Inventors: 裕朗田口; 健夫勝島; 正和伴; 満高橋; 清孝篠田; 昭彦渡辺
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 1989-02-13
Filing date: 1989-02-13
Publication date: 1994-03-02
Anticipated expiration: 2009-03-02
Also published as: JPH02212460A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は優れた抗アレルギー作用を有し、抗アレルギー
剤として有用な新規置換アミド化合物に関する。

（従来の技術）従来より各種アレルギー症状の予防、治療剤の研究や開
発が行われており、多くの化合物が報告されている。抗
アレルギー作用を有するアミド化合物としては、例えば
ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカ
ル・イムノロジー（The Journal of Allergy and Clini
cal Immunology），57巻（No.５）、396頁（1976年）に
トラニラスト［Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイ
ル）アントラニル酸］が、またエージェンツ・アンド・
アクションズ（Agents and Actions）、１巻、235頁（1
975年）にロドキサマイドエチル［Ｎ，Ｎ′−（２−ク
ロロ−５−シアノ−ｍ−フェニレン）ジオキサミン酸ジ
エチルエステル］が記載されている。

（発明が解決しようとする問題点）従来の抗アレルギー剤は各種アレルギー症状、特に気管
支喘息の治療に十分な効果を示しているとは言い難い。

（問題を解決するための手段）本発明者らはアレルギー症状に対して優れた抗アレルギ
ー作用を示す薬物を得るべく種々の化合物を合成し、そ
の薬理作用を検討した結果、特定のアミド化合物が抗ア
レルギー活性に優れていることを知り、本発明を完成す
るに至った。

すなわち、本発明の化合物は式：［式中、Ｒ¹は炭素数３−１０個のアシル基またはアリ
ール基；Ｒ²は水素原子、シアノ基、トリフルオロメチ
ル基、アミノカルボニル基または−COOR⁴（Ｒ⁴は水素原
子、低級アルキル基、アルカリ金属原子またはアルカリ
土類金属原子）で示される基；Ｒ³は水素原子またはハ
ロゲン原子］で示される新規置換アミド化合物である。

本発明の式（Ｉ）の化合物においてＲ¹における炭素数
３−１０個のアシル基としてはプロピオニル基、ブチリ
ル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、
ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オク
タノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、シクロペン
チルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、オキ
サリル基、マロニル基、スクシニル基、ベンゾイル基ま
たは置換ベンゾイル基などがあり、好ましくはプロピオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ベンゾイル基お
よびオルト−アセトキシベンゾイル基などが挙げられ
る。

Ｒ²は水素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ア
ミノカルボニル基または−COOR⁴（Ｒ⁴は水素原子、低級
アルキル基、アルカリ金属原子またはアルカリ土類金属
原子）で示される基である。

Ｒ³は水素原子またはハロゲン原子である。Ｒ³のハロゲ
ン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子または
ヨウ素原子があり、好ましくは塩素原子が挙げられる。

Ｒ⁴における低級アルキル基としては炭素数１−６個の
アルキル基、例えばメチル基およびエチル基など、アル
カリ金属原子としてはナトリウムおよびカリウムなど
が、アルカリ土類金属原子としてはマグネシウムおよび
カルシウムなどが挙げられる。

本発明の化合物は式（II）：［式中、Ｒ²は水素原子、シアノ基、トリフルオロメチ
ル基、アミノカルボニル基または−COOR⁴（Ｒ⁴は水素原
子、低級アルキル基、アルカリ金属原子またはアルカリ
土類金属原子）で示される基；Ｒ³は水素原子およびハ
ロゲン原子］で示されるジアミノ化合物を式（III）：［式中、Ｒ¹は炭素数３−１０個のアシル基またはアリ
ール基］で示される酸塩化物と反応させることにより製
造される。

反応はピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ピリジン、ト
リエチルアミンなどの塩基の存在下で実施される。反応
は外部からの熱の適用なしに起きるが、反応完結を確実
なものにするため、加熱してもよい。

反応はSchotten Baumann法の様にアルカリ水溶液存在下
でも行われる。

また、本発明の化合物は式（IV）：［式中、Ｒ²は水素原子、シアノ基、トリフルオロメチ
ル基、アミノカルボニル基または−COOR⁴（Ｒ⁴は水素原
子、低級アルキル基、アルカリ金属原子またはアルカリ
土類金属原子）で示される基；Ｒ³は水素原子またはハ
ロゲン原子］で示される化合物と式（Ｖ）：Ｒ¹′Ｃ１（Ｖ）［式中、Ｒ¹′は炭素数３−１０個のアシル基］で示さ
れる酸塩化物または式（IV）：（Ｒ¹′）₂Ｏ（VI）［式中、Ｒ¹′は炭素数３−１０個のアシル基］で示さ
れる酸無水物とを反応させることによっても製造され
る。

化合物（IV）と酸塩化物（Ｖ）の反応はピリジン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどの溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの
塩基の存在下で実施される。反応は外部からの熱の適用
なしに起きるが、反応完結を確実なものにするため、加
熱してもよい。

化合物（IV）と酸無水物（VI）との反応はピリジン、ク
ロロホルムなどの溶媒中または無溶媒でピリジン、トリ
エチルアミンなどの塩基、硫酸などの酸または塩化亜鉛
などの触媒の存在下でおこなわれる。反応は外部からの
熱の適用なしに起きるが、反応完結を確実なものにする
ため、加熱してもよい。

Ｒ⁴が低級アルキル基である式（Ｉ）の化合物はエステ
ル交換反応により、該アルキル基を該アルキル基とは異
なるアルキル基に変換することができる。

Ｒ⁴が水素原子である式（Ｉ）の化合物は標準的方法に
より水素原子をアルカリ金属原子またはアルカリ土類金
属原子に変換することができる。

本発明の化合物としては、３，５−ビス（プロピオニル
オキシアセチルアミノ）−４−クロロベンゾニトリル、
３，５−ビス（イソブチリルオキシアセチルアミノ）−
４−クロロベンゾニトリル、３，５−ビス（ブチリルオ
キシアセチルアミノ）−４−クロロベンゾニトリル、
３，５−ビス（プロピオニルオキシアセチルアミノ）−
４−クロロベンゾトリフルオリド、３，５−ビス（プロ
ピオニルオキシアセチルアミノ）安息香酸メチル・1/4
水和物、１，３−ビス（プロピオニルオキシアセチルア
ミノ）ベンゼン、１，３−ビス（ベンゾイルオキシアセ
チルアミノ）ベンゼン・1/4水和物、３，５−ビス
〔（２−アセトキシベンゾイル）アセチルアミノ〕−４
−クロロベンゾニトリル、３，５−ビス（フェノキシア
セチルアミノ）安息香酸エチル、３，５−ビス（プロピ
オニルオキシアセチルアミノ）−４−クロロベンズアミ
ド、３，５−ビス（フェノキシアセチルアミノ）−４−
クロロベンズイアミドなどが挙げられる。

（発明の効果）本発明の化合物は即時型アレルギー反応を強力に抑制す
る作用を有するので、即時型アレルギーに分類される気
管支喘息、じん麻疹、アレルギー性鼻炎などの予防およ
び治療に対して有用である。

本発明化合物の抗アレルギー作用は以下に述べる試験例
により確認された。

試験例抗卵白アルブミンラット血清をWistar系ラット（雄、体
重約200ｇ）の背部正中線の両側に各々0.1ｍ宛、２点
ずつ計４点に皮内注射して受動的に感作した。48時間
後、卵白アルブミンおよびエバンスブルー混液１ｍを
尾静脈より投与してPCA（受動皮膚アナフライキシー）
反応を惹起した。30分後、青染部を切取り、漏出色素量
をKatayamaらの方法［Microbiol.Immunol.,22巻、89頁
（1978）］に従い測定した。PCA反応惹起30分前に被検
化合物を６匹のラットに30mg/kgずつ経口投与した。第
１表に本発明のPCA反応抑制率を示す。

本発明の化合物は、経口、非経口または吸引により投与
されるが、経口投与が好ましい。また、使用に際しては
通常の医薬担体を用いて常法により各種製剤形に調製さ
れる。例えば、経口投与用には錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、シロップ剤、粉剤などが挙げられる。非経口投与用
には静脈内注射のための水溶液、筋肉内注射のための油
状懸濁液などが挙げられる。

また、エアゾルスプレー、あるいは乾燥粉末の形で本発
明の化合物と肺および気管支などが直接接触できるよう
にする吸引器によって投与することもできる。

本発明の化合物の１日あたりの全投与量は２−200mgで
ある。

（実施例）次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものでない。

実施例１３，５−ビス（プロピオニルオキシアセチルアミノ）−
４−クロロベンゾニトリルの製造：４−クロロ−３，５−ジアミノベンゾニトリル1.67ｇを
クロロホルム80ｍに懸濁し、トリエチルアミン2.77ｍ
を加え、氷浴で冷却下、プロピオニルオキシアセチル
クロリド3.0ｇを滴下した。室温で６時間攪拌した後、
氷浴で冷却下、プロピオニルオキシアセチルクロリド0.
8ｇを滴下した。室温で２時間攪拌した後、トリエチル
アミン0.73ｍを加え、氷浴で冷却下、プロピオニルオ
キシアセチルクロリド0.8ｇを滴下した。室温で３時間
攪拌した後、ジエチルエーテル40ｍを加えた。析出し
た固体を濾取し、クロロホルム−ジエチルエーテル
（１：１）の混合溶媒、次いで水で洗浄し、エタノール
より再結晶して、次の物理的性質を有する表記化合物1.
2ｇを得た。

融点：141℃以上で徐々に分解。

IR(KBr)：＝ν＝3410，3270，2230，1760，1690，158
0，1530，1430，1170，890，850，810cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝9.93(2H,br.s)，7.97(2H,s)，4.75
(4H,s)，2.43(4H,q)，1.09(6H,t) 元素分析値計算値：Ｃ，51.59；Ｈ，4.58；Ｎ，10.62；C1,8.96
（％）実測値：Ｃ，51.62；Ｈ，4.64；Ｎ，10.53；C1,8.82
（％）実施例２３，５−ビス（イソブチリルオキシアセチルアミノ）−
４−クロロベンゾニトリルの製造：３，５−ビス（ヒドロキシアセチルアミノ）−４−クロ
ロベンゾニトリル2.8ｇをピリジン50ｍに溶かし、室
温で塩化イソブチリル2.3ｍを滴下した。室温で２時
間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた油状物に水を加
えて固化させた。固体を濾取し、水洗、乾燥の後、エタ
ノールで再結晶して、次の物理的性質を有する表記化合
物2.3ｇを得た。

融点：140-141℃ IR(KBr)：＝ν＝3430，3360，3005，2960，2260，175
5，1730，1595，1525，1480，1445，1400，1305，125
5，1195，1155，1060，885，765cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝9.92(2H,br.s)，7.99(2H,s)，4.75
(4H,s)，2.85-2.45(2H)，1.14(12H,d) 元素分析値計算値：Ｃ，53.84；Ｈ，5.23；Ｎ，9.91（％）実測値：Ｃ，53.59；Ｈ，5.29；Ｎ，9.92（％）実施例３３，５−ビス（ブチリルオキシアセチルアミノ）−４−
クロロベンゾニトリルの製造：３，５−ビス（ヒドロキシアセチルアミノ）−４−クロ
ロベンゾニトリル2.8ｇをピリジン50ｍに溶かし、室
温で塩化イソブチリル2.3ｍを滴下した。室温で２時
間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた油状物に水を加
えて固化させた。固体を濾取し、水洗、乾燥の後、エタ
ノールで再結晶して、次の物理的性質を有する表記化合
物2.3ｇを得た。

融点：143-144℃ IR(KBr)：＝ν＝3425，3280，2980，2950，2880，224
5，1755，1685，1580，1535，1435，1260，1205，116
0，1120，1075，965，880，755cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝9.93(2H,br.s)，7.98(2H,s)，4.75
(4H,s)，2.4(4H,t)，1.60(4H,m)，0.94(6H,t) 元素分析値計算値：Ｃ，53.84；Ｈ，5.23；Ｎ，9.91（％）実測値：Ｃ，53.62；Ｈ，5.28；Ｎ，9.88（％）実施例４３，５−ビス（プロピオニルオキシアセチルアミノ）−
４−クロロベンゾニトリフルオリドの製造：３，５−ビス（ヒドロキシアセチルアミノ）−４−クロ
ロベンゾトリフルオリド1.2ｇをピリジン30ｍに溶か
し、室温で塩化プロピオニル0.7ｍを滴下した。室温
で２時間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた油状物に
水を加えて固化させた。固体を濾取し、水洗、乾燥の
後、エタノールで再結晶して、次の物理的性質を有する
表記化合物1.0ｇを得た。

融点：116-118℃ IR(KBr)：＝ν＝3440，3300，1760，1705，1610，156
0，1535，1544，1435，1375，1275，1180，1130，980，
925，855cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝9.92(2H,br.s)，7.93(2H,s)，4.76
(4H,s)，2.44(4H,q)，1.09(6H,t) 元素分析値計算値：Ｃ，46.53；Ｈ，4.13；Ｎ，6.38（％）実測値：Ｃ，46.79；Ｈ，4.22；Ｎ，6.38（％）実施例５３，５−ビス（プロピオニルオキシアセチルアミノ）安
息香酸メチル・1/4水和物の製造：３，５−ビス（ヒドロキシアセチルアミノ）安息香酸メ
チル・1/4水和物2.1ｇを無水プロピオン酸５ｍに懸濁
し、濃硫酸１滴を加え、６時間室温で攪拌した。ジエチ
ルエーテル20ｍを加え、析出した固体を濾取し、水洗
した。乾燥の後、固体をエタノールで再結晶し、次の物
理的性質を有する表記化合物3.0ｇを得た。

融点：167-168℃ IR(KBr)：＝ν＝3470，3380，3020，2980，1740，172
0，1620，1565，1475，1445，1395，1350，1265，124
0，1190，1100，1005，880，780cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝10.26(2H,br.s)，8.12(1H,t)，7.91
(2H,d)，4.72(4H,s)，3.87(3H,s)，2.41(4H,q)，1.06(6
H,t) 元素分析値計算値：Ｃ，54.20；Ｈ，5.68；Ｎ，7.02（％）実測値：Ｃ，54.41；Ｈ，5.47；Ｎ，7.13（％）実施例６１，３−ビス（プロピオニルオキシアセチルアミノ）ベ
ンゼンの製造： 1,3−ビス（ヒドロキシアセチルアミノ）ベンゼン2.2ｇ
をピリジン50ｍに溶かし、塩化プロピオニル1.9ｍ
を滴下した。室温で３時間攪拌した後、溶媒を留去し、
得られた油状物に水を加え固化させた。固体を濾取し、
水洗、乾燥の後、エタノールで再結晶して、次の物理的
性質を有する表記化合物3.0ｇを得た。

融点：130-132℃ IR(KBr)：＝ν＝3470，3370，3315，3005，2960，175
0，1710，1690，1620，1570，1555，1500，1435，137
0，1315，1290，1195，1175，1095，870，790，700cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝10.01(2H,br.s)，7.88(1H,s)，7.35
-7.15(3H,m)，4.60(4H,s)，2.40(4H,q)，1.05(6H,t) 元素分析値計算値：Ｃ，57.14；Ｈ，5.99；Ｎ，8.33（％）実測値：Ｃ，57.04；Ｈ，6.01；Ｎ，8.35（％）実施例７１，３−ビス（ベンゾイルオキシアセチルアミノ）ベン
ゼン・1/4水和物の製造： 1,3−ビス（ヒドロキシアセチルアミノ）ベンゼン2.2ｇ
をピリジン50ｍに溶かし、塩化ベンソイル2.6ｍを
滴下した。室温で10時間攪拌した後、溶媒を留去し、得
られた油状物に水を加え、固化させた。固体を濾取し、
水洗、乾燥の後、エタノールで再結晶して、次の物理的
性質を有する表記化合物4.2ｇを得た。

融点：193-197℃ IR(KBr)：＝ν＝3460，1730，1705，1680，1615，155
0，1495，1455，1435，1320，1275，1230，1180，112
5，1075，1025，715cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝10.18(2H,br.s)，8.22-7.05(14H)，
4.89(4H,s) 元素分析値計算値：Ｃ，65.97；Ｈ，4.73；Ｎ，6.41（％）実測値：Ｃ，66.09；Ｈ，4.71；Ｎ，6.61（％）実施例８３，５−ビス〔（２−アセトキシベンゾイル）アセチル
アミノ〕−４−クロロベンゾニトリルの製造：３，５−ビス（ヒドロキシアセチルアミノ）−４−クロ
ロベンゾニトリル2.8ｇをピリジン50ｍに溶かし、室
温で塩化アセチルサリチロイル4.4ｇを加えた。室温で
２時間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた油状物に水
を加え、固化させた。固体を濾取し、水洗、乾燥の後、
エタノールで再結晶して、次の物理的性質を有する表記
化合物2.6ｇを得た。

融点：166℃から分解 IR(KBr)：＝ν＝3440，2240，1770，1740，1610，158
5，1515，1490，1455，1435，1375，1295，1255，120
5，1180，1155，1085，1010，915，880，760，705cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝10.08(2H,br.s)，8.25-7.10(10H)，
5.00(4H,s)，2.27(6H,s) 元素分析値計算値：Ｃ，57.29；Ｈ，3.65；Ｎ，6.91（％）実測値：Ｃ，57.01；Ｈ，3.63；Ｎ，6.89（％）実施例９３，５−ジアミノ安息香酸エチル1.8ｇをピリジン50ｍ
に溶かし、室温で塩化フェノキシアセチル3.0ｍを
滴下した。室温で２時間攪拌した後、溶媒を留去した。
水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し、得られ油状物に少量のエタノールを加え、固化さ
せた。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
の後エタノールで再結晶して、次の物理的性質を有する
表記化合物2.1ｇを得た。

融点：140-141℃ IR(KBr)：＝ν＝3480，3440，1735，1700，1620，160
0，1560，1505，1470，1445，1380，1345，1320，124
0，1185，1120，1095，1065，1035，890，855，780，76
5，700cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝10.32(2H,br.s)，8.31(1H,t)，8.01
(2H,d)，7.95-6.75(10H)，4.69(4H,s)，4.29(2H,q)，1.
30(3H,t) 元素分析値計算値：Ｃ，66.95；Ｈ，5.39；Ｎ，6.25（％）実測値：Ｃ，66.97；Ｈ，5.38；Ｎ，6.25（％）実施例10 ３，５−ビス（プロピオニルオキシアセチルアミノ）−
４−クロロベンズアミドの製造：３，５−ビス（ヒドロキシアセチルアミノ）−４−クロ
ロベンズアミド0.6ｇをピリジン15ｍに溶かし、室温
で塩化プロピオニルを滴下した。室温で２時間攪拌した
後、溶媒を留去し、得られた油状物に水を加えて固化さ
せた。固体を濾取し、水洗、乾燥の後、エタノールで再
結晶して、次の物理的性質を有する表記化合物0.6ｇを
得た。

融点：195-198℃ IR(KBr)：＝ν＝3420，3270，2990，2950，1745，161
5，1585，1465，1460，1430，1380，1290，1260，117
5，1090，1050，970，890，840，805，770cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝9.79(2H,br.s)，7.99(1H,br.s)，7.
96(2H,s)，7.39(1H,br.s)，4.72(4H,s)，2.42(4H,q)，
1.08(6H,t) 元素分析値計算値：Ｃ，49.34；Ｈ，4.87；Ｎ，10.15（％）実測値：Ｃ，49.10；Ｈ，5.00；Ｎ，10.03（％）実施例11 ３，５−ビス（フェノキシアセチルアミノ）−４−クロ
ロベンズアミドの製造：４−クロロ−３，５−ジアミノベンズアミド2.4ｇをピ
リジン100ｍに溶かし、室温で塩化フェニノキシアセ
チル4.0ｍを滴下した。室温で２時間攪拌した後、溶
媒を留去し、得られた油状物に水を加えて固化させた。
固体を濾取し、水洗、乾燥の後、エタノールで再結晶し
て、次の物理的性質を有する表記化合物3.6ｇを得た。

融点：250-251℃ IR(KBr)：＝ν＝3500，3400，1715，1705，1690，160
0，1595，1520，1500，1440，1390，1305，1305，124
5，1235，1175，1085，1060，840，755cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝9.89(2H,br.s)，8.08(2H,s)，7.60-
6.80(12H)，4.78(4H,s) 元素分析値計算値：Ｃ，60.86；Ｈ，4.44；Ｎ，9.26（％）実測値：Ｃ，60.82；Ｈ，4.50；Ｎ，9.29（％）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/245 (72)発明者篠田清孝滋賀県大津市堅田２丁目１番１号東洋紡績株式会社総合研究所内 (72)発明者渡辺昭彦滋賀県大津市堅田２丁目１番１号東洋紡績株式会社総合研究所内審査官佐藤修

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：［式中、Ｒ¹は炭素数３−１０個のアシル基またはアリ
ール基；Ｒ²は水素原子、シアノ基、トリフルオロメチ
ル基、アミノカルボニル基または−COOR⁴（Ｒ⁴は水素原
子、低級アルキル基、アルカリ金属原子またはアルカリ
土類金属原子）で示される基；Ｒ³は水素原子またはハ
ロゲン原子］で示される新規置換アミド化合物。