JPH0617342B2

JPH0617342B2 - 光学活性β−アミノアルコ−ルの製造方法

Info

Publication number: JPH0617342B2
Application number: JP61052860A
Authority: JP
Inventors: 光夫真崎; 直哉森藤; 俊弘高橋; 弘一箸本; 裕光武田
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1986-03-11
Filing date: 1986-03-11
Publication date: 1994-03-09
Anticipated expiration: 2009-03-09
Also published as: JPS62209047A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（III）で示される光学活性β−アミノアルコールの製造方法に
関し、さらに詳しくは、光学活性α−アミノ酸ハライド
の酸付加塩から二段の簡単な反応操作により容易に製造
することができる光学活性β−アミノアルコールの製造
方法に関する。

光学活性β−アミノアルコールたとえば(1R,2S)−２−
アミノ−４−メチル−１−フエニルペンタン−１−オー
ルは医薬や農業に誘導することができる中間体であり
（特願昭59-203623号）、(1R,2S)−２−アミノ−1,2−
ジフエニルエタン−１−オールは光学分割剤として有用
である。また、光学活性β−アミノアルコールである
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フエニルプロパン−
１−オール（ｌ−ノルエフェドリン）は、それ自体で交
換神経興奮剤として有用である。

このｌ−ノルエフェドリンは、(1)光学活性アミノ酸の
アミノ基を保護基で保護し［以下このことを「Ｎ−保
護」と略記することがある。］、(2)Ｎ−保護光学活性
アミノ酸をＮ−保護光学活性アミノ酸ハライドとし、
(3)Ｎ−保護光学活性アミノ酸ハライドとベンゼンとを
フリーデルクラフツ反応によりＮ−保護光学活性α−ア
ミノケトンとし、(4)このＮ−保護光学活性α−アミノ
ケトンを還元してＮ−保護光学活性β−アミノアルコー
ルとし、(5)その後保護基を脱離することにより製造す
ることができる。

アミノ基の保護基として、フタリル基［エー．エム．ベ
ケットら，テトラヘドロン，21,1489(1965)；A.M.Becke
tt,etal.,Tetrahedron,21,1489(1965)］、エトキシカル
ボニル基［ティー．エフ．バックレイIIIら，ジャーナ
ルオブザアメリカンケミカルソサエティ，10
3,6157(1981)；T.F.Buchley III et al,J.Am. Chem.So
c.,103,6157(1981)]などが知られている。

しかしながら、ｌ−ノルエフェドリンの前記製造方法に
は、次の問題点がある。

光学活性アミノ酸のアミノ基に保護基を導入する工
程、Ｎ−保護α−アミノケトンの還元後にアミノ基から
保護基を脱離させる工程が必要であって、工業的に得策
でない。

もっとも、保護基がトリフルオロアセチル基のときに
は、カルボニル基の還元と同時に保護基の脱離を行なう
ことができる。

しかしながら、どの保護基であっても、カルボニル
基の還元における立体選択性（エリスロ／スレオ選択
性）が悪くて、光学純度の高いβ−アミノアルコールを
製造することができない。

したがって、前記方法ではジアステレオマーを分離する
工程が必要である。

ｌ−ノルエフェドリンの公知の前記製造方法には以上の
ような問題点を有しているので、前記製造方法を、(1R,
2S)−２−アミノ−４−メチル−１−フエニルペンタン
−１−オールや(1S,2R)−２−アミノ−1,2−ジフエニル
エタン−１−オールなどの他の光学活性β−アミノアル
コールの製造方法に適用しても、前記問題点は以前とし
て存在している。

したがって、本発明の目的は、前記従来の方法における
問題点を解消し、特段の保護を導入せずに、しかもα−
アミノ酸ハライドの酸付加塩から簡単な二段の合成操作
により、エリスロ体への高い選択率で光学活性β−アミ
ノアルコールを製造することができる効率の良い方法を
提供することである。

すなわち、本発明は、一般式（ただし、式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ^１はア
ルキル基またはフエニル基を、Ｒ^２は水素原子または低
級アルキル基を表わし、あるいはＲ^１とＲ^２とが共同し
て隣接する炭素原子および窒素原子と共に形成する五員
環を表わし、＊は不斉炭素を表わす。）で示される化合物に、ベンゼンをルイス酸の存在下に反
応させ、一般式（ただし、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘおよび＊は前記と同じ
である。）で示される化合物とし、次いでこれを水素化ホウ素ナト
リウムにより還元することを特徴とする、一般式（ただし、式中、Ｒ^１、Ｒ^２および＊は前記と同じであ
る。）で示される光学活性β−アミノアルコールの製造方法で
ある。

前記一般式（Ｉ）で示される光学活性α−アミノ酸ハラ
イドの酸付加塩は、公知の方法［ケー．ディー．コップ
ラら，ジャーナルオブザアメリカンケミカル
ソサエティ，78,6199(1956)、K.D.Kopple et al,J.Am.Ch
em.Soc.,78,6199(1956)]に従って、あるいはこの公知の
方法に準じて容易に製造することができる。

原料である光学活性α−アミノ酸はＬ体およびＤ体のい
ずれを用いてもよい。

ここで、前記一般式（Ｉ）中のＲ^１としては、具体的に
はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの炭素数が１
〜８のアルキル基、フエニル基が挙げられ、前記Ｒ^２と
しては具体的には水素原子、または前記Ｒ^１と同様に低
級アルキル基が挙げられ、さらにまた、前記Ｒ^１とＲ^２
と、これらに隣接する炭素原子と窒素原子とで共同して
五員環を形成する。これらの中でも、好ましいＲ^１とし
ては、炭素数１〜４の低級アルキル基およびフエニル基
であり、Ｒ^２としては水素原子であり、さらに、Ｒ^１と
Ｒ^２とで、これらに隣接する炭素原子と窒素原子とで共
同して五員環を形成するのが好ましい。

前記、一般式（Ｉ）中のハロゲン原子Ｘとしては、塩素
原子および臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好まし
い。

前記一般式（Ｉ）で示されるα−アミノ酸ハライドの酸
付加塩は、公知の方法により、またはこの公知の方法に
準じて製造したものを単離、精製することなく、反応混
合物のまま次のフリーデルクラフツ反応に使用すること
もできる。

前記一般式（II）で示される光学活性α−アミノケトン
の酸付加塩は、前記一般式（Ｉ）で示される光学活性α
−アミノ酸ハライドの酸付加塩とベンゼンとのフリーデ
ルクラフツ反応により得ることができる。

フリーデルクラフツ反応における溶媒としては、この種
の反応に通常に使用されているものを使用することがで
き、反応基質であるベンゼンを溶媒として使用すること
もできるし、ニトロメタン、二硫化炭素なども使用する
こともできる。

触媒であるルイス酸としては、たとえば無水塩化アルミ
ニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化チ
タンなどの一種またはこれらの二種以上を混合して使用
することができる。これらルイス酸の中でも無水塩化ア
ルミニウムなどが好ましい。

ルイス酸の使用量は、前記一般式（Ｉ）で示される光学
活性α−アミノ酸ハライドの酸付加塩に対して、通常、
２〜10倍モルであり、好ましくは２〜３倍モルである。

フリーデルクラフツ反応における反応温度は、50〜100
℃で、反応時間は、２〜６時間である。

このフリーデルクラフツ反応により得られる反応生成物
は常法に従って精製することにより、一般式（II）で示
される光学活性α−アミノケトンの酸付加塩を得ること
ができる。

次いで、前記一般式（II）で示される光学活性α−アミ
ノケトンの酸付加塩は、還元反応により、前記一般式
（III）で示されるα−アミノアルコールで変換され
る。

反応は、メタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフランなどのエーテル類などの溶媒中で行
なうことができる。

還元反応における反応温度は、−５℃〜＋15℃の範囲で
ある。

水素化ホウ素ナトリウムの使倫量は、前記一般式（II）
で示される光学活性α−アミノケトンの酸付加塩に対し
て、0.5〜１倍モルである。

このようにして得られる光学活性β−アミノアルコール
含有の反応生成物は、通常の単離，精製操作に付され、
一般式（III）で示す光学活性β−アミノアルコールが
単離される。

本発明の方法により得られる代表的な光学活性β−アミ
ノアルコールを列挙すると次の通りである。

化合物１；(1R,2S)−２−アミノ−１−フエニルプロパ
ン−１−オール（ｌ−ノルエフェドリン）化合物２；(1R,2S)−２−アミノ−３−メチル−１−フ
エニルブタン−１−オール化合物３；(1R,2S)−２−アミノ−４−メチル−１−フ
エニルペンタン−１−オール化合物４；(1S,2R)−２−アミノ−1,2−ジフエニルエタ
ン−１−オール化合物５；(R)−フエニル［(S)−ピロリジン−２−イ
ル］メタノール化合物６；(1S,2R)−２−アミノ−１−フエニルヘキサ
ン−１−オール化合物７；(1S,2R)−２−アミノ−１−フエニルヘプタ
ン−１−オール化合物８；(1S,2R)−２−アミノ−１−フエニルオクタ
ン−１−オール化合物９；(1S,2R)−２−アミノ−１−フエニルノナン
−１−オール化合物10；(1S,2R)−２−アミノ−１−フエニルデカン
−１−オールなお、ここで例示するのは本発明に係る方法により得ら
れる光学活性β−アミノアルコールの一部であって、前
記例示に限定されるものではないことは言うまでもな
い。

本発明の方法により得られる光学活性β−アミノアルコ
ールは、たとえばｌ−ノルエフェドリンのように医薬品
あるいは光学分割剤、不斉合成助剤として使用される。

さらに前記光学活性β−アミノアルコールは、たとえ
ば、以下の反応式（ただし、反応式中、＊、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは前記と
同様の意味を表わし、Ｒ^３はおよびＲ^４はそれぞれ同一
または相違する低級アルキル基を表わし、あるいはこの
Ｒ^３とＲ^４とは隣接する窒素原子と共に５〜７員環を形
成する。ｎは２または３を示す。）に従って、たとえグルタミン酸遮断作用あるいは中枢神
経弛緩作用を有するアミノアルコール誘導体（IV）に誘
導することができる（特願昭59-203623号明細書参
照）。このアミノアルコール誘導体（IV）は、医薬、農
薬として使用される外、たとえば次の反応式（ただし、＊、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびｎは前記と同様
の意味を表わし、Ｙはハロゲン原子またはトリクロロメ
チルオキシ基を表わす。）に従って、グルタミン酸遮断作用、中枢性筋弛緩作用を
有する1,3−オキサゾリジン−２−オン誘導体（Ｖ）に
誘導することができる。

本発明によると、 (1) 従来のように、光学活性α−アミノ酸のアミノ基
を保護基で保護する工程、および保護基を脱離する工程
を省略することができ、 (2) 工業的に利用可能な還元剤である水素化ホウ素ナ
トリウムを使用することにより、95％以上の高いエリス
ロ選択性をもって光学活性β−アミノアルコールを製造
することができ、 (3) 前記水素化ホウ素ナトリウムで光学活性α−アミ
ノケトンと酸の酸付加塩におけるカルボニル基を還元す
る際に、酸が中和されるので、付加塩から酸を除去する
特別な工程を不要とし、 (4) 結局、光学活性α−アミノ酸を原料とする場合に
は、三工程の反応操作で、しかも高い光学純度で光学活
性β−アミノアルコールを製造することができる、などの数々の優れた利点を有する光学活性β−アミノア
ルコールの製造方法を提供することができる。

（実施例１） (S)−２−アミンプロピオフェノン塩酸塩の製造乾燥ベンゼン55ｍｌに無水塩化アルミニウム14.1gを懸
濁させ、室温で撹拌しながらＬ−アラニルクロリド塩酸
塩7.64gを加えた後、50〜60℃に１時間、更に還流温度
に2.5時間加熱した。冷却した反応混合物を氷158ｇと濃
塩酸17.7ｍｌの混合物中に注いだ。水層を分取し、濃塩
酸68ｍｌを加えた後、50℃以下で結晶が析出し始めるま
で減圧下に濃縮し、さらに、５℃で1.5時間放置するこ
とにより得た結晶を濾取し、アセトンおよびエーテルで
洗浄した。減圧下に乾燥して白色結晶の表題化合物5.75
g（収率58.3％）を得た。エタノール／エーテルから再
結晶した表題化合物の物性値は次の通りである。

ｍｐ；175〜176℃、ＮＭＲ（CDCl₃／CD₃OD＝10/1)δ(ppm)； 1.64（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ _３） 5.14（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨＣＨ_３） 7.28〜8.12（５Ｈ，ｍ，芳香族水素） (1R,2S)−２−アミノ−１−フエニルプロパン−１−オ
ール［ｌ−ノルエフェドリン］の製造メタノール10ｍｌに(S)−２−アミノプロピオフェノン
塩酸塩930ｍｇを溶解し、10℃以下に冷却しながら水素
化ホウ素ナトリウム95ｍｇを加えた。同温度で30分間撹
拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。濃縮残留物
にクロロホルム10ｍｌ、水2.5ｍｌ、続いて２Ｎのカ性
ソーダ水溶液2.5ｍｌを加えて撹拌した。分取した有機
層を飽和食塩水５ｍｌで洗浄し、芒硝で乾燥し、溶媒を
留去した後、白色結晶として表題化合物735ｍｇを得
た。その物性値は次の通りであるＮＭＲ（CD Cl₃）δ(ppm)； 0.95（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ _３） 2.05（３Ｈ，broad s，ＯＨ，ＮＨ _２） 2.94〜3.30（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ_２） 4.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨＯＨ） 7.30（５Ｈ，ｍ，芳香族水素）得られたｌ−ノルエフェドリン735ｍｇは塩酸塩とした
のち、エタノール／イソプロピルエーテルで再結晶し
（収量662ｍｇ）、融点、比施光度、及びＩＲを測定し
た。

塩酸ｌ−ノルエフェドリンの同定データｍｐ；171〜172℃ また、前記塩酸塩ｌ−ノルエフェドリンを光学活性な酸
であるモッシャー(Mosher)酸との酸アミドに誘導して高
速液体クロマトグラフ(HPLC)分析したところ、光学純度
は98%以上であった。

（実施例２） (S)−２−アミノ−３−メチル−１−フエニルブタン−
１−オン塩酸塩の製造乾燥ベンゼン55mｌに無水塩化アルミニウム14.1ｇを懸
濁させ、室温で撹拌しながらＬ−バリルクロリド塩酸塩
9.12ｇを加えた後、50〜60℃に１時間、更に還流温度に
３時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物を氷212
ｇと濃塩酸18ｍｌとの混合物中に注ぎ、30分間撹拌し
た。水層を分取し、有機層を水60ｍｌで抽出し、抽出水
と前記水層を合わせてこれに濃塩酸68ｍｌを加えた後、
結晶が析出するまで50℃以下で減圧濃縮し、その後５℃
以下で２時間放置し析出した結晶を濾取し、エーテルで
洗浄した後、減圧下に乾燥して白色針状晶の表題化合物
7.61g（収率67.2%）を得た。イソプロパノールから再結
晶した表題化合物の物性値は次の通りである。

ｍｐ；209〜211℃（分解）ＮＭＲ（CD Cl₃／CD₃ OD＝10/1）δ(ppm) 0.91（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ _３） 1.18（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ _３） 2.12〜2.64（１Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２） 5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＣＨＮＨ_２） 7.32〜8.12（５Ｈ，ｍ，芳香族水素） (1R,2S)−２−アミノ−３−メチル−１−フエニルブタ
ン−１−オールの製造メタノール33mに(S)−２−アミノ−３−メチル−１−
−フエニルブタン−１−オン塩酸塩3.21ｇを溶解し、10
℃以下に冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム284ｍｇ
を加えた。同温度で30分間撹拌した後、反応混合物を減
圧下に濃縮した。濃縮残留物にクロロホルム20ｍｌ、水
８ｍｌ、続いて２Ｎのカ性ソーダ水溶液８ｍｌを加えて
撹拌した。有機層を分取し、この有機層を飽和食塩水で
洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を留去して得た白色の粗結
晶を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶して白色結晶の
表題化合物1.99g（収率74.0%）を得た。物性値を次に示
す。

ｍｐ；72〜73℃ ＮＭＲ（CD Cl₃）δ(ppm)： 0.88（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ _３） 1.00（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ _３） 1.2〜2.0（４Ｈ，ｍ，CH(CH₃)₂,NH₂ ,OH) 2.73（１Ｈ，dd，Ｊ＝６，６Ｈｚ，ＣＨＮＨ_２） 4.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨＯＨ） 7.32（５Ｈ，ｍ，芳香族水素）得られた(1R,2S)−２−アミノ−３−メチル−１−フエ
ニルブタン−１−オールをモッシャー(Mosher)酸との酸
アミドに誘導して高速液体クロマトグラフ(HPLC)分析し
たところ、光学純度は99%以上であった。

（実施例３） (S)−２−アミノ−４−メチル−１−フエニルペンタン
−１−オン塩酸塩の製造乾燥ベンゼン3.0ｇを懸濁させ、約10℃に冷却して撹拌
しながらＬ−ロイシン197ｇを加えて、10〜20℃に４時
間覚拌した。その後、約５℃に冷却しながら無水塩化ア
ルミニウム600ｇを加えた。反応混合物を徐々に加熱
し、２時間かけて還流温度に上昇させ、更に２時間加熱
還流した。冷却後、反応混合物を氷3.0Ｋｇと濃塩酸450
ｍｌとの混合物へ撹拌下に注いだ。その後、水層を分取
し、有機層を水（1.0ｌで１回、0.2ｌで１回）で抽出
し、抽出液を最初に分取した水層に加え、一晩静置し
た。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した後、減
圧下に乾燥して白色結晶の表題化合物254ｇ（収率75.0
%）を得た。イソプロパノールから再結晶した表題化合
物の物性値は次の通りである。

ｍｐ；206〜208℃（分解）ＮＭＲ(CD Cl₃／CD₃ OD＝10/1)δ(ppm： 0.95（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ _３） 1.10（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ _３） 1.50〜2.10（３Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ CH（ＣＨ_３）_２） 5.07（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨＮＨ_２） 7.32〜8.12（５Ｈ，ｍ，芳香族水素） (1R,2S)−２−アミノ−４−メチル−１−フエニルペン
タン−１−オールの製造メタノール3.0ｌに(S)−２−アミノ−４−メチル−１−
フエニルペンタン−１−オン塩酸塩254ｇを溶解し、10
℃以下に冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム56.7gを
加えた。同温度で30分間撹拌した後、反応混合物を減圧
下に濃縮した。濃縮残留物にクロロホルム1.5ｌ、水0.7
5ｌ、続いて２Ｎのカ性ソーダ水溶液0.75ｌを加えて攪
拌した。有機層を分取し、この有機層を飽和食塩水で洗
浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を留去して得た白色の粗結晶
をｎ−ヘキサンで再結晶して白色針状結晶の表題化合物
178ｇ（収率81.9%）を得た。

物性値は次の通りである。

ｍｐ；70〜71℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ(ppm)： 0.81（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＣＨ _３） 0.87（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ _３） 0.94〜1.84（３Ｈ，ｍ，CH ₂CH(CH₃)₂) 2.02（３Ｈ，broad s,ＮＨ _２，ＯＨ） 2.84〜3.14（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ_２） 4.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨＯＨ） 7.28（５Ｈ，ｍ，芳香族水素）得られた(1R,2S)−２−アミノ−４−メチル−１−フエ
ニルペンタン−１−オールをモッシャー(Mosher)酸との
酸アミドに誘導して高速液体クロマトグラフ(HPLC)分析
したところ、光学純度は99%以上であった。

（実施例４） (R)−２−アミノ−1,2−ジフエニルエタン−１−オン塩
酸塩の製造乾燥ベンゼン46ｍｌに無水塩化アルミニウム12.2gを懸
濁させ、室温で撹拌しながらＤ−α−フエニルグリシル
クロリド塩酸塩9.38gを加えた後、攪拌しながら50〜60
℃に１時間、更に還流温度に３時間加熱した。次いで、
冷却した反応混合物を氷500ｇと濃塩酸15ｍｌとの混合
物中に注ぎ、更にエーテル150ｍｌを加えて１時間撹拌
した。水層を分取し、濃塩酸50ｍｌを加えた後、50℃以
下で結晶が析出し始めるまで減圧下に濃縮し、その後冷
却下に２時間放置して得た結晶をエーテルで洗浄して淡
黄色結晶の表題化合物6.07ｇ（収率53.9%）を得た。エ
タノールで再結晶した表題化合物の物性値は次の通りで
ある。

ｍｐ；228〜230℃（分解）ＮＭＲ(CD Cl₃/CD₃ OD＝3/1)δ(ppm)： 6.18（１Ｈ，ｓ，ＣＨＮＨ_２） 7.24〜7.68および7.80〜8.08 （10Ｈ，ｍ，芳香族水素） (1S,2R)−２−アミノ−1,2−ジフエニルエタン−１−オ
ールの製造メタノール12ｍｌに(R)−２−アミノ−1,2−ジフエニル
エタン−１−オン塩酸塩1.24gを溶解し、氷冷下に攪拌
しながら水素化ホウ素ナトリウム95mgを加えた。10℃以
下に冷却しながら30分間撹拌した後、反応混合物を減圧
下に濃縮した。濃縮酸留物にクロロホルム20ｍｌ、水2.
5ｍｌ、続いて２Ｎのカ性ソーダ水溶液2.5ｍｌを加えて
撹拌した。有機層を分取し、この有機層を飽和食塩水で
洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を留去して得た淡黄色の粗
結晶を95％エタノールで再結晶して白色針状結晶の表題
化合物760ｍｇ（収率71.1%）を得た。

物性値を次に示す。

ｍｐ；142.5〜143.5℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ(ppm)： 1.85（３Ｈ，broad s,ＮＨ _２，ＯＨ） 4.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨＮＨ_２） 4.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨＯＨ） 7.23（10Ｈ，ｍ，芳香族水素）得られた(1S,2R)−２−アミノ−1,2−ジフエニルエタン
−１−オールをモッシャー(Mosher)酸との酸アミドに誘
導して高速液体クロマトグラフ(HPLC)分析したところ、
光学純度は99％以上であった。

（実施例５）フエニル［(S)−ピロリジン−２−イル］メタノン塩
酸塩の製造方法乾燥ベンゼン200ｍｌに五塩化リン20.9ｇを懸濁させ、
室温で撹拌しながらＬ−プロリン11.5ｇを加えた後、室
温で４時間撹拌した。反応混合物を冷却してから、無水
塩化アルミニウム40.0ｇを加えた。次いで、反応混合物
を撹拌下に徐々に加熱し、２時間かけて還流温度に上昇
させ、更に２時間加熱還流した。次いで、冷却した反応
混合物を氷200ｇと濃塩酸30ｍｌとの混合物中に注ぎ、3
0分間撹拌した。水層を分取し、50℃以下で減圧下に濃
縮した。濃縮物をクロロホルムで３回抽出し、抽出液を
芒硝で乾燥後、減圧下に溶媒を留去して淡黄褐色結晶の
表題化合物10.9ｇ（収率51.5％）を得た。エタノール／
エーテルから再結晶した表題化合物の物性値を次に示
す。

ｍｐ；174〜176℃（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ(ppm)； 1.68〜2.96（４Ｈ，ｍ， 3.32〜3.90（２Ｈ，ｍ， 5.36〜5.76（１Ｈ，ｍ， 7.20〜8.08（５Ｈ，ｍ，芳香族水素） (R)−フエニル［(S)−ピロリジン−２−イル］メタノー
ルの製造方法メタノール10ｍｌにフエニル［(S)−ピロリジン−２−
イル］メタノン塩酸塩1.06ｇを溶解し、氷冷下に撹拌し
ながら水素化ホウ素ナトリウム95mgを加えた。10℃以下
で30分間撹拌した後、反鉛混合物を減圧下に濃縮した。
濃縮残留物にクロロホルム10ｍｌ、水2.5ｍｌ、続いて
２Ｎのカ性ソーダ水溶液2.5ｍｌを加えて撹拌した。有
機層を分取し、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝
で乾燥後、溶媒を留去して黄色油状の表題化合物の粗体
0.89ｇを得た。

物性値を次に示す。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ(ppm)： 1.24〜1.88（４Ｈ，ｍ， 2.64〜3.08（４Ｈ，ｍ， 3.12〜3.44（１Ｈ，ｍ， 4.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ−ＯＨ） 7.31（５Ｈ，ｍ，芳香族水素）得られた(R)−フエニル［(S)−ピロリジン−２−イル］
メタノール0.89ｇは塩酸塩としてのち、エタノール／酢
酸エチル混合溶媒から再結晶した（収量802ｍｇ，白色
鱗片状晶）。(R)−フエニル［(S)−ピロリジン−２−イ
ル］メタノール塩酸塩の物性値を次に示す。

ｍｐ；156〜157℃ また、前記(R)−フエニル［(S)−ピロリジン−２−イ
ル］メタノール塩酸塩をモッシャー(Mosher)酸との酸ア
ミドに誘導して高速液体クロマトグラフ(HPLC)分析した
ところ、光学純度は99％以上であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，313 （１），１〜16（’71) Ｚｎ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，21（５）, 983−990（’85)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（ただし、式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ^１はア
ルキル基またはフェニル基を、Ｒ^２は水素原子または低
級アルキル基を表わし、あるいはＲ^１とＲ^２とが共同し
て隣接する炭素原子および窒素原子と共に形成する五員
環を表わし、＊は不斉炭素を表わす。）で示される化合物に、ベンゼンをルイス酸の存在下に反
応させ、一般式（ただし、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘおよび＊は前記と同じ
である。）で示される化合物とし、次いでこれを水素化ホウ素ナト
リウムにより還元することを特徴とする、一般式（ただし、式中、Ｒ^１、Ｒ^２および＊は前記と同じであ
る。）で示される光学活性β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項２】前記Ｘが塩素である前記特許請求の範囲第
１項に記載の光学活性β−アミノアルコールの製造方
法。