JPH0618787B2

JPH0618787B2 - 経皮吸収促進剤及びこれを用いた経皮吸収型製剤

Info

Publication number: JPH0618787B2
Application number: JP1236677A
Authority: JP
Inventors: 眞汎中野; 基弘三嶋; 龍彦加納; 信幸永田
Original assignee: MINOFUAAGEN SEIYAKU HONHO GOSHI
Current assignee: MINOFUAAGEN SEIYAKU HONHO GOSHI
Priority date: 1989-09-11
Filing date: 1989-09-11
Publication date: 1994-03-16
Anticipated expiration: 2009-03-16
Also published as: JPH0399023A

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、局所作用薬剤の経皮吸収促進剤、並びにこれ
を含有する経皮吸収型製剤に関する。

[従来の技術] 従来、経皮吸収され、人体の局所に作用する薬剤は種々
存在するが、例えば、局所麻酔を目的とした製剤には注
射剤、及び表面麻酔剤として液剤、ゼリー剤、スプレー
剤などがある。しかし、後者は食道、胃、口腔などの粘
膜に対して顕著な局麻効果が知られているが、皮膚の局
所麻酔には無効である。

[発明が解決しようとする課題] 近年、麻酔科領域においては、手術時の血管確保におけ
る静脈穿刺、硬膜外麻酔及び脊髄麻酔等、比較的太い針
を刺入する際の疼痛除去が叫ばれている。即ち、従来は
塩酸リドカインや塩酸プロカインなどの局所麻酔薬を注
射により投与しているが、これらの投与時の疼痛は避け
られない。

かかる事情に鑑み、本願発明者等は、リドカイン等の経
皮吸収の実現を目指して、種々の物質の経皮吸収促進作
用を追求し、局所麻酔発現時間の短縮を試みた。その結
果、グリチルリチン及びグリチルレチン酸とその誘導体
に顕著な経皮吸収促進効果があることを発見し、本発明
を完成したものである。

本発明における吸収促進に有用な化合物は、一般式；〔但し式中、 R_１ -H、 -OCCH₂CH₂COOH 、又は、を夫々あらわす〕で示される化合物、及びこれらの医薬上許容される塩を
有効成分とするもの、並びに、一般式： [但し、式中、Ｘは18β−オレアン−12−エン−３β，3
0−ジオール、18β−オレアン−９，(11)12−ジエン−
３β，30−ジオール、又はオレアン−11,13(18)−ジエ
ン−３β，30−ジオールの残基である］で示されるグリチルレチン酸誘導体、及びその医薬上許
容される塩である。

上記一般式(I)(II)に含まれる化合物としては、 (1)グリチルリチン (2)グリチルレチン酸 (3)グリチルレチン酸3β−モノヘミサクシネート (4)グリチルレチン酸３β−モノヘミフタレート (5)18β−オレアン−12−エン−３β，30−ジヘミフタ
レート (6)18β−オレアン−９，(11)12−ジエン−３β，30−
ジオール−ジヘミフタレート (7)オレアン−11,13(18)−ジエン−３β，30−ジオール
−ジヘミフタレートが挙げられる。

これらの化合物(1)〜(7)は、以下、化合物１〜７として
引用される。

これらの化合物の骨格は、甘草中に含まれる有効成分で
あり、公知の化合物であるが、顕著な経皮吸収促進作用
を有する一方、皮膚に対する副作用はきわめて微小であ
る。したがって、本願化合物により、例えばリドカイン
等の局所麻酔薬の投与による皮膚麻酔効果発現時間を著
しく短縮することができる。また、経皮吸収され、局所
に作用する他の種々の薬剤に対しても、その吸収を促進
させることが充分に期待できる。

これらのうち化合物３〜７のジナトリウム塩は以下のよ
うな方法により製造することができる。

(1)化合物３の製造では、グリチルレチン酸に無水コハ
ク酸を加え、 (2)化合物４の製造では、グリチルレチン酸に、 (3)化合物５の製造では、18β−オレアン−12−エン−
３β，30−ジオールに、 (4)化合物６の製造では、18β−オレアン−９，(11)12
−ジエン−３β，30−ジオールに、 (5)化合物７の製造では、オレアン−11,13(18)−ジエン
−３β，30−ジオールに、夫々無水フタル酸を加え、有機溶媒中において、弱塩基
触媒又は強塩基触媒を用いて合成することができる。こ
こで、有機溶媒としては、ピリジン、クロロホルム、メ
タノール、エタノールなどが用いられ、弱塩基触媒とし
て、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が、強塩基触
媒として、４−ジメチルアミノピリジンなどが使用でき
る。

上記一般式(I)(II)の化合物は、そのまま、若しくは医
薬上許容されるアルカリ付加塩の形で、経皮吸収促進剤
として、常法に従い、軟膏剤、テープ剤、パップ剤とす
ることができ、さらに液状としてスプレー剤やローショ
ン剤とすることも可能である。

以下に製造実施例を掲げる。

[製剤実施例] 局所麻酔用軟膏剤リドカイン 1〜30ｇ化合物４ 1〜10ｇプロピレングリコール 1〜20ｇエチルアルコール 1〜40 水 5〜20 ポリアクリル酸 1〜5ｇジイソプロパノールアミン 0.5〜2ｇ全量 100ｇ上記の混合物を、常法に従い水性ゲル軟膏とする。ま
た、必要に応じ安定化剤、防腐剤等を添加することがで
きる。

以下、本願化合物の吸収促進作用の試験例を掲げる。

[試験例１] (1)実験対象ウィスター系ラット (2)被験薬 a.リドカインを２％含む水性ゲル軟膏 b.リドカインを10％含む水性ゲル軟膏 c.化合物４を３％含むb.の水性ゲル軟膏 d.化合物３を３％含むa.の水性ゲル軟膏 e.化合物４を３％含むa.の水性ゲル軟膏 f.化合物５を３％含むa.の水性ゲル軟膏 g.化合物６を３％含むa.の水性ゲル軟膏 h.化合物７を３％含むa.の水性ゲル軟膏を調整した(以下、軟膏ａ，ｂ，ｃ，…，ｈとして引用
する)。

(3)実験方法先ず、ウィスター系ラット（体重300ｇ前後）をウレタ
ン麻酔下、背位固定して、除毛後のラット腹部に軟膏を
塗布し、以下の群に分離した。

軟膏ａ塗布の群軟膏ｅ塗布の群軟膏ｂ塗布の群軟膏ｃ塗布の群３％Azone(商標名)−10％リドカイン水性ゲル軟膏塗
布の群これら(以下、〜群)は、夫々の軟膏を１ｇ/20cm²ず
つ塗布され、また１群を３〜５匹とした。

これら群は、塗布部位を食品包装用ポリエチレンシート
で覆い、さらに透明テープにより密封した。

その後、頚静脈に挿入したカニューレから血液を採取し
て、ヘパリン前処理した血液を遠心分離(3,000rpm,10分
間)して血漿を得て、螢光偏光免疫法を用いてリドカイ
ンの血中濃度の測定を行なった。図面は、動物実験によ
る結果を示すものである。これは塗布後、５時間目まで
の血中濃度推移をあらわしている。

群では、化合物４の含有の有無にかかわらず、血中
濃度はいずれの時間においても有意差は認められなかっ
た。しかし、リドカインの濃度を10％とした〜群で
は、化合物４の吸収促進効果が認められた。また、経皮
吸収促進剤として知られているAzoneを３％添加した
群では、特に吸収促進効果は認められなかった。

[試験例２] (1)実験対象健常成人 (2)被験薬試験例１と同様とした。

(3)実験方法イ．予備試験先ず、予備試験として、各種リドカイン水性ゲル軟膏0.
3ｇ／４cm²の皮膚麻酔効果を検討した。

軟膏ｄ〜ｈ、及びキシロカインゼリー(商標名、塩酸リ
ドカイン２％含有藤沢薬品社製)、既知の経皮吸収促
進剤であるAzone、カプリン酸ナトリウム(以下、Cap N
a)、イソプロピルミリステート(以下、IPM)を、夫々３
％添加したリドカイン水性ゲル軟膏を用いて、ピンプリ
ック試験により、これらを比較した。

(評価基準) 各種軟膏塗布後、１、1.5、２、３、及び４時間目に、2
6ゲージの皮内針を塗布部位に数回刺し、痛みの程度を
以下の基準により評価した。

++ 塗布部に全く痛みがない + 塗布部に痛みのある部分がある - 塗布部に痛みを感じる結果を表１に示す。

化合物３、化合物４、及び化合物７は、塗布後1.5時間
目で皮膚麻酔が発現し、２時間目で完全に皮膚麻酔を起
こした。また、化合物５、化合物６は、Azoneとほぼ同
程度の皮膚麻酔効果が得られることから、グリチルレチ
ン酸誘導体に経皮吸収促進作用があることを示した。ま
た、キシロカインゼリーは、塗布４時間後でも皮膚麻酔
効果は得られなかった。

ロ．皮膚麻酔効果次に、軟膏ｅ０．３ｇを、直径25mm、厚さ１mmのスポン
ジに吸収させ、ヒト前腕内側皮膚上に適用後、透明テー
プで密封貼付し、皮膚麻酔効果の評価をピンプリック法
により判定した。また、発赤、浮腫、水泡などの皮膚局
所反応を調べた。

(評価基準) 塗布部位５個所を26ゲージの皮内針で刺し、無痛０点少し痛みを感じた０．５点全く効いていない１点として、５個所の総計点をペインスコアとして表示し
た。

また、０点の場合には一個所を選び、針の切り口を1.0m
m程の深さまで刺入して、より深部の痛みの有無を確認
した。この場合は、痛みの無い場合○、痛みのある場合△ と表示した。

スポンジ貼付前のペインスコア5.0と、貼付後各時間の
ペインスコア(平均±標準偏差)の間の有意差検定にはSt
udentのpaired t-test(片側検定)を用いた。

結果を表２に示す。

平均ペインスコアは、30分で4.0±1.0、１時間で2.2±
1.6、1.5時間で1.3±1.0、２時間で0.8±0.8、３時間で
0.1±0.3というように、貼付時間が長くなるにつれ、有
意に減少した。塗布３時間後には、12名中８名(67％)
が、26ゲージ皮内針を皮膚に、垂直に１mm程度刺入して
も痛みを覚えないほどになった。塗布した水性ゲル軟膏
を清拭した30分後には、ペインスコア0.5±0.8と有意で
はないが、既に痛みが出始めた。塗布部位皮膚の局所反
応としては３名(25％)に軽度発赤がみられたが、蒼白
化、浮腫、水泡形成などは観察されず、異常知覚の訴え
もなかった。皮膚発赤は軟膏清拭１時間以内に消失し
た。

[試験例３] (1)実験対象手術予定患者 (2)被験薬試験例１と同様とした。

(3)実験方法化合物４を添加した軟膏ｃ、及び対照として化合物４を
添加しない軟膏ｂを、夫々0.3ｇずつ、直径25mm、厚さ
１mmのスポンジに吸収させ、二重盲検法により静脈穿刺
予定部位に貼付し、透明テープで密封し、約１時間(手
術までの時間)後に、皮膚局所反応および無痛効果を比
較した。

(4)評価基準五個所全てに痛みがなければ０点、二個所だけに痛みを感じれば２点、三個所に痛みを感じ、もう一個所に僅かに痛みを感じれ
ば3.5点とした。

０点に達しているときは、さらに一個所、１．０mm程の
深さまで針を皮膚に刺入し、そのときの痛みを感じるか
否かを調べた。

結果を表３に示す。

化合物４を添加した軟膏ｃ群では1.3±1.5、また、化合
物４を添加しない軟膏ｂ群では2.5±1.7となり、化合物
４が有意に除痛効果があった(p＜0.05)。痛みのスコア
が０点に達したものは軟膏ｃ群中４名、軟膏ｂ群中１名
であった。この５名については、26ゲージ皮内針を約１
mmの深さまで皮膚に刺入しても軟膏ｃ群の４名中３名、
軟膏ｂ群の１名は痛みを訴えなかった。ピンプリック法
による痛みのスコアが１点以下は軟膏ｃ群８名、軟膏ｂ
群４名であり、この12名の患者に対しては直接静脈内留
置針を刺入した。この場合は、通常行なう静脈穿刺部へ
の０．５％塩酸プロカイン皮内注射をせず、直径20〜18
ゲージの留置針による静脈注射を行ない、皮膚と静脈内
での穿刺による痛みを、５段階に分けた痛みのスコアで
評価した。その評価は、０点は全く痛みを感じなかった、１点は触っている感じで痛みはなかった、２点は少し痛かった、３点は痛かった、４点は非常に痛かったとした。有意差検定は、Wilcoxon順位和検定で行ない、
その他はStudent t-testで行なった。

いずれも危険率５％以下を有意差ありとした。

結果を表４に示す。

皮膚穿刺時の痛みのスコアは、軟膏ｃ群で2.0±1.1、軟
膏ｂ群で1.8±1.0と両群間に有意差を認めなかったが、
静脈穿刺時の痛みのスコアは軟膏ｃ群で1.9±1.1、軟膏
ｂ群で3.3±1.0であって、軟膏ｃ群が有意に痛みのスコ
アが低かった(p＜0.05)。

上記試験例において、グリチルレチン酸誘導体によりリ
ドカインの経皮吸収が促進され、皮膚麻酔及び静脈穿刺
時の疼痛除去に効果を発揮したことは、麻酔科領域にお
ける静脈確保、硬膜外麻酔、脊髄麻酔などに有効である
ばかりか、注射に対して恐怖心を持つ小児に対しても有
効である。

また、皮膚科領域においても、無麻酔状態で皮膚治療を
する場合に、予めこれを塗布することで、患者は疼痛も
なく治療に専念することができる。このように、本発明
は臨床上幅広い応用が期待される。

本願化合物についての、マウスの経口投与による急性毒
性試験(LD₅₀)は、次の通りである。

化合物３: 520mg/kg 〃４: 1,320mg/kg 〃５:1,257-1,520mg/kg 〃６:1,283-1,499mg/kg 〃７: 628- 793mg/kg

【図面の簡単な説明】

図面は、動物実験による結果を示すものである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 233/88 7106−4ＨＣ０７Ｈ 15/256 Ｃ０７Ｊ 63/00 9051−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：〔但し式中、 R_１は -H、 -OCCH₂CH₂COOH 、又は、を夫々あらわす〕で示される化合物、及びこれらの医薬上許容される塩を
有効成分とする局所作用薬剤の経皮吸収促進剤。
【請求項２】一般式： [式中、Ｘは18β−オレアン−12−エン−３β，30−ジ
オール、18β−オレアン−９(11),12−ジエン−３β，3
0−ジオール、又はオレアン−11,13(18)−ジエン−３
β，30−ジオールの残基である] で示されるグリチルレチン酸誘導体、及びその医薬上許
容される塩を有効成分とする局所作用薬剤の経皮吸収促
進剤。
【請求項３】一般式：〔但し式中、 R_１は -H、 -OCCH₂CH₂COOH 、又は、を夫々あらわす〕で示される化合物、及びこれらの医薬上許容される塩を
有効成分とする局所麻酔薬の経皮吸収促進剤。
【請求項４】一般式： [式中、Ｘはオレアン−11,13(18)−ジエン−３β，30−
ジオール、18β−オレアン−12−エン−３β，30−ジオ
ール、又は18β−オレアン−９(11),12−ジエン−３
β，30−ジオールの残基である]で示されるグリチルレ
チン酸誘導体及びこれらの医薬上許容される塩を有効成
分とする局所麻酔薬の経皮吸収促進剤。
【請求項５】局所作用薬剤に、一般式：〔但し式中、 R_１は -H、 -OCCH₂CH₂COOH 、又は、を夫々あらわす〕で示される化合物、及びこれらの医薬上許容される塩を
添加してなる経皮吸収型製剤。
【請求項６】局所作用薬剤に、一般式： [式中、Ｘはオレアン−11,13(18)−ジエン−３β，30−
ジオール、18β−オレアン−12−エン−３β，30−ジオ
ール、又は18β−オレアン−９(11),12−ジエン−３
β，30−ジオールの残基である] で示されるグリチルレチン酸誘導体及びこれらの医薬上
許容される塩を添加してなる経皮吸収型製剤。
【請求項７】前記局所作用薬剤は、リドカイン又はブピ
バカインである特許請求の範囲第５項又は第６項に記載
の経皮吸収型製剤。