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JPH0626591B2 - 経皮的薬物投与装置 - Google Patents
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JPH0626591B2 - 経皮的薬物投与装置 - Google Patents

経皮的薬物投与装置

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JPH0626591B2
JPH0626591B2 JP62172051A JP17205187A JPH0626591B2 JP H0626591 B2 JPH0626591 B2 JP H0626591B2 JP 62172051 A JP62172051 A JP 62172051A JP 17205187 A JP17205187 A JP 17205187A JP H0626591 B2 JPH0626591 B2 JP H0626591B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬剤の経皮的投与（transdermaldelivery）
のための装置、特に、体循環への薬剤移動を援助もしく
は強化および制御するための手段を含む経皮的投薬装置
（transdermaldevice）に使用するための電極に関する
ものである。
皮膚を通しての薬剤の浸透性についての研究は、近年ま
すます重要になってきている。このような強化および制
御された薬剤投与の目的は、薬剤の生物学的利用能（bi
oavailability）を最大限に活用し、最も効果的な治療
効果を得、さらに副作用を最小にすることにある。
薬剤投与のより慣習的な方法での経皮的な経路には多く
の潜在的な利点がある。これらの利点は、以下の様に総
括することができる。
経皮的投与（transdermal administration）とは、薬剤
が新陳代謝によって薬理学的に不活性な形態になる門脈
循環（portal circulation）へ最初に入ること（初回通
過効果）なしに、体循環（systemic circulation）へ導
入されることを意味する。通常、経口的に投与される薬
剤の場合、皮膚を通して投与することによって、ｐＨ変
化および食物摂取のような胃腸内での吸収（gastro-int
estinal absorption）に影響する要因を排除することが
できる。経皮投薬経路の最も重要な利点の１つは、薬剤
を一定量しかも連続的に吸収させるものであり、これに
よって血中濃度（bloodlevel）を“治療窓口（therapeu
tic window）”の範囲内に維持するということである。
これと対照的に経口投与の場合、薬剤の吸収量がしばし
ば変化することに関連して、時には血中濃度が毒性レベ
ル（toxic levels）にまで上昇したり、または副治療レ
ベル（subtherapeutic level）以下に低下することもあ
る。したがって、経皮投薬経路は、非常に強力な薬剤、
半減期（half lives）が短くしかも治療指数の低い薬剤
もしくは著しい初回通過効果（first pass effects）を
受けがちな薬剤の投与に適切な経路であるといえる。
経皮的投与は、副作用が発生しそうな場合には、薬剤の
投与（drug input）を急速に終結させ、また患者のコン
プライアンスを増大させる。しかしながら、この経路
は、皮膚に著しい炎症を起こさせたり、もしくは皮膚を
著しく敏感にするような薬剤の場合には明らかに不適当
であり、受動的投与（passive adminislratia）は適当
な分子構造を有する薬剤に限られる。
他のすべての点で経皮的投与に適している薬剤の多く
が、経皮的経路で投与した時に薬理学的活性（pharmaco
logical activity）に充分な高血中濃度に達することが
なく、そのため、時にはこの経皮的投与を強化する必要
がある。この経皮的投与の強化は、化学的手段、すなわ
ち吸収促進剤、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）のような中性溶剤、アゾン（Ａｚｏｎｅ）（商標）
および界面活性剤（アストレー・アンド・レビン（Astl
ey and Levine）（1976）ジェイ．ファーム．サイ．
（J.Pharm.sci.）６５，２１０〜２１５ページ；ストー
トン・アンド・マックリュール（Stoughton and McClur
e）ドラッグ・デブ．・インド．・ファーム．（Drug De
v.Ind.Pharm.）（1983）９，７２５〜７４４ページ）の
使用によって達成することができる。
経皮的投薬装置（transdermal dqliverydevice）が、皮
膚を通しての薬剤の浸透速度を制御するようにするため
には、薬剤が皮膚に浸透できる速度よりも遅い速度で、
経皮的投薬装置が薬剤を放出しなければならない。この
ような条件下では、薬剤投与系からの薬剤の放出が容易
になるほど、経皮吸収速度は早くなる。薬剤の放出速度
は、薬剤分子がビヒクル中へけん濁しているのが、もし
くは溶解しているのか、さらには薬剤投与系と皮膚との
間の薬剤の界面分配係数に如何に依存する。
多くの経皮的薬物投与システム（ｔｒａｎｓｄrmal dru
g delivery system）が開発され、一般に使用されてい
る。このような系にとり入れられる薬剤には、以前から
狭心症（ａｎｇｉｎａｐｅｃｔｏｒｉｓ）の処置および
予防に用いられてきたニトログリセリン、乗物酔の処置
のためのスコポラミン、抗高血圧薬（antihypertensiv
e）、クロニジンならびにエストラジオールのようなス
テロイドホルモンが含まれる。このような装置は、典型
的に貯蔵器（reservoir）に分散もしくはけん濁した活
性成分を含んでおり：その放出速度（rate of releas
e）は、マトリックス拡散もしくは制御膜を通しての移
動のいずれかによって制御されている。
多くのこのような市販の受動系の放出特性については、
多くの研究者、例えば、チェン、ワイ．ダブリュ．（Ch
ien,Y.W.）（1983）ジェイ．ファーム．サイ．（J.Phar
m.Sci.），７２，９６８〜７０ページ，ダスタ、ジェ
イ．エフ．（Dasta,J.F.）、ゲレーツ、デー．アール．
（Gerates,D.R.）（1982）およびショー、ジェイ．イ
ー．（Shaw,J,E.）他（1976）ジェイ．インベスト．デ
ルマトール．（J.Invest.Dermatol.）６７，６７７〜６
７８ページによって研究されてきた。目下のところ、他
にも多くの薬剤が、その適合性によって経皮的投与用と
して評価されている。
皮膚は３つの性質の異なる層、すなわち表皮、真皮およ
び皮下脂肪から形成されている。表皮の最も外側の層、
すなわち角質層は、一般に、薬剤浸透に対する律速的障
壁であると認められている。
水和作用は、皮膚浸透における最も重要な因子の１つで
あり、ベール、シー．アール．（Behl,C.R.）他の（198
3）ジェイ．ファーム．サイ．（J.Pharm.Sci），７２，
７９〜８２ページによれば、皮膚に浸透する物質の吸収
を増大させうるものである。水和作用は、経皮的投薬装
置の作製において使用した水分によるものである。
水和した角質層内にある水分子それ自体の移動度は、水
溶性物質の浸透性に対して決定的なものであり、これは
水溶性物質がおそらくこの吸収した水に溶解するためで
ある。希釈した水溶液中における拡散には水分子の協同
移動が必要であることとまさに同じように、角質層を通
しての水溶性物質の浸透性は、溶質をとり囲む水分子の
移動度に依存することが、アイドソン、ビー．ジェィ．
（Idson,B.J.）（1975）ファーム．サイ．（Pharm.Sc
i.），６４，９０１〜９２４ページに報告されている。
経皮的な吸収作用の速度は、油／水分配係数、薬剤の極
性およびそのイオン化度、薬剤の溶解特性、分子量、揮
発性、濃度および薬剤ビヒクルの性質によって影響を受
ける可能性がある。
経皮的吸収作用を行うことによって評価された多くの化
合物は、強乃至弱の種々の電解質である。薬剤のｐkaお
よびビヒクルのｐＨに依存して、そのような化合物は、
イオン化した種とイオン化していない種の平衡混合物中
に存在する。そのような電解質が皮膚に浸透する速度を
正確に制御するためには、その薬物のイオン化した形態
とイオン化していない形態の両形態の浸透性係数を測定
する必要がある。マイケルズ、エー．エス．（Michael
s,A.S.）他は、（1975）エー．アイ．シーエイチ．イ
ー．（A.I.Ch.E.）２１，９８５〜９９６ページにおい
て、スコポラミンおよびエフェドリンのイオン化形態で
の浸透性が、イオン化していない形態での浸透性の１／
２０であることを算定した。したがって、イオン化した
薬剤の皮膚を通しての浸透は、可能であり、また特にイ
オン化した分子が大濃度で存在するようなｐＨ水準（ｐ
Ｈ level）、すなわちｐＫａ値の低い物質の場合に
は、特に無視できるとは考えられない。スワーブリッ
ク．ジェイ．（Swarbrick,J.）他（1984）ジェイ．ファ
ーム．サイ．（J.Pharm.Sci.），７３，１３５２〜１３
５５ページ。
皮膚を透過する薬剤の吸収速度に影響を及ぼす他の要因
には、表皮における薬剤の結合（ザッツ、ジェイ．エ
ル．（Zatz,J.L.）（1983）ドラッグ．デブ．インド．
ファーム．（Drug.Dev.Ind.Pharm.），９，５６１〜５
７７ページ）および皮膚へ浸透するにつれての薬剤の代
謝（ハッドグラフト、ジェイ．（Hadgraft,J.），（198
0），インタ．ジェイ．ファーム．（Int.J.Pharm.），
４，２２９〜２３９ページ，ガイ、アール．エイチ．
（Guy,R.H.）およびハッドグラフト、ジェイ．（Hadgra
ft,J.）（1982）インタ．ジェイ．ファーム．（Int.J.P
harm.），１１，１８７〜１９７ページ）のような化学
的影響が含まれる。経皮的な吸収作用の速度は、温度の
影響を受け、温度の上昇と共に速くなる。温度の上昇
は、吸収部位の閉塞またはＤＭＳＯのような吸収促進剤
もしくは界面活性剤の適用によって達成することができ
る。
浸透速度における解剖学的な違いは、角質層の厚さに大
いに依存するものと考えられ、浸透速度は、以下の解剖
学的順序で上昇する：足底；前腕の内側；足の甲；頭
皮；陰嚢；および耳の背部。
イオン浸透療法の技術は、医学治療において限定された
規模で行われてきた。イオン浸透療法は、電流によって
イオンを表面組織へ移動させる方法であって、ブーン、
ディ．シー．（Boone,D.C.）が“クリニックス・イン・
フィジィカル・セラピー：エレクトロセラピー（Clinic
s in Physical Therapy:Electrotherapy）”ウォルフ、
エス．エル（Wolf,S.L.）編，第５章（Ch.５），９９〜
１２１ページ（1982）において報告している。この技術
は、ほぼ一世紀前に発見されたが、イオンの局所薬投与
の方法として非常に注目されて来たのはつい最近のこと
であって；その主要な提案者は、皮膚科学、歯科学およ
び耳咽喉科学の学問分野において見い出されている。イ
オン浸透療法は、患者の皮膚に置いた２つの電極間に直
流を流すことによって、患者の皮膚に例えばピロカルピ
ン（pilocarpine）、局所麻酔薬、抗ウィルス物質のよ
うなイオンもしくは極性物質を導入する安全で、充分な
裏付けのある方法である（ギブソン、エル．ダブリュ
（Gibson,L.W.）およびクック、アール．イー．（Cook
e,R.E.）（1959）ペディアトリックス（Pediatrics），
２３，５４５〜５４９ページ；ブリッジャー、エム．ダ
ブリュ．エム．（Bridger,M.W.M.）他，（1982），ジェ
イ．メディ．イング．テク．（J.Med.Eng.Tech.），
６，６２〜６４ページ，ラムスデン、アール．ティ．
（Ramsden,R.T.）（1977）ジェイ．ラリンゴロジー・ア
ンド・オトロジー（J.Laryngology and Otology），９
１，７７９〜７８５ページ；ジョンソン．シー．（John
son C.）およびシャスター、エス．（Shuster,S.）（19
70）ブリテッシュ、ジェイ．デルマトール．（British.
J.Dermatol.），８３，３６７〜３７９ページ；シッデ
ィッキ、オー．（Siddiqui,O.）他（1985）ジェイ．フ
ァーム．ファーマコロ．（J.Pharm.Pharmacol.），３
７，７３２〜７３５ページ）。薬剤投与のための技術と
してのイオン浸透療法に対して主張されている１つの利
点は、少量の薬剤のみを投与するので、薬剤による全身
性の毒性の問題は、実質的に排除されるということであ
る。（ガンガローザ、エル・ピイ．（Gangarosa,L.P.）
他（1978）ジェイ．ファーム．サイ．（J.Pharm.Sc
i.），６７，1439〜1443ページ）。
経皮的投薬装置は、英国特許公開第2,104,388号および
米国特許明細書第4,557,723号，同じく第 4,622,031号
および同じく第4,640,689号によって公知である。しか
しながら、前記の４つの文書において開示された経皮的
投薬装置はすべて、接着剤の手段によって患者の皮膚へ
適用されている。経皮投与経路によって投与される薬剤
の適用部位に接着剤を使用すると、そのような経皮的投
与処置の中断を余儀なくさせるような激しい炎症を引き
起こす可能性がある。接着剤の使用によって観察される
炎症は、経皮投的薬装置の適用部位において時として観
察される薬剤自身によって引き起こされる炎症よりもは
るかに激しいものであることが多い。
本発明の目的は、電極と一体的に構成された薬剤貯蔵器
から皮膚への、したがって、体循環への薬剤の移動が、
この装置と一体化された手段によって進められ、制御さ
れているような経皮的投薬装置において使用するための
電極であって、前記薬剤の移動のための駆動力としての
電流を供給することのできる電極を提供することであ
る。
さらに本発明の目的は、持ち運びができ、しかも操作が
簡単で、さらに与えられた薬剤に独特な特殊な要求を満
足するために容易に適応できるような経皮的投薬装置を
提供することである。
したがって、本発明は、経皮的投薬装置に使用するため
の電極を提供するものであって、前記電極は、人間の皮
膚と接触するために適合し、電極に入れられた薬剤物質
がインオ浸透力もしくは、電気浸透力の影響下において
人間の皮膚へ移動するために通り抜ける第１の面および
前記皮膚接触面から離れ、電気伝導性で、しかも前記経
皮的投薬装置における電源と接触するために適合した第
２の面から成り、前記電極は、使用の際には０．１〜３
０cm2の範囲内の皮膚への接触表面領域を有し、前記薬
剤は、前記電極内の親水性媒質に溶解もしくは分散して
おり、さらに前記薬剤濃度は、前記親水性媒質に基づい
て０．１〜１５％（W/V）の範囲内にあり、さらに前記
電極の前記第２の面は薬剤不浸透性であるような電極を
提供するものである。
好ましくは、本発明の親水性媒質は円板状で形成された
ゲル材料（gel material）であって、前記円板の１つの
主要表面が前記電極の前記皮膚接触表面を画定してお
り、さらに前記円板の他の主要表面はそこに密着した電
気伝導性材料を有し、しかも前記電極の前記第２の表面
を画定している。
親水性ゲル材料の円板は、前記１つの主要表面に装着
し、前記電極の前記皮膚接触表面を画定している薬剤浸
透膜、ならびに前記他の主要表面に装着し、前記電極の
前記第２の表面を画定しているアルミニウムもしくはプ
ラチナ箔の層を持っていてもよい。
好ましくは、本発明の親水性媒質は、適当な剛性と伝導
性と生体適合性とを有するポリマーもしくはポリマーゲ
ルであり、その中にそれを通じて配送されてきた薬剤を
有するものである。本発明にしたがって経皮的投薬装置
の親水性媒質を形成するために、広範囲にわたる天然お
よび／または合成ポリマー材料またはゲル化剤または以
上の組み合わせを使用してもよい。そのような材料に
は、寒天ゲル、ガラヤゴムゲル、プルロニック（Pluron
ic）Ｆ６８（プルロニックＦ６８は商標）およびプルロ
ニック（Pluronic）Ｆ１２７（プルロニックＦ１２７は
商標）のようなポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
レン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、マクロゴール（Macrogol）（マクロゴールは商標）
のようなポリ（エチレンオキシド）ポリマー、メチルセ
ルロース、カルボポール（Carbopol）（カルボポールは
商標）のようなアリルスクロースと架橋したカルボキシ
ビニルポリマーならびにポリアクリルアミドゲルまたは
以上の組み合わせが含まれる。用語“寒天（agar）”
は、“寒天（agar-agar）”と同意語である。ゲル化剤
は、水性溶剤および補助溶剤に準拠するものでもよい。
補助溶剤には、例えば、エタノールのようなアルコー
ル、グリセロール、エチレングリコールおよびプロピレ
ングリコールのようなポリオール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドならびに他の水性混和性補助
溶剤（aqueous miscible co-solvent）が含まれる。ま
た、本発明の貯蔵器は、常法にしたがって、適当な抗菌
性および抗真菌性および他の医薬賦形剤を含んでいても
よい。
適当な抗菌性および抗真菌性薬品／保存剤には、塩化ベ
ンザルコニウム（benzalkonium chloride）、セトリミ
ド（臭化セチルトリメチルアンモニウム），安息香酸、
ベンジルアルコール、パラベン（Ｐ−ヒドロキシ安息香
酸のメチル−，エチル−，プロピル−およびブリル−エ
ステルに対する商標），クロルヘキシジン，クロロブタ
ノール，酢酸フェニル水銀，ホウ酸フェニル水銀、硝酸
フェニル水銀、ソルビン酸カリウム，安息香酸ナトリウ
ム，ソルビン酸ならびにチオメルサール（thiomersal）
（メルクリチオサリチレート）またはそれらの混合物が
含まれる。
本発明の親水性媒質または、抗酸化剤を含んでいてもよ
い。好ましい抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム，
ブチルヒドロキシアニソール（butylated tydroxyaniso
le）およびブチルヒドロキシトルエン（butylated hydr
oxytoluene）もしくはそれらの混合物が含まれる。
本発明の親水性媒質はまた、ｐＨ調節剤を含んでいても
よい。好ましいｐＨ調節剤には、クエン酸およびクエン
酸ナトリウムが含まれる。
本発明の親水性媒質は、また、可塑剤を含んでいてもよ
い。適当な可塑剤は、フタル酸ジエチル，フタル酸ジブ
チルおよびクエン酸トリブチルもしくは以上の組み合わ
せが含まれる。
本発明の親水性媒質は、また、界面活性剤を含んでいて
もよい。適当な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウ
ム，モノステアリン酸ジエチレングリコール，モノステ
アリン酸プロピレングリコール，商標マクロゴル（ＭＡ
ＣＲＯＧＯＬ）のもとに市販されるポリエチレングリコ
ール，ポリソルベートおよびポリビニルアルコールもし
くはそれらの混合物が含まれる。
本発明の親水性媒質はまた、浸透増強剤（pen-etration
enhancer）を含んでいてもよい。適当な浸透増強剤に
は、ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，２−ピロリド
ン，Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよび１−ドデシルア
ザシクロ−ヘプタン−２−オンもしくはそれらの混合物
が含まれる。
本発明の親水性媒質はまた、湿潤剤を含んでいてもよ
い。特に好ましい湿潤剤は、高湿度環境で使用するため
のグリセロールである。
さらに本発明の親水性媒質はまた、局所麻酔薬（local
anaesthetic）を含有していてもよい。適当な居所麻酔
薬には、リドカイン，ベンゾカイン，リグノカイン，メ
トカイン（methocaine），ブチルアミノベンゾエートお
よびプロカインもしくはそれらの混合物が含まれる。薬
剤の適用部位において薬剤によって引き起こされる炎症
を抑えるために、製剤は主として局所麻酔薬を含有する
ことになるであろう。
さらに、本発明の親水性媒質は、発赤薬（rubefacien
t）を含有してもよい。特に好ましい発赤薬には、カン
フルおよびメントールもしくはそれらの混合物および他
の局部的に作用する末梢血管拡張神経薬が含まれる。
本発明による電極は、通常、１０cm2未満の接触領域を
持つであろう。
電源に加えて、以後第１の電極とも呼ぶ電極を含めた電
気回路の必須成分には、電流を調節する手段と、該装置
が満足のゆく運転をしていることを示す手段、すなわち
電流が特定の薬剤の正確な投与のために必要な範囲内に
あることを示すための表示灯と、対向電極であり、使用
の際には前記第１の電極とは皮膚の異なる位置に位置さ
れる第２の電極とがある。前記の対向電極は、適当な金
属または伝導性樹脂もしくはゴムのようなポリマーから
成ることになり、適当な伝導性ゲルおよび／または接着
剤を含んでいてもよい。また、第２の電極も、前記第１
の電極として規定した型の電極から成っていてもよい。
したがって、本発明による電極を組み込んだ装置は、経
皮的経路によって同時に２種の薬剤を投与するために使
用してもよい。逆の電荷の２種の薬剤を投与しようとす
る時には、第１の電極と第２の電極を、逆の極性の別々
の室に収容しなければならない。
より詳しくは、第１の電極および電源は、好ましくはＬ
ＣＤ（液晶表示）および制御回路をも含む単一ユニット
内に収容することになる。このＬＣＤは、必要に応じ
て、電流，電圧および調時示度（timing reading）を表
示してもよい。したがって、このユニットの外面は、時
計（timepiece）の文字盤（face）と似たものになるで
あろう。このユニットは電流計を含んでいてもよいし、
好ましくは電圧調整装置を含んでいてもよい。また、制
御回路は、電流を調節し、皮膚の抵抗の変化にかかわり
なく電流を一定に維持するガルバノスタット（galvanos
tat）を含んでいてもよい。電源は、従来の小型もしく
は“軽量（light-weight）”シートバッテリー（sheet
batteries）からとることが適当であろう。例えば、従
来の薄板バッテリーおよびマイクロバッテリーを使用し
てもよい。
また、このユニットは、選択した間隔で装置を作動させ
または使用者が選択した時間間隔で装置を作動させるよ
うにブリップの形態で信号を与える調時回路（timing c
ircuit）を含んでいてもよい。しかしながら、本発明に
よる装置はまた、薬剤を連続的に投与するため、および
薬剤の移動を連続的に援助するために使用することもで
きる。
使用する電流は、０．０１〜１０ｍＡの範囲内とするこ
とができる。例えば、０．５ｍＡおよび１０〜２０ボル
トで本発明の装置を適当に運転することができる。電流
は、一定でも、可変性であっても、もしくはパルスであ
ってもよい。
特に好ましい態様においては、本発明による経皮的投薬
装置は装置を身体の手足もしくは付属器に装着するため
の支持手段を含んでいる。そのような支持手段として
は、革ひももしくは腕輪の形態、より詳しくは腕時計の
バンドもしくは腕輪の形態が適当である。革ひもの代わ
りに、中空の腕輪を用いてもよい。中空の腕輪を用いる
時には、電源から対向電極への導線は、中空の腕輪の内
部に収容されることになろう。
第２もしくは対向電極（counter electrode）は、腕輪
もしくは革ひもの第１の電極から離れた地点に位置して
いてもよいし、そうでなければ、２つの電極は、絶縁材
によって隔てたうえで互いに隣接して位置していてもよ
い。
この明細書で使用した用語“薬剤（drug）”は、大部分
の薬理学的活性な物質を包含し、さらにビタミンおよび
電解質のような補助栄養素をも包含するものである。本
発明にしたがった電極において薬剤として使用するため
に特に適した薬理学的活性な物質には、例えば、クロニ
ジンもしくはその塩、インシュリン，モルヒネ，ニコチ
ン，オルシプレニリンもしくはそれらの塩，サルブタモ
ールもしくはその塩，ナトリウムクロモグリケート（so
dium chromoglycate）ならびにペプチドテスモプレシン
（peptide desmopressin）が含まれる。多くの薬剤は、
実際には、薬理学的に許容できる塩の形態で投与される
ことは理解されよう。
すでに指摘したように、本発明にしたがった電極を組み
込んだ装置は、経皮的投与経路によって同時に２種類の
薬剤を投与するために使用してもよい。このような方法
で投与する場合に適当な薬剤の例は、喘息の処置におけ
るオルシプレニリンサルフェート（crcipreniline sulp
hate）もしくはサルブタモールとナトリウムクロモグリ
ケートの組み合わせである。
本発明にしたがった電極において使用するための好まし
い薬剤の適当な濃度は： ニコチン０．２〜５％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒質に基い
て）； クロニジン２〜８％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒質に基い
て）； サルブタモール１〜６％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒質に基い
て）； モルヒネ０．４〜８％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒質に基い
て）； オルシプレニリン０．１〜２０％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒
質に基いて）； ナトリウムクロモグリケート１〜１０％（Ｗ／Ｖ）（親
水性媒質に基いて）； デスモプレシン０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒質に
基いて）；および インシュリン０．１〜１％（Ｗ／Ｖ）（親水性媒質に基
いて） である。
本発明の経皮的投薬装置の特別な利点は、前記親水性媒
質によって画定された薬剤貯蔵器を組み込んだ電極が、
ひとたび薬剤供給が果されると捨てることのできる一体
的ユニット（integral unit）を形成しているというこ
とである。このため、電極と共に用い、薬剤貯蔵器だけ
が使い捨てになっているようなある種の従来の経皮的投
薬装置に特有の問題に遭遇することはない。そのような
従来の装置では、薬剤貯蔵器の薬剤供給が果されると、
薬剤貯蔵器を画定している材料の残留物が電極に付着す
る。このような残留物は時間とともに蓄積し、このため
経皮的投薬装置は次第に効果が弱くなり、使用中に皮膚
表面への薬剤の移動がますます困難になっていく。
本発明にしたがった電極に使用する親水性ゲル媒質は、
生物学的適合性（biocompatible）があり、安定で取り
扱いやすく、しかも電極の伝導材料と両立するものであ
る。
本発明は、添付図面を参照しつつ以下に述べる実施の態
様によって理解されようが、実施例はあくまでも説明の
目的のために挙げられたものである。
第１ａ図は、本発明にしたがった電極を組み込んだ経皮
的投薬装置（transdarmal device）の概略図である； 第１ｂ図は、本発明にしたがった電極の概略図である； 第２図は、第１ａ図に描いた経皮的投薬装置に採用した
回路の回路図である； 第３図は、実施例１のように作製した電極の生体外での
ニコチン放出（mg）対時間（ｈ）を記入したグラフであ
る； 第４図は、実施例２のように作成した電極の生体外での
クロニジン放出（mg）対時間（ｈ）を記入したグラフで
ある； 第５図は、実施例３のように作製した電極の生体外での
０．２５ｍＡ（曲線ａ）と０．５ｍＡ（曲線ｂ）におけ
るサルブタモール放出（mg）対時間（ｈ）を記入したグ
ラフである； 第６図は、実施例３のように作製した電極の生体内での
サルブタモールプラスマ濃度（ｎｇ／ml）対時間（ｈ）
を記入したグラフである；さらに 第７図は、実施例４のように作製した電極の生体外での
モルヒネ放出（mg）対時間（ｈ）を記入したグラフであ
る。
第１ａ図を参照すると、本発明にしたがった使い捨ての
電極３を組み込んだ経皮的投薬装置が一般に１として表
わされており、前記装置１は、電気伝導層４とサルブタ
モールが２７．５mg／mlの濃度で分散している４％寒天
ゲルの円板５から成り、その自由端に従来の留め金７で
ある協動要素を有し、革ひも６によって適用位置に装着
される電極３（第１６図）のためのハウジング２から成
っている。電極３は、導線８によって、電源（power su
pply）９、制御および調時回路（timing circuit）１
０、電流計１１，ガルバノスタット１２ならびに電極３
の伝導層４に対して置かれた固定した金属電極１３から
成る電位源（source of electrical potential）に接続
している。
また、電源９は、留め金７に隣接して位置する対向電極
１５に導線１４を経て接続しており、電極１５を使用す
ると、装置を皮膚に適用した時に回路が完成するように
なっている。この電極１５は伝導性ゲルの層から成り、
その１つの主要な表面は皮膚接触表面を画定し、他の主
要な表面はこれに密接に結合した金属伝導層を有してい
る。電源９は、２つの小型バッテリー（２．５Ｖ）を備
えている。また、装置１は、時間、電流および電圧を表
示することができる適当な切換え機構を装えたＬＣＤ１
６、使用者がオン／オフボタン１７を押すことによって
装置を作動させるようにさせるための音響信号警報／警
告装置、ならびに装置が満足のゆく作動をしていること
を示すＬＥＤ（発光ダイオード）を含んでいる。
装置１に用いた回路の主要成分は、第２図の回路図に描
いている。前記成分とは、以下のものである： ＴＣ−調時回路、任意にプログラムすることができ、音
響信号警報装置（audible warning device）を有する； ＰＳ−可逆の極性の電源； Ａ−電流計； Ｇ−ガルバノスタット； ＳＳ−選択スイッチ； ＬＣＤ−選択により時間、電圧もしくは電流を示すため
の液晶表示； ＬＥＤ−装置が満足な作動を行っていることを示す可視
信号。
以下の実施例により、さらに本発明を説明する。
実施例１ ニコチンを含有する寒天ゲルを、４％寒天をグリセロー
ル：水（１：４）に分散させ、そこに５５mg／mlの濃度
になるようにニコチン（９８〜１００％無水物；シグマ
・ケミカルズ（Sigma Chemicals）Ｎ３８７６）を溶解
することによって調製した。まだ液体状態のうちに、こ
うして調製したゲルをアルミニウム箔の層の上に広げ
て、表面領域８cm2の本発明の電極を得た。
こうして作製した電極からの生体外でのニコチンの放出
を、フランツ・セル（Franz cell）（フランツ、テイ．
ジェイ．（Franz,T.J.）（1795）ジェイ．インベスト．
（J.Invest.）デルマトール．（Dermatol.），６４，１
９０ページ）にもとづく、注文製造のガラスの拡散容器
で測定した。死後４８時間以内の死体から取った十分な
厚さの腹部の皮膚（約４cm×１５cm）を、移動膜として
生体外での特性表示（characterisation）に使用した。
エー．エム．クリグマン（A.M.Kligman）およびイー．
クリストファーズ（E.Christophers）（アーチブズ・デ
ルマトロジー（Archives Dermatology）（1963）８３
巻，７０２〜７０５ページ）の方法を使って、他の皮膚
層から角質層および表皮（ＳＣＥ）を切り離した。膜を
通して移動したニコチンを、パイ・ユニカム（Pye Unic
am）ＳＰ２００（商標）紫外／可視（ＵＶ／ｖｉｓ）分
光光度計を使用し、逆相ＨＰＬＣによって分析した。ニ
コチンの放出を、添付図面の第３図に示す。
実施例２ 実施例１をくり返した。ただし、ニコチンの代わりに塩
酸クロニジンを使用し、塩酸クロニジンの濃度が２７mg
／mlになるように塩酸クロニジンを４％寒天ゲルに溶解
した。クロニジンの生体外放出を、実施例１の手順にし
たがって測定した。そのクロニジン放出は添付図面の第
４図に示す。
実施例３ 実施例１をくり返した。ただし、ニコチンの代わりにサ
ルブタモールを使用し、サルブタモールの濃度が２７．
５mg／mlになるように、サルブタモールをメチルセルロ
ース（０．１６％）と寒天（３．８４％）から作ったゲ
ルに溶解した。サルブタモールの生体外放出を、実施例
１の手順にしたがって測定した。サルブタモールの放出
は添付図面の第５図に示す。
また、このように作製した電極かたのサルブタモールの
放出を、二人の被験者で生体内でも測定した。その平均
した結果を、添付図面の第６図に示す。
実施例４ 実施例１をくり返した。ただし、ニコチンのかわりにモ
ルヒネを使用し、モルヒネの濃度が５５mg／mlになるよ
うにモルヒネを５％寒天ゲルに溶解した。モルヒネの生
体外放出を、実施例１の方法にしたがって測定した。そ
のモルヒネの放出を添付図面の第７図に示す。
実施例５ 実施例１をくり返した。ただし、ニコチンの代わりにデ
スモプレシン（desmopressin）を使用し、デスモプレシ
ンの濃度が３mg／mlになるように、デスモプレシンをカ
ラヤゴム（karaya gum）（３０％）から作ったゲルに溶
解した。
実施例６ 実施例１をくり返した。ただし、ニコチンの代わりにイ
ンシュリンを使用し、インシュリンの濃度が４mg／mlに
なるように、インシュリンをポリアクリルアミド（分子
量約１５×１０６）を含む３０％水性ゲルに可溶化し
た。
実施例７ ナトリウムクロモグリケートとサルブタモールを含む別
個の電極を、それぞれ、経皮的投与経路（transdarmal
route）によって前記薬剤の同時投与を行うための経皮
的投薬装置用に調製した。ナトリウムクロモグリケート
電極は、実施例１の手順にしたがって調製したが、ニコ
チンの代わりにナトリウムクロモグリケートを使用し
た。ナトリウムクロモグリケートの濃度が３０mg／mlに
なるようにナトリウムクロモグリケートを４％寒天ゲル
に溶解した。サルブタモール電極の作製は、実施例３に
したがい、27.5mg／mlの濃度でサルブタモルを含有する
ように作製した。
【図面の簡単な説明】
第１ａ図は、本発明にしたがった電極を組み込んだ経皮
的投薬装置（transdarmal device）の概略図である； 第１ｂ図は、本発明にしたがった電極の概略図である； 第２図は、第１ａ図に描いた経皮的投薬装置に採用した
回路の回路図である； 第３図は、実施例１のように作製した電極の生体外での
ニコチン放出（mg）対時間（ｈ）を記入したグラフであ
る； 第４図は、実施例２のように作成した電極の生体外での
クロニジン放出（mg）対時間（ｈ）を記入したグラフで
ある； 第５図は、実施例３のように作製した電極の生体外での
０．２５ｍＡ（曲線ａ）と０．５ｍＡ（曲線ｂ）におけ
るサルブタモール放出（mg）対時間（ｈ）を記入したグ
ラフである； 第６図は、実施例３のように作製した電極の生体内での
サルブタモールプラズマ濃度（ｎg／ml）対時間（ｈ）
を記入したグラフである；さらに 第７図は、実施例４のように作製した電極の生体外での
モルヒネ放出（mg）対時間（ｈ）を記入したグラフであ
る。 図中の符号については、１は経皮的投薬装置、２はハウ
ジング、３は電極、４は電気伝導層、５は円板、６は革
ひも、７は留め金、８は導線、９は電源、１０は調時回
路、１１は電流計、１２はガルバノスタット、１３は金
属電極、１４は導線、１５は対向電極１６はＬＣＤ、１
７はオン／オフボタンである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オウイン イグネイシアス コリガン アイルランド共和国 カウンティ ダブリ ン ホウス エボラ パーク 45 (72)発明者 ジョウジフ ジイ マースタスン アイルランド共和国 ダブリン 15 クロ ンシラ ポータスタウン（番地なし)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】皮膚への薬剤物質の経皮的投与のための電
    源を備えたハウジングユニットと、該ハウジングユニッ
    トに取りはずし可能なように装着することができ、該物
    質を含有している生体適合性のポリマー又はポリマーゲ
    ルの親水性媒質の成形塊を含んでいる第１の電極であっ
    て、皮膚と接触するために適合しかつ薬剤物質が該電源
    によって供給されるイオン浸透力若しくは電気的浸透力
    の影響下に皮膚へと移動するために通り抜け得る第１の
    表面を有し、薬剤供給が果たされると捨てられそして新
    しい電極によって取り換えられ得るようなものである該
    第１の電極と、使用の際には該第１の電極に対して皮膚
    上の異なった部位に位置されて電気回路を完成する第２
    の電極と、皮膚へ経皮的投薬装置を固定するための非接
    着剤手段とを有してなる薬剤物質の投与に適した持ち運
    びできる経皮的投薬装置において、 該第１の電極がハウジングユニットのくぼみ内に収容さ
    れること、第１の電極の該第２の表面が親水性媒質の該
    成形塊に付着された電気伝導性でしかも薬剤不透過性の
    層によって規定されていること、薬剤物質が、親水性媒
    質基準で０．１乃至１５％（Ｗ／Ｖ）の範囲内の濃度
    で、親水性媒質内に包含されていること、該第１の電極
    の第１の表面が０．１乃至３０ｃｍ2の範囲内の表面積
    を持っていることを特徴とする薬剤物質の投与に適した
    持ち運びできる経皮的投薬装置。
  2. 【請求項２】第１の電極の親水性媒質が、円板に形成さ
    れたゲル材料であって、前記円板の１つの主要表面が前
    記第１の電極の第１の表面を画定しており、さらに前記
    円板の他の主要表面が、そこに密着した電気伝導性材料
    を有し、しかも前記第１の電極の前記第２の表面を画定
    していることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
    の薬剤物質の投与に適した持ち運びできる経皮的投薬装
    置。
  3. 【請求項３】親水性ゲル材料の円板が、前記１つの主要
    表面に装着されかつ前記第１の電極の前記第１の表面を
    画定している薬剤浸透膜、ならびに前記他の主要表面に
    装着されかつ前記第１の電極の前記第２の表面を画定し
    ているアルミニウムもしくはプラチナ箔の層を有するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の薬剤物質
    の投与に適した持ち運びできる経皮的投薬装置。
  4. 【請求項４】親水性媒質が、寒天ゲル、カラヤゴムゲ
    ル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル、
    ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポ
    リ（エチレンオキシド）ポリマー，メチルセルロース、
    アリルスクロースで架橋されたカルボキシビニルポリマ
    ーならびにポリアクリルアミドゲルまたはそれらの混合
    物から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第３
    項に記載の薬剤物質の投与に適した持ち運びできる経皮
    的投薬装置。
  5. 【請求項５】親水性媒質が、抗菌薬、抗真菌薬、保存
    薬、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、可塑剤、界面活性剤、浸透
    増強剤、湿潤剤、局所麻酔薬および発赤薬の中から選択
    した１種もしくはそれ以上の追加薬剤を含有しているこ
    とを特徴とする前述の特許請求の範囲第１乃至４項のい
    ずれか一項に記載の薬剤物質の投与に適した持ち運びで
    きる経皮的投薬装置。
  6. 【請求項６】前記経皮投薬装置の電気回路が、電流を調
    節する手段および電流が前記薬剤の正確な投与のために
    必要な範囲内にあることを示すための手段を含んでいる
    ことを特徴とする前述の特許請求の範囲第１乃至５項の
    いずれか一項に記載の薬剤物質の投与に適した持ち運び
    できる経皮的投薬装置。
  7. 【請求項７】第２の電極を除いた電気回路の成分が単一
    のユニットに収容されており、前記ユニットの外面は、
    時計の文字盤に模しており、さらに前記ユニットは、身
    体の手足に装着するための革ひももしくは腕輪に取り付
    けられていることを特徴とする特許請求の範囲第１乃至
    ６項のいずれか一項に記載の薬剤物質の投与に適した持
    ち運びできる経皮的投薬装置。
  8. 【請求項８】ユニットが、ＬＣＤ（液晶表示）ならびに
    電極に印加される電流を調節しかつ皮膚の抵抗の変化に
    かかわりなく前記電流を一定に維持するガルバノスタッ
    トを含むものであることを特徴とする特許請求の範囲第
    ７項に記載の薬剤物質の投与に適した持ち運びできる経
    皮的投薬装置。
  9. 【請求項９】薬剤が、クロニジン，インシュリン，モル
    ヒネ，ニコチン，オルシプレニリン，サルブタモール，
    ナトリウムクロモグリケートおよびデスモプレシンまた
    はそれらの薬理学的に受容できる塩の中から選択される
    ことを特徴とする前述の特許請求の範囲第１乃至８項の
    いずれか一項に記載の薬剤物質の投与に適した持ち運び
    できる経皮的投薬装置。
  10. 【請求項１０】前記第２の電極は、前記第１の電極とし
    て定義したタイプの電極でもあって、これによって前記
    第１および第２の電極を組み込んだ経皮的投薬装置が、
    経皮投薬経路によって同時に２種類の薬剤を投与するた
    めに使用することができることを特徴とする前述の特許
    請求の範囲第１乃至９項のいずれか一項に記載の薬剤物
    質の投与に適した持ち運びできる経皮的投薬装置。
  11. 【請求項１１】該装置が、喘息の処置に使用するための
    オルシプレニリンもしくはサルブタモールまたはそれら
    の薬理学的に受容できる塩およびナトリウムクロモグリ
    ケートを別々に投与するために使用されることを特徴と
    する特許請求の範囲第１０項に記載の薬剤物質の投与に
    適した持ち運びできる経皮的投薬装置。
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