JPH062709B2 - イソカルバサイクリン中間体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明はイソカルバサイクリン中間体の製法に関する。
さらに詳細にはβ−ケトエステル類を原料とし、これに
直接アルケニル鎖を導入することにより、医薬品として
有用な、プロスタサイクリンの類縁体であるイソカルバ
サイクリンの製造中間体の製法に関する。

＜従来技術＞ ビシクロ[3,3,0]オクタン類は、医薬品として有用なプ
ロスタグランジン類の製造における有用な中間体であ
り、［イー・ジェー・コーリー(E.J.Corey)ら、ジャー
ナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(J.Org.Che
m.)，４０，2265(1975)参照］，また特にこの中でプロ
スタサイクリンの類縁体として有用なカリバサイクリン
やイソカルバサイクリン類の製法における有用な中間体
である［池上ら、ケミストリーレターズ(Chem.Lett)，1
299(1979)；池上ら，ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイエティー・ケミカル・コミュニケーション(J.Chem.
Soc.,Chem.Commun.,)，1602(0984)，特開昭61-40293，6
1-122292，特願昭61-223907；ティー・ダブリュ・ハー
ト(T.W.Hart)ら、テトラヘドロンレターズ(Tetrhebron
Lett)，26，2713(1985)；特開昭60-34931参照］。

これらの中間体はビシクロ[3,3,0]オクタン環の２位と
６位，７位がそれぞれ別個に官能基化されている特異な
化合物である。特に６位にヒドロキシメチル基は、プロ
スタグランジン番号で12位に相当する置換基であり、こ
れから化学導入されて構築されるプロスタサイクリン類
をはじめとするプロスタグラジン類のω鎖には15位また
は16位（プロスタグラジン番号）に水酸基があり、これ
は立体的に制御されたものが望ましい。この構築方法に
はヒドロキシメチル基をイー・ジェー・コーリー(E.J.C
orey)らの方法［ザ・ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエティー(J.Amer.Chem.Soc.,91,5675
(1969)参照）］により、(i)コリンズ酸化，(ii)ホルナ
・ワズワース・エモンズ反応による共役エホン構築，(i
ii)Ｃ−15位ケトンの還元，(iv)15位アルコールに基づ
く立体異性体分離を経る方法が最も一般的な手法とされ
ている。しかしこの方法は工程数が長く工業的に有利な
方法とはいえない。またＣ−15位ケトンを立体的に制御
して還元する方法がいくつか提案されてきた［イー・ジ
ェー・コーリー(E.J.Corey)ら，ザ・ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J.Amer.Che
m.Soc.，９４，8616(1972))；山本や，ザ・ジャーナル
・オブ・オルガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.,44,
1363(1979))；野依ら，ザ・ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティー(J.Amer.Chem.Soc.，
１０１，5843(1979))参照］が、完全な立体制御，経済
性，操作の簡便性の全てを満足する方法とはいえない。
またＣ−15位ケトンの還元を回避した方法も提案されて
いる［イー・ジェー・コーリー(E.J.Corey)ら，ザ・ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
ー(J.Amer.Chem.Soc.，９３，1490(1970)；エフ・ジョ
ンソン(F.Johnson)ら，ibid，104，2190(1982)；ジェー
・ヴイチヤ(J.Wicha)ら，テトラヘドロン・レターズ(Te
trahedron Letters)26，5597(1985)参照］が、工程数が
やや長いという欠点がある。しかるにこれらのビシクロ
[3,3,0]オクタン中間体の内β−ケトエステル体に対し
て、立体制御されたＣ−15位水酸基を有するアルケニル
化合物（ω鎖）を直接導入してイソカルバサイクリン中
間体に導く方法は本発明者らに知るかぎりにおいては池
上らの方法によるアルキニル化合物の導入方法［池上
ら，日本薬学会方107年会講演要旨集ｐ230（1987年）］
以外に知られていない。

＜発明の目的＞ 本発明者らは上記技術的背景のもとにビシクロ[3,3,0]
オクタン類の効率的な製造法について、容易に入手し得
る原料化合物を用いて効率的に、すなわち短段階で、し
かもプロスタグランジンをアルケニルω鎖を含むヒジク
ロ[3,3,0]オクタン類であるイソカルバサイクリン中間
体を製造する方法について鋭意研究した。その結果、容
易に合成しうるビシクロ[3,3,0]オクタン骨格を含むβ
−ケトンエステル類を原料として用い、該化合物のエス
テ基のα位にプロスタグラジのω鎖に相当するアルケニ
ル化合物を導入した化合物を得、さらにこれを化学変換
に付すことにより短段階でしかもアルケニルω鎖が導入
されたビシクロ[3,3,0]オクタン類であるイソカルバサ
イクリン中間体を容易に製造しうることを見出し、本発
明に到達したものである。

＜発明の開示＞ すなわち本発明は、下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ¹は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ²は炭
素数１〜８のアルキル基、置換または非置換のベンジル
基，トリクロロエチル基を表わす。］ で表わされるβ−ケトエステル類と； 下記式［II］ ［式中、Ｒ³はトリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基、
または水酸基の酸素原子とともにアルセタール結合を形
成する基を表わし：Ｒ⁴は水素原子またはメチル基を表
わし；Ｒ^５は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_３〜Ｃ_８アルキル基
を表わｎは０または１を表わす。］ で表わされるアルケニルリチウム化合物を第二塩化水銀
または塩化亜鉛で処理し、次に四酢酸鉛で処理した活性
種とを必要に応じて塩基存在下に反応せしめ、下記式
［III］ ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵の定義は上記に同じ
である。］ で表わされるα−アルケニル化されたβ−ケトエステル
類を得； これを脱エステル基反応に付し、下記式［IV］ ［式中、Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵の定義は上記に同じであ
る。］ で表わされるケトン類を得； このカルボニル基を還元し、脱保護反応に処することを
特徴とする下記式［Vb］ ［式中、Ｒ⁴，Ｒ⁵の定義は上記の同じである。］ で表わされるビシクロ[3,3,0]オクタン類，その光学異
性体，あるいはそれらの任意の割合の混合物であるイソ
カルバサイクリン中間体の製法である。

本発明において出発原料として用いられる上記式［Ｉ］
で表わされるβ−ケトラエステル類は、前記の池上らの
方法（特願昭61-223907号参照）によりメチル ２−オ
キソシクロペンタンアセテートより得ることが出来る。
すなわち２−オキソシクロペンタン−１−酢酸エステル
［エス・ハウプトマン(S.Hauptmann)ら、ジャーナル・
ヘミー(J.Prakt.Chem.)，34，(1966)参照］より公知の
方法でアセタール化した後、エステルを加水分解し、カ
ルボン酸とし、これにカルボニルイミダゾールを反応せ
しめ、これにマロン酸ハーフエステルのマグネシウム塩
を反応せしめ、これをそれ自体公知の方法［エム・レジ
ッツ・ジェー・ホッカー及びエー・リー・ドヘグナー，
“オルガニツクシンセシス”，ウイリー・ニューヨー
ク，1973，コレクティブＶ，P197（M.Regitz，J.Hocker
and A.Liedhegener，“Organic Syntheses”，Wiley，
New York，1973，Collective，vol V，P197)参照］でジ
アゾ化し、ロジウム触媒を用いて環化する（池上ら，特
願昭61-223907号参照）ことより容易に製造することが
出来る（下図参照）。

上記各式においてＲ¹は水素原子またはメチル基であ
り、Ｒ²は炭素原子１〜８のアルキル基、置換または非
置換のベンジル基，トリクロロエチル基である。炭素数
１〜８のアルキル基としてはメチル，エチル，ｎ−プロ
ピロ，２−プロペニル，ｉ−プロピル，ｔ−ブチル，ｎ
−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル等が挙げられ、置換ベンジル基として
はニトロベンジル，メトキシベンジル等が挙げられて、
特に後述の工程から考えてベンジル基が特に好ましい。

また上記各式においてＲ³はトリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水
素シリル基または水酸基の酸素原子とともにアセタール
結合を形成する基を表わす。

トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基としては、例え
ば、トリメチルシリル基，トリメチルシリル基，トリイ
ソプロピルシリル基，ｔ−ブチルジメチルシリル基のよ
うなトリ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリル；ｔ−ブチルフ
エニルシリル基のようなジフエニル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アル
キルシリル基；ジメチルフエニル基のようなジ（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルキルフエニル基；またはトリベンジルシリル
基などを好ましいものとして挙げることができる。これ
らの中でもトリ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリル基，ジフ
エニル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリル基，フエニルジ
（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリル基が好ましく、なかでも
ｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。

また水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する
基としては、例えば、メトキシメチル基，１−エトキシ
エチル基，２−メトキシ−２−プロピル基，２−エトキ
シ−２−プロピル基，（２−メトキシエトキシ）メチル
基，ベンジルオキシメチル基，２−テトラヒドロピラニ
ル基，２−テトラヒドロフラニル基、または6,6−ジメ
チル−３−オキサ−２−オキソビシクロ[3,1,0]ヘキス
−４−イル基を挙げることができる。２−テトラヒドロ
ピロニル基，２−テトラヒドロフラニル基，１−エトキ
シエチル基，２−エトキシ−２−プロピル基，（２−メ
トキシエトキシ）メチル基，6,6−ジメチル−３−オキ
サ−２−オキソビシクロ[3,1,0]ヘキス−４−イル基が
特に好ましい。なかでも２−テトラヒドロピラニル基が
特に好ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
と保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。

上記各式においてＲ⁴は水素原子またはメチル基を表わ
す。尚参考例としてビニル基があげられる。

上記各式においてＲ^５は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_３〜Ｃ_８
アルキル基を表わす。尚その他に参考例として、酸素原
子を含んだＣ_３〜Ｃ_８アルキル基；置換もしくは非置換
のフエニル基；置換もしくは非置換のフエノキシ基；置
換もしくは非置換のＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基；ま
たはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基，置換されていてもよいフ
エニル基、置換されていてもよいフエノキシ基もしくは
置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基で
置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル
基があげられる。

酸素原子で中断されていてもよい未置換の直鎖もしくは
分岐鎖Ｃ_３〜Ｃ_８アルキル基としては、プロピル基，ブ
チル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，２−ヘ
キシル基，２−メチル−２−ヘキシル基，２−メチルブ
チル基，２−メチルペンチル基，２−メチルヘキシル
基，2,2−ジメチルヘキシル基が好ましい。

置換フエニル基，置換フエノキシ基，及びＣ_３〜Ｃ_１０
の置換シクロアルキル基の置換基としては、例えばハロ
ゲン原子，保護された水酸基（例えばシリルオキシ基，
Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基など），Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基
などが挙げられる。Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基と
しては、例えば、シクロプロピル基，シクロペンチル
基，シクロヘキシル基，シクロヘキセニル基，シクロヘ
プチル基，シクロオクチル基，シクロデシル基などを挙
げることができる。これらの中でもシクロペンチル基，
シクロヘキシル基が好ましい。

Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基，置換されていてもよいフエニ
ル基，置換されていてもよいフエノキシ基、もしくは置
換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基で置
換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基
において、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ基，エトキシ基，プロピルオキシ基，イソプロピ
ルオキシ基，ブトキシ基，ｔ−ブトキシ基，ヘキシルオ
キシ基などが挙げられる。置換されていてもよいフエニ
ル基，置換されていてもよいフエノキシ基，もしくは置
換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基の置
換基およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基としては前述
の例示と同じものを挙げることができる。直鎖もしくは
分岐鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基としては、例えば、メチル
基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル
基，イソブチル基，sec−ブチル基，ｔ−ブチル基，ペ
ンチル基などを挙げることができる。かかるＲ⁵として
はブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，２
−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘキシル基，２−メチ
ルブチル基，２−メチルペンチル基などを好ましいもの
として挙げることができる。なお、置換基はその任意の
位置に結合していてもよい。

上記各式においてｎは０または１を表わす。

本発明の最初の工程では上記式［Ｉ］で表わされるβ−
ケトエステル類と、上記式［II］で表わされるアルケニ
ルリチウム化合物を第二塩化水銀または塩化亜鉛で処理
し次いで四酢酸鉛で処理した活性種とを、塩基存在下に
反応せしめ、目的とするα−アルケニル化されたβ−ケ
トエステル類［III］が製造される。用いられる反応剤
の量は基質［Ｉ］の当量に対してアルケニルリチウム化
合物／第二塩化水銀／四酢酸鉛ではそれぞれ1.0〜10.0
／0.5〜5.0／0.5〜5.0当量、好ましくは2.0〜6.0／1.0
〜3.0／1.0〜3.0当量がよい。

またあらかじめアレケニルリチウム化合物と第二塩化水
銀との反応でビス−アルケニル水銀［II-a］として単離
し、 ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵の定義は前記に同じ。］ 次に四酢酸塩で処理した活性種を用いることも出来る。
またアルケニルリチウム化合物／塩化亜鉛／四酢酸では
それぞれ0.5〜5.0／0.5〜5.0／0.5〜5.0当量；好ましく
は1.0〜2.5／1.0〜2.5／1.0〜2.5当量がよい。反応は通
常ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素、またはエーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン等のエーテル類及びそれらの任意の比
の混合物の媒体中で行なわれ、特にクロロホルム，ジケ
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素が好ましく用いら
れ、通常は基質［Ｉ］に対して５〜100容量、好ましく
は10〜50容量が用いられる。又反応においては必要に応
じて塩基が用いられ、例えばピリジン，４−ジメチルア
ミノピリジン等、特にピリジンが好ましく、用いられる
量は基質［Ｉ］に対して0.5〜5.0当量、好ましくは1.0
〜3.0当量である。

反応温度は通常は０℃〜50℃、好しくは10℃〜30℃で行
なわれ、反応時間は活性種の反応性によるが、通常は１
〜３時間で終了する。これらは通常は薄層クロマトグラ
フィー等の手段で反応を追跡し決定される。

本発明に達すると思われるα−アルケニル化反応として
は唯一ジェー・ティー・ピンヘェイら（M.G.Moloney an
d J.T.Pinhey，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1984，965参
照）のアルカン−１−エニル鉛トリアセテートを用いる
方法が知られているが、ここでは単環性の２−エトキシ
カルボニルシクロペンタノンに対して官能基を有してい
ない単純なアルケニル体についてのみしか記載がなく、
本発明で開示しているような二環性のβ−ケトエステル
体に対する記載例はなく、しかも水銀化合物の他に亜鉛
化合物を経由するアルケニル化法は本発明は初めて開示
するものである。

次に本発明の第二の工程である脱エステル基反応では各
種エステル基に対してそれぞれ公知の方法を適用して脱
エステル基反応を実施出来る。例えばメチルエステルの
ようなアルキルエステル体ではアルカリ加水分解に続く
脱炭酸反応，各種脱アルコキシカルボニル化反応があ
り、ｔ−ブチルエステル体では酸加水分解に続く脱炭酸
反応が適用される。さらにトリクロルエチルエステルの
場合は亜鉛未還元による方法が適用される。中でも最も
好ましいベンジルエステル体では(i)リチウム／液体ア
ンモニヤ−ｔ−ブタノール，(ii)パラジウム−硫酸バリ
ウム／キノリン，(iii)ラネーニッケル(W-2)／酢酸第二
銅，(iv)ラネーニッケル(W-2)／トリエチルアミンによ
る方法が適用される。中でも(iv)による方法が６位の立
体配置がエキソ体のみになるので最も望ましい方法であ
る。

かくして上記式［III］のα−アルケニル化されたβ−
ケトエステル類から目的のα−アルケニル化されたケト
ン類［IV］が製造される。

次に得られたケトン類［IV］のカルボニル基は還元し目
的の保護されたイソカルバサイクリン中間体［Va］とす
る。

このカルボニル基の還元はそれ自体公知の方法［エッチ
・オー・ハウス（H.O.House）ら、モダーン・シンセテ
ィック・リアクションズ・第２版（Modern Synthetic R
eacteons 2nd Edition），ダブリュー・エー・ベンジャ
ミン・インコーポレーション（W.A.Benjamin，Inc.）19
72参照］により、例えば水素化ホウ素ナトリウム，水素
化シアノホウ素ナトリウム，水素化トリ−ｔ−ブトキシ
アルミニウムリチウム等を用いて行なわれる。特に水素
化ホウ素ナトリウムが好ましく用いられる。反応はビシ
クロ[3,3,0]オクタンの系に特有に立体選択的に進行
し、上記式［Va］が製造される。

かくして得られた上記式［Va］は脱保護反応に付され、
目的のビシクロ[3,3,0］オクタン類であるイソカルバサ
イクリン中間体［Vb］に導かれる。用いられる脱保護反
応はそれ自体公知の方法があり、アセタール保護基や水
酸基保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基の場合には、例えば酢酸，ｐ−トルエンスル
ホン酸のピリジニウム塩または陽イオン交換樹脂等を触
媒として使用し、例えば水，テトラヒドロフラン，エチ
ルエーテル，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル等
を反応溶媒として使用し、通常−78℃〜＋30℃の温度範
囲で10分〜３日間程度処理することによつて行なわれ
る。また保護基がトリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基
の場合には、例えば酢酸，テトラブチルアンモニウムフ
ルオライド，セシウムフルオライド，フツ化水素水又は
ピリジン−フッ化水素の存在下に、上記したような反応
溶媒中で同様の温度で同様の時間処理することによっ
て、保護基は除去される。

かくして製造されたイソカルバサイクリン中間体［Vb］
をはじめとする各化合物において、ビシクロ[3,3,0]オ
クタン環自身およびそのヒジクロ[3,3,0]オクタン環上
に結合している置換基の結合している炭素（ω鎖上の水
酸基が置換した炭素）が不斉な環境のために立体異性体
が存在するが、本発明ではいずれの立体異性体をも含む
ものであり、またこれらの任意の割合の立体異性体混合
物でもさしつかえない。これらの中も式で表わされた立
体構造を有する化合物が最も好ましいものとして挙げら
れる。例えば本発明によって得られる中間体は下図に示
すようにアルドール縮合反応によりα鎖を導入した後に
数工程を経て医薬品として有用なイソカルバサイクリン
類へ誘導される［池上ら、特開昭61-122292号公報参
照］。

本発明の特徴は、(i)イソカルバサイクリン製造に必須
のアルケニルω鎖を直接導入出来、(ii)脱エステル基反
応後のω鎖の立体配置はエキソ／エンドの混合物である
が、トリエチルアミン添加で目的のエキソ体に立体制御
出来、(iii)工程数も比較的短いという点であり、従来
法に比べて工業的に有利である。

以下実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例１ (a) ３mlの反応管に３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−
（ｎ−トリブチルチン）−１−オクテン190mg（0.36mmo
le）をとりアルゴン雰囲気下無水ＴＨＦ0.5mlに溶解さ
せた。−78℃撹拌下1.59Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液0.25ml（0.40mmole）を滴下し30分間撹拌し、３
−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテンのリチウ
ム試薬を調製した。

10mlのナスフラスコに無水塩化亜鉛49.0mg（0.36mmol
e）をとりアルゴン雰囲気下無水ＴＨＦ0.3mlに懸濁させ
た。−78℃撹拌下、先に調製した３−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−１−オクテンのリチウム試薬のＴＨＦ溶液
をカニューレを用いて加えた後、０℃まで15分かけて昇
温し同温度にて15分間撹拌した。90％四酢酸鉛168mg
（0.34mmole）の無水クロロフルム3.5ml溶液を加え20℃
で５分間撹拌し、ついでケトエステル体 0.5ml溶液を加え３時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで
確認後、反応液を０℃に冷却し、エチレングリコール10
5mg（1.70mmole）を加え１０分間撹拌した。この溶液を
氷冷下激しく撹拌した緩衝液（pH=7.0）５mlとエーテル
５mlの２層溶液に注ぎエーテル30mlで抽出した。有機層
を２％塩酸３ml，飽和炭酸水素ナトリウム溶液−飽和食
塩水（１：１）３ml，飽和食塩水３mlにて順次洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物
271mgを得た。

この粗生成物を20mlのナスフラスコにとり、ＴＨＦ３ml
に溶解させ、飽和塩化アンモニウム溶液３mlを加え２層
溶液とし、25℃撹拌下亜鉛粉末11.1mg（0.17mg atom）
を加え５分間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認後エー
テル−ヘキサン（10：１）30mlで抽出し、有機層を飽和
食塩水３mlで洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し得られた粗生成物265mgをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（MERCK Art 9376，16ｇ，10： 56.6mg（収率57％）を淡黄色油状物質として得、 ＩＲ（neat） 1760，1730，1655，1250，1215，1095cm^-1 _１ Ｈ−ＮＭＲ δ 0.05(6H,S)，0.89(12H,brs)， 1.14〜3.18(22H,m)，3.42〜3.76(2H,m), 4.02〜4.24(1H,m)，5.20(2H,s)， 5.52〜5.96(2H,m)，7.38(5H,s)， ＭＳm/z：584（Ｈ^＋），527（Ｍ^＋−ｔ−Ｃ_４Ｈ_９）， 513，419，411，409． (b) 10mlのナスフラスコに90％四酢酸鉛197mg（0.40mmole）
をとり、アルゴン雰囲気下無水クロロホルム0.5mlに溶
解させた。20℃撹拌下ピリジン34.8mg（0.44mmole），
ジ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニ
ル）水銀300mg（0.44mmole）の無水クロロホルム1.0ml
溶液を順次加え30分間撹拌した後、ケトエステル体 1.0ml溶液を加え１時間30分撹拌した。反応終了をＴＬ
Ｃで確認後、反応液を０℃に冷却し、エチレングリコー
ル136mg（2.20mmole）を加え10分間撹拌した。

この溶液を、氷冷下激しく撹拌した緩衝液（pH=7）５ml
とエーテル15mlの２層溶液に注ぎエーテル30mlで抽出し
た。有機層を２％塩酸３ml，飽和炭酸水素ナトリウム溶
液−飽和食塩水（１：１）３ml，飽和食塩水３mlにて順
次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し、得られた粗生成物402mgをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（MERCK Art 9376，20g，10：１ヘキサン
− 回収した。

各種スペクトルは上記のものと一致した。

実施例２ 100mg（0.17mmole）をとり、アルゴン雰囲気下無水エタ
ノール1.0mlに溶解させ、トリエチルアミン1.7mg（0.01
7mmole）を加えた。２０℃撹拌下ラネーニッケル(W-2)3
00mgを５分間隔で５回（合計1.5g）加えた。原料消失を
ＴＬＣで確認後、反応液を０℃に冷却し、トリエチルア
ミン86mg（0.85mmole）を加え10分間撹拌した。反応終
了をＴＬＣで確認後反応液をエーテル20mlで希釈し、
紙を用いて過した。容器をエーテル20mlで洗浄し液
と合わせて分液ロートへ移し、１％塩酸５mlにて順次洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた
粗生成物96mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(B
W-820，10g，9:1 43mg（収率56％）を淡黄色油状物質として得た。

ＩＲ（neat） 1740，1250，1095cm^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ δ 0.03(6H,S)，0.87(12H,brs)， 1.05〜2.84(23H,m)，3.30〜3.84(2H,m)， 3.92〜4.19(1H,m)，5.24〜5.64(2H,m)． ＭＳm/z：393（Ｍ^＋Ｃ_４Ｈ_９）， 321，221． 実施例３ 20mlの反応管にNaＢＨ_４16.6mg（0.44mmole）をとり、
アルゴン雰囲気下メタノール0.2mlに懸 （0.088mmole）のメタノール0.5ml溶液を加え30分間撹
拌した。反応終了をＴＬＣで確認後、氷冷撹拌下エーテ
ル２ml，飽和食塩水２mlを順次加え、エーテル50mlで抽
出した。有機層を飽和食塩水３mlで洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物
46mgをシリカゲルカラムクロマトグリフィー（BW-820，
５ｇ，４： 32mg（収率81％）を黄色油状物質として得た。

ＩＲ（neat） 3430，1250，1090cm^{-1 １} −ＮＭＲ δ 0.03(6H,S)，0.83(12H,brs)， 1.02〜2.27(24H,m)，3.38〜3.79(3H,m)， 3.83〜4.11(1H,m)，5.17〜5.71(2H,m)． ＭＳm/z：434（Ｍ^＋−Ｈ₂Ｏ）， 395（Ｍ^＋−ｔ−Ｃ_４Ｈ_９）， 363，323，303． 実施例４ mmole）をとりＴＨＦ0.5mlに溶解させた。20℃撹拌下濃
塩酸50μを加え２時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで
確認後、氷冷下激しく撹拌したエーテル４ml，飽和炭酸
水素ナトリウム溶液１mlの２層溶液に注ぎ、酢酸エチル
10mlを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液1.0ml，飽和食塩水1.0mlにて順次洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた粗生成物
28mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルC-200，５ｇ，２：１酢酸エチル：ヘキサ 黄色油状物質として得た。

ＩＲ（neat） 3400，1725，1260，1120，1075cm^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ δ 0.64〜1.03(3H,m)，1.10〜2.63(19H,m)， 3.72〜4.20(2H,m)，5.24〜5.86(2H,m)． ＭＳm/z：248（Ｍ^＋−Ｈ₂Ｏ），177，152． 参考例１ (a) ５mlの反応管に３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−
（ｎ−トリブチルチン）−１−オクテン370mg（0.70mmo
le）をとり、アルゴン雰囲気下無水ＴＨＦ0.6mlに溶解
させた。−78℃撹拌下1.59Mｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液0.44ml（0.70mmoleb）を滴下し30分間撹拌し、
３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテンのリチ
ウム試薬を調製した。

20mlのナスフラスコに無水塩化亜鉛95.0mg（0.70mmol
e）をとり、アルゴン雰囲気下無水ＴＨＦ0.5mlに懸濁さ
せた。−78℃撹拌下、先に調製した３−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−１−オクテンのリチウム試薬のＴＨＦ溶
液をカニューレを用いて加えた後、０℃まで15分かけて
昇温し同温度にて15分間撹拌した。90％四酢酸鉛326mg
（0.66mmole）の無水クロロホルム５ml溶液を加えて20
℃で５分間撹拌し、ついでケトエステル体 1.0ml溶液を加え３時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで
確認後、反応液を０℃に冷却し、エチレングリコール20
4mg(3.30mmole)を加え１０分間撹拌した。この溶液を氷
冷下激しく撹拌した緩衝液（pH=7.0）10mlとエーテル15
mlの２層溶液に注ぎエーテル60mlで抽出した。有機層を
２％塩酸５ml，飽和炭酸水素ナトリウム溶液−飽和食塩
水（１：１）５ml，飽和食塩水５mlにて順次洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し粗生成物486m
gを得た。

この粗生成物を50mlのナスフラスコにとり、ＴＨＦ６ml
に溶解させ飽和塩化アンモニウム溶液６mlを加え２層溶
液とし、23℃撹拌下亜鉛粉末21.5mg（0.33mg atom）を
加え５分間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認後エーテ
ル−ヘキサン（10：１)50mlで抽出し、有機層を飽和食
塩水５mlで洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し得られた粗生成物469mgをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（BW-820，20g，15：１ヘキサン 率60％）を、淡黄色油状物質として得、原料 ＩＲ（neat） 1735，1245，1080cm^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ δ 0.03(6H,S)，0.89(12H,brs)， 1.03〜2.83(14H,m)，3.99〜4.22(1H,m)， 5.18(2H,s)，5.59(1H,dd,J=16.5Hz)， 5.84(1H,d,J=16Hz)，7.35(5H,s)． ＭＳm/z：401（Ｍ^＋-t-Ｃ_４Ｈ_９）， 387，357，283． (b) 10mlのナスフラスコに90％四酢酸鉛309mg（0.63mmole）
をとり、アルゴン雰囲気下無水クロロホルム1.0mlに溶
解させた。20℃撹拌下ピリジン57.0mg（0.72mmole），
ジ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニ
ル）水銀495mg(0.72mmole)の無水クロロホルム1.0ml溶
液を順次加え30分間撹拌した後、ケトエステル体 1.0ml溶液を加え１時間30分間撹拌した。反応終了をＴ
ＬＣで確認後、反応液を０℃に冷却し、エチレングリコ
ール194mg（3.15mmole）を加え10分間撹拌した。この溶
液を氷冷下激しく撹拌した緩衝液（pH=7）５mlとエーテ
ル15mlの２層溶液に注ぎエーテル40mlで抽出した。有機
層を２％塩酸３ml，飽和炭酸水素ナトリウム溶液−飽和
食塩水（１：１）３ml，飽和食塩水３mlにて順次洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られ
た粗生成698mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（BW-820，20g，15：１ヘキサン を回収した。

各種スペクトルは上記のものと一致した。

(c) ベンジルエステルの代りに種々のエステル基について実
施し、下記の表の如き結果を得た。

参考例２ mg（0.10mmole）をとり、アルゴン雰囲気下無水エタノ
ール0.5mlに溶解させトリエチルアミン1.0mg（0.01mmol
e）を加えた。20℃撹拌下ラネーニッケル(W-2)200mgを
５分間隔で３回（合計600mg）を加えた、原料消失をＴ
ＬＣで確認後反応液にエーテル10mlを加え希釈し紙を
用いて過した。容器をエーテル10mlで洗浄し液と合
わせて分液ロートへ移し、１％塩酸３ml，飽和食塩水３
mlにて順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮
し、得られた粗生成物35mgをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(BW-820，5g，15：１へ mg（収率76％）を淡黄色油状物質として得た。

ＩＲ（neat） 1745，1250，1075cm^{-1 １} Ｈ−ＮＭＲ δ 0.03(6H,S)，0.87(12H,brs)， 1.02〜2.39(14H,m)，2.50〜2.91(1H,m)， 3.82〜4.14(1H,m)，5.22〜5.86(2H,m)， ＭＳm/z：267（Ｍ^＋-t-Ｃ_４Ｈ_９）253，167．

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ^１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ^２は
   炭素数１〜８のアルキル基、置換または非置換のベンジ
   ル基，トリクロロエチル基を表わす。］ で表わされるβ−ケトエステル類と； 下記式［II］ ［式中、Ｒ^３はトリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基、
   または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成
   する基を表わし；Ｒ^４は水素原子またはメチル基を表わ
   し；Ｒ^５は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_３〜Ｃ_８アルキル基を
   表わし；ｎは０または１を表わす。］ で表わされるアルケニルリチウム化合物を第二塩化水銀
   または塩化亜鉛で処理し、次に四酢酸鉛で処理した活性
   種とを必要に応じて塩基存在下に反応せしめ、下記式
   ［III］ ［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５の定義は上記に
   同じである。］ で表わされるα−アルケニル化されたβ−ケトエステル
   類を得； これを脱エステル基反応に付し、下記式［IV］ ［式中、Ｒ^１，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５の定義は上記に同じで
   ある。］ で表わされるケトン類を得； このカルボニル基を還元し、脱保護反応に処することを
   特徴とする下記式［Ｖｂ］ ［式中、Ｒ^４，Ｒ^５の定義は上記に同じである。］ で表わされるビシクロ[3,3,0]オクタン類，その光学異
   性体，あるいはそれらの任意の割合の混合物であるイソ
   カルバサイクリン中間体の製法。
2. 【請求項２】Ｒ^１がメチル基である特許請求の範囲第１
   項記載のイソカルバサイクリン中間体の製法。
3. 【請求項３】Ｒ^２がベンジル基である特許請求の範囲第
   １項または第２項記載のイソカルバサイクリン中間体の
   製法。
4. 【請求項４】Ｒ^３がｔ−ブチルジメチルシリル基である
   特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載のイ
   ソカルバサイクリン中間体の製法。
5. 【請求項５】Ｒ^４が水素原子である特許請求の範囲第１
   項〜第４項のいずれか１項記載のイソカルバサイクリン
   中間体の製法。
6. 【請求項６】Ｒ^５がブチル基，ペンチル基，ヘキシル
   基，ヘプチル基，２−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘ
   キシル基，２−メチルブチル基または２−メチルペンチ
   ル基である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１
   項記載のイソカルバサイクリン中間体の製法。
7. 【請求項７】ｎが０である特許請求の範囲第１項〜第６
   項のいずれか１項記載のイソカルバサイクリン中間体の
   製法。
8. 【請求項８】塩基がピリジンである特許請求の範囲第１
   項〜第７項のいずれか１項記載のイソカルバサイクリン
   中間体の製法。
9. 【請求項９】脱エステル基反応をラネーニッケルと酢酸
   第二銅またはトリエチルアミンで行なう特許請求の範囲
   第１項〜第８項のいずれか１項記載のイソカルバサイク
   リン中間体の製法。
10. 【請求項１０】カルボニル基の還元反応をＮａＢＨ_４で
    行なう特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項記
    載のイソカルバサイクリン中間体の製法。