Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
JPH062733B2 - インド−ル誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
[go: Go Back, main page]

JPH062733B2 - インド−ル誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

インド−ル誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number
JPH062733B2
JPH062733B2 JP59258409A JP25840984A JPH062733B2 JP H062733 B2 JPH062733 B2 JP H062733B2 JP 59258409 A JP59258409 A JP 59258409A JP 25840984 A JP25840984 A JP 25840984A JP H062733 B2 JPH062733 B2 JP H062733B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen atom
general formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59258409A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS60155156A (ja
Inventor
アレクサンダー・ウイリアム・オクスフオード
ブライアン・エバンズ
ミツチエル・デニス・ダウル
イアン・ハロルド・コーツ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JPS60155156A publication Critical patent/JPS60155156A/ja
Publication of JPH062733B2 publication Critical patent/JPH062733B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はインドール誘導体、その製法、それらを含む製
薬組成物及びその医学上の用途特に片頭痛の治療に用い
られる化合物及び組成物に関する。
〔従来の技術〕 片頭痛の痛みは頭蓋の脈管系の過剰な拡張により起され
る主として血管の原因によるものとされている。片頭痛
の公知の治療は血管収縮性を有する化合物例えばエルゴ
タミンの投与を含む。しかしエルゴタミンは体内の血管
を収縮させる非選択性の血管収縮神経薬でありそして望
ましくないしかも滞在的な危険な副作用を有する。片頭
痛は又通常制吐剤と組合わされる鎮痛剤を投与すること
により治療されるがこのような治療は制限された価値し
かない。
〔発明が解決しようとする問題点〕
従つて片頭痛の治療のための安全且有効な医薬が必要と
されそれは予防的に又は生じた頭痛を治すかの何れかに
用いられそして選択的な血管収縮活性を有する化合物が
そのような役割を果すだろう。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者は有効且選択的な血管収縮活性を有する一群の
インドール誘導体を見い出した。
本発明は一般式(I) （式中R1は水素原子又はC1 〜 6アルキル又はC3 〜 6アルケ
ニル基を表わし； R2は水素原子又はC1 〜 3アルキル、C3 〜 6アルケニル又は
フエン（C1 〜 4）アルキル基を表わし； R3及びR4は同一でも又は異ってもよくそれぞれ水素原子
又はC1 〜 3アルキル又は２−プロペニル基を表わすか又
はR3及びR4は一緒になってアルアルキリデン基を形成す
る） のインドール又はその生理学上許容しうる塩及び溶媒和
物（例えば水和物）を提供する。
本発明はその範囲内に一般式(I)の化合物の全ての光学
的異性体及びそのラセミ体混合物を含むそれらの混合物
を含む。
一般式(I)に関して一般式(I)のアルキル基は１〜３個の
炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基でもよく
又はＲ1の場合１〜６個好ましくは１〜３個の炭素原子
を含んでもよい。アルキル基の例はメチル、エチル、プ
ロピル及びイソプロピル基を含む。アルケニル基は好ま
しくは３〜４個の炭素原子を含みその例はプロペニル及
びブテニル基である。Ｒ1又はＲ2がアルケニル基のとき
二重結合は少くとも１個のメチレン基により窒素原子か
ら分離されねばならないことは理解されよう。フエンア
ルキル基のアルキル部分は好ましくは例えばベンジル及
びフエンチル基におけるように１又は２個の炭素原子を
含む。アルアルキリデン基は好ましくはアリールメチリ
デン基例えばベンジリデンである。
一般式(I)の化合物においてＲ1及びＲ2の少くとも１個
が水素を表わすのが好ましい。
一般式(I)により表わされる化合物の好ましい群はＲ1が
水素原子又はＣ1〜6アルキル基を表わしそしてＲ2が水
素原子又はＣ1〜3アルキル又はフエン（Ｃ1〜4）アルキ
ル基を表わすものがある。
又他の好ましい群の化合物は一般式(I)においてＲ3及び
Ｒ4は同一でも異つてもよくそれぞれ水素原子又はＣ1〜
3アルキル基を表わすものである。
一般式(I)の範囲内に入る化合物の好ましい群は一般式
（Ia） （式中Ｒ1aは水素原子又はＣ1〜3アルキル基を表わし； Ｒ2aは水素原子又はＣ1〜3アルキル基を表わし； Ｒ3a及びＲ4aは同一でも異なつてもよくそれぞれは水素
原子又はメチル又はエチル基を表わす） により表わされるものそしてその生理学上許容しうる塩
及び溶媒和物（例えば水和物）である。
本発明による特に好ましい群の化合物は一般式 （式中Ｒ1bは水素原子又はＣ1〜3アルキル基を表わし；
そしてＲ3b及びＲ4bは同一でも異つてもよくそれぞれが
水素原子又はメチル又はエチル基を表わす） により表わされるものとそしてその生理学上許容しうる
塩及び溶媒和物（例えば水和物）である。
式（Ib）の化合物においてＲ3b及びＲ4bの炭素原子の全
数は２個を超えないのが好ましくそして最も好ましくは
Ｒ3b及びＲ4bはそれぞれメチル基を表わす。
本発明による好ましい化合物は ３−〔２−（エチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル〕−
１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド； Ｎ−メチル−３−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−１
Ｈ−インドール５−エタンスルホンアミド； ３−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インド
ール−５−エタンスルホンアミド； ３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インド
ール−５−エタンスルホンアミド； ３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−
１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド； 及びこれらの化合物の生理学上許容しうる塩及び溶媒和
物（例えば水和物） を含む。
一般式(I)のインドールの好適な生理学上許容しうる塩
は有機又は無機の酸により形成される酸付加塩例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマール酸塩、マレイン
酸塩及びコハク酸塩を含む。他の塩も一般式(I)の化合
物の製造に有用であつて例えばクレアチニンスルフエー
ト付加物及びしゆう酸塩がある。
本発明が本発明による化合物の他の生理学上許容しうる
相当物即ち生体内で親の化合物へ転換される生理学上許
容しうる化合物を包含することが理解されよう。これら
の相当物の例は生理学上許容しうる変化し易いＮ−アシ
ル誘導体例えばＮ−アセチル誘導体を含む。
本発明の化合物は選択的に麻酔された犬の頚動脈床を収
縮させるが血圧にほ殆んど影響しない。本発明の化合物
の選択的血管収縮作用は生体外で示された。
本発明の化合物は頭蓋の脈管の拡張による痛み特に片頭
痛及び全頭痛を治療するのに有用である。
特に既に規定された式（Ib）の化合物は高度に選択的な
血管収縮剤であることが分りそしてそれらの作用におい
て極めて有効であることが分つた。一般式（Ib）の化合
物は急速に胃腸器管から吸収されそして経口又は直腸の
投与に適当である。式（Ib）の化合物は６mg／kg以内の
投与量でラツトにおいて毒性又は望ましくない結果を示
さない。式（Ib）の化合物が片頭痛の治療に有効である
と思われる投与量で化合物は血圧及び心拍数に顕著な効
果を有せずそして肺臓に顕著な気管収縮作用を有しな
い。
従つて本発明は又医薬として用いられるようにされた製
薬組成物を提供しそれは式(I)の少くとも１種の化合物
又はその生理学上許容しうる塩又は溶媒和物（例えば水
和物）よりなりそして任意の好都合の経路により投与さ
れるように処方される。これら組成物は１種以上の製薬
上許容しうる担体又は助剤を用いて従来のやり方で処方
されよう。
従つて本発明による化合物は経口、バツカル、非経口又
は直腸投与用に処方されるか又は吸入又は通気による投
与に適した形で処方されよう。本発明による化合物の経
口投与用の処方が好ましい。
経口投与には製薬組成物は例えば錠剤及びカプセルの形
をとつて良くそしてそれは通常のやり方により製薬上許
容しうる助剤例えば結合剤（例えば予めゼラチン化され
たとうもろこしでん粉、ポリビニルピロリドン又はヒド
ロキシプロピルメチルセルローズ）；充填剤（例えば乳
糖、微結晶セルローズ又はりん酸水素カルシウム）；滑
沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシ
リカ）；崩壊剤（例えばばれいしよでん粉、ナトリウム
でん粉グリコラート又はクロスカルメロース）；又は湿
潤剤（例えばナトリウムラウリルスルフエート）により
製造される。錠剤は業界に公知の方法により被覆されよ
う。経口投与用の液状製剤は例えば溶液、シロツプ又は
懸濁液の形をとつてもよく又はそれらは使用前に水又は
他の適当な媒体により再生しうる乾燥物として提供され
よう。これらの液状製剤は通常の方法により製薬上許容
しうる添加物例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロツ
プ、セルローズ誘導体例えばヒドロキシプロピルメチル
セルローズ又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシ
チン又はアラビヤゴム）非水性媒体（例えばアーモンド
油、油状エステル、エチルアルコール又は分留された植
物油）；そして保存剤（例えばメチル又はプロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）とともに製造
されよう。液状製剤は又適当に通常の緩衝剤、香料、着
色剤及び甘味剤を含んでもよい。
バツカル投与には組成物は通常の方法により錠剤又はト
ローチの形にされよう。
本発明の化合物は注射による例えばボラス（bolus）注
射又は連続注入による非経口投与用に処方されよう。注
射用の処方は添加された保存剤とともに単位投与形例え
ばアンプル又はマルチ投与コンテナーで提供されよう。
組成物は油状又は水性の媒体中で懸濁液、溶液又は乳濁
液の如き形をとりそして処方用の剤例えば懸濁、安定及
び／又は分散剤及び／又は溶液の粘度を調節する剤を含
んでもよい。一方、活性成分は使用前に適当な媒体例え
ば滅菌したパイロジエンのない水により再生される粉末
状であつてもよい。
本発明の化合物は又直腸用組成物例えば座剤又は保持浣
腸剤（例えば従来の座剤基剤例えばココアバター又は他
のグリセリドを含む）に処方されよう。
吸入による投与では本発明による化合物は適当なプロペ
ラント例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化
炭素又は他の適当な気体の使用による加圧されたパツク
から又は噴霧器からのエロゾルスプレイの形で都合良く
提供される。加圧されたエロゾルの場合投与単位は定量
された量を提供するバルブを提供することによりきめら
れよう。吸入器に用いられる例えばゼラチンのカプセル
及びカートリツジは本発明の化合物及び適当な粉末基剤
例えば乳糖又はでん粉の粉末混合物を含むように処方さ
れよう。
片頭痛の治療のための人（平均体重例えば約７０kg）へ
の経口、非経口、直腸又はバツカル投与用の本発明の化
合物の提案された投与量は例えば１日１〜４回投与され
るであろう単位投与物当り活性成分0.1〜１００mgであ
る。患者の年令及び体重及び治療される状態の程度に応
じて投与量に慣習となつている変化を行うことが必要で
あろうことは理解されよう。
経口投与では単位投与は好ましくは活性成分の２〜５０
mgを含むだろう。非経口用の単位投与は好ましくは活性
成分の0.2〜５mgを含むだろう。
エロゾル処方は好ましくは加圧されたエロゾルから提供
される各々の定量された投与又は「パフ（puff）」は本
発明の化合物の0.2〜２mgを含むように処理されそして
吸入器中のカプセル及びカートリツジを通して投与され
る各投与は本発明の化合物の0.2〜２０mgを含む。吸入
による１日の全量は１〜１００mgの範囲内であろう。投
与はそれぞれの時に例えば１，２又は３投与で１日数回
例えば２〜８回であろう。
本発明の化合物はもし所望ならば１種以上の他の治療剤
例えば鎮痛剤、抗炎症剤及び抗悪心剤とともに投与され
よう。
本発明の他の態様によれば一般式(I)の化合物及びそれ
らの生理学上許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和
物）は下記に示される一般的な方法により製造されよ
う。下記の方法においてＲ1，Ｒ2Ｒ3，Ｒ4は他に定義さ
れない限り一般式(I)について規定された通りである。
一般的な方法(A)によれば一般式(I)の化合物は一般式(I
I) 〔式中Ｑは基NR3R4又はその保護された誘導基又は脱離
基例えばハロゲン原子（例えば塩素又は臭素）又はカル
ボン酸或はスルホン酸から誘導されるであろうアシルオ
キシ基例えばアセトキシ、クロロアセトキシ、ジクロロ
アセトキシ、トリフルオロアセトキシ、ｐ−ニトロベン
ジルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタン
スルホニルオキシ基である〕 の化合物の環化により製造されよう。
反応は好都合には水性又は非水性の反応媒体中でそして
２０〜２００℃好ましくは５０〜１２５℃の温度で行わ
れよう。
方法の特に好都合な態様は下記の通りである。
Ｑが基NR3R4（又はその保護された誘導基）のとき工程
は望ましくは反応媒体（１種以上の有機溶媒好ましくは
ハロゲン化炭化水素例えばクロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、ジクロロジフルオロメタン又はそ
の混合物よりなるであろう）中でポリホスフエートエス
テルの存在下行われる。ポリホスフエートエステルは"R
eagents for Organic Synthesis",(Fieser及びFieser,J
ohn Wiley及びSons 1967)． に記載された方法により五酸化燐、ジエチルエーテル及
びクロロホルムから製造されるであろうエステルの混合
物である。
一方環化は酸触媒の存在下水性又は非水性の反応媒体中
で行われよう。水性媒体が用いられるときこれは水性の
有機溶媒例えば水性アルコール（例えばメタノール、エ
タノール又はイソプロパノール）又は水性のエーテル
（例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン）及びこれ
らの溶媒の混合物であろうそして酸触媒は例えば無機酸
例えば濃塩酸又は硫酸又は有機酸例えば酢酸であろう。
（或る場合には酸触媒は又反応溶媒として作用しよ
う）。１種以上のアルコール又はエーテル（例えば前述
の如きもの）又はエステル（例えば酢酸エチル）よりな
るであろう無水の反応媒体中で酸触媒は一般にルイス酸
例えば三弗化けい素、塩化亜鉛又は塩化マグネシウムで
あろう。
Ｑが脱離基例えば塩素又は臭素原子のとき反応は好都合
には２０〜２００℃好ましくは５０〜１２５℃の温度で
無機酸触媒の不存在で水性有機溶媒例えば水性アルコー
ル（例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノー
ル）又は水性エーテル（例えばジオキサン又はテトラヒ
ドロフラン）中で行われよう。この工程はＲ3及びＲ4が
ともに水素原子である一般式(I)の化合物の形成をもた
らす。
この工程の特別な態様によれば一般式(I)の化合物は一
般式(III) の化合物又はその塩（例えば塩酸塩）と式(IV) OHCCH2(CH2)2Q (IV) （式中Ｑは前記同様である） の化合物又はその塩又は保護された誘導体（例えばアセ
タール例えばジアルキル又は環状アセタール例えば適当
なアルキルオルトホルマート又はジオールにより形成さ
れるもの又は重亜硫酸塩付加コンプレツクスとして保護
されたもの）とを一般式(II)の化合物の環化について正
に記載された適切な条件を用いて反応させることにより
直接製造されよう。（The Fischer-Indole Synthesis,
B；Robinson,p448-Wiley1982)。この態様において一般
式(II)の化合物は中間体として形成されそしてそれらは
環化前に単離されるか又はその場で反応させられて一般
式(I)の所望の化合物を形成しよう。
一般式(II)の化合物は所望ならば適当な溶媒例えば水性
アルコール（例えばメタノール）又は水性エーテル（例
えばジオキサン）中でそして例えば２０〜３０℃の温度
で式(III)の化合物又はその塩又は保護された誘導体と
式(IV)の化合物又はその塩又は保護された誘導体とを反
応させることにより中間体として単離されよう。もし式
(IV)の化合物のアセタールが用いられるならば酸（例え
ば酢酸又は塩酸）の存在下反応を行う必要があるだろ
う。
一般式(III)の化合物は親規な化合物でありそして本発
明の他の態様を形成する。一般式(III)の化合物はヒド
ラジンを製造する従来の方法例えば対応するニトロ化合
物を還元して接触的水素化によりアミノ誘導体を形成し
次に鉱酸（例えば塩酸）の存在下亜硫酸ナトリウムと反
応させてジアゾニウム塩を形成しそれを次に例えば塩化
第一錫により還元して式(III)の所望のヒドラジンとす
る方法を用いて製造されよう。
一般式(I)の化合物を製造する他の一般的な方法(B)は一
般式(V) （式中Ｙは容易に置換しうる基である） の化合物又はその保護された誘導体と式R3R4NHの化合物
とを反応させることよりなる。
この置換反応は好都合には一般式(V)〔式中置換基Ｙが
ハロゲン原子（例えば塩素、臭素又は沃素）；基OR
5｛式中OR5は例えばアシルオキシ基（カルボン酸又はス
ルホン酸から誘導されうる）例えばアセトキシ、クロロ
アセトキシ、ジクロロアセトキシ、トリフルオロアセト
キシ又はｐ−ニトロベンゾイルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ基｝；又は （式中Ｒ′，Ｒ″，Ｒは同一でも異つてもよくそれぞ
れＣ1〜3アルキル基を表わしそしてＥ は隠イオン例え
ばハロゲンイオン例えば塩素、臭素又は沃素イオンを表
わす）である〕の化合物について行われよう。
置換反応は好都合には不活性有機溶媒（任意には水の存
在下）中で行われその例はアルコール例えばエタノー
ル；環状エーテル例えばジオキサン又はテトラヒドロフ
ラン；非環状エーテル例えばジエチルエーテル；エステ
ル例えば酢酸エチル；アミド例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド；及びケトン例えばアセトン、メチルエチル
ケトン又はメチルイソブチルケトンを含む。工程は例え
ば−１０〜＋１５０℃好ましくは２０〜５０℃の温度で
行われよう。
Ｙがハロゲン原子である式(V)の化合物は水性アルコー
ル（例えばメタノール）又は酸（例えば酢酸又は塩酸）
を含む水性エーテル（例えばジオキサン）中で式(III)
のヒドラジンと式(IV)（式中Ｑはハロゲン原子である）
のアルデヒド（又はその保護された誘導体）とを反応さ
せるか又は一般式(V)（式中Ｙはヒドロキシ基である）
の化合物と適当な三ハロゲン化燐とを又はテトラヒドロ
フラン中のＮ−ブロモサクシンイミド及びトリフエニル
ホスフインとを反応させることにより製造されよう。Ｙ
がヒドロキシ基である中間体アルコールは又従来の技術
を用いて適当な活性化された化合物（例えば無水物又は
塩化スルホニル）によるアシル化によりＹが基OR5であ
る式(V)の化合物を製造するのに用いられよう。中間体
アルコールは標準の条件下でＱがヒドロキシル基である
式(II)の化合物（又はその保護された誘導体）の環化に
より製造されよう。
Ｙが を表わす式(V)の化合物は例えば下記の一般的な工程(E)
に記載されたようなアルキル化剤による反応により対応
する三級アミンから製造されよう。
一般式(I)の化合物はまた一般式(VI) （式中Ｗは還元されて(CH2)2NR3R4基を生じさせうるか
又は(CH2)2NR3R4基の保護された誘導基を生じさせうる
基であり、又はＷは基(CH2)2NR3R4であり、Ａは基(CH2)
2又は還元されて基(CH2)2を形成しうる基を表わし、但
しＷ及びＡの少くとも一方は還元されうる基を表わす） の化合物又はその塩又は保護された誘導体の還元を含む
他の一般的な工程(Ｃ)により製造されよう。
還元されて基(CH2)2を生じさせるような基Ａは対応する
不飽和の基例えばエチレン基を含む。
基(CH2)2NR3R4中の(CH2)2及びNR3R4基は任意の適当な方
法で別々に又は一緒に生ずる還元工程により形成されよ
う。
還元されて基(CH2)2となる基は対応する不飽和基及び１
種以上のヒドロキシル基又はカルボニル基を含む対応す
る基を含む。
還元されて基NR3R4となるであろう基はニトロ、アジ
ド、ヒドロキシイミノ、ニトリル及びアミド基を含む。
置換基Ｗにより表わされる基の例ば従ってTNO2（式中Ｔ
は(CH2)2又は基(CH2)2に対応するアルケニル基であ
る）；(CH2)2N3；(CH2)2NR3COR4′；−COCONR3R4；CH2C
N；CH2COZ；CH2CH=NOH；CH(OH)CH2NR3R4；COCH2Z〔式中
Ｚはアジド基N3又は基NR3R4又はその保護された誘導基
であり、そしてR4′は水素原子又は−CH2R4′が基R4で
あるような基であるか又はR4′は基ORc（式中Rcはアル
キル又はアルアルキル基である）である〕を含む。
還元されて基NR3R4（式中Ｒ3及びＲ4はともに水素であ
る）を形成するであろう基はニトロ、アジド、ヒドロキ
シイミノ又はニトリル基を含む。ニトリル基の還元は基
CH2NH2を生じさせ従つて基(CH2)2のメチレン基を提供す
る。
Ｒ4が水素原子である一般式(I)の化合物は又触媒例えば
炭素上の１０％パラジウムの存在下例えば水素による一
般式(I)（式中Ｒ4はベンジル基である）の対応する化合
物の還元により製造されよう。
Ｒ3及び／又はＲ4が水素以外である必要なNR3R4基はア
ミンR3R4NHの存在下ニトリルCH2CN又はCH2CHOの還元に
より製造されよう。
Ｒ3及び／又はＲ4が水素以外である式(I)の化合物を製
造する特に適当な方法は適当な還元剤の存在下適切なア
ルデヒド又はケトン（例えばホルムアルデヒド又はアセ
トン）による対応する化合物（Ｒ3及び／又はＲ4が水素
を表わす）の還元的アルキル化である。或る場合（例え
ばＲ4がメチルである基Ｒ4の導入）にはアルデヒド（例
えばホルムアルデヒド）は一級アミンと縮合されそして
このように形成された中間体は次に適当な還元剤を用い
て還元されよう。
Ｒ3及び／又はＲ4が水素以外である必要なNR3R4基は又
対応するアミド例えば(CH2)2NR3COR4′（式中Ｒ4′は前
記同様である）の還元により製造されよう。
還元は従来の方法例えば接触的水素化により又は還元剤
例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属のボロヒドリ
ド又はシアノボロヒドリド又は水素化金属を用いること
により行われよう。還元は好都合には１種以上の溶媒よ
りなるであろう有機反応媒体中で行われよう。適当な溶
媒はアルコール例えばエタノール又はプロパノール；環
状エーテル例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン；
非環状エーテル例えばジエチルエーテル；アミド例えば
ジメチルホルムアミド；及びエステル例えば酢酸エチル
及びニトリル例えばアセトニトリルを含む。
還元剤及び反応条件の選択は基Ｗ及びＡの性質に依存す
るであろうことは理解されよう。
式(VI)〔式中Ｗは例えば基TNO2，(CH2)2，CH2CN、CH2CN
＝NOH、CH(OH)CH2NR3R4（式中Ｔは前記同様である）で
ある〕の化合物の還元に関する上述の工程に用いられう
る適当な還元剤は例えば木炭、キーゼルグール又はアル
ミナに支持されていてもよい金属触媒例えばラネー・ニ
ツケル又は貴金属触媒例えば白金、酸化白金、パラジウ
ム又はロジウムの存在下の水素を含む。ラネー・ニツケ
ルの場合ヒドラジンは又水素の源として用いられよう。
この工程は好都合には−１０〜＋５０℃好ましくは−５
〜＋３０℃の温度で溶媒例えばアルコール例えばエタノ
ール；エーテル例えばジオキサン又はテトラヒドロフラ
ン；アミド例えばジメチルホルムアミド；又はエステル
例えば酢酸エチル中で行われよう。
還元は又アルカリ金属又はアルカリ土類金属のボロヒド
リド又はシアノボロヒドリド例えばナトリウム又はカル
シウムのボロヒドリド又はシアノボロヒドリドを用いて
一般式(VI)〔式中Ｗは例えば基TNO2，CH(CH)CH2NR3R4又
はCOCH2Z（式中Ｔ及びＺは前記同様である）である〕の
化合物について行われ、その工程は好都合には１０〜１
００℃好ましくは５０〜１００℃の温度でアルコール例
えばプロパノール又はエタノール又はニトリル例えばア
セトニトリルで行われよう。或る場合にはボロヒドリド
を用いる還元は塩化第一コバルトの存在下で行われよ
う。
一般式(VI)〔式中Ｗは例えば基TNO2、(CH2)2N3、(CH2)2
NR3COR4′、CH2COZ、CH2CH=NOH、CH(OH)CH2NR3R4、−CO
CONR3R4及びCOCH2Z（式中Ｔ、Ｒ4′及びＺは前記同様で
ある）を表わす〕の化合物の還元は又ジボラン又は水素
化金属例えばリチウムアルミニウムヒドリドを用いて行
われよう。この工程は溶媒例えばエーテル例えばテトラ
ヒドロフラン中でそして好都合には−１０〜＋１００℃
好ましくは５０〜１００℃の温度で行われよう。
一般的な工程(C)の特殊な態様は例えば触媒例えば木炭
上のパラジウム又はアルミナ上のロジウムの存在下そし
て任意にはアミンHNR3R4の存在下水素による接触的還元
によりＷが基CH2CNである一般式(VI)の化合物の還元を
含むか又はアミンの不存在下リチウムアルミニウムヒド
リドを用いてＲ3及びＲ4がともに水素である化合物を生
成する。
基Ａの還元に用いられるであろう適当な還元剤は金属触
媒の存在下の水素を含む。工程について適切な金属触媒
及び条件は基Ｗの還元について記載された通りである。
一般式(VI)の原料又は中間体化合物は英国公開特許第２
０３５３１０号及びW.J.Houlihan編“A.Chemistry of H
eterocyclic Compoundslndoles Part II"Chapter VI(19
72) Wiley Interscience,New York. に記載されたのと同様な方法により製造されよう。
ｗが基(CH2)2NHCOR4′である一般式(VI)の化合物は従来
の技術を用いて対応する未置換のアミンのアシル化によ
り製造されよう。
Fischer−インドール環化は従来の方法でｗが基CH2CN又
はCH2CH2NO2である一般式(VI)の化合物を製造するのに
用いられよう。
Ａがエチレン基である式(VI)の化合物は一般式(VII) （式中Ｗは一般式(VI)について規定した通りでありそし
てHalはハロゲン原子例えば臭素又は沃素である） の対応する５−ハロインドールと式R1R2NSO2CH=CH2のア
ルケンとを三級窒素塩基例えばトリエチルアミン又はト
リ−ｎ−ブチルアミンとともに触媒例えばパラジウム(I
I)塩例えば酢酸塩及びホスフイン例えばトリフエニルホ
スフイン又はトリ−ｏ−トリルホスフインの存在下反応
させることにより製造されよう。反応は好都合には溶媒
例えばアセトニトリル、メタノール又はジメチルホルム
アミド中でそして７５〜１６０℃の温度で行われよう。
一般式(VI)の化合物は一般式(VIII) （式中Ｗは一般式(VI)について規定した通りでありそし
てｑは１〜４の整数である） の適切なインドール５−カルボキシアルデヒドと例えば
適当なジアルキルホスホナートとを標準の条件を用いて
反応させることにより製造されよう。
一般式(I)の化合物は他の一般的な工程(D)により製造さ
れそれは一般式(IX) （式中Ｘは脱離基を表わす） のインドールと一般式(X) のアミンとを反応させることによりなる。
一般式(IX)の化合物中の適当な脱離基Ｘの例はハロゲン
原子（例えば弗素、塩素又は臭素原子）又は基OR7（式
中Ｒ7はヒドロカルビル基例えばアリール基例えばフエ
ニルを表わす）を含む。アリール基は未置換であるか又
は１個以上の置換基例えばハロゲン原子；又はニトロ；
シアノ；アミノ；アルキル例えばメチル；アルコキシ例
えばメトキシ；アシル例えばアセチル及びアルコキシカ
ルボニル例えばエトキシカルボニル基により置換されよ
う。Ｘにより表わされる脱離基は好ましくはフエノキシ
基である。
反応は好都合には溶媒の存在下行われそして水性又は非
水性反応媒体中で行われよう。
反応媒体は従つて任意には水の存在下１種以上の有機溶
媒例えばエーテル例えばジオキサン又はテトラヒドロフ
ラン；アミド例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は
Ｎ−メチルピロリドン；アルコール例えばメタノール又
はエタノール；エステル例えば酢酸エチル；ニトリル例
えばアセトニトリル；ハロゲン化炭化水素例えばジクロ
ロメタン；及び三級アミン例えばトリエチルアミン又は
ピリジンよりなるだろう。或る場合には式(X)のアミン
はそれ自体媒体として働くだろう。
所望ならばアミノ分解は塩基例えば三級アミン（例えば
トリエチルアミン又はピリジン）；アルコキシド（例え
ばナトリウムｔ−ブトキシド）又はヒドリド（例えば水
素化ナトリウム）の存在下行われよう。
反応は好都合には−２０℃〜＋１５０℃の温度で行われ
よう。
一般式(IX)の化合物は新規な化合物でありそして本発明
の他の態様を構成する。それらは一般式(I)の化合物に
ついて上述した如き有効且選択的な血管収縮活性を有す
る。
Ｘが基OR7を表わす一般式(IX)の原料は例えば一般式(X
I) （式中Ｗは一般式(VI)について規定した通りである） の化合物又はその塩又は保護された誘導体の還元により
製造されよう。
還元は一般的な工程(C)に類似の方法で行われそして適
当な基Ｗの例及び反応条件の詳細は一般的な工程(C)に
ついて与えられている。
Ｘがハロゲン原子を表わす式(IX)の化合物は例えば対応
するスルホン酸誘導体又はその塩と不活性有機溶媒中の
ハロゲン化剤例えばハロゲン化燐又はオキシハロゲン化
燐例えばジクロロメタン中の五塩化燐とを反応させるこ
とにより製造されよう。ＸがOHである式(IX)のスルホン
酸は例えば式(IX)のエステル（即ちＸが基OR7を表わす
化合物）の酸又は塩基の触媒による加水分解により製造
されよう。
一般式(XI)の化合物は英国公開特許第2035310号及びW.
J.Hamilton編"A Chemistry of Heterocyclic Compounds
-Indoles Part II"Chapter VI(1972) Wiley Interscience,New York及び英国特許出願第83155
64号に記載されたのと類似の方法により製造されよう。
他の一般的な工程(E)によれば本発明による式(I)の化合
物又はその塩又は保護された誘導体は通常の方法を用い
て本発明の他の化合物に転換されよう。
例えばＲ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4の１個以上がアルキル基で
ある一般式(I)の化合物は適当なアルキル化剤例えば式
ＲxＬ（式中Ｒxは所望のＲ1，Ｒ2，Ｒ3又はＲ4基を表わ
しそしてＬは脱離基例えばハロゲン原子又はトシレート
基又はスルフエート（Ｒx）2SO4を表わす）の化合物と
の反応により式(I)（式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4の１個
以上は水素原子を表わす）の対応する化合物から製造さ
れよう。従つてアルキル化剤は例えばハロゲン化アルキ
ル（例えば沃化メチル又はエチル）、アルキルトシレー
ト（例えばメチルトシレート）又はジアルキルスルフエ
ート（例えばジメチルスルフエート）であろう。アルキ
ル化反応は好都合には好ましくは塩基の存在下不活性有
機溶媒例えばアミド（例えばジメチルホルムアミド）、
エーテル（例えばテトラヒドロフラン）又は芳香族炭化
水素（例えばトルエン）中で行われる。適当な塩基は例
えばアルカリ金属ヒドリド例えばナトリウム又はカリウ
ムヒドリド、アルカリ金属アミド例えばナトリウムアミ
ド、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム及びアル
カリ金属アルコキシド例えばナトリウム又はカリウムメ
トキシド、エトキシド又はｔ−ブトキシドを含む。ハロ
ゲン化アルキルがアルキル化剤として用いられるとき反
応は又酸スキヤベンジヤー例えば酸化プロピレン又はエ
チレンの存在下行われよう。触媒例えば弗化テトラブチ
ルアンモニウムも又用いられよう。反応は好都合には−
２０℃〜＋１００℃の温度で行われよう。
Ｒ1がＣ3〜6アルケニル基を表わしＲ2がＣ3〜6アルケニ
ル、フエン（Ｃ1〜4）アルキル基を表わし及び／又はＲ
3及びＲ4の１個又は２個がプロペニルを表わす式(I)の
化合物は式ＲxＬ又は（Ｒx）2SO4の適切な化合物を用い
て同様に製造されよう。
他の一般的な工程(F)により本発明による一般式(I)の化
合物又はその塩は一般式(I)の保護された誘導体又はそ
の塩を１個以上の保護基を除去する反応に従わせること
により製造されよう。
従つて一般式(I)の化合物又はその塩の製造の反応中の
初めの段階で望ましくない副反応を避けるために分子中
の１個以上の反応し易い基を保護するのが必要であり又
は望ましい。例えばプロトン化により又は反応の末期で
容易に除去しうる基により基NR3R4（式中Ｒ3及び／又は
Ｒ4は水素を表わす）を保護することが必要であろう。
この基は例えばアルアルキル基例えばベンジル、ジフエ
ニルメチル又はトリフエニルメチル；又はアシル基例え
ばＮ−ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカル
ボニル又はフタロイルを含むだろう。
或る場合には又インドール窒素を例えばアルアルキル基
例えばベンジルにより保護するのが望ましいだろう。
１個以上の保護基の次の開裂は通常の方法により達成さ
れよう。従つてアルキルキル基例えばベンジルは触媒
（例えば木炭上のパラジウム）又はナトリウム及び液体
アンモニアの存在下の水素化分解により開裂されそして
アシル基例えばＮ−ベンジルオキシカルボニルは例えば
酢酸中の臭化水素による加水分解により又は例えば接触
的水素化による還元により除去されよう。フタロイル基
はヒドラジン分解（例えばヒドラジン水和物による処
理）により又は一級アミン（例えばメチルアミン）によ
る処理により除去されよう。
理解されるように前述の一般的な工程(A)〜(E)の若干に
おいて前述した分子中の任意の反応し易い基を保護する
のが必要又は望ましいであろう。従つて一般式(I)の保
護された誘導体又はその塩の脱保護基化を含む反応段階
は任意の前述の工程(A)〜(E)の次に行われよう。
従つて本発明の他の態様に従つて任意の適切な方法にお
ける下記の反応(G)はもし必要及び／又は所望ならば任
意の工程(A)〜(E)の次に実施されよう。
(i)任意の保護基の除去；そして (ii)一般式(I)の化合物又はその塩のその生理学上許容
しうる塩又は溶媒和物（例えば水和物）への転換。
本発明の化合物を生理学上許容しうる塩例えば酸付加塩
として単離することが望ましいときにはこれは適当な溶
媒（例えば水性エタノール）中で一般式(I)の遊離塩基
を適切な酸（例えばこはく酸又は塩酸）により好ましく
は当量で処理することにより達成されよう。
本発明による化合物の製造のための中間体化合物又は原
料は英国公開特許第２０３５３１０号に記載されたのと
類似の通常の方法により製造されよう。
製造工程の最後の主な段階として用いられるのと同じく
本発明の化合物の製造のための前述の一般的な方法は又
必要な化合物の製造の中間段階で所望の基の導入に用い
られよう。従つて例えば５位における必要な基はインド
ール核を形成する環化前又は後の何れかに導入されよ
う。従つてこの多段階工程において反応の順序は反応条
件が最終生成物中に望まれる分子中に存在する基に影響
を与えないように選ばれなければならないことは理解さ
れるべきである。
本発明は下記の実施例によりさらに説明されよう。すべ
ての温度は℃である。「ヒフロ（Hyflo)」は過助剤で
ある。反応バイアルはPrerce and Warriner(UK)Ltd，に
より供給されるスクリユーキヤツプ及びテフロン付デイ
スクを有する４ml容の硬壁ガラスバイアルである。クロ
マトグラフイは他に示されない限りシリカゲル（Merc
k，キーゼルゲル６０，Art.7734）又はシリカ（Merck 9
385）上の「フラツシユ」クロマトグラフイ（W.C.Stil
l,M.Kahn及びA.Mitra,J.Org,Chem.2923,43,1978）及び
シリカ（Macherly Nagel,Polygram）上の薄膜クロマト
グラフイ（ｔ．ｌ．ｃ．）により従来の方法で行われ
た。下記の略号はクロマトグラフイ及びt.l.c.について
用いられる溶離液を規定している。
(A)塩化メチレン・エタノール・0.88アンモニア ５
０：８：１ (B)塩化メチレン・エタノール・0.88アンモニア １０
０：８：１ (C)塩化メチレン・エタノール・0.88アンモニア ６
０：８：１ (D)塩化メチレン・エタノール・0.88アンモニア ２
５：８：１ (E)塩化メチレン・エタノール・0.88アンモニア ２０
０：８：１ (F)塩化メチレン・エタノール・0.88アンモニア ７５
０：１０：１ (G)塩化メチレン・エタノール・0.88アンモニア ４
０：１０：１ (H)エーテル・シクロヘキサン １：１ (I)メタノール・クロロホルム ５：９５ (J)テーテル (K)塩化メチレン・エーテル １：１ (L)塩化メチレン・エタノール・0.88アンモニア ７
５：８：１ (M)酢酸イソプロピル (N)酢酸エチル・エーテル １：１ (O)塩化メチレン・エタノール・0.88アンモニア 83.
5：１５：1.5 (P)酢酸・酢酸エチル １：９９ (Q)酢酸エチル・シクロヘキサン １：１ (R)クロロホルム・メタノール ５０：１ (S)クロロホルム・メタノール １９：１ (T)塩化メチレン・エタノール・0.88アンモニア １５
０：８：１ (U)塩化メチレン・エタノール・0.88アンモニア ８
９：１０：１ (V)石油エーテル（沸点６０〜８０°）・酢酸エチル
２：１ (W)シクロヘキサン・エーテル ２：１ 中間体は常に探索のために紫外線を用いそして噴霧剤例
えば過マンガン酸カリウム（KMmO4）を用いてt,l,c,に
より純度についてチエツクされた。さらにインドール中
間体は水性硫酸セリウム（CeIV）を噴霧することにより
検査されそしてトリプタミンはヨードプラチン酸（IP
A）又は硫酸セリウムの溶液を噴霧することにより検査
された。
プロトン（1Ｈ）核磁気共鳴（n.m.r.）スペクトルはVar
ian EM390装置を用いて90MHzで又はBrucker AM又はWM25
0装置を用いて 250MHzで得られた。Ｓ＝シングレツト、ｄ＝ダブレツ
ト、ｔ＝トリプレツト、ｑ＝カルテツト及びｍ＝マルチ
プレツト。
〔実施例〕
参考例１ Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンエタンスルホンアミド
（４：１） 塩化メチレン（５０ml）中の塩化４−ニトロベンゼンエ
タンスルホニル（6.5ｇ）の溶液を0.25時間かけて塩化
メチレン（２０ml）中の４０％水性メチルアミン（４m
l）の急激に撹拌した氷冷した混合物に滴下した。４０
％水性メチルアミン（１ml）を０℃で懸濁液を撹拌した
後それぞれ１時間及び0.5時間さらに添加した。懸濁液
を次にさらに0.5時間０°で撹拌し次に減圧下蒸発させ
て固体（約7.0ｇ）を得た。この材料を水（１００ml）
により処理しそして固体を過により集め石油エーテル
（沸点６０〜８０°）（５０ml）により洗い乾燥して粉
末（5.46ｇ）融点１２６〜129°として表題化合物を得
た。
分析 実測値：C,43.35；H,4.9；N,11.1。
C9H12N2O4S・0.25H2OとしてC,43.45；H,5.1；N,11.3%。
参考例２ ４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンエタンスルホンアミド エタノール（１５０ml）及びジメチルホルムアミド（１
０ml）中の参考例１の生成物（7.9ｇ）の溶液をエタノ
ール（５０ml）中の木炭上の１０％酸化パラジウム（1.
0ｇ，５０％水性ペースト）の予め還元した懸濁液に加
えそして大気圧下で水素化した。2.75時間後さらに触媒
（1.0ｇ）を加えそして水素化をさらに２時間続けた。
合計2.14の水素が吸収された。触媒及ひ溶媒をそれぞ
れ過及び回転蒸発により除去しそして残つた固体（８
ｇ）を沸とうする酢酸エチル（３×５０ml）により抽出
した。合わせた熱い抽出物を過、蒸発乾固（減圧下）
して固体を得た。この材料を石油エーテル（沸点６０〜
８０°）により処理して粉末（5.2ｇ）融点１０１〜１
０５°として表題化合物を得た。
参考例３ ４−ヒドラジノ−Ｎ−メチルベンゼンエタンスルホンア
ミド塩酸塩 水（６ml）に懸濁した参考例２の生成物（1.0ｇ）を濃
塩酸（１０ml）により処理して塩酸塩が沈でんした。混
合物を次に−５°に冷却しそして水（２ml）中の亜硝酸
ナトリウム（0.38ｇ）により処理しそして温度を−５°
以下に保ちつつ５０分間撹拌した。懸濁液を早く過し
て未反応原料を除去しそして液を−５°で濃塩酸（１
０ml）中の塩化第一錫（5.0ｇ）に徐々に加えた。溶液
を激しく撹拌しつつ放置して２０°として形成された沈
でん物を集めそしてエーテル（５０ml）により洗つて粉
末として表題化合物（1.2ｇ，純度６６％）を得た。T.
l.c.(A)Rf0.8（ＩＰＡ） 参考例４ ４−〔２−（３−シアノプロピリデン）ヒドラジノ〕−
Ｎ−メチルベンゼンエタンスルホンアミド 水（１３ml）及び希塩酸（２Ｎ，0.25ml）中の参考例３
の生成物（0.6ｇ，純度６７％）の過した溶液に３−
シアノプロパナールジメチルアセタール（0.23ｇ）を加
え得られた溶液を２４時間で室温で撹拌した。沈んでし
た固体を去し水（２×３０ml）、ジエチルエーテル
（５０ml）により洗いそして乾燥して粉末（0.3ｇ）融
点９６〜９７°として表題化合物を得た。
参考例５ ３−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール
−５−エタンスルホンアミド ポリホスフエートエステル（2.5ｇ）及びクロロホルム
（５ml）中の参考例４の生成物（0.25ｇ）の懸濁液を５
分間還流下加熱し次に氷に注いだ。得られた懸濁液を２
０分間撹拌し次にクロロホルム（４×１０ml）により抽
出した。抽出物を８％重炭酸ナトリウム（１０ml）及び
水（１０ml）により洗い乾燥した。次に過、蒸発させ
て油（0.35ｇ）を得た。この油をクロマトグラフイ(Ｊ)
にかけて油として表題化合物（0.06ｇ）を得た。t.l.c.
(J)Rf0.5（紫外線）。
実施例１ ３−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インド
ール−５−エタンスルホンアミドヘミサクシネート 方法(Ｉ) メタノール（２５ml）及び水（５ml）中の参考例３の生
成物（1.019ｇ）の溶液を５０°で撹拌し４−クロロブ
タナールジメチルアセタール（0.117ｇ）を加えた。５
０°で0.75時間撹拌した後さらに４−クロロブタノール
ジメチルアセタール（0.117ｇ）を加え５０°の撹拌を
さらに0.75時間続けた。溶液を酢酸アンモニウム（0.3
ｇ）を加えることによりpH４に調節し５時間還流させ
た。溶媒を減圧下の蒸発により除去しそして残渣を飽和
炭酸カリウム水溶液（１５ml）により処理しそして酢酸
エチル（４×５０ml）により抽出した。抽出物を乾燥
（MgSO4）し濃縮してガム（0.69ｇ）とした。この材料
をクロマトグラフイ(Ｂ)、(Ｃ)にかけてガム（0.072
ｇ）としてトリプタミン遊離塩基を得、それを熱イソプ
ロパノール（２ml）に移し熱イソプロパノール（0.5m
l）中のこはく酸（0.0151ｇ）の熱溶液により処理し
た。煮沸する混合物に無水アルコール（約1.0ml）を加
え次に溶液を放置して冷却した。結晶化した固体を過
により集め無水エーテルにより洗い乾燥して粉末（0.04
6ｇ）融点１３３〜１３８°として表題化合物を得た。
分析、実測値：C,50.8；H,6.1；N,11.4 C13H19N3O2S.0.5C4H6O4.0.1C3H8O.0.75H2OとしてC,51.
1；H,6.8；N,11.7％ Ｎ．Ｍ．ｒ．δ（ＣＤ３ＳＯＣＤ
３）２．６５（３Ｈ，ｓ，ＭｅＮＨＯＳ２）２．７−
３．４（8H,m,NHSO2CH2CH2及びCH2CH2NH2),6.8-7.5(4H,
m,芳香族）。
実施例２ Ｎ−メチル−３−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−１
Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド化合物（こ
はく酸、水結合）（６：４：３） エタノール性メチルアミン（２５％ｗ／ｖ、２５ml）中
の参考例５の生成物（0.45ｇ）の溶液をエタノール（５
ml）中で予め還元された木炭上の１０％酸化パラジウム
（0.8ｇ，５０％水性ペースト）により水素化した。触
媒を「ヒフロ」を通す過により除去し液を濃縮して
ガム（0.45ｇ）を得、それを熱イソプロパノール（５m
l）に溶解しそしてメタノール（0.5ml）中のこはく酸
（0.093ｇ）の溶液により処理した。粘いガムが沈でん
した。反応混合物を真空下濃縮（約１mlの溶媒）した。
溶媒をデカンテーシヨンしそして残つたガムをジエチル
エーテル（３×２５ml）により処理して固体を得それを
去し乾燥して粉末（0.33ｇ）融点６２〜６５°として
表題化合物を得た。
分析、実測値；C,52.5；H,6.8；N,11.0, C14H21N3O2S.0.66C4H6O2.0.5H2Oとして C,52.3；H,7.2；N,10.9%。
nmrスペクトルは実施例３のそれと一致した。
実施例３ Ｎ−メチル−３−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−１
Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド塩酸塩 実施例２に類似した方法で参考例５の生成物（0.70ｇ）
を水素化し過し液を濃縮してガム（0.7ｇ）を得、
それをフラツシユクロマトグラフイ（Ｔ、直径３cm、co
l）により精製した。得られたガム（0.3ｇ）を酢酸エチ
ル（２０ml）により抽出し過しそして過剰のエーテル
性塩化水素により処理した。固体を過により集めエー
テル（２５ml）により洗い次に乾燥（１５時間、２０
°、真空ピストル）して粉末（0.24ｇ）融点１５１〜１
５４°として表題化合物を得た。
分析、実測値；C,49.3；H,6.6；N,11.8 C14H21N3O2S.HCl.0.5H2O.0.07C4H8O2として C,49.3；H,6.8；N,12.1． nmr δ(CD3SOCD3)2.50(3H,s,NHMe) 2.66(3H,s SO2NHM
e)2.9-3.5(8H,m CH2CH2SO2NH及びCH2CH2NH)及び6.9-7.5
（ｍ，芳香族） 実施例４ ３−（２−アミノエチル）−Ｎ−（フエニルメチル）−
１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド（クレア
チニン、硫酸及び水と結合）（１：１：１：１） (ｉ)４−ニトロ−Ｎ−（フエニルメチル）ベンゼンエタ
ンスルホンアミド ジクロロメタン（１０ml）中のベンジルアミン（9.83m
l）をジクロロメタン（２５０ml）中の４−ニトロベン
ゼンエタンスルホニルクロリド（７ｇ）の氷冷した撹拌
した溶液に滴下した。
１８時間後反応混合物を水（３×４０ml）塩水（３×２
５ml）により洗い乾燥（Na2SO4）し蒸発乾固しそして生
成物をイソプロパノール（５０ml）により結晶化して針
状物（６ｇ）融点１２５〜１２７°として表題化合物を
得た。
(ii)４−アミノ−Ｎ−（フエニルメチル）ベンゼンエタ
ンスルホンアミド メタノール（１２０ml）中の段階(ｉ)の生成物（１１
ｇ）の懸濁液を水素の吸収（1.99）が終るまで室温及
び大気圧で木炭上の予め還元された１０％酸化パラジウ
ム（５０％水性ペースト、２ｇ）により水素化した。触
媒を去し液を蒸発乾固して固体を得、それをメタノ
ールにより結晶化することにより精製して固体（3.2
ｇ）融点１０９〜１１１°として表題化合物を得た。
t.l.c.(E)Rf0.4(CeIV）。
(iii)４−ヒドラジノ−Ｎ−（フエニルメチル）ベンゼ
ンエタンスルホンアミド塩酸塩 温度を−５°以下に保ちつつ水（1.9ml）中の亜硫酸ナ
トリウム（0.25ｇ）の溶液を濃塩酸（7.5ml）及び水
（4.5ml）の混合物中の段階(ii)の生成物（１ｇ）の冷
懸濁液に加えた。この混合物を−５°で５０分間撹拌し
そして残りの固体を過により除去した。氷冷した液
を次に温度を０°以下に保ちつつ濃塩酸（7.5ml）中の
塩化第一錫二水和物（3.5ｇ）の溶液に徐々に加えた。
添加後混合物を室温で３時間撹拌しそして固体を集めジ
エチルエーテル（３×５０ml）により洗い乾燥して粉末
（0.46ｇ）として表題化合物を得た。
t.l.c.(B)Rf0.43(IPA) (iv)クレアチニン、硫酸及び水が結合した３−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−（フエニルメチル）−１Ｈ−インド
ール−５−エタンスルホンアミド ４−クロロブタナールジメチルアセタール（0.18ｇ）を
エタノール（１８ml）及び水（4.5ml）の混合物中の段
階(iii)の生成物（0.45ｇ）の撹拌した溶液に加えそし
て混合物を２時間還流で加熱した。冷却した混合物を蒸
発乾固しそして残渣を２回クロマトグラフイ(Ａ)にかけ
て油（７０mg）としてトリプタミンを得、それをエタノ
ール（5.6ml）及び水（0.7ml）の煮沸した混合物に溶解
しそしてクレアチニン及び硫酸（１：１、２Ｍ、0.1m
l）の水溶液により処理した。冷却すると表題化合物が
固体（９６mg）融点２１７〜２２０°（軟化点２１０
°）として沈着した。
分析、実測値：C,47.0；H,5.9；N,14.2. C19H23N3O2S.C4H7N3O.H2SO4.H2Oとして C,47.1；H,5.8；N,14.3% N.m.r.δ(CD3SOCD3)2.9-3.3(8H,mm,NHSO2CH2CH2及びCH2
CH2NH2,4.24(2H,s,CH2NHSO2),6.85-7.5（ｍ，芳香
族）。
実施例５ ３−〔２−（エチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１
Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミドヘミサクシ
ネート半水和物 方法(Ｉ) エタノール（５ml）中の木炭上の１０％酸化パラジウム
（水による５％ペーストの0.8ｇ）の懸濁液を２０分間
予め水素化した。これにエタノール性エチルアミン（２
５ml）中の参考例５の生成物（0.40ｇ）を加えそして得
られた懸濁液を２０°で２時間撹拌した。懸濁液をフイ
フロを通して過しそして液を真空下濃縮して油（0.
38ｇ）を得、それを２回クロマトグラフイ(Ｂ)にかけて
油（0.114ｇ）としてトリプタミンを得た。油を無水エ
タノール（２ml）に溶解しこれにエタノール中のこはく
酸（22.5mg）を加えた。結晶を過により集めて表題化
合物（７０mg）融点１４８〜１５０°を得た。
分析、実測値：C,54.4；H,7.1；N,10.9. C15H23N3O2S.0.5C4H6O4.0.5H2Oとして C,54.1 H,7.2；N,11.1%。
N.m.r.δ(CD3SOCD3)1.11(3H,t,NHCH2Me）．2.64(3H,s,M
eNHSO2),2.78(2H,q,NHCH2CH3)，2.85-3.4(8H,m,NHSO2CH
2CH2，及びCH2CH2NH)6.9-7.5(4H,m,芳香族）。
方法(II) (ｉ)Ｎ−〔２−〔５−〔２−〔（メチルアミノ）スルホ
ニル〕エチル〕−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチ
ル〕アセトアミド 無水テトラヒドロフラン（１５ml）中の実施例１の生成
物（0.3ｇ）の溶液を無水酢酸（0.084ml）により処理し
そして1.5時間室温で撹拌した。得られた溶液を次に蒸
発乾固しそして残渣を酢酸エチル（２０ml）に溶解し
た。酢酸エチル溶液を水性８％重炭酸ナトリウム（２０
ml）により次に水（１０ml）により洗い乾燥し減圧下蒸
発させてガム（0.45ｇ）を得た。この材料をクロマトグ
ラフイ(Ａ)にかけてガム（0.389ｇ）として表題化合物
を得た。t.l.c.(A)Rf0.6。
(ii)３−〔２−（エチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル
−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミドヘミサ
クシネート 無水テトラヒドロフラン（THF）（１６ml）中の段階
(ｉ)の生成物（0.3ｇ）の溶液を窒素の雰囲気下ＴＨＦ
（２０ml）中のリチウムアルミニウムヒドリド（0.353
ｇ）の撹拌した混合物に加えた。得られた懸濁液を還流
下２時間撹拌しそして次にさらに１時間還流する前に室
温で１晩放置した。冷却後（氷浴）水（１０ml）水（１
０ml）を加え得られた混合物をヒフロを通して過し
た。液を酢酸エチル（４×２５ml）により抽出し抽出
物を乾燥（MgSO4）し蒸発させてガム（0.187ｇ）を得
た。この材料をクロマトグラフイ(Ａ)にかけてガム（0.
12ｇ）として遊離の塩基を得た。熱無水アルコール（２
ml）中の遊離塩基（0.12ｇ）の溶液はメタノール（0.75
ml）中のこはく酸（0.0229ｇ）の溶液により処理され
た。得られた溶液を蒸発乾固して泡を得それを無水エー
テルにより処理して吸湿性の泡（0.068ｇ）融点６５〜
７５°として表題化合物を得、それは方法(Ｉ)の生成物
と同一であることがn,m,r,及びt,l,c,(B.Rf0.25)により
示された。
実施例６（参考例） ３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−エタンスルホンアミド（しゆう酸、エタノ
ールと結合）（１：1.2：0.83） (ｉ)３−〔３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル〕−Ｎ−
メチル−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド １０％水性酢酸（２００ml）中の２−（５，５−ジメト
キシペンチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２
Ｈ）−ジオン（８３％純度；3.15ｇ）及び参考例３の生
成物（６８％純度；2.5ｇ）の混合物を1.75時間室温で
撹拌し次に3.5時間還流した。混合物を放置して冷却し
クロロホルム（３×１００ml）により抽出しそして合わ
せた抽出物を２Ｎ塩酸（１００ml）及び２Ｎ炭酸ナトリ
ウム（１００ml）により洗い乾燥（Na2SO4）し減圧下濃
縮した。残つたガム（4.33ｇ）のシヨート・パス・カラ
ムクロマトグラフイ（Ｆ，直径１５cm，col）により固
体（0.43ｇ）を得た。クロロホルム及びメタノール
（１：１，１０ml）の混合物によるこの固体の結晶化に
より固体（0.25ｇ）融点１６９〜169.5°として表題化
合物を得た。t,l,c(F)Rf0.19(CeIV)。
(ii)３−（３−ア ミノプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ
−インドール−５−エタンスルホンアミド（しゆう酸、
エタノールと結合）（１：1.2：0.83）ヒドラジン水和
物（0.34ml）をエタノール（１００ml）中の段階(ｉ)の
生成物（２５０mg）の還流する懸濁液に加え得られた溶
液を４時間撹拌し次に放置して冷却した。懸濁液を減圧
化濃縮し残つた固体を２Ｎ炭酸ナトリウム（２５ml）と
酢酸エチル（３×２５ml）との間に分配した。合わせた
有機抽出物を次に乾燥（Na2SO4）し減圧下濃縮した。残
渣（１１０mg）をフラツシユ・カラム・クロマトグラフ
イ（Ｇ，直径１cm，col）にかけるとガム（９８mg）を
得、それを還流無水エタノール（３ml）に溶解し無水エ
タノール（0.5ml）中のしゆう酸（３０mg）の溶液を加
えた。ガム状の懸濁液を徐々に加温して溶液とし撹拌し
つつ放置して冷却した。得られた懸濁液を過しそして
固体を無水エタノール（３×１ml）により洗い１８時間
５０°で減圧下乾燥して固体（１１０mg）融点１６０〜
１６２°（＞９０°で軟化）として表題化合物を得た。
分析、実測値：C,49.2；H,6.85；NH9.6． C14H21N3O2S.1.2C2H2O4.0.83C2H6Oとして C,49.1；H,6.5；N,95%． N.m.r.δ(CD3SOCD31.90(2H,m,CH2CH2CH2NH2)2.62(3H,d,
MeNHSO2),2.73及び2.82(4H,t，及びt,CH2CH2CH2NH2),2.
95-3.3(4H,m,NHSO2CH2CH2)6.95-7.45(4H,m,芳香族） 実施例７（参考例） ３−（２−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−エタンスルホンアミド塩酸塩 (ｉ)４−ニトロペンタナール エーテル（７５０ml）中のアクロレイン（４５ml）及び
ニトロエタン（１２０ml）の冷い溶液にエーテル（６０
ml）中のトリ−ｎ−ブチルホスフイン（１５滴）の溶液
を加えて温度は−８°を超えないようにした。反応物を
さらに３０分間撹拌し沃化メチル（２滴）を加えエーテ
ルを４０°の減圧下の蒸発により除去した。残渣をカラ
ム・クロマトグラフイ(Ｈ)により精製して油（6.7ｇ）
を得、それを１３０〜１３５°、3mmHgで蒸留して油
（1.5ｇ）として表題化合物を得た。t.l.c.(H)Rf0.3(KM
nO4)。 (ii)Ｎ−メチル−４−〔２−（４−ニトロペンチリデ
ン）ヒドラジノ〕ベンゼンエタンスルホンアミド 水（２０ml）中の参考例３の生成物（６７％純度、3.67
8ｇ）の過した溶液に４−ニトロペンタナール（1.5
ｇ）を滴下しそして反応をt.l.c.によりモニターした。
反応混合物をクロロホルム（２００ml）により抽出し乾
燥（MgSO4）し減圧下蒸発させて油として表題化合物
（2.8ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の段
階に用いた。t,l.c.(I)Rf0.4(CeIV） (iii)Ｎ−メチル−３−（２−ニトロプロピル）−１Ｈ
−インドール−５−エタンスルホンアミドポリホスフエ
ートエステル（２８ｇ）及びクロロホルム（５０ml）中
の段階(ii)の生成物（2.8ｇ）の溶液を５分間還流下加
熱し次に氷（１００ｇ）に注いだ。得られた懸濁液を３
０分間撹拌しそしてクロロホルム（３×１００ml）によ
り抽出した。有機抽出物を８％重炭酸ナトリウム溶液
（２×１００ml）及び水（２×１００ml）により洗い乾
燥（MgSO4）し過し蒸発して油（5.2ｇ）を得た。油を
フラツシユ・クロマトグラフイ（Ｊ，直径８cm、col）
により精製して油として表題化合物（0.47ｇ）を得た。
t,l,c,(J)Rf0.8（KMnO4，IPA）。
分析、実測値：C,51.5；H,5.6；N,12.7. C14H19N3O4SとしてC,51.7；H,5.9；N,12.9。
(iv)３−（２−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−
インドール−５−エタンスルホンアミド塩酸塩 エタノール（５０ml）中の段階(iii)の生成物（0.43
ｇ）の溶液を大気圧及び常温で75.5時間木炭上の１０％
酸化パラジウム（0.4ｇ）（予め還元された）により水
素化した。反応混合物を過しそして減圧下蒸発させて
油（0.27ｇ）を得、それをクロマトグラフイ（Ａ、直径
３cm、col）にかけて油として（0.23ｇ）トリプタミン
を得た。エタノール（５ml）中の油の溶液をエーテル性
塩化水素（pH３）により処理し塩を去し乾燥して固体
（0.2ｇ）融点２１１〜２１２°として表題化合物を得
た。
分析、実測値：C,50.4；H,6.7；N,12.2． C14H21N3O2S.HCl.0.18H2Oとして C,50.2；H,6.7；N,12.5． N.m.r δ(CD3SOCD3)1.19(3H,d,CH-CH3),2.64(3H,d,SO2
NHCH3)，2.75-3.5(7H,m,CH2CH(Me)NH2及びCH2CH2SO2N
H),7-7.55(5H,m,芳香族+NHSO2） 実施例８ ３−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−
インドール−５−エタンスルホンアミド（クレアチニ
ン、硫酸と結合）（１：１：１） (ｉ)２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルエタンスルホンアミド ５−ブロモインドール（7.7ｇ），Ｎ，Ｎ−ジメチルエ
テンスルホンアミド（5.3ｇ）、トリエチルアミン（１
５ml）、アセトニトリル（５ml）酢酸パラジウム(II)
（0.35ｇ）及びトリ−ｏ−トリルホスフイン（0.95ｇ）
を３時間オートクレーブ中で１００℃で加熱した。得ら
れた冷却した混合物を塩酸（２Ｎ，３００ml）と酢酸エ
チル（２×１５０ml）との間に分配した。合せた抽出物
を乾燥（Na2SO4）し減圧蒸留した。残渣を「フラツシ
ユ」クロマトグラフイ（Ｖ，７cm，col）により精製し
て結晶性固体（3.8ｇ）融点１４８〜１５０°として表
題化合物を得た。
(ii)Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−エタン
スルホンアミド エタノール（４００ml）中の段階(i)の生成物（3.8ｇ）
の溶液を２時間木炭上の１０％酸化パラジウム（５０％
水性ペースト、0.5ｇ）により室温及び大気圧で水素化
した。触媒を去しそして新しいバツチ（５０％水性ペ
ースト、0.5ｇ）により置換しそして水素化をさらに１
時間続けた。触媒を去しそして液を減圧蒸発させて
固体（2.8ｇ）を得、それを酢酸エチル及びヘキサンの
混合物により再結晶して固体（2.0ｇ）融点１２５〜１
２７°として表題化合物を得た。
(iii)３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムクロリド（0.6
ｇ）を含むアセトニトリル（４０ml）中の段階(ii)の生
成物（0.8ｇ）の溶液を３時間室温で撹拌した。得られ
た溶液を炭酸ナトリウム（２Ｎ，５０ml）と酢酸エチル
（２×５０ml）との間に分配した。有機抽出物を乾燥
（Na2SO4）し減圧蒸発して固体を得た。エーテルで砕い
て固体（0.9ｇ）融点１５６〜１５９°として表題化合
物を得た。
(iv)３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−
インドール−５−エタンスルホンアミドヨードメタン
（1.1ml）を乾燥ジメチルスルホキシド（３０ml）中の
段階(iii)の生成物（2.7g）の撹拌した溶液に加えそし
て得られた溶液を１０分間室温で撹拌した。シアン化カ
リウム（2.7g）を加えそして得られた混合物を１晩室温
で撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム（２Ｎ，３００m
l）と酢酸エチル（２×１００ml）との間に分配した。
合わせた抽出物を乾燥（Na2SO4）し減圧蒸発して油を
得、それを「フラツシユ」クロマトグラフイ（Ｊ，５c
m，col）により精製して固体（1.3ｇ）融点１０５〜１
０７°として表題化合物を得た。
(Ｖ)３−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１
Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド（クレアチ
ニン、硫酸と結合）（1：1：1）濃塩酸（0.1ml）を含む
エタノール（４０ml）中の段階(iv)の生成物（0.2ｇ）
の溶液を２４時間木炭上の１０％酸化パラジウム（５０
％水性ペースト，0.2ｇ）により室温及び大気圧で水素
化した。触媒を去しそして液を減圧蒸発して油を得
た。油を塩酸（２Ｎ，２０ml）と酢酸エチル（２０ml）
との間に分配した。水性層を塩基性（Na2CO3）にし酢酸
エチル（２×２０ml）により抽出した。合せた抽出物を
乾燥（Na2SO4）し減圧蒸発して油（0.05ｇ）としてトリ
プタミンを得、それをエタノール（９ml）及び水（１m
l）の熱混合物に溶解しそして硫酸中のクレアチニンの
溶液（２Ｍ，１：１，0.08ml）を加えた。冷却した混合
物を過すると固体（0.05ｇ）融点２２３〜２２５°
（分解）として表題化合物を得た。
分析、実測値：C,39.9；H,6.2；N,15.85． C14H21N3O2S．C4H7N3O.H2SO4.2H2Oとして C,39.9；H,6.3；N,15.5%． N.m.r. δ(CD3SOCD3)2.82(6H,s,SO2NMe2)，2.9-3.4(8
H,m,CH2CH2SO2N及びCH2CH2NH2)，7.0-7.55(4H,m,芳香
族） 実施例９ ３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−
１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド（クレア
チニン、硫酸、水と結合）（１：２：1.5：２） エタノール性ジメチルアミン（３３％ｗ／ｗ，２５ml）
中の参考例５の生成物（0.4ｇ）の溶液を３時間木炭上
の１０％酸化パラジウム（５０％水性ペースト、0.7
ｇ）（予め還元された）により室温及び大気圧で水素化
した。触媒を去し液を減圧濃縮して油（0.35ｇ）を
得、それをフラツシユクロマトグラフイ（Ｂ，直径８c
m，col）により精製した。得られた油（0.25ｇ）を熱エ
タノール（２０ml）及び水（2.5ml）に溶解しそしてク
レアチニン及び硫酸（１：１，２Ｍ，0.4ml）の水溶液
により処理しそして５°に冷却して固体（0.22ｇ）融点
１９３〜１９７°として表題化合物を沈着した。
分析、実測値：C,38.2；H,5.6；N,17.0。
C15H23N3O2S1．2C4H7N3O.1.5H2SO4.2H2OとしてC,38.4
5；H,6.05；N,17.5% n.m.r.特徴は実施例１０のそれらと一致した。
実施例１０ ３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−
１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド塩酸塩 方法(Ｉ) エタノール（１００ml）中の木炭上の１０％酸化パラジ
ウム（１４ｇ，５０％水性ペースト）の懸濁液を２０分
間予め水素化した。これにエタノール性ジメチルアミン
（３３％，ｗ／ｖ，４００ml）中の参考例５の生成物
（８ｇ）を加えそして得られた懸濁液を水素の雰囲気下
２０°で１８時間撹拌した。懸濁液をヒフロを通して
過し蒸発して油（8.4ｇ）を得、それをフラツシユ・ク
ロマトグラフイ（直径８cm，col）により精製して油
（6.0ｇ）としてトリプタミンを得た。油をジエチルエ
ーテル（２ml）及び酢酸エチル（２００ml）により抽出
して残渣（0.5ｇ）を残しそれを捨てた。有機抽出物を
合せ減圧蒸発しアナラー（analar）酢酸エチル（３００
ml）に溶解した。エーテル性塩化水素を早く撹拌しつつ
滴下した。得られた結晶を過により集めエーテル（１
００ml）により洗いそして１６時間６０°で乾燥して表
題化合物（5.5ｇ）融点１３７〜１３９°を得た。
分析、実測値：C,51.8；H,6.7；N,11.9． C15H23N3O2S.HClとしてC,52.1；H,7.0；N,12.15 N.m.r. δ(CD3SOCD3)2.65(3H,d,MeNHSO2)2.84(6H,s,NM
e2),3.0-3.45(8H,m,CH2CH2NMe2及びNHSO2CH2CH2),7.0-
7.6(5H,m,芳香族+NHSO2) 方法(II) (ｉ)５−〔２−〔（メチルアミノ）スルホニル〕エチ
ル〕−１Ｈ−インドール−３−酢酸 水酸化カリウム（1.5ｇ）を含むエタノール（１５ml）
及び水（１５ml）中の参考例５の生成物（0.3ｇ）の溶
液を１８時間還流下加熱し冷却しそしてエタノールを減
圧蒸発させた。残渣を塩酸（２Ｎ，５０ml）と酢酸エチ
ル（２×５０ml）との間に分配した。合わせた抽出物を
乾燥（Na2SO4）し減圧蒸発した。残渣を「フラツシユ」
クロマトグラフイ（Ｍ，直径３cm，col）にかけて油と
して表題化合物を得、それを放置して結晶とした。（0.
1ｇ）融点１２３〜１２５°。
(ii)３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ
−インドール−５−エタンスルホンアミド リチウムアルミニウムヒドリド（1.0ｇ）を含む乾燥テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ，５０ml）中の段階(ｉ)の生
成物（1.0ｇ）の溶液を６時間窒素下で還流して加熱し
た。得られた混合物を冷却し過剰の還元剤を過剰の１０
％水性ＴＨＦを加えて分解した。得られた混合物を炭酸
ナトリウム（２Ｎ，５０ml）と酢酸エチル（２×５０m
l）との間に分配した。合わせた抽出物を乾燥（Na2S
O4）し減圧蒸発して油を得、それを「フラツシユ」クロ
マログラフイ（Ｎ，直径４cm，col）により精製して油
（0.35ｇ）として表題化合物を得た。t.l.c.(N)Rf0.4(C
eIV) (iii)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メ
チル−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド塩
酸塩 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３ml）中のトリフエニル
ホスフイン（0.44ｇ）の溶液をＴＨＦ（５ml）中のＮ−
ブロモサクシンイミド（ＮＢＳ，0.3ｇ）の溶液に少し
ずつ加えて沈でんを生じさせた。ＴＨＦ（１０ml）中の
段階(ii)の生成物（0.39ｇ）の溶液を加え混合物を１８
時間室温で撹拌した。ジメチルアミン（エタノール中３
３％ｗ／ｖ，２０ml）の溶液を加え得られた溶液を３日
間室温で撹拌し次に減圧蒸発させそして残渣を塩酸（２
Ｎ，２５ml）と酢酸エチル（２×２５ml）との間に分配
した。水性層を塩基性(Na2Co3)にし酢酸エチル（２×２
５ml）により抽出した。合せた抽出物を乾燥（Na2SO4）
し減圧蒸発して油を得、それを「フラツシユ」クロマト
グラフイ（Ａ，直径４cm，col）により精製して油(0.08
g）として純粋な遊離塩基を得た。この油をエーテル性
塩化水素により酸性にした無水エタノール（５ml）に溶
解しそして乾燥エーテルにより希釈して吸湿性の固体と
して表題化合物を沈でんさせそれはn.m.r.及びt.l.c.
(A,RF,0.4）により方法(Ｉ)の生成物と同一であること
が示された。
方法(III) (ｉ)４−〔２−〔４−（ジメチルアミノ）ブチリデン〕
ヒドラジノ〕−Ｎ−メチルベンゼンエタンスルホンアミ
ド 4.4−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミン（0.8
7ｇ）を水（４０ml）中の参考例３の生成物（2.0ｇ；純
度約６５％）の溶液に加え２Ｎ塩酸（2.2ml）を加えそ
して混合物（pH〜1.5）を４時間窒素下室温で撹拌し
た。さらにアセタール（１６０mg）を加え撹拌を１時間
室温で続けた。混合物を８％水性重炭酸ナトリウム（２
０ml）により塩基性にしそしてクロロホルム（３×７０
ml）により抽出し水性層を塩化ナトリウムにより飽和さ
せそして再びクロロホルム（３×１２０ml）により抽出
した。合せた有機層を乾燥（MgSO4）し蒸発して油（2.2
5ｇ）を得た。油のサンプル（１１３mg）をフラツシユ
クロマトグラフイ（Ｕ，直径２cm，col）により精製し
て油（７１mg）として表題化合物を得た。t.l.c(U)Rf0.
4(IPA)。
(ii)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド塩酸
塩 段階(ｉ)の生成物（2.1ｇ）を８分間窒素下撹拌しつつ
クロロホルム（４０ml）中のポリホスフエートエステル
（10.5ｇ）とともに還流下加熱した。混合物を氷に注ぎ
1.75時間撹拌し２Ｎ炭酸ナトリウム（１００ml）により
塩基性にしクロロホルム（３×２５０ml）により抽出し
た。有機層を乾燥（MgSO4）しそして蒸発して油（1.96
ｇ）を得た。フラツシユクロマトグラフイ（Ｏ，直径３
cm，col）による部分的な精製により油（0.726ｇ）を得
た。シヨート・パス・クロマトグラフイにより精製によ
り又油（0.56ｇ）として純粋な遊離塩基を得た。油をア
ナラー酢酸エチル（３０ml）とともに加温し溶液の一部
（１２ml）を過しエーテル性塩化水素による酸性（pH
２迄）にした。得られた沈でん物を乾燥エーテルによる
デカンテーシヨンにより洗い減圧下乾燥（６０°，１７
時間）して吸湿性固体（１２９mg）として表題化合物を
得、それはn.m.r.及びt,l.c.(O,Rf0.25）により方法
(Ｉ)の生成物と同一であることが分つた。
方法(IV) (ｉ)Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔（メチルアミノ）
スルホニル〕エチル〕−１Ｈ−インドール−３−アセト
アミド 新たに蒸留したテトロヒドロフラン（２５ml）中のＮ，
Ｎ′−カルボニル−ジイミダゾール（0.57ｇ）及び方法
(II)段階(ｉ)の生成物（0.9ｇ）の混合物を１時間室温
で撹拌した。混合物を次に０°に冷却しジメチルアミン
（２ml）を加えた。２時間撹拌（０°）後溶媒を減圧下
除去した。残渣をクロマトグラフイ（Ｐ）にかけて油
（0.53ｇ）として表題化合物を得た。t.l.c.(P)Rf0.25
(CeIV)。
(ii)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド塩酸
塩 新たに蒸留したテトラヒドロフラン（５ml）中の段階
(ｉ)の生成物（0.15ｇ）の溶液を窒素下新たに蒸留した
テトロヒドロフラン（１０ml）中のリチウムアルミニウ
ムヒドリド（８７mg）の冷却（０°）懸濁液へ加えそし
て混合物を２時間還流下加熱した。冷却した混合物を飽
和炭酸カリウム溶液（１５ml）に加えそして有機相を分
離した。水性相をエタノール（２０ml）により抽出しそ
して合せた有機相を減圧下蒸発させて油を得、それを無
水アルコール（１ml）に溶解しそしてエーテル性塩化水
素溶液（３ml）を加えた。溶媒を減圧下の蒸発により除
去しそして残渣を酢酸エチル・シクロヘキサン（１：
１）中で砕いて表題化合物（0.1ｇ）融点１３２〜１３
４°を得、それはt.l.c(B,Rf0.1）及びn.m.r.により方
法(Ｉ)の生成物と同一であることが分つた。
方法(Ｖ) (ｉ)(Ｅ)−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−
メチルエテンスルホンアミド ５−ブロモインドール（6.6ｇ），Ｎ−メチルエテンス
ルホンアミド（5.1ｇ），酢酸パラジウム(II)（７５m
g，トリ−ｏ−トリルホスフイン（0.2ｇ），トリエチル
アミン（１２ml）及びアセトニトリル（５ml）の混合物
を３時間オートクレーブ中で１００°に加熱した。反応
混合物を冷却しそして塩酸（１Ｎ，３００ml）と酢酸エ
チル（２×１５０ml）との間に分配した。合せた抽出物
を乾燥（Na2S4）し減圧蒸発して油を得、それを「フラ
ツシユ」クロマトグラフイ（Ｑ，直径７cm，col.）によ
り精製して固体（2.3ｇ）融点１６４〜１６６°として
表題化合物を得た。
t.l.c.(Q)Rf0.25(CeIV）。
(ii)Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホ
ンアミド 酢酸エチル（３０ml）及びメタノール（１５ml）の混合
物中の段階(ｉ)の生成物（2.3ｇ）の溶液を水素の吸収
が終るまで（２４０ml）４時間木炭上の１０％酸化パラ
ジウム（５０％水性ペースト，0.2ｇ）により室温及び
大気圧下水素化した。触媒を去しそして液を減圧蒸
発して油を得、それを酢酸エチルにより結晶化して固体
（1.8ｇ）融点１２２〜１２４°として表題化合物を得
た。t.l.c(R)Rf0.4(CeIV)。
(iii)Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔（メチルアミ
ノ）スルホニル〕エチル〕−α−オキソ−１Ｈ−インド
ール−３−アセトアミド 塩化オキザリル（0.3ml）をテトラヒドロフラン（３０m
l）中の段階(ii)の生成物（0.7ｇ）の撹拌した溶液へ窒
素下滴下しそして得られた溶液を１時間室温で撹拌し
た。ジメチルアミンのガスを次に１０分間溶液に吹き込
んだ。得られた懸濁液を塩酸（２Ｎ，５０ml）と酢酸エ
チル（２×５０ml）との間に分配した。合せた抽出物を
乾燥（Na2SO4）し減圧蒸発して油を得、それを「フラツ
シユ」クロマトグラフイ（Ｓ，直径４cm，col.)により
精製した。得られた油を酢酸エチル及びヘキサンの混合
物により結晶として固体（0.4ｇ）融点１５１〜１５３
°として表題化合物を得た。
(iv)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド塩酸
塩半水和物 リチウムアルミニウムヒドリド（0.3ｇ）を含むテトラ
ヒドロフラン（３０ml）中の段階(iii)の生成物（0.3
ｇ）の溶液を３時間還流下加熱し冷却しそして過剰の還
元剤を１０％水性ＴＨＦの添加により分解した。得られ
た混合物を炭酸ナトリウム（２Ｎ，１００ml）と酢酸エ
チル（２×５０ml）との間に分配した。合せた抽出物を
乾燥（Na2SO4)し減圧下蒸発して油を得、それを「フラ
ツシユ」クロマトグラフイ（Ａ，直径４cm，col.）によ
り精製した。得られた油（0.15ｇ）を無水エタノール
（５ml）に溶解しエーテル性塩化水素により酸性としそ
して塩を過剰の乾燥エーテルの添加により沈でんさせ
た。塩を去し減圧下乾燥させて固体（0.12ｇ）融点８
６〜９２°（６２°で軟化）として表題化合物を得、そ
れはn.m.r.及びt.l.c.(A,Rf0.4)により方法(Ｉ)の生成
物と同一であることが分つた。
方法(VI) 氷浴中で冷されたｎ−プロパノール（１６ml）中の実施
例１の生成物（遊離塩基，0.4ｇ）の溶液を水性ホルム
アルデヒド（〜４０％溶液，0.64ml）により処理しそし
て得られた懸濁液を窒素の雰囲気下0.75時間撹拌した。
ナトリウムボロヒドリド（0.54ｇ）を加え得られた混合
物を２時間氷浴中で撹拌した。懸濁液を２Ｎ塩酸（〜6m
l)により処理しそして１０分間撹拌した。得られた混合
物を蒸発させて少量とし（５０°以下に保ちながら）、
８％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）により塩基性に
しそして酢酸エチル（５×１５ml）により抽出した。合
せた抽出物を乾燥（MgSO4）し蒸発して油（0.35ｇ）を
得、それをクロマトグラフイ(Ｂ)にかけて油（0.148
ｇ）としてトリプタミンを得た。無水エタノール（２m
l）中の油の一部（0.140ｇ）を過剰のエーテル性Hcl
（４ml）により処理し蒸発乾固すると半固体が残りそれ
を無水エーテル中で砕くと固体（0.1ｇ）融点１３０〜
１３６°（１２８°で軟化）として表題化合物を得、そ
れはn,m,r.及びt.l.c(A.Rf0.3)により方法(Ｉ)の生成物
と同一であることが分つた。
方法(VII) 無水テトラヒドロフラン（１５ml）中の実施例１２の生
成物（１４６mg）の溶液に常温で弗化テトラブチルアン
モニウム（0.99ml，ＴＨＦ中1.0Ｍ溶液）を加えた。４
０分間常温で撹拌した後酸化プロピレン（１００μ）
を加え次に沃化メチル（ＴＨＦ中0.25Ｍ溶液の１ml）を
加えそして混合物を常温で４０分間保ち次にチオ硫酸ナ
トリウム水溶液（２０ml，１０％溶液）を加えそして酢
酸エチル（２×１５ml）により抽出した。有機抽出物を
乾燥（Na2SO4）しそして減圧下濃縮した。反応混合物の
t,l,c.調査(Ｄ)では表題化合物（Rf0.50）の存在を示し
それは方法(Ｉ)により製造したサンプルと同一であつ
た。
実施例１１ ３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−
１Ｈ−インドール５−エタンスルホンアミドオキザレー
ト 遊離塩基としての実施例１０の生成物（0.13ｇ）の熱溶
液をエタノール（２ml）中のしゆう酸（４０mg）により
処理しそしてしゆう酸塩が直ちに沈でんした。溶媒を蒸
発させ残りの固体が熱メタノール（１０ml）により結晶
化されて固体（８０mg）融点１９８〜１９９°として表
題化合物を得た。
分析、実測値：C,50.9；H,6.2；N,10.4． C15H23N3O2S．C2H2O4としてC,51.1；H,6.3；N,10.5%t.
l.c.(L)Rf0.2(IPA,Ce)． 実施例１２ ３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インド
ール−５−エタンスルホンアミドオキザレート 液体アンモニア（１５ml）中の実施例１８段階(Ｖ)の生
成物（７０mg）の混合物を３時間１１０°でオートクレ
ーブ内で加熱し次にさらに２時間１７５°で加熱した。
常温に冷却してアンモニアを放置して蒸発させオートク
レーブにピリジン（２ml）及び液体アンモニア（１５m
l）を再装入した。１５５°で１４時間後オートクレー
ブを常温に冷却しアンモニアを蒸発させた。混合物を減
圧濃縮しそして得られたガムをフラツシユクロマトグラ
フイにより精製してガラス状物（１５３mg）として生成
物を得、それをエタノール（0.25ml）に移し過しそし
てエタノール（0.5ml）中のしゆう酸（4.6mg）の溶液に
加えた。減圧濃縮すると固体が沈着しそれを過しエー
テルで洗い減圧乾燥（１晩）して表題化合物（５mg）を
得た。
t.l.c.(A)Rf0.23(IPA,KMnO4)． N.m.r.δ(CD3SOCD3)2.83(6H,s,NMe2),3.0-3.4(8H,m,CH2
CH2-NMe2及びCH2CH2SO2)，6.92(2H,br,SO2NH2)，7.0-7.
6(4H,m,芳香族）。
実施例１３ ３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インド
ール−５−エタンスルホンアミド (ｉ)(Ｅ)−２−〔３−（シアノメチル）−１Ｈ−インド
ール−５−イル〕エテンスルホンアミド乾燥アセトニト
リル（１５ml）中のエテンスルホンアミド（４２８m
g）、５−ブロモ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−イン
ドール（９４０mg）、酢酸パラジウム(II)（２１mg），
トリ−ｏ−トリルホスフイン（６７mg）及び乾燥トリエ
チルアミン（1.1ml）の溶液を４８時間１３０°でオー
トクレーブ内で加熱した。常温に冷却し混合物を水（３
０ml）に注ぎ酢酸エチル（３×３０ml）により抽出し
た。合せた有機抽出物を乾燥（MgSO4）し減圧濃縮し
た。残渣をフラツシユクロマトグラフイ(Ｂ)にかけると
粉末を得た。再結晶（ヘキサン・ジクロロメタン）する
と粉末（５５０mg）融点１７６〜１７８°として表題化
合物を得た。
(ii)３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−５−エ
タンスルホンアミド 無水エタノール（５０ml）中の段階(ｉ)の生成物（443.
6mg）の溶液を１８時間木炭上の１０％酸化パラジウム
（1.30ｇ，無水エタノール中５０％水性ペースト，３０
ml）（予め還元された）により室温及び大気圧下で水素
化した。触媒を砂・セライト床を通す過により除去し
それを次にエタノール（２００ml）により充分に洗つ
た。合せた液を減圧濃縮しそして残渣をフラツシユク
ロマトグラフイ(Ｂ)により精製して粘稠な油を得、それ
をジエチルエーテル中で砕いて固体とし無定形の粉末
（２６０mg）融点１０９〜１１１°として表題化合物を
得た。
(iii)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−
インドール−５−エタンスルホンアミドエタノール性ジ
メチルアミン（３３％．５ml）中の段階(ii)の生成物
（4.9mg）の溶液を１４時間予め還元された木炭上の１
０％酸化パラジウム（１０mg，５０％水性ペースト，無
水エタノール中で予め還元，５ml）により室温及び大気
圧で水素化した。混合物を砂・セライト床を通して過
しそれを次にさらにエタノール（３×１０ml）により洗
いそして合せた液を減圧濃縮した。残渣をフラツシユ
クロマトグラフイ(Ａ)にかけると表題化合物（3.7mg）
を得、それはt.l.c.(A,Rf0.22)及びn.m.r.により実施例
１２の生成物と同一であることが分つた。
実施例１４ ３−〔２−（エチルメチルアミノ）エイル〕−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド塩酸
塩 (ｉ)Ｎ−エチルメチル−５−〔２−〔（メチルアミノ）
スルホニル〕エチル〕−１Ｈ−インドール−３−アセト
アミド カルボニルジイミダゾール（0.5ｇ）を含む乾燥テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ml）中の実施例１０(II)
段階(ｉ)の生成物（0.7ｇ）の溶液を１時間室温で撹拌
した。Ｎ−メチルエチルアミン（２ml）を加えそして溶
液を３時間室温で撹拌した。溶液を２Ｎ塩酸（５０ml）
と酢酸エチル（２×５０ml）との間に分配した。合せた
抽出物を２Ｎ炭酸ナトリウム（５０ml）により洗い乾燥
（Na2SO4)し減圧蒸発して油を得た。油を酢酸エチルに
より溶解する「フラツシユ」クロマトグラフイにより精
製して油（0.2ｇ）として表題化合物を得た。t.l.c.酢
酸エチル（CeIV)Rf0.2。
(ii)３−〔２−（エチルメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−
メチル−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド
塩酸塩 リチウムアルミニウムヒドリド（0.2ｇ）を含む乾燥Ｔ
ＨＦ（５０ml）中の段階(ｉ)の生成物（0.2ｇ）の溶液
を２４時間還流下加熱し冷却しそして過剰の還元剤を１
０％水性ＴＨＦの添加により分解した。得られた混合物
を２Ｎ炭酸ナトリウム（５０ml）と酢酸エチル（２×５
０ml）との間に分配した。合せた抽出物を乾燥（Na2S
O4)し減圧蒸発して油を得、それをエタノール（５ml）
中に溶解しエーテル性塩化水素により酸性にし塩を過剰
の乾燥エーテル（３００ml）の添加により沈でんさせ
た。塩を去し減圧乾燥して吸湿性固体（0.08ｇ）融点
９５〜９９°として表題化合物を得た。
分析、実測値；C,53.0；H,7.6；N,11.4． C16H25N3O2S．HClとしてC,53.4；H,7.3；N,11.7% N.m.r.δ(CD3SOCD3)1.28(3H,t,CH2CH3)2.65(3H,d,SO2NH
CH3），2.81(3H,s.CH2NCH3)3.0-3.5(m.CH2CH2SO2及びCH
2CH2NMe及びNCH2CH3)7.0-7.6(5H,m,芳香族+SO2NH)． 実施例１５ Ｎ−メチル−３−〔２−（２−プロペニルアミノ）エチ
ル〕−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミドオ
キザレート (ｉ)５−〔２−〔（メチルアミノ）スルホニル〕エチ
ル〕−Ｎ−（２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３
−アセトアミド カルボニルジイミダゾール（0.5ｇ）を含む乾燥テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ml）中の実施例１０(II)
段階(ｉ)の生成物（0.7ｇ）の溶液を１時間室温で撹拌
した。アリルアミン（２ml）を加え溶液を３時間室温で
撹拌した。溶液を２Ｎ塩酸（５０ml）と酢酸エチル（２
×５０ml）との間に分配した。合せた抽出物を乾燥（Na
2SO4)し減圧蒸発して油を得た。油を酢酸エチルにより
溶離する「フラツシユ」クロマトグラフイにより精製し
て油（0.25ｇ）として表題化合物を得、それは放置する
と結晶となつた。融点１２３〜１２５°(ii)Ｎ−メチル
−３−〔２−（２−プロペニルアミノ）エチル〕−１Ｈ
−インドール−５−エタンスルホンアミドオキザレート リチウムアルミニウムヒドリド（0.4ｇ）を含む乾燥Ｔ
ＨＦ（５０ml）中の段階(ｉ)の生成物（0.2ｇ）の溶液
を２４時間還流下加熱し冷却しそして過剰の還元剤を１
０％水性ＴＨＦの添加により分解した。得られた混合物
を５Ｎ塩酸（５０ml）と酢酸エチル（２×５０ml）との
間に分配した。合せた抽出物を乾燥（Na2SO4)し減圧蒸
発して油（８２mg）を得、それをエタノール（５ml）に
溶解しメタノール（２ml）中のしゆう酸（２５mg）の溶
液により酸性にしそして溶液を減圧蒸発した。乾燥エー
テル中で砕くと固体（８０mg）融点１０５〜１０８°と
して表題化合物を得た。
分析、実測値：C,49.7；H,6.2；N,9.6． C16H23N3O2S．C2H2O4．1.5H2Oとして C,49.3；H,6.4；N,9.6%． N.m.r.（遊離塩基）δ（CD3SOCD3)2.65(3H,s,SO2NHMe),
3.0-3.4(10H,m,CH2CH2SO2及びCH2CH2N及びNCH2CH=)，5.
17(2H,m,-CH=CH2)5.88(1H,m,-CH=CH2),7.0-7.5(4H,m,芳
香族）． 実施例１６ Ｎ−メチル−３−〔２−〔（フエニルメチリデン）アミ
ノ〕エチル〕−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホン
アミド 新たに蒸留したベンズアルデヒド（0.04ｇ）及び３Å分
子けるい（0.5ｇ）を含む無吸エタノール（１０ml）中
の実施例１の生成物の遊離塩基（1.0ｇ）の溶液を２時
間還流下窒素下で撹拌した。懸濁液をヒフロを通して
過し液を減圧蒸発して粉末（0.01ｇ）融点１．４６〜
１４８°として表題化合物を得た。
N.m.r.δ(CD3SOCD3/CDCl3)2.72(3H,d,SO2NHMe)3.08-3.3
2(6H,m,CH2CH2SO2及びCH2CH2N=),6.3(1H,brq,SO2NH)7.3
8-7.7(6Hm,N=CH-ph及びインド-ル-4)8.18(1H,s,N=CH)． 実施例１７ ３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−（２−プ
ロペニル）−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンア
ミド 乾燥ピリジン中のアリルアミン（２ml）及び実施例１８
段階(Ｖ)の生成物（３０mg）の溶液を３６時間「反応バ
イアル」中で１００°に加熱した。冷却した反応混合物
を減圧濃縮し「フラツシユ」クロマトグラフイ(Ａ)によ
り精製して粘稠な油（3.4mg）として表題化合物を得
た。
t.l.c.(A)Rf0.36(IPA) N.m.r.δ(CD3SOCD3)2.26(6H.s,NMe2)3.68(2H,brt,CH2CH
=CH2)5.17(1H,dd,CH=CH2,E-プロトン),5.32(1H,dd,CH=CH2,Z
-プロトン)5.9(1H,ddt,CH=CH2),7.4(2Hbr,SO2NH及びインド-ル-
4） 実施例１８ ３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−
１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド (ｉ)フエニル４−ニトロベンゼンエタンスルホネート ベンゼン（２００ml）及びテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（５ml）中の４−ニトロベンゼンエタンスルホニル
クロリド（14.4ｇ）の溶液に氷冷しつつＴＨＦ（２０m
l）中のフエノール（5.5g）及びトリエチルアミン（8.5
ml）を加え得られた懸濁液を１時間室温で撹拌した。得
られた混合物を希塩酸（２×２０ml）により洗い乾燥(M
gSO4)し濃縮して油としこれを放置して固化した。固体
をエーテル（４００ml）により洗い１時間空気乾燥して
フエニルスルホネート（11.45ｇ）を得た。サンプル
（４００mg）をエタノール（２０ml)により再結晶して
固体（２５０mg）融点９０〜９１°として表題化合物を
得た。
(ii)フエニル４−アミノベンゼンエタンスルホネート塩
酸塩 エタノール（５０ml）中の予め還元した１０％酸化パラ
ジウム（２ｇ；水による５０％ペーストとして）にエタ
ノール（１００ml）及び酢酸エチル（２００ml）中の段
階(ｉ)の生成物（１１ｇ）の懸濁液を加え２時間室温及
び大気圧下で水素化した。水素の吸収は1.9であつ
た。触媒を去（ヒフロ）しエタノール（２５０ml）に
より洗い溶媒を蒸発させ残つた油をクロロホルム（２０
０ml）に溶解した。エタノール性塩化水素を溶液（pH１
へ）加えると表題化合物が固体（3.1ｇ）として沈でん
した。t.l.c.塩化メチレンRf0.25(CeIV) (iii)フエニル４−ヒドラジノベンゼンエタンスルホネ
ート塩酸塩 濃塩酸（１０ml）及び水（１０ml）中の段階(ii)の生成
物（１ｇ）の懸濁液に−５°（氷・塩浴）で水（２ml）
中の亜硝酸ナトリウム（0.46ｇ）を加えた。さらに水
（２０ml）を加え得られた懸濁液を過し液を−５°
で濃塩酸（１０ml）中の塩化第一錫（6.6ｇ）の溶液に
加えた。混合物を１６時間室温で撹拌した。得られた固
体を去しエーテル（５０ml）で洗いそして３０分間風
乾して無機物を含む表題化合物（0.51ｇ）を得た。これ
はさらに精製することなく次の段階に用いられた。
t.l.c.(A)Rf0.75 (iv)フエニル４−〔２−〔４−（ジメチルアミノ）ブチ
リデン〕ヒドラジノ〕ベンゼンエタンスルホネート 水（１０ml）及び希塩酸（２Ｎ，５ml，pH１）中の４，
４−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミン（0.5
ｇ）及び段階(iii)の生成物（0.5ｇ）の懸濁液を２時間
室温で撹拌した。得られた溶液を炭酸カリウムにより飽
和し酢酸エチル（４×２０ml）により抽出した。抽出物
を乾燥し蒸発して油（0.33ｇ）として表題化合物を得、
それをさらに精製することなく次の段階に用いた。t.l.
c.(A)Rf0.5(CeIV,IPA) (Ｖ)フエニル３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
１Ｈ−インドール−５−エタンスルホネート ポリホスフエートエステル（3.3ｇ）及びクロロホルム
（８ml）中の段階(iv)の生成物（0.33ｇ）を１０分間還
流下加熱し氷（２０ｇ）に注ぎ固体炭酸カリウムにより
中和した。水性層をクロロホルム（４×１５ml）により
抽出し抽出物を合せ塩水（２×１０ml）により洗い乾燥
し蒸発させた。残渣をクロマトグラフイ(Ｂ)にかけて油
（0.1ｇ）としてやや不純な生成物を得た。少量のサン
プル（１５mg）を標品層クロマトグラフイ（Ｌ，２０×
２０cm，２mm）により再精製して油（７mg）として表題
化合物を得た。
t.l.c.(A)Rf0.5(CeIV)。
(vi)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド ピジリン（４ml）中のメチルアミンの飽和溶液中の段階
(Ｖ)の生成物（７０mg）を1.5時間「反応バイアル」中
で１００°で加熱した。混合物を濃縮しそして残つた油
をカラムクロマトグラフイ(Ｂ)により精製して油（７m
g）として表題化合物を得、それはn,m,r,及びt.l.c(B,R
f0.3)により実施例１０方法(Ｉ)の生成物と同一である
ことが分つた。
下記の例は活性成分として３−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−エ
タンスルホンアミド塩酸塩を含む本発明による医薬処方
を示す。本発明の他の化合物も極めて同様なやり方でよ
り処方されよう。
経口投与用の錠剤 これらは通常の方法例えば直接打錠又は湿式顆粒法によ
り製造されよう。
Ａ．直接打錠法 mg／錠 20g混合物に対し 活性成分 2.24 0.448g 燐酸水素カルシウムB.P.* 95.26 19.052gナトリウムクロスカルメロ -ス 2.00 0.400g USPステアリン 酸マグネシウムB.P. 0.50 0.100g 打錠重量 100mg ＊直接打錠に適したグレード 活性成分を使用前にふるつた。燐酸水素カルシウム、ナ
トリウムクロスカルメロース及び活性成分をきれいなポ
リエチレン袋に秤量して入れた。粉末を５分間激しく振
盪することにより混合した。ステアリン酸マグネシウム
を秤量し混合物に加えそれをさらに２分間ブレンドし
た。混合物を目標重量１００mgを有する錠剤へ5.5mmの
平らな且ふちを削つたきねを取りつけたマネステイ（Ma
nesty）Ｆ３打錠機を用いて打錠した。
Ｂ．湿式顆粒法 mg／錠 活性成分 2.24 乳糖ＢＰ 151.5 でん粉ＢＰ 30.0 ゼラチン化とうもろこしでん粉ＢＰ 15.0 ステアリン酸マグネシウムＢＰ 1.5 打錠重量 200.0 活性成分を適当なふるいを通してふるい分けし乳糖、で
ん粉及びゼラチン化とうもろこしでん粉とブレンドす
る。適当な量の精製水を加え粉末を顆粒にする。乾燥後
顆粒をふるい分けしステアリン酸マグネシウムとともに
ブレンドする。顆粒を次に７mm直径のきねを用いて錠剤
に打錠する。
他の強さの錠剤は乳糖に対する活性成分の割合又は錠剤
の重量を変えそして適したきねを用いることにより製造
されよう。
錠剤は標準の技術を用いて適当なフイルム形成材料例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロースによりフイルム
コートされよう。又錠剤は砂糖コートされよう。
カプセル mg／カプセル 活性成分 28.00 ＊でん粉１５００ 174.00 ステアリン酸マグネシウムＢＰ 1.00 充填重量 200.00 ＊直接打錠用でん粉の一種。
活性成分をふるいにかけ錠剤とブレンドする。混合物を
No.２の大きさの硬いゼラチンカプセルに適当な機械を
用いて充填する。他の投与物は充填量を変えそしてもし
必要ならば適するカプセルの大きさを変えることにより
製造されよう。
シロツプ mg／５ml投与物 活性成分 28.00 緩衝剤） 香料） 着色剤） 保存剤） 粘稠剤） 甘味剤） 精製水を加えて 5.00ml 活性成分、緩衝剤、香料、着色剤、保存剤、粘稠剤、甘
味剤を水に溶解し溶液の量を調節しそして混合する。生
成したシロツプは過により透明にする。
懸濁液 mg/5ml投与物 活性成分 28.00 モノステアリン酸アルミニウム 75.00 甘味剤） 香料） 必要に応じ 着色剤） 分留ココナツツオイルにより 5.00ml モノステアリン酸アルミニウムを分留ココナツツオイル
の約９０％に分散する。得られた懸濁液を撹拌しつつ１
１５°に加熱し次に冷却する。甘味剤、香料及び着色剤
を加えそして活性成分を適当に分散させる。懸濁液を残
りの分留ココナツツオイルにより所望の量としそして混
合する。
バツカル投与用の錠剤 mg／錠 活性成分 2.24 乳糖ＢＰ 94.56 しよ糖ＢＰ 86.7 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0 ステアリン酸マグネシウムＢＰ 1.5 打錠重量 200.0 活性成分を適当なふるいによりふるい乳糖、しよ糖、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースとブレンドする。適
当な量の精製水を加え粉末を顆粒にする。乾燥後顆粒を
次に適当な打錠機により錠剤に打錠される。
直腸投与用の座剤 活性成分 5.5mg *ウイテプゾル(Witepsol)H15により 1.0g *Adeps Solidus Ph,Eur. の商標名 溶融ウイテプゾル中の活性成分の懸濁液を作り適当な機
械により１ｇの大きさの座剤の型に充填する。
静脈内投与用の注射 mg/ml 活性成分 1.12mg 塩化ナトリウムＢＰ 必要に応じ 注射用水ＢＰにより 1.0ml 塩化ナトリウムを加えて溶液の粘度を調節しpHを酸又は
アルカリを用いて最適の安定性のそれ及び／又は活性成
分の溶液を助けるように調節する。又適当な緩衝塩も用
いられよう。
溶液を製造し透明にしそしてガラスの融合によりシール
される適当な大きさのアンプルに入れる。注射は許容し
うるサイクルの一つを用いてオートクレーブ内で加熱す
ることにより滅菌される。又溶液は過により滅菌され
そして消毒条件下で滅菌されたアンプルに入れられよ
う。溶液は窒素の不活性雰囲気又は他の適当な気体の雰
囲気下包装されよう。
吸入用 吸入カードリツジ mg／カートリツジ 活性成分（微分化） 16.8 乳糖ＢＰにより 25.00 活性成分を流動エネルギーミル中で微細な大きさの範囲
へ微粉化し次に高エネルギーミキサー中で通常の打錠グ
レードの乳糖とともに混合する。粉末混合物を適当なカ
プセル充填機によりNo.３の硬ゼラチンカプセルに充填
する。カートリツジの内容物は粉末吸入器例えばGlaxo
Rotahalerを用いて投与される。
定量投与加圧エアゾル mg／定量投与 １鑵当り 活性成分（微粉化） 0.560 134.4mg オレイン酸ＢＰ 0.050 12mg トリクロロフルオロメタンＢＰ 22.25 5.34g ジクロロジフルオロメタンＢＰ 60.90 14.62g 活性成分を流動エネルギーミルで微粉な粒子の範囲に微
粉化する。オレイン酸を１０〜１５°の温度でトリクロ
ロフルオロメタンと混合し微粉化された医薬を高せん断
ミキサーによりこの溶液に混合する。懸濁液をアルミニ
ウムエアゾル鑵に定量しつつ入れ懸濁液の８５mgの定量
投与物を放出する適当な定量バルブを鑵にとりつけジク
ロロジフルオロメタンをバルブを通して鑵に加圧充填す
る。
〔効果〕
テスト方法 ＥＣ50値及び等効濃度比の決定 本発明の化合物の血管収縮作用をW.Feniuk,Ｐ．Ｐ．
Ａ．Humphrey及びＡ．Ｄ．Watts,Br.J.Pharmacol.,198
0,73,191P〜192Pに記載された方法により、変形Krebs溶
液(E.Apperleyet al.,Br.J.pharmacol.,1976,58,211〜2
21参照）中に懸垂したイヌ伏在静脈ストリップの等長性
収縮を測定することにより評価した（これ以上の実験条
件の詳細は前記Feniuk等の文献中に引用されているE.Ap
perley,W.Feniuk,Ｐ．Ｐ．Ａ．Humphrey及びＧ．Ｐ．Le
vy,Br.Pharmacol.,1980,68,215〜224に記載されてい
る）。得られたED50値（その最大効果の５０％を生じさ
せるのに必要な各化合物のモル濃度）及び５−ヒドロキ
シトリプタミンに対する該化合物の濃度比を下表に示
す。
毒性 実施例１及び３の化合物は６mg／kgの投与量で腹腔内へ
Wistarラツトへ投与されそして実施例１０の化合物は6.
25，12.5及び２５mg／kgで投与された。
テストの結果 実施例１，３及び１０の化合物は上述の投与量でラツト
に投与されたとき何も毒性を示さなかつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミツチエル・デニス・ダウル イギリス国ハートフオードシヤー州、ウエ ア、ベルビユー ロード２番 (72)発明者 イアン・ハロルド・コーツ イギリス国ハートフオードシヤー州、ハー トフオード、ウツドランズ ロード35番

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式(Ｉ) （式中R1は水素原子又はC1 〜 6アルキル又はC3 〜 6アルケ
    ニル基を表わし； R2は水素原子又はC1 〜 3アルキル、C3 〜 6アルケニル又は
    フエン（C1 〜 4）アルキル基を表わし； R3及びR4は同一でも又は異ってもよくそれぞれ水素原子
    又はC1 〜 3アルキル又は２−プロペニル基を表わすか又
    はR3及びR4は一緒になってアルアルキリデン基を形成す
    る） の化合物及びその生理学上許容しうる塩及び溶媒和物。
  2. 【請求項２】R1及びR2の一方が水素原子を表わす特許請
    求の範囲第１項記載の化合物及びその塩及び溶媒和物。
  3. 【請求項３】一般式(Ｉａ) （式中R1aは水素原子又はC1 〜 3アルキル基を表わし； R2aは水素原子又はC1 〜 3アルキル基を表わし； R3a及びR4aは同一でも又は異ってもよくそれぞれ水素原
    子又はメチル又はエチル基を表わす） の化合物及びその生理学上許容しうる塩及び溶媒和物で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩及び
    溶媒和物。
  4. 【請求項４】３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
    Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンア
    ミド及びその生理学上許容しうる塩及び溶媒和物である
    特許請求の範囲第３項記載の化合物及びその塩及び溶媒
    和物。
  5. 【請求項５】塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマール
    酸塩、マレイン酸塩及びコハク酸塩から選ばれる特許請
    求の範囲第１〜４項の何れかに記載の化合物の塩。
  6. 【請求項６】一般式(Ｉ) （式中R1は水素原子又はC1 〜 6アルキル又はC3 〜 6アルケ
    ニル基を表わし； R2は水素原子又はC1 〜 3アルキル、C3 〜 6アルケニル又は
    フエン（C1 〜 4）アルキル基を表わし； R3及びR4は同一でも又は異ってもよくそれぞれ水素原子
    又はC1 〜 3アルキル又は２−プロペニル基を表わすか又
    はR3及びR4は一緒になってアルアルキリデン基を形成す
    る）の少なくとも１種の化合物又はその生理学上許容し
    うる塩又は溶媒物及びそれに対する生理学上許容しうる
    担体よりなる、頭蓋の脈管の拡張による痛みの治療用製
    薬組成物。
  7. 【請求項７】経口投与用に処方された特許請求の範囲第
    ６項記載の製薬組成物。
  8. 【請求項８】一般式(Ｉ) （式中R1は水素原子又はC1 〜 6アルキル又はC3 〜 6アルケ
    ニル基を表わし； R2は水素原子又はC1 〜 3アルキル、C3 〜 6アルケニル又は
    フエン（C1 〜 4）アルキル基を表わし； R3及びR4は同一でも又は異ってもよくそれぞれ水素原子
    又はC1 〜 3アルキル又は２−プロペニル基を表わすか又
    はR3及びR4は一緒になってアルアルキリデン基を形成す
    る） の化合物及びその生理学上許容しうる塩又は溶媒和物の
    製造方法において、一般式(II) （式中Ｑは基NR3R4又はその保護された誘導基又は脱離
    基でありそしてR1、R2、R3及びR4は一般式(Ｉ)について
    規定した通りである） の化合物を環化し、 そしてもし必要及び／又は所望なら、得られた化合物か
    ら保護基を除去し、及び／又は得られた一般式(Ｉ)の化
    合物又はその塩をその生理学上許容しうる塩又は溶媒和
    物に転換する ことを特徴とする前記製造方法。
  9. 【請求項９】一般式(Ｉ) （式中R1は水素原子又はC1 〜 6アルキル又はC3 〜 6アルケ
    ニル基を表わし； R2は水素原子又はC1 〜 3アルキル、C3 〜 6アルケニル又は
    フエン（C1 〜 4）アルキル基を表わし； R3及びR4は同一でも又は異ってもよくそれぞれ水素原子
    又はC1 〜 3アルキル又は２−プロペニル基を表わすか又
    はR3及びR4は一緒になってアルアルキリデン基を形成す
    る） の化合物及びその生理学上許容しうる塩又は溶媒和物の
    製造方法において、一般式(Ｖ) （式中Ｙは容易に置換しうる基でありそしてR1、R2は一
    般式(Ｉ)について規定した通りである） の化合物又はその保護された誘導体と式R3R4NH（式R3及
    びR4は一般式(Ｉ)について規定した通りである）の化合
    物とを反応させ、 そしてもし必要及び／又は所望なら、得られた化合物か
    ら保護基を除去し、及び／又は得られた一般式(Ｉ)の化
    合物又はその塩をその生理学上許容しうる塩又は溶媒和
    物に転換する ことを特徴とする前記製造方法。
  10. 【請求項１０】一般式(Ｉ) （式中R1は水素原子又はC1 〜 6アルキル又はC3 〜 6アルケ
    ニル基を表わし； R2は水素原子又はC1 〜 3アルキル、C3 〜 6アルケニル又は
    フエン（C1 〜 4）アルキル基を表わし； R3及びR4は同一でも又は異ってもよくそれぞれ水素原子
    又はC1 〜 3アルキル又は２−プロペニル基を表わすか又
    はR3及びR4は一緒になってアルアルキリデン基を形成す
    る） の化合物又はその生理学上許容しうる塩又は溶媒和物の
    製造方法において、一般式(VI) （式中Ｗは還元されて基(CH2)2NR3R4又はその保護され
    た誘導基を形成しうる基であり、又はＷは基(CH2)2NR3R
    4であり、Ａは基(CH2)2又は還元されて基(CH2)2を形成
    しうる基を表わし、そしてR1、R2、R3及びR4は一般式
    (I)について規定した通りである；但し、Ｗ及びＡの少
    くとも一方は還元されうる基を表わす） の化合物又はその塩又は保護された誘導体を還元し、 そしてもし必要及び／又は所望なら、得られた化合物か
    ら保護基を除去し、及び／又は得られた一般式(Ｉ)の化
    合物又はその塩をその生理学上許容しうる塩又は溶媒和
    物に転換する ことを特徴とする前記製造方法。
  11. 【請求項１１】一般式(I) （式中R1は水素原子又はC1 〜 6アルキル又はC3 〜 6アルケ
    ニル基を表わし； R2は水素原子又はC1 〜 3アルキル、C3 〜 6アルケニル又は
    フエン（C1 〜 4）アルキル基を表わし； R3及びR4は同一でも又は異ってもよくそれぞれ水素原子
    又はC1 〜 3アルキル又は２−プロペニル基を表わすか又
    はR3及びR4は一緒になってアルアルキリデン基を形成す
    る） の化合物及びその生理学上許容しうる塩又は溶媒和物の
    製造方法において、一般式(IX) （式中Ｘは脱離基を表わしそしてR3及びR4は一般式(Ｉ)
    について規定した通りである） の化合物と一般式(Ｘ) （式中R1及びR2は一般式(Ｉ)について規定した通りであ
    る） のアミンとを反応させ、 そしてもし必要及び／又は所望なら、得られた化合物か
    ら保護基を除去し、及び／又は得られた一般式(I)の化
    合物又はその塩をその生理学上許容しうる塩又は溶媒和
    物に転換する ことを特徴とする前記製造方法。
  12. 【請求項１２】一般式(I) （式中R1は水素原子又はC1 〜 6アルキル又はC3 〜 6アルケ
    ニル基を表わし； R2は水素原子又はC1 〜 3アルキル、C3 〜 6アルケニル又は
    フエン（C1 〜 4）アルキル基を表わし； R3及びR4は同一でも又は異ってもよくそれぞれ水素原子
    又はC1 〜 3アルキル又は２−プロペニル基を表わすか又
    はR3及びR4は一緒になってアルアルキリデン基を形成す
    る） の化合物又はその生理学上許容しうる塩又は溶媒和物の
    製造方法において、一般式(I)の化合物又はその塩又は
    保護された誘導体を一般式(I)の他の化合物又はその生
    理学上許容しうる塩に転換することを特徴とする、前記
    製造方法。
JP59258409A 1983-12-06 1984-12-06 インド−ル誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 Expired - Lifetime JPH062733B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8332435 1983-12-06
GB838332435A GB8332435D0 (en) 1983-12-06 1983-12-06 Chemical compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2326200A Division JPH03184958A (ja) 1983-12-06 1990-11-29 インドール誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60155156A JPS60155156A (ja) 1985-08-15
JPH062733B2 true JPH062733B2 (ja) 1994-01-12

Family

ID=10552845

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59258409A Expired - Lifetime JPH062733B2 (ja) 1983-12-06 1984-12-06 インド−ル誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物
JP2326200A Pending JPH03184958A (ja) 1983-12-06 1990-11-29 インドール誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2326200A Pending JPH03184958A (ja) 1983-12-06 1990-11-29 インドール誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4994483A (ja)
JP (2) JPH062733B2 (ja)
KR (1) KR850004459A (ja)
CN (2) CN85104233A (ja)
AT (1) AT381934B (ja)
AU (1) AU575365B2 (ja)
BE (1) BE901224A (ja)
CA (1) CA1233183A (ja)
CH (1) CH663411A5 (ja)
CY (1) CY1562A (ja)
DE (1) DE3444572C2 (ja)
DK (2) DK583684A (ja)
ES (2) ES8607234A1 (ja)
FI (1) FI80260C (ja)
FR (1) FR2555987B1 (ja)
GB (2) GB8332435D0 (ja)
HK (1) HK85690A (ja)
HU (2) HU196752B (ja)
IL (1) IL73756A (ja)
IT (1) IT1178268B (ja)
NL (1) NL8403719A (ja)
NO (1) NO162764C (ja)
NZ (1) NZ210469A (ja)
PT (1) PT80572B (ja)
SE (1) SE458446B (ja)
SG (1) SG65790G (ja)
ZA (1) ZA849498B (ja)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332437D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8419575D0 (en) * 1984-08-01 1984-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8430624D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IT1181741B (it) * 1984-12-04 1987-09-30 Glaxo Group Ltd Derivati di indolo,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5270333A (en) * 1986-01-28 1993-12-14 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8601959D0 (en) * 1986-01-28 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU611469B2 (en) * 1987-08-13 1991-06-13 Glaxo Group Limited Indole derivatives
US5225431A (en) * 1987-10-23 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
JPH01312506A (ja) * 1988-06-13 1989-12-18 Mitsui Petrochem Ind Ltd カラーフィルター
PT97888B (pt) * 1990-06-07 1998-12-31 Zeneca Ltd Processo para a preparacao de compostos heterociclicos derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
ES2055651B1 (es) * 1992-07-20 1995-03-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles.
RU2108326C1 (ru) * 1993-02-26 1998-04-10 Вита-Инвест С.А. Способ получения 2-карбокси-3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1h-индол-5-метансульфонамида или его сложных эфиров
IT1264813B1 (it) * 1993-07-28 1996-10-10 Oxon Italia Spa Procedimento per la preparazione di alcansolfonammidi
EP0875513A1 (en) * 1997-04-14 1998-11-04 Eli Lilly And Company Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
GB9926250D0 (en) * 1999-11-06 2000-01-12 Knoll Ag Chemical process
US20030017175A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-23 R.T. Alamo Ventures I, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
US20030198669A1 (en) * 2001-07-05 2003-10-23 R.T. Alamo Ventures I, Llc Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine
US6685951B2 (en) 2001-07-05 2004-02-03 R. T. Alamo Ventures I, Inc. Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine
US7645886B2 (en) * 2002-12-20 2010-01-12 Ciba Specialty Corporation Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
AU2003242987A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-26 Ramesh Babu Potluri A novel process for preparation of indole derivatives
US20060002989A1 (en) * 2004-06-10 2006-01-05 Ahmed Salah U Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
ZA200709038B (en) * 2005-04-13 2009-01-28 Neuraxon Inc Substituted indole compounds having nos inhibitory activity
CN101466709B (zh) * 2006-04-13 2013-03-20 轴突公司 具有nos抑制活性的1,5和3,6-取代的吲哚化合物
WO2008056378A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of naratriptan hydrochloride
WO2008097664A1 (en) * 2007-02-11 2008-08-14 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
EP2219449A4 (en) * 2007-11-16 2010-10-27 Univ Arizona State METHOD FOR THE TREATMENT OF EXPOSURE TO DAMAGING
EA201000808A1 (ru) 2007-11-16 2011-04-29 Ньюраксон, Инк. Индольные соединения и способы лечения висцеральной боли
WO2009062318A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Neuraxon, Inc. 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
WO2010151804A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Map Pharmaceuticals, Inc. Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
DK2480197T3 (en) 2009-09-25 2016-01-25 Reddys Lab Ltd Dr Compositions containing triptanforbindelser
CN103619805A (zh) * 2011-05-27 2014-03-05 国立大学法人德岛大学 苄胺衍生物
WO2013016223A2 (en) 2011-07-22 2013-01-31 The University Of Chicago Treatments for migraine and related disorders
CN102827062A (zh) * 2012-09-17 2012-12-19 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 苹果酸阿莫曲坦的制备方法
AU2013361337A1 (en) 2012-12-21 2015-07-09 Map Pharmaceuticals, Inc. 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322787A (en) * 1964-09-25 1967-05-30 Merck & Co Inc Alpha-hydrazino-beta-(3-indolyl) alkanoic acid derivatives
US3472870A (en) * 1966-08-29 1969-10-14 Mead Johnson & Co Sulfonamidotryptamines
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US3730723A (en) * 1971-06-17 1973-05-01 Eastman Kodak Co Direct positive processes utilizing silver halide surface image emulsions containing desensitizers
US4283410A (en) * 1978-06-15 1981-08-11 Miles Laboratories, Inc. 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
SE454777B (sv) * 1980-08-12 1988-05-30 Glaxo Group Ltd 5-substituerade 3-aminoalkyl-1h-indoler, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av migren
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
IT1171449B (it) * 1980-08-12 1987-06-10 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici indolici procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1170387B (it) * 1982-06-07 1987-06-03 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB8332437D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IT1181741B (it) * 1984-12-04 1987-09-30 Glaxo Group Ltd Derivati di indolo,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
AU575365B2 (en) 1988-07-28
ES8800150A1 (es) 1987-10-16
KR850004459A (ko) 1985-07-15
CY1562A (en) 1991-05-17
HK85690A (en) 1990-10-25
CN1015055B (zh) 1991-12-11
IT8449265A0 (it) 1984-12-06
NO844879L (no) 1985-06-07
AU3636784A (en) 1985-06-13
DK583684D0 (da) 1984-12-06
PT80572B (en) 1986-12-22
CA1233183A (en) 1988-02-23
NZ210469A (en) 1989-01-27
GB8430810D0 (en) 1985-01-16
ES538336A0 (es) 1986-06-01
NO162764C (no) 1990-02-14
ZA849498B (en) 1986-09-24
FR2555987A1 (fr) 1985-06-07
IT1178268B (it) 1987-09-09
GB8332435D0 (en) 1984-01-11
CN85106225A (zh) 1987-02-18
IL73756A (en) 1988-02-29
ES8607234A1 (es) 1986-06-01
DE3444572C2 (de) 1993-10-14
CN85104233A (zh) 1987-01-07
HUT36455A (en) 1985-09-30
FI844789L (fi) 1985-06-07
SE8406200D0 (sv) 1984-12-06
FI80260B (fi) 1990-01-31
SE458446B (sv) 1989-04-03
PT80572A (en) 1985-06-01
DK583684A (da) 1985-06-07
FR2555987B1 (fr) 1987-07-17
DE3444572A1 (de) 1985-06-20
IL73756A0 (en) 1985-03-31
GB2150932A (en) 1985-07-10
JPS60155156A (ja) 1985-08-15
HUT40624A (en) 1987-01-28
SG65790G (en) 1990-10-26
BE901224A (fr) 1985-06-06
DK214090D0 (da) 1990-09-06
HU196752B (en) 1989-01-30
GB2150932B (en) 1987-10-28
SE8406200L (sv) 1985-06-07
NL8403719A (nl) 1985-07-01
DK214090A (da) 1990-09-06
JPH03184958A (ja) 1991-08-12
NO162764B (no) 1989-11-06
FI844789A0 (fi) 1984-12-05
CH663411A5 (fr) 1987-12-15
US4994483A (en) 1991-02-19
ATA387384A (de) 1986-05-15
ES546631A0 (es) 1987-10-16
AT381934B (de) 1986-12-10
FI80260C (fi) 1990-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH062733B2 (ja) インド−ル誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0147107B1 (en) Indole derivates
JPH0148895B2 (ja)
JPS62228056A (ja) 化学的化合物
US4894386A (en) Aliphatic carboxamides
FR2568571A1 (fr) Derive d'indole
GB2162522A (en) An indole derivative
JPH0148896B2 (ja)
JPH0247462B2 (ja)
JP3447291B2 (ja) 医薬として有用であるインドールピペラジンから誘導される５−ｈｔ１ｄ−５−ｈｔ１ｂ受容体の選択的リガンド
FR2574077A1 (fr) Derives d'indoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU600813B2 (en) Aliphatic carboxamides
BE1000072A4 (fr) Derives de l'indole utiles comme medicaments et procede et intermediaires pour leur preparation.
US4870096A (en) 5-substituted 3-aninoalkyl indoles
CH667454A5 (fr) Derives d'indoles.
FR2600061A1 (fr) Derives d'indole, composition pharmaceutique les contenant et procede pour leur preparation
WO1996026936A1 (fr) Nouveaux derives de piperazine amino-indole cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
LU85915A1 (fr) Nouveaux derives d'indole utiles comme medicaments et intermediaires et procedes pour leur preparation
JPS61158960A (ja) インド−ル誘導体、その製造方法及びそれを含有する製薬組成物
FR2731224A1 (fr) Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments