JPH062738B2 - 1,4-dihydropyridine derivative, method for producing the same, and drug containing the same as an active ingredient - Google Patents
1,4-dihydropyridine derivative, method for producing the same, and drug containing the same as an active ingredientInfo
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- JPH062738B2 JPH062738B2 JP63180417A JP18041788A JPH062738B2 JP H062738 B2 JPH062738 B2 JP H062738B2 JP 63180417 A JP63180417 A JP 63180417A JP 18041788 A JP18041788 A JP 18041788A JP H062738 B2 JPH062738 B2 JP H062738B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜技術分野＞ 本発明は、1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製造法、Ｃ
４位が単一の絶対配置である1,4−ジヒドロピリジン誘
導体、およびそれを有効成分とする薬剤に関する。更に
詳細には、本発明は、強力な降圧作用，血管拡張作用等
の薬理作用を有し、かつその薬理作用が長時間持続する
という特徴を持つ、1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製
造法、光学活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導体および
それを有効成分とする薬剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing a 1,4-dihydropyridine derivative, C
The present invention relates to a 1,4-dihydropyridine derivative in which the 4-position has a single absolute configuration, and a drug containing it as an active ingredient. More specifically, the present invention provides a method for producing a 1,4-dihydropyridine derivative, which has a strong antihypertensive action, a pharmacological action such as a vasodilatory action, and a characteristic that the pharmacological action lasts for a long time, and an optical method. The present invention relates to an active 1,4-dihydropyridine derivative and a drug containing it as an active ingredient.
＜従来技術＞ 従来、血圧降下作用，血管拡張作用等の薬理作用を有す
る化合物として、多数の1,4−ジヒドロピリジン誘導体
が知られている。例えば、４−（２−ニトロフェニル）
−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル（以下ニフェジピンと略す）
が冠血管拡張作用などの強力な薬理活性を有することが
知られており（米国特許第3644627号明細書参照）、ま
た４−（３−ニトロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル−２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル塩酸塩（以
下ニカルジピンと略す）が広く知られている（米国特許
第3985858号明細書参照）。<Prior Art> A large number of 1,4-dihydropyridine derivatives have been conventionally known as compounds having pharmacological actions such as blood pressure lowering action and vasodilator action. For example, 4- (2-nitrophenyl)
-2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester (hereinafter abbreviated as nifedipine)
Is known to have strong pharmacological activity such as coronary vasodilatory action (see US Pat. No. 3,644,627), and 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-
Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid methyl-2-
(N-benzyl-N-methylamino) ethyl hydrochloride (hereinafter abbreviated as nicardipine) is widely known (see US Pat. No. 3,985,858).
本発明者らの研究によれば、ニカルジピン等の1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体は、血圧降下作用等の薬理活性が
十分に強力なものではなく、またその作用持続時間も十
分に長いものではない。According to the studies by the present inventors, 1,4-dihydropyridine derivatives such as nicardipine do not have sufficiently potent pharmacological activities such as antihypertensive action, and their duration of action is not sufficiently long.
一方、薬理活性も高くかつ作用持続時間も十分に長い1,
4−ジヒドロピリジン誘導体として、下記式［IV］が知
られている（特開昭61-57556号公報参照）。On the other hand, it has a high pharmacological activity and a sufficiently long duration of action1,
The following formula [IV] is known as a 4-dihydropyridine derivative (see JP-A-61-57556).
そして、上記の1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製造方
法として、いわゆるModified Hantzsch反応が開示され
ている。 The so-called Modified Hantzsch reaction is disclosed as a method for producing the above 1,4-dihydropyridine derivative.
また、別の製造方法として1,4−ジヒドロピリジンカル
ボン酸またはその反応性誘導体とアルコール類とを反応
せしめて、1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸エステル
誘導体を製造する方法が知られている（例えばＴ．Shib
anumaら：Chem．Pharm．Bull．vol．28，2809-2812（19
80）参照）。As another production method, a method of producing a 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid ester derivative by reacting 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid or its reactive derivative with an alcohol is known (for example, T.W. Shib
anuma et al .: Chem. Pharm. Bull. vol. 28 , 2809-2812 (19
80)).
本発明者らは、1,4−ジヒドロピリジン誘導体のうち、
側鎖エステム残基が３−アミノプロピル基である場合に
ついて、従来知られていない新規な方法を見い出し、本
発明に到達した。The present inventors have found that among 1,4-dihydropyridine derivatives,
In the case where the side chain estem residue is a 3-aminopropyl group, a novel method which has hitherto been unknown has been found and the present invention has been accomplished.
一方、上述のように従来から知られている多数の1,4−
ジヒドロピリジン誘導体のあるものは、光学異性体間で
薬理活性が質的にも量的にも異なることが知られている
［Ｋ．Tamazawa et al：Ｊ．Med．Chem．，vol．29，
2504-2511（1986）；Rune Fossheim，Acta Chemica
Scandinavica，vol．B41，581-588（1987）等参照］。On the other hand, as described above, a large number of previously known 1,4-
It is known that some dihydropyridine derivatives have qualitatively and quantitatively different pharmacological activities between optical isomers [K. Tamazawa et al: J. Med. Chem. , Vol. 29,
2504-2511 (1986); Rune Fossheim, Acta Chemica
Scandinavica, vol. B41 , 581-588 (1987), etc.].
かかる光学活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導体を製造
するに当り、重要中間体として、光学活性な1,4−ジヒ
ドロピリジンカルボン酸が用いられる。その製造方法と
しては、例えばラセミ体の１−エトキシメチル−2,6−
ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
ジメチルを、苛酷なアルカリ性条件下で加水分解して得
られる１−エトキシメチル−2,6−ジメチル−３−メト
キシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−５−カルボ
ン酸を光学活性アミン類を用いて光学分割する方法が知
られている［Ｔ．Shibanuma et al：Chem．Pharm．Bu
ll．，vol．28，2809-2812（1980）参照］。また、同様
に、ラセミ体の1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸に光
学活性な２−メトキシ−２−フェニルエタノールを縮合
して得られる一対のジアステレオマーをクロマトグラフ
イー等によって分割し、得られたＣ４位の絶対配置が異
なるそれぞれのジアステレオマーと、所望のエステル残
基に対応するアルコール類とでエステル交換せしめて目
的とする光学活性な1,4−ジヒドロピリジンを製造して
いる（Ｊ．Ｅ．Arrowsmith et al，Ｊ．Med．Chem．v
ol．29，1696-1702（1986），特開昭58-180483号公報，
特開昭59-5183号公報，特開昭56-36455号公報等参
照）。しかしながら、これらの方法においては、エステ
ル交換反応が重要であり、反応選択性が、導入するアル
コールの種類や３位のエステル基の種類に大きく依存
し、その一般性には著しい制限がある。In producing such an optically active 1,4-dihydropyridine derivative, an optically active 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid is used as an important intermediate. As the production method thereof, for example, racemic 1-ethoxymethyl-2,6-
1-Ethoxymethyl-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine obtained by hydrolyzing dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate under harsh alkaline conditions A method of optically resolving -5-carboxylic acid using optically active amines is known [T. Shibanuma et al: Chem. Pharm. Bu
ll. , Vol. 28, 2809-2812 (1980)]. Similarly, a pair of diastereomers obtained by condensing racemic 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid with optically active 2-methoxy-2-phenylethanol was separated by chromatography, etc. Each diastereomer having a different absolute configuration at the C4 position is transesterified with an alcohol corresponding to a desired ester residue to produce the desired optically active 1,4-dihydropyridine (J.E. Arrowsmith et al, J. Med. Chem. V.
ol. 29, 1696-1702 (1986), JP-A-58-180483,
See JP-A-59-5183 and JP-A-56-36455). However, in these methods, the transesterification reaction is important, and the reaction selectivity greatly depends on the type of alcohol to be introduced and the type of ester group at the 3-position, and its generality is significantly limited.
本発明者らは、1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製造方
法のなかでも、さらに光学活性な1,4−ジヒドロピリジ
ン誘導体の製造方法に着目し、鋭意研究の結果、本発明
に到達したものである。The present inventors have paid attention to a method for producing an optically active 1,4-dihydropyridine derivative among the methods for producing a 1,4-dihydropyridine derivative, and have achieved the present invention as a result of earnest research.
(3)発明の目的 本発明の目的は、ラセミのまたは光学活性の1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体の製造法、Ｃ４位が単一の絶対配置
である1,4−ジヒドロピリジン誘導体を提供することに
ある。(3) Object of the Invention An object of the present invention is to provide a process for producing a racemic or optically active 1,4-dihydropyridine derivative, which is a 1,4-dihydropyridine derivative having a single absolute configuration at the C4 position. .
本発明の他の目的は、強力な血圧降下作用，血管拡張作
用等の薬理活性を有しかつその作用が長時間持続する光
学活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導体を提供すること
にある。Another object of the present invention is to provide an optically active 1,4-dihydropyridine derivative having a potent antihypertensive action, a vasodilatory action, and other pharmacological activity, and the action lasts for a long time.
本発明の他の目的は、活性な1,4−ジヒドロピリジン誘
導体を用いた、循環器系疾患の治療剤を提供することに
ある。Another object of the present invention is to provide a therapeutic agent for cardiovascular diseases using an active 1,4-dihydropyridine derivative.
本発明の目的および利点は以下の記述から明らかになる
であろう。Objects and advantages of the present invention will be apparent from the following description.
＜発明の構成および効果＞ 即ち本発明の第１の発明は、下記式［Ｉ］、 〔式中、Ｒ1はアルキル基を表わし、Ｘ，ＹおよびＺは
同一若しくは異なって、水素原子，ハロゲン原子，トリ
フルオロメチル基またはニトロ基を表わす。<Structure and Effect of the Invention> That is, the first invention of the present invention is represented by the following formula [I]: [In the formula, R 1 represents an alkyl group, and X, Y and Z are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a nitro group.
但し、Ｘ，Ｙ，Ｚが同時に水素原子ではない。〕 で表わされる1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸と、下
記式［II］、 〔式中、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は同一若しくは異なって水
素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ5はハロゲン原
子，Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基，Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基お
よびハロゲン化メチル基から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいベンジル基またはフェネチル基を表わし、
Ｌ は陰イオン残基を表わす。〕 で表わされるアゼチジニウム塩とを反応させることを特
徴とする下記式［III］、 〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は
前記式［Ｉ］および［II］の定義と同じ。〕 で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体またはその
酸付加塩の製造方法である。However, X, Y, and Z are not hydrogen atoms at the same time. ] 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid represented by
Notation [II],[In the formula, R2, R3And RFourIs the same or different water
Represents an elementary atom or an alkyl group, RFiveIs a halogen source
Child, C1~ C6Alkyl group of C1~ C6The alkoxy group
And substituted with a substituent selected from halogenated methyl groups
Represents a benzyl group or a phenethyl group, which may be
L Represents an anion residue. ] Reacting with an azetidinium salt represented by
The following formula [III] to be collected,[Wherein X, Y, Z, R1, R2, R3, RFourAnd RFiveIs
Same as the definition of the above formulas [I] and [II]. ] A 1,4-dihydropyridine derivative represented by
It is a method for producing an acid addition salt.
本発明の製造方法により提供される1,4−ジヒドロピリ
ジン誘導体は、４位に置換フェニル基を有し、５位にＮ
−置換アミノプロピル基を有するカルボン酸エステルと
いう構造上の特徴を有する。The 1,4-dihydropyridine derivative provided by the production method of the present invention has a substituted phenyl group at the 4-position and an N-position at the 5-position.
-It has a structural feature of a carboxylic acid ester having a substituted aminopropyl group.
本発明によれば、上記式［Ｉ］で表わされる1,4−ジヒ
ドロピリジンカルボン酸において、Ｘ，Ｙ，Ｚは同一若
しくは異なって水素原子；例えばフッ素原子，塩素原子
等のハロゲン原子；トリフルオロメチル基またはニトロ
基を表わし、これらの置換基の種類と置換形式によって
本製造方法は影響されない。According to the present invention, in the 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid represented by the above formula [I], X, Y and Z are the same or different and each is a hydrogen atom; for example, a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom; trifluoromethyl Represents a group or a nitro group, and the present manufacturing method is not affected by the kind and the form of substitution of these substituents.
Ｒ1はアルキル基を表わし、アルキル基としては、例え
ばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−
ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，
ｎ−ヘキシルなどのＣ1〜Ｃ6の直鎖状若しくは分岐状の
アルキル基が挙げられる。なかでもメチル，エチル，ｎ
−プロピル，ｎ−ブチル等のＣ1〜Ｃ4の直鎖状のアルキ
ル基が好ましく、特にメチル，エチルが好ましい。R 1 represents an alkyl group, and examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-
Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl,
Examples thereof include C 1 to C 6 linear or branched alkyl groups such as n-hexyl. Among them, methyl, ethyl, n
- propyl, preferably a linear alkyl group of C 1 -C 4, such as n- butyl, in particular methyl, ethyl is preferred.
上記式［Ｉ］で表わされる1,4−ジヒドロピリジンカル
ボン酸は公知の方法でラセミ体または光学活性体として
製造することができる。例えば、Ｔ．Shibanuma et a
l：Chem．Pharm．Bull．vol．28，2809-2812（1980）お
よび特開昭61-161263号公報にその製造方法が開示され
ている。The 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid represented by the above formula [I] can be produced as a racemate or an optically active substance by a known method. For example, T. Shibanuma et a
l: Chem. Pharm. Bull. vol. 28 , 2809-2812 (1980) and Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-161263 disclose its manufacturing method.
上記式［II］で表わされるアゼチジニウム塩において、
Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は同一若しくは異なって水素原子，
またはアルキル基を表わす。アルキル基としては例え
ば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ
−ブチル等のＣ1〜Ｃ4のアルキル基が挙げられる。なか
でもメチル，エチルが好ましい。In the azetidinium salt represented by the above formula [II],
R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom,
Or represents an alkyl group. Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n
And C 1 -C 4 alkyl groups such as butyl. Of these, methyl and ethyl are preferred.
Ｒ5はハロゲン原子，Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基，Ｃ1〜Ｃ6
のアルコキシ基およびハロゲン化メチル基から選ばれる
置換基で置換されていてもよいベンジル基またはフェネ
チル基を表わす。アラルキル基、例えばベンジル基，α
−フェネチル基，β−フェネチル基の置換基としては、
例えばフッ素，塩素，臭素等のハロゲン原子；メチル，
エチル，ｎ−プロピル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル等
のＣ1〜Ｃ6のアルキル基；メトキシ，エトキシ，ｎ−プ
ロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｎ−ペントキシ等のＣ1〜Ｃ6
のアルコキシ基；クロロメチル，ジクロロメチル，トリ
フルオロメチル等のハロゲン化メチル基が挙げられる。
Ｌ は、陰イオン残基を表わし、例えば塩素イオン，臭
素イオン，沃素イオン等のハロゲンイオン；メタンスル
ホネート（CH3SO3 -），トリフルオロメタンスルホネー
ト（CF3SO3 -），トルエンスルホネート等のスルホネー
トイオン；過塩素酸イオン（ClO4 -）；フルオロボレー
トイオン（BF4 -）等を挙げることができる。RFiveIs a halogen atom, C1~ C6Alkyl group of C1~ C6
Selected from alkoxy group and halogenated methyl group
Benzyl group or phenene optionally substituted with a substituent
Represents a chill group. Aralkyl groups, eg benzyl group, α
-As the substituent of the phenethyl group and the β-phenethyl group,
For example, halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine; methyl,
Ethyl, n-propyl, n-pentyl, n-hexyl etc.
C1~ C6Alkyl group of methoxy, ethoxy, n-type
C such as ropoxy, n-butoxy and n-pentoxy1~ C6
Alkoxy group of chloromethyl, dichloromethyl, tri
Examples include halogenated methyl groups such as fluoromethyl.
L Represents an anion residue, such as chloride ion or odor.
Halogen ions such as elementary ions and iodine ions; methanesul
Honate (CH3SO3 -), Trifluoromethanesulfone
(CF3SO3 -), Toluene sulfonate, etc.
Toion; Perchlorate ion (ClOFour -); Fluoro volley
Toion (BFFour -) Etc. can be mentioned.
上記式［II］で表わされるアゼチジニウム塩は公知の方
法で製造することができる［例えばHeterocyclic comp
ounds：vol．42，part ２，p1，Ed．by Ａ．Hassne
r，John Wiley and Sons（1983）参照］。The azetidinium salt represented by the above formula [II] can be produced by a known method [eg, Heterocyclic comp
ounds: vol. 42, part 2, p1, Ed. by A. Hassne
r, John Wiley and Sons (1983)].
本発明によれば、上記式［Ｉ］で表わされる1,4−ジヒ
ドロピリジンカルボン酸と上記式［II］で表わされるア
ゼチジニウム塩とを反応せしめることを特徴として上記
式［III］で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩を製造することができる。According to the present invention, 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid represented by the above formula [I] is reacted with an azetidinium salt represented by the above formula [II], which is represented by the above formula [III]. A 4-dihydropyridine derivative or an acid addition salt thereof can be produced.
かかる酸付加塩の酸としては、鉱酸，有機カルボン酸，
有機スルホン酸等が挙げられ、なかでも鉱酸が好まし
い。Examples of the acid of such an acid addition salt include mineral acids, organic carboxylic acids,
Examples thereof include organic sulfonic acid, and among them, mineral acid is preferable.
鉱酸としては、例えば塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸
等、有機カルボン酸としては、例えば酢酸，プロピオン
酸，コハク酸，クエン酸，マルデル酸，マレイン酸，フ
マル酸，グルタミン酸，乳酸等、有機スルホン酸として
は、例えばメタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベン
ゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ
る。Mineral acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, and organic carboxylic acids include, for example, acetic acid, propionic acid, succinic acid, citric acid, maldelic acid, maleic acid, fumaric acid, glutamic acid, lactic acid, etc. Examples of the organic sulfonic acid include methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
アゼチジニウム塩は強い求核性試薬と反応して開環反応
生成物を与えることが知られている［Ｖ．Ｒ．Gaertne
r：Tetrahedron Letters；343-347（1967）参照］が、
カルボン酸と反応せしめてエステルを生成することは知
られていない。Azetidinium salts are known to react with strong nucleophiles to give ring-opening reaction products [V. R. Gaertne
r: Tetrahedron Letters; 343-347 (1967)],
It is not known to react with carboxylic acids to form esters.
驚くべきことに、本発明によれば、1,4−ジヒドロピリ
ジンカルボン酸（上記式［Ｉ］とアゼチジニウム塩（上
記式［II］）とを反応せしめると、四員環が開裂し、1,
4−ジヒドロピリジンカルボン酸のエステル（上記式［I
II］）が緩和な条件下で高収率で得られた。アゼチジニ
ウム塩の開環する位置は、窒素原子とそれに隣接する炭
素原子の結合間である。Surprisingly, according to the present invention, the reaction of 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid (formula [I] above with an azetidinium salt (formula [II] above) causes cleavage of the four-membered ring,
An ester of 4-dihydropyridinecarboxylic acid (the above formula [I
II]) was obtained in high yield under mild conditions. The ring-opening position of the azetidinium salt is between the bond between the nitrogen atom and the carbon atom adjacent thereto.
本発明の具体的実施態様は以下のとおりである。Specific embodiments of the present invention are as follows.
上記式［Ｉ］で表わされる1,4−ジヒドロピリジンカル
ボン酸（１当量）と上記式［II］で表わされるアゼチジ
ニウム塩（1.0ないし2.0当量）とを塩基の存在下溶媒中
で、通常の反応温度すなわち−20℃ないし200℃、好ま
しくは−10℃ないし150℃の範囲で通常の反応時間すな
わち48時間以内、多くは24時間程度反応させることによ
って実施することができる。該塩基としては例えばトル
エチルアミン，ジエチルイソプロピルアミン，ピリジン
等のアミン類；苛性ソーダ，苛性カリ，炭酸カリ等の無
機アルカリ塩類；NaH，ＫＨ，CaH2等の水素化金属；ｎ
−BuLi等のアルキル金属等をアゼチジニウム塩に対して
１ないし２当量の範囲内で用いることができる。The 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid represented by the above formula [I] (1 equivalent) and the azetidinium salt represented by the above formula [II] (1.0 to 2.0 equivalent) in a solvent in the presence of a base at a normal reaction temperature. That is, it can be carried out by reacting in the range of -20 ° C to 200 ° C, preferably -10 ° C to 150 ° C, for a normal reaction time, that is, within 48 hours, most of which is about 24 hours. Examples of the base include amines such as tolethylamine, diethylisopropylamine and pyridine; inorganic alkali salts such as caustic soda, potassium hydroxide and potassium carbonate; metal hydrides such as NaH, KH and CaH 2 ; n
An alkyl metal such as -BuLi can be used within a range of 1 to 2 equivalents with respect to the azetidinium salt.
ここで用いられる溶媒としては、水，メタノール，エタ
ノール等のアルコール類；クロロホルム，メチレンクロ
リド等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン，トルエン等の
炭化水素類；エーテル，テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類；ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等
の非プロトン性極性溶媒等が好ましく用いることができ
る。Solvents used here include water, alcohols such as methanol and ethanol; halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as ether and tetrahydrofuran; dimethylformamide and dimethyl. An aprotic polar solvent such as sulfoxide can be preferably used.
かかる反応を実施した後、目的物の単離精製は、通常の
操作、例えば、抽出，再結晶，クロマトグラフイーなど
によって達成することができる。After carrying out such a reaction, the isolation and purification of the desired product can be achieved by a usual operation such as extraction, recrystallization, chromatography and the like.
本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法にお
いて、上記式［Ｉ］で表わされる1,4−ジヒドロピリジ
ンカルボン酸として光学活性体を用いた場合には、下記
式［III-a］、 〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は
前記式［Ｉ］および［II］の定義と同じ。〕 または下記式［III-b］、 〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は
前記式［Ｉ］および［II］の定義と同じ。〕 で表わされるＣ４位が単一の絶対配置である、即ち光学
活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加
塩を提供することができる。かかる光学活性な1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体のうち、特に上記式［III-a］で
表わされるものが、後述のように優れた薬理作用を有し
ており、循環器系用剤として有用である。In the method for producing a 1,4-dihydropyridine derivative of the present invention, when an optically active substance is used as the 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid represented by the above formula [I], the following formula [III-a], [In the formula, X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above formulas [I] and [II]. ] Or the following formula [III-b], [In the formula, X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above formulas [I] and [II]. ] The C4 position represented by is a single absolute configuration, that is, an optically active 1,4-dihydropyridine derivative or an acid addition salt thereof can be provided. Among such optically active 1,4-dihydropyridine derivatives, those represented by the above formula [III-a] have excellent pharmacological actions as described below and are useful as agents for cardiovascular system. .
すなわち本発明の第２の発明は、下記式［III-a］、 〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は
前記式［Ｉ］および［II］の定義と同じ。〕 で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体またはその
酸付加塩である。That is, the second invention of the present invention is the following formula [III-a], [In the formula, X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above formulas [I] and [II]. ] The 1,4-dihydropyridine derivative represented by or its acid addition salt.
かかるＸ，Ｙ，Ｚの組合せとしては、例えばＸがニトロ
基のときＹまたはＺのいずれかがフツ素原子で他方が水
素原子であるか、ＹおよびＺがともに水素原子であるか
あるいは、Ｘが塩素原子のとき、Ｙが塩素原子またはフ
ツ素原子，Ｚが水素原子であるのが後述する如く優れた
薬理作用を有するので好ましい。Examples of the combination of X, Y and Z include, for example, when X is a nitro group, either Y or Z is a fluorine atom and the other is a hydrogen atom, or both Y and Z are hydrogen atoms, or Is a chlorine atom or a fluorine atom, and Z is a hydrogen atom, since it has an excellent pharmacological action as described later,
かかる光学活性な上記式［III-a］または［III-b］を製
造する方法として、本発明の製造方法を用いるとき、目
的物がラセミ化を起すことがなく特に好ましい。When the production method of the present invention is used as a method for producing the above-mentioned optically active formula [III-a] or [III-b], the desired product is particularly preferable because it does not cause racemization.
一方、光学活性な前記式［Ｉ］で表わされる1,4−ジヒ
ドロピリジンカルボン酸は、前述のように公知の方法で
得られるが、本発明者らは、特に簡便かつ効率的でしか
も高い光学純度の1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸を
製造する方法を提案している［特願昭62-183628号］。On the other hand, the optically active 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid represented by the above formula [I] can be obtained by a known method as described above, but the present inventors have found that it is particularly simple and efficient and has high optical purity. Has proposed a method for producing 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid (Japanese Patent Application No. 62-183628).
この方法を説明するために以下に１例を明示した。An example has been specified below to illustrate this method.
（工程１）光学活性アセト酢酸エステルの合成 (S)-(-)-アセト酢酸１−フェニルエチル （工程２）Hantzsch法による1,4−ジヒドロピリジンの
合成 （一対のジアステレオマーの混合物） （工程３）ジアステレオマーの分別再結晶法による光学
分割 （工程４）エステル基の選択的開裂による1,4−ジヒド
ロピリジンカルボン酸の合成 本方法により簡便でかつ効率的に、高い光学純度をもつ
1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸が得られる。(Step 1) Synthesis of optically active acetoacetic acid ester (S)-(-)-acetoacetate 1-phenylethyl (Step 2) Synthesis of 1,4-dihydropyridine by Hantzsch method (Mixture of a pair of diastereomers) (Step 3) Optical resolution of diastereomers by fractional recrystallization method (Step 4) Synthesis of 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid by selective cleavage of ester group This method provides high optical purity in a simple and efficient manner.
1,4-dihydropyridinecarboxylic acid is obtained.
このようにして得られた下記式［Ｉ-a］または下記式
［Ｉ-b］で表わされる光学活性な1,4−ジヒドロピリジ
ンカルボン酸を用いて、エステル化することによりそれ
ぞれ対応する下記式［III-a］または下記式［III-b］で
表わされる光学活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその塩が製造される。The optically active 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid represented by the following formula [I-a] or the following formula [I-b] thus obtained is esterified to give the corresponding formula [I-a] III-a] or an optically active 1,4-dihydropyridine derivative represented by the following formula [III-b] or a salt thereof is produced.
〔上記式［Ｉ-a］，［Ｉ-b］，［III-a］および［III-
b］において、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は
前記式［Ｉ］および［II］の定義と同じ。〕 更に、上記式［Ｉ-a］または［Ｉ-b］で表わされる1,4
−ジヒドロピリジンカルボン酸を用いて、従来公知の種
々のエステル化方法により、それぞれ対応する上記式
［III-a］または［III-b］で表わされる光学活性な1,4
−ジヒドロピリジン誘導体が製造できる。 [The above formulas [I-a], [I-b], [III-a] and [III-
b], X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same definitions as those in the above formulas [I] and [II]. ] Further, 1,4 represented by the above formula [I-a] or [I-b]
-By using various conventionally known esterification methods using dihydropyridinecarboxylic acid, the corresponding optically active 1,4 represented by the above formula [III-a] or [III-b], respectively.
-Dihydropyridine derivatives can be prepared.
すなわち、上記式［Ｉ-a］または上記式［Ｉ-b］で表わ
される1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸を用いるか、
またはそのカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸ハライ
ド，酸無水物などを用いて、下記式［Ｖ］ 〔式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5は前記式［Ｉ］およ
び［II］の定義と同じ。〕 で表わされるアミノプロパノール類と好適な縮合剤や塩
基の存在下に反応せしめて、前記式［III-a］または［I
II-b］で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体が製
造される。That is, 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid represented by the above formula [Ia] or the above formula [Ib] is used,
Alternatively, using a reactive derivative of a carboxylic acid such as an acid halide or an acid anhydride, the following formula [V] [In the formula, R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are the same as defined in the above formulas [I] and [II]. ] In the presence of a suitable condensing agent or a base with an aminopropanol represented by the formula [III-a] or [I
II-b], a 1,4-dihydropyridine derivative is produced.
本発明によれば、前記式［III-a］または［III-b］で表
わされる光学活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導体また
はその酸付加塩は、血管拡張作用，血流増加作用，血圧
降下作用等優れた薬理作用を有している。According to the present invention, the optically active 1,4-dihydropyridine derivative represented by the above formula [III-a] or [III-b] or an acid addition salt thereof has a vasodilatory action, a blood flow increasing action and a blood pressure lowering action. It has an excellent pharmacological action.
1,4−ジヒドロピリジン類において、Ｃ４位の不斉炭素
に由来する光学異性体の間で薬理作用に差があることが
知られている。例えば、塩酸ニカルジピンでは(+)-異性
体の血管拡張作用は、(-)-異性体より３倍強いと報告さ
れている［Ｔ．Shibanuma et al：Chem．Pharm．Bul
l．，vol．28，2809-2812（1980）］。It is known that 1,4-dihydropyridines have different pharmacological actions among optical isomers derived from an asymmetric carbon at the C4 position. For example, in nicardipine hydrochloride, the vasodilatory effect of the (+)-isomer has been reported to be three times stronger than the (-)-isomer [T. Shibanuma et al: Chem. Pharm. Bul
l. , Vol. 28 , 2809-2812 (1980)].
５位のカルボン酸エステル部のエステル残基に不斉炭素
が存在するとき４位の不斉炭素とともに４種のジアステ
レオマーが存在し、それらの異性体間の薬理活性の差も
報告されている。例えば、2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ベンジル−３−ピロリジルメチルエステルにお
いては、（4S,S）体，（4S,R）体，（4R,S）体，（4R,
R）体の冠血管拡張作用のＥＤ100（μｇ，ia）が検討さ
れ、それぞれ0.57，1.6；9.1，3.1と報告されており、
その活性比は１：1/2.8：1/16：1/5.4と推定される
［Ｋ．Tamazawa；Ｊ．Med．Chem．，vol．29，2504-251
1（1986）］。When an asymmetric carbon is present in the ester residue of the carboxylic acid ester moiety at the 5-position, four diastereomers are present together with the asymmetric carbon at the 4-position, and differences in pharmacological activity between these isomers have also been reported. There is. For example, 2,6-dimethyl-4- (3-
In nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid benzyl-3-pyrrolidyl methyl ester, (4S, S) form, (4S, R) form, (4R, S) form, (4R ,
ED 100 (μg, ia) of coronary vasodilatory effect of (R) body was investigated and reported as 0.57, 1.6; 9.1, 3.1, respectively.
The activity ratio is estimated to be 1: 1 / 2.8: 1/16: 1 / 5.4 [K. Tamazawa; J. Med. Chem. , Vol. 29 , 2504-251
1 (1986)].
本発明者らは、光学活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導
体の薬理作用を鋭意検討した結果、前記式［III-a］ま
たは［III-b］で示される1,4−ジヒドロピリジン誘導体
のうち、(+)-旋光性をもつ光学異性体は(-)旋光性をも
つ光学異性体より血管拡張作用，血流増加作用，血圧降
下作用等の望ましい薬理作用が約800〜約1800倍強いこ
とを見いだした。(+)-旋光性を有する光学異性体の絶対
配置は、重原子法Ｘ線結晶構造解析により、Ｓ配置すな
わち前記式［III-a］であることを見い出した。The present inventors diligently studied the pharmacological action of an optically active 1,4-dihydropyridine derivative, and as a result, among the 1,4-dihydropyridine derivatives represented by the formula [III-a] or [III-b], It was found that the enantiomers with +)-optical activity have about 800 to about 1800 times more desirable pharmacological actions such as vasodilatory action, blood flow increasing action, and hypotensive action than the (-)-optical isomers. It was The absolute configuration of the optical isomer having (+)-optical activity was found to be the S configuration, that is, the above formula [III-a] by heavy atom method X-ray crystal structure analysis.
すなわち、本発明によれば、(+)-旋光性をもち、Ｃ４位
の絶対配置がＳ配置である前記式［III-a］で表わされ
る1,4−ジヒドロピリジン誘導体は強い血管拡張作用，
血流増加作用，血圧降下作用を有し、それらの作用持続
時間も長く極めて優れた薬理作用を有しており、医薬品
として有用である。That is, according to the present invention, a 1,4-dihydropyridine derivative represented by the above formula [III-a] having a (+)-optical activity and an absolute configuration at the C4 position being the S configuration has a strong vasodilator action,
It has an effect of increasing blood flow and an effect of lowering blood pressure, has a long duration of action, and has an extremely excellent pharmacological action, and is useful as a drug.
しかして本発明の第３の発明は下記式［III-a］ 〔上記式［III-a］において、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ1，Ｒ2，
Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は前記式［Ｉ］および［II］の定義
と同じである。〕 で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体またはその
酸付加塩を有効成分とする血管拡張剤，若しくは血圧降
下剤である。Therefore, the third invention of the present invention is represented by the following formula [III-a] [In the above formula [III-a], X, Y, Z, R 1 , R 2 ,
R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above formulas [I] and [II]. ] It is a vasodilator or a hypotensive agent containing the 1,4-dihydropyridine derivative or acid addition salt thereof represented by the following as an active ingredient.
本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、特に高血圧
症，脳血流障害，狭心症等の治療若しくは予防に有効で
ある。本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は強力な
カルシウム拮抗作用を有する。また、本発明の1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体は強力な血圧降下作用，血管拡張
作用を有するが、他方、抗血小板凝集作用は有さないと
いう特異的な薬理作用を有し作用選択性において優れて
いる。また本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は化
学的に安定な化合物であり、従って各種の剤型に製剤化
し易い等の利点も有する。The 1,4-dihydropyridine derivative of the present invention is particularly effective for treating or preventing hypertension, cerebral blood flow disorder, angina, etc. The 1,4-dihydropyridine derivative of the present invention has a strong calcium antagonistic action. Further, the 1,4-dihydropyridine derivative of the present invention has a strong antihypertensive action and vasodilatory action, but on the other hand, it has a specific pharmacological action of not having an antiplatelet aggregation action and is excellent in action selectivity. There is. Further, the 1,4-dihydropyridine derivative of the present invention is a chemically stable compound, and therefore has an advantage that it can be easily formulated into various dosage forms.
本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は経口的に、あ
るいは静脈内，皮下，筋肉的，経皮，直腸内等非経口的
に投与することができる。The 1,4-dihydropyridine derivative of the present invention can be administered orally or parenterally such as intravenously, subcutaneously, intramuscularly, transdermally, and rectally.
経口投与の剤型としては、例えば錠剤，丸剤，顆粒剤，
散剤，懸濁剤，カプセル剤等が挙げられる。Examples of the dosage form for oral administration include tablets, pills, granules,
Examples include powders, suspensions, capsules and the like.
錠剤の形態にするには、例えば乳糖，デンプン，結晶セ
ルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース，メ
チルセルロース，ポリビニルピロリドン等の結合剤；ア
ルギン酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，ラウリル硫
酸ナトリウム等の崩壊剤等を用いて通常の方法により成
形することができる。To form tablets, for example, excipients such as lactose, starch and crystalline cellulose; binders such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and polyvinylpyrrolidone; disintegrants such as sodium alginate, sodium hydrogen carbonate and sodium lauryl sulfate are used. And can be molded by a usual method.
丸剤，散剤，顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通
常の方法によって成形することができる。Similarly, pills, powders and granules can be formed by the usual method using the above-mentioned excipients and the like.
液剤，懸濁剤は、例えばトリカプリリン，トリアセチン
等のグリセリンエステル類，エタノール等のアルコール
類等を用いて通常の方法によって成形される。カプセル
剤は顆粒剤，散剤あるいは液剤等をゼラチン等のカプセ
ルに充填することによって成形される。The liquid agent and the suspension agent are molded by a usual method using, for example, glycerin esters such as tricaprylin and triacetin, alcohols such as ethanol and the like. Capsules are formed by filling capsules such as gelatin with granules, powders or liquids.
皮下，筋肉内，静脈内投与の剤型としては、水性あるい
は非水性溶液剤等の形態にある注射剤がある。水性溶液
剤は生理食塩水等が用いられる。The subcutaneous, intramuscular, and intravenous administration forms include injections in the form of aqueous or nonaqueous solutions. As the aqueous solution, physiological saline or the like is used.
本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は比較的、水に
易溶性であるため注射剤として使用し易い。非水溶性溶
液剤は、例えばプロピレングリコール，ポリエチレング
リコール，オリーブ油，オレイン酸エチル等が用いら
れ、これらに必要に応じて防腐剤，安定剤等が添加され
る。注射剤はバクテリア保留フィルターをとおす過，
殺菌剤の配合等の処理を適宜行うことによって無菌化さ
れる。Since the 1,4-dihydropyridine derivative of the present invention is relatively soluble in water, it can be easily used as an injection. As the non-aqueous solution, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethyl oleate and the like are used, and if necessary, a preservative, a stabilizer and the like are added. Injections pass through bacteria-retaining filters,
It is sterilized by appropriately performing treatment such as blending of a bactericide.
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤，クリーム剤等
が挙げられ、軟膏剤はヒマシ油，オリーブ油等の脂肪
油；ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油；ジエチ
レングリコール，ソルビタンモノ脂肪酸エステル等の乳
化剤等を用いて通常の方法によって成形される。Examples of dosage forms for transdermal administration include ointments and creams. Fatty oils such as castor oil and olive oil are used as ointments; vaseline and the like are used, and creams are fatty oils; diethylene glycol, sorbitan monofatty acid ester. It is molded by an ordinary method using an emulsifier and the like.
直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセル等の通常
の坐剤が用いられる。For rectal administration, usual suppositories such as gelatin soft capsules are used.
本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体の投与量は、疾
患の種類，投与経路，患者の年令，性別，疾患の程度な
どによって異なるが、通常成人一人あたり0.5〜75mg／
日、好ましくは１〜20mg／日である。The dose of the 1,4-dihydropyridine derivative of the present invention varies depending on the type of disease, administration route, age of patient, sex, degree of disease, etc., but is usually 0.5 to 75 mg / adult per adult.
The day is preferably 1 to 20 mg / day.
以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
参考例１ ＜(S)-(-)-アセト酢酸１−フェニルエチル＞ ベンゼン(10ml)に(S)-(-)-1-フェニルエタノール（東京
化成）(4.88g)とトリエチルアミン（１ml)を加え、75℃
に加温し、撹拌下ジケテン(3.76ml)を滴下し、更に１時
間加温した。溶媒を減圧留去し、残留物をジクロロメタ
ンに溶かし、水洗，芒硝乾燥後、溶媒を留去し、残留物
を減圧蒸留し、bp2.5mmHg123〜123.5゜の留分を集めると
目的物7.05gが得られた。Reference Example 1 <(S)-(-)-acetoacetate 1-phenylethyl> benzene (10 ml) was charged with (S)-(-)-1-phenylethanol (Tokyo Kasei) (4.88 g) and triethylamine (1 ml). In addition, 75 ℃
The mixture was heated to 0 ° C, diketene (3.76 ml) was added dropwise with stirring, and the mixture was further heated for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane, washed with water, dried over Glauber's salt, the solvent was distilled off, and the residue was distilled under reduced pressure to collect 7.05 g of the desired product at a fraction of bp2.5mmHg123-123.5 °. Was obtained.
［α］▲22 D▼−84.4゜（Ｃ＝1.00，EtOH）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm： 1.57(d,3H,J＝6.6Hz)，2.22(s,3H)， 3.44(s,2H)，5.93(q,1H,J＝6.6Hz)， 7.33(m,5H)． 参考例２ ＜(S)-(-)-３−アミノクロトン酸１−フェニルエチル＞ (S)-(-)-アセト酢酸１−フェニルエチル(14.0g)をメタ
ノール（50ml）に溶かし、氷冷下アンモニアガスを約10
分通じ、ドライアイス−アセトンのコールドフィンガー
を装着して一夜撹拌した。溶媒を留去したのち、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（９：１）により溶出される画分を集
めて目的とする(S)-(-)-３−アミノクロトン酸１−フェ
ニルエチル（［α］▲22 D−▼159.9゜（Ｃ＝0.55,EtO
H），ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm：1.53(d,3H),1.86(s,3
H),4.62(s,1H)，5.92(q,1H)，7.36(s,5H)）が得られ
た。[Α] ▲ 22 D ▼ -84.4 ° (C = 1.00, EtOH) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.57 (d, 3H, J = 6.6Hz), 2.22 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 5.93 (q, 1H, J = 6.6Hz), 7.33 (m, 5H). Reference Example 2 <1-phenylethyl (S)-(-)-3-aminocrotonate> 1-phenylethyl (S)-(-)-acetoacetate (14.0 g) was dissolved in methanol (50 ml) and cooled with ice. Lower ammonia gas about 10
The mixture was separated, stirred with a dry ice-acetone cold finger attached overnight. After evaporating the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fractions eluted with n-hexane-ethyl acetate (9: 1) were collected to obtain the desired (S)-(-)-3- 1-Phenylethyl aminocrotonate ([α] ▲ 22 D − ▼ 159.9 ° (C = 0.55, EtO
H), NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.53 (d, 3H), 1.86 (s, 3
H), 4.62 (s, 1H), 5.92 (q, 1H), 7.36 (s, 5H)) were obtained.
参考例３ ＜(R)-(+)-アセト酢酸１−フェニルエチル＞ 参考例１と同様にして(R)-(+)-１−フェニルエタノール
（チッソ）より(R)-(+)-アセト酢酸１−フェニルエチル
を合成した。 Reference Example 3 <(R)-(+)-acetoacetate 1-phenylethyl> In the same manner as in Reference Example 1, from (R)-(+)-1-phenylethanol (Chisso), (R)-(+)- 1-Phenylethyl acetoacetate was synthesized.
物性値は下記のとおり。The physical properties are as follows.
［α］▲23 D▼＋96.8゜（Ｃ＝1.00，EtOH） 参考例 ４ ＜１−ベンジル−1,3,3−トリメチルアゼチジニウムト
リフルオロメタンスルホネート＞ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−2,2−ジメ
チルプロパノール(376mg)とピリジン（190μｌ）とを無
水ＣＨ2Cl2に溶解し、０℃に冷却し、これにアルゴン雰
囲気下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（370μ
ｌ）を撹拌下に滴下した。[Α] ▲ 23 D ▼ + 96.8 ° (C = 1.00, EtOH) Reference Example 4 <1-benzyl-1,3,3-trimethylazetidinium trifluoromethanesulfonate> 3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropanol (376 mg) and pyridine (190 μl) Was dissolved in anhydrous CH 2 Cl 2 and cooled to 0 ° C., and trifluoromethanesulfonic anhydride (370 μm) was added thereto under an argon atmosphere.
1) was added dropwise with stirring.
反応混合物を０℃で10分間撹拌した。この反応混合物を
重曹の氷水溶液にあけ、炭酸ガスの発生が終了するまで
撹拌した。The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was poured into an aqueous solution of sodium bicarbonate in ice and stirred until the generation of carbon dioxide gas was completed.
有機層を分離し、水層をＣＨ2Cl2で抽出し、これを有機
層に合し、水洗し、芒硝乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣の固体を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液より結晶
化すると、目的物が60％の収率(378mg)で得られた。The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 , the organic layer was combined, washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
The residual solid was crystallized from a mixed solution of ethyl acetate and n-hexane to obtain the desired product in a yield of 60% (378 mg).
物性値は下記のとおり。The physical properties are as follows.
m.p. 92.2〜93.0℃ ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm： 0.96(s,3H)，1.04(s,3H)，3.30(s,3H)， 3.95(d,2H)，4.41(d,2H),4.55(s,2H)， 7.4-7.6(brs,5H)． 参考例５ ＜１−ベンジル−1,3,3−トリメチルアゼチジニウムヨ
ージド＞ １−ベンジル−3,3−ジメチルアゼチジン（参考文献；
Ａ．Ｇ．Anderson：Ｊ．Org．Chem．vol．33，2123(196
8)参照）の354mgを10mlのアセトニトリルに溶解し、氷
冷下ヨードメチル(308mg)を添加し、６時間撹拌した。
エーテルを加えて析出する結晶を取し、エタノールか
ら再結晶し、目的物560mg（m.p.161〜163℃）を得た。mp 92.2-93.0 ° C NMR (CDCl 3 ) δppm: 0.96 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.95 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.55 (s , 2H), 7.4-7.6 (brs, 5H). Reference Example 5 <1-benzyl-1,3,3-trimethylazetidinium iodide> 1-benzyl-3,3-dimethylazetidine (Reference;
A. G. Anderson: J. Org. Chem. vol. 33, 2123 (196
8)) was dissolved in 10 ml of acetonitrile, iodomethyl (308 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 6 hours.
Ether was added and the precipitated crystals were collected and recrystallized from ethanol to obtain 560 mg of the desired product (mp 161-163 ° C).
実施例１ ＜(4R)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル(1S)−１−フェニルエチル＞ ２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（10.14g）
とアセト酢酸メチル(6.96g)とをトルエン(80ml)にとか
し、氷冷撹拌下塩化水素を10分間通じ一夜放置した。Example 1 <(4R) -2,6-Dimethyl-4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl (1S) -1-phenylethyl> 2 -Fluoro-5-nitrobenzaldehyde (10.14g)
And methyl acetoacetate (6.96 g) were dissolved in toluene (80 ml), and hydrogen chloride was stirred for 10 minutes under ice-cooling, and the mixture was allowed to stand overnight.
エーテルを加えて、水洗，芒硝乾燥後溶媒を留去すると
黄色の油状物が得られた。残渣の一部(7.2g)をイソプロ
ピルアルコール(30ml)にとかし、参考例２で得られた
(S)-(-)-３−アミノクロトン酸１−フェニルエチル(4.9
5g)を加え、次いでトリエチルアミン(2.5ml)を加えて４
時間加熱還流した。Ether was added, washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give a yellow oil. A part of the residue (7.2 g) was dissolved in isopropyl alcohol (30 ml) to obtain in Reference Example 2.
1-phenylethyl (4.9) (S)-(-)-3-aminocrotonate
5 g) and then triethylamine (2.5 ml) to add 4
Heated to reflux for hours.
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７：３）で溶
出される画分を集めると2,6−ジメチル−４−（２−フ
ルオロ−５−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸メチル(S)−１−フェニルエチル
のジアステレオマーの混合物(8.1g)が得られた。The solvent was evaporated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fractions eluted with n-hexane-ethyl acetate (7: 3) were collected to collect 2,6-dimethyl-4- (2-fluoro-5). A mixture of diastereomers of (nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (S) -1-phenylethyl (8.1 g) was obtained.
得られた一対のジアステレオマーの混合物である2,6−
ジメチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル
(S)−１−フェニルエチルは、シリカゲルＴＬＣ（Merc
k，Ｆ254，0.25mm）（展開溶媒ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル：７／３）を用いて数回展開するとそれぞれのジアス
テレオマーに分離できた。2,6- which is a mixture of the obtained pair of diastereomers
Dimethyl-4- (2-fluoro-5-nitrophenyl)
-1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid methyl ester
(S) -1-phenylethyl is silica gel TLC (Merc
(k, F 254 , 0.25 mm) (developing solvent n-hexane-ethyl acetate: 7/3), several diastereomers could be separated.
ジアステレオマーの混合物をエーテル−ヘキサンを用い
て分別再結晶を行い、3.28gの(4R)−2,6−ジメチル−４
−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル(1S)−１−フ
ェニルエチルが得られた。The mixture of diastereomers was fractionally recrystallized from ether-hexane to give 3.28 g of (4R) -2,6-dimethyl-4.
There was obtained methyl (1S) -1-phenylethyl- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate.
（物性値） m.p. 147-149℃ ［α］▲20 D▼＋166゜（Ｃ＝1.00，EtOH） ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm 1.54(d,J＝6.6Hz,3H)，2.31(s,3H)， 2.34(s,3H)，3.62(s,3H)，5.32(s,1H)， 5.85(q,J＝6.6Hz,1H)，5.9(s,1H)， 6.9〜7.3(m,6H)，7.9-8.2(m,2H) ＩＲ（ＫBr）ν▲cm-1 max▼： 3350，1695，1680，1490，1345 実施例２ ＜(4R)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル(1S)−１−フェニルエチル＞ 実施例１で得られた分別再結晶の母液を用いてｎ−ヘキ
サン−エールで分別再結晶を行うと、(4R)−2,6−ジメ
チル−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル(1S)−
１−フェニルエチル(1.3g)が得られた。(Physical properties) mp 147-149 ° C [α] ▲ 20 D ▼ + 166 ° (C = 1.00, EtOH) NMR (CDCl 3 ) δppm 1.54 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 5.85 (q, J = 6.6Hz, 1H), 5.9 (s, 1H), 6.9 ~ 7.3 (m, 6H), 7.9 -8.2 (m, 2H) IR (KBr) ν ▲ cm-1 max ▼: 3350, 1695, 1680, 1490, 1345 Example 2 <(4R) -2,6-Dimethyl-4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl (1S) -1-phenylethyl> Implementation Using the mother liquor of the fractional recrystallization obtained in Example 1, fractional recrystallization was carried out with n-hexane-ale, and (4R) -2,6-dimethyl-4- (2-fluoro-5-nitrophenyl)- 1,
Methyl 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (1S)-
1-Phenylethyl (1.3 g) was obtained.
（物性値） m.p. 170-172℃ ［α］▲20 D▼＋237゜（Ｃ＝1.00，EtOH） ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm： 1.34(d,J＝6.6Hz,3H)，2.31(s,6H)， 3.63(s,3H)，5.37(s,1H)， 5.8(q,J＝6.6Hz,1H)，5.9(s,1H)， 7.0〜7.3(m,6H)，8.2-8.3(m,2H) ＩＲ（ＫBr）ν▲cm-1 max▼： 3380，1710，1690，1490，1350 実施例３ ＜(4R)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−ニ
トロフェニル）−３−メトキシカルボニル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸の合成＞ 実施例１で得られた(4R)−2,6−ジメチル−４−（２−
フルオロ−５−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸メチル(1S)−１−フェニルエ
チル(1.054g)をジクロロメタン（５ml）に溶かし、氷冷
下アルゴン雰囲気下でヨードトリメチルシラン（400μ
ｌ）を滴下した。室温にもどし、一夜撹拌した。(Physical properties) mp 170-172 ° C [α] ▲ 20 D ▼ + 237 ° (C = 1.00, EtOH) NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.34 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.31 (s, 6H) , 3.63 (s, 3H), 5.37 (s, 1H), 5.8 (q, J = 6.6Hz, 1H), 5.9 (s, 1H), 7.0 to 7.3 (m, 6H), 8.2-8.3 (m, 2H ) IR (KBr) ν ▲ cm-1 max ▼: 3380, 1710, 1690, 1490, 1350 Example 3 <Synthesis of (4R) -2,6-dimethyl-4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid> Obtained in Example 1. (4R) -2,6-dimethyl-4- (2-
Fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl (1S) -1-phenylethyl (1.054 g) was dissolved in dichloromethane (5 ml), and iodotrimethyl was added under argon atmosphere under ice cooling. Silane (400μ
l) was added dropwise. The mixture was returned to room temperature and stirred overnight.
反応混合物を氷冷し、NaＳＯ3水溶液を加えた。氷冷下
強く撹拌すると、約15分で、淡黄色の結晶が析出した。
結晶を取した。液を分液し、水層をジクロロメタン
−エタノールで抽出し、有機層に合し、芒硝乾燥し、溶
媒を留去し、残渣をメタノールより結晶化させた。取
した結晶と合し、メタノールより再結晶を行い目的物
（480mg，収率：59％）を得た。The reaction mixture was ice-cooled and NaSO 3 aqueous solution was added. After stirring vigorously under ice cooling, pale yellow crystals were precipitated in about 15 minutes.
I took crystals. The liquid was separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane-ethanol, combined with the organic layer, dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was crystallized from methanol. The crystals were combined and recrystallized from methanol to obtain the desired product (480 mg, yield: 59%).
（物性値） m.p. 183℃ ［α］▲20 D▼＋31゜（Ｃ＝1.00，EtOH） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δppm： 2.28(s,6H)，3.51(s,3H)，5.18(s,1H)， 7.34(dd,J＝10Hz,1H)，8.1(m,2H)， 8.99(br s,1H)，11.75(br s,1H) ＩＲ（ＫBr）ν▲cm-1 max▼： 3350，1670，1660，1220 実施例４ ＜(4R)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−ニ
トロフェニル）−３−メトキシカルボニル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸の合成＞ 実施例３と同様な方法により、実施例２で得られた(4R)
−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
メチル(1S)−１−フェニルエチル(1.30g)とヨードトリ
メチルシラン(0.49ml)とを反応させて、目的物（0.59
g，収率59％）を得た。(Physical properties) mp 183 ° C [α] ▲ 20 D ▼ + 31 ° (C = 1.00, EtOH) NMR (d 6 -DMSO) δppm: 2.28 (s, 6H), 3.51 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 10Hz, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.99 (br s, 1H), 11.75 (br s, 1H) IR (KBr) ν ▲ cm-1 max ▼: 3350, 1670, 1660, 1220 Example 4 <Synthesis of (4R) -2,6-dimethyl-4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid> The same as Example 3. (4R) obtained in Example 2 by various methods.
-2,6-Dimethyl-4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl (1S) -1-phenylethyl (1.30 g) and iodotrimethylsilane ( 0.49 ml) to react with the desired product (0.59 ml
g, yield 59%) was obtained.
（物性値） m.p. ：182℃ ［α］▲20 D−33゜（Ｃ＝1.00，EtOH） ＩＲ（ＫBr）νcm-1 max▼： 3350，1670，1660，1225 実施例５ ＜(4R)-(-−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸メチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,2−ジメチルプロピル＞ 実施例３で得られた(4S)−2,6−ジメチル−４−（２−
フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メトキシカルボ
ニル−1,4−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸(2.49g)
と３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−2,2−ジ
メチルプロパノール(1.87g)とジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(2.39g)と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン(123mg)とをジクロロメタンに溶解し室温下４日間撹
拌した。析出した固体を別し、液を濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸
エチルの混液より溶出される画分を集めると目的物（遊
離塩基）(3.05g)が得られ、塩化水素で処理して塩酸塩
とした。(Physical properties) mp: 182 ° C [α] ▲ 20 D −33 ° (C = 1.00, EtOH) IR (KBr) ν cm-1 max ▼: 3350, 1670, 1660, 1225 Example 5 <(4R)-(-2,6-dimethyl-4- (2-fluoro-5-
Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl 3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropyl> (4S) -2 obtained in Example 3 6-dimethyl-4- (2-
Fluoro-5-nitrophenyl) -3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid (2.49 g)
And 3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropanol (1.87g), dicyclohexylcarbodiimide (2.39g) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (123mg) were dissolved in dichloromethane. The mixture was stirred at room temperature for 4 days. The precipitated solid was separated, the liquid was concentrated, and subjected to silica gel column chromatography, and the fractions eluted from the hexane-ethyl acetate mixture were collected to obtain the desired product (free base) (3.05 g). Treatment with hydrogen gave the hydrochloride salt.
（塩酸塩） m.p.約180゜（アセトンより結晶化） ［α］25 D−114゜（Ｃ＝1.00，EtOH） 元素分析 Ｃ29Ｈ34ＦＮ3Ｏ6・ＨCl： 理論値(%)Ｃ：60.47Ｈ：6.12Ｎ：7.29 測定値(%)Ｃ：59.99Ｈ：6.10Ｎ：7.26 ＩＲ（ＫＢ）νmax cm-1▼： 3400▲，1698，1676▼，1526，1486，1344， 1212，1116 実施例６ ＜(4S)-(+)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５
−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸メチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,2−ジメチルプロピル＞ 実施例４で得られた(4R)−2,6−ジメチル−４−（２−
フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メトキシカルボ
ニル−1,4−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸(2.93g)
と３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−2,2−ジ
メチルプロパノール(2.33g)とジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(2.69g)と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン(151mg)とをジクロロメタン(30ml)に加えて室温下４
日間反応させた。析出した固体を別し、液を濃縮乾
固しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチルの混液より溶出される画分を集めると
目的物（遊離塩基）(3.58g)が得られ、塩化水素で処理
して塩酸塩が得られた。(Hydrochloride) mp Approx. 180 ° (crystallized from acetone) [α] 25 D −114 ° (C = 1.00, EtOH) Elemental analysis C 29 H 34 FN 3 O 6 · HCl: Theoretical value (%) C: 60.47 H: 6.12 N: 7.29 Measured value (%) C: 59.99 H: 6.10 N: 7.26 IR (KB) ν max cm-1 ▼: 3400 ▲, 1698, 1676 ▼, 1526, 1486, 1344, 1212, 1116 Example 6 <(4S)-(+)-2,6-dimethyl-4- (2-fluoro-5)
-Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl 3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropyl> (4R) -2 obtained in Example 4 , 6-Dimethyl-4- (2-
Fluoro-5-nitrophenyl) -3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid (2.93 g)
And 3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropanol (2.33 g), dicyclohexylcarbodiimide (2.69 g) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (151 mg) in dichloromethane (30 ml) In addition to room temperature 4
Reacted for days. The precipitated solid was separated, the liquid was concentrated to dryness and subjected to silica gel column chromatography, and the fraction eluted from the hexane-ethyl acetate mixture was collected to obtain the desired product (free base) (3.58 g), Treatment with hydrogen chloride gave the hydrochloride salt.
（塩酸塩） m.p. 180゜（アセトンより結晶化） ［α］▲25 D▼＋115゜（Ｃ＝1.00，EtOH） 元素分析値 Ｃ29Ｈ34ＦＮ3Ｏ6・ＨCl： 理論値(%)Ｃ：60.47Ｈ：6.12Ｎ：7.29 測定値(%)Ｃ：60.30Ｈ：6.14Ｎ：7.20 ＩＲ（ＫＢr）ν▲max cm-1▼： 3400，1698，1676，1526，1486，1344， 1212，1116 実施例７ ＜(4R)−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル(1
S)−１−フェニルエチル＞ ｍ−ニトロベンズアルデヒド(4.53g)と３−アミノクロ
トン酸メチル(3.45g)と参考例１で得られた(S)-(-)-ア
セト酢酸１−フェニルエチル(6.18g)とイソプロピルア
ルコール(40ml)に溶解し、５時間加熱還流した。(Hydrochloride) mp 180 ° (crystallized from acetone) [α] ▲ 25 D ▼ + 115 ° (C = 1.00, EtOH) Elemental analysis value C29H34FN 3 O 6 · HCl: Theoretical value (%) C: 60.47H: 6.12 N: 7.29 Measured value (%) C: 60.30H: 6.14 N: 7.20 IR (KBr) ν ▲ max cm-1 ▼: 3400, 1698, 1676, 1526, 1486, 1344, 1212, 1116 Example 7 <(4R) -2,6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl)
Methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (1
S) -1-Phenylethyl> m-nitrobenzaldehyde (4.53 g), methyl 3-aminocrotonate (3.45 g), and 1-phenylethyl (S)-(-)-acetoacetate obtained in Reference Example 1 6.18 g) and isopropyl alcohol (40 ml) were dissolved and the mixture was heated under reflux for 5 hours.
反応液より溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル混液により溶出される画分を集めると、目的物を
含むジアステレオマー混合物(4.2g)が得られた。The solvent was distilled off from the reaction solution, the residue was subjected to silica gel chromatography, and the fractions eluted with a dichloromethane-n-hexane-ethyl acetate mixed solution were collected to give a diastereomer mixture (4.2 g) containing the desired product. Was obtained.
このジアステレオマーの混合物をエーテル−ｎ−ヘキサ
ン混液より結晶化させ、分別再結晶を行うと、目的とす
る(4R)−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル(1
S)−１−フェニルエチルが1.39g得られた。Crystallization of this mixture of diastereomers from an ether-n-hexane mixture and fractional recrystallization gave the desired (4R) -2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl).
Methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (1
1.39 g of S) -1-phenylethyl was obtained.
このものの物性値は下記のとおり。The physical properties of this product are as follows.
m.p. 156-157℃（エタノールより再結晶） ［α］▲25 D▼＋123゜（Ｃ＝1.00，MeOH） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm： 1.54(d,3H,J＝6.5Hz)，2.33(s,3H)， 2.37(s,3H)，3.65(s,3H)，5.12(s,1H)， 5.71(bs,1H)，5.80(q,1H,J＝6.5Hz)， 2.9-7.3(m,6H)，7.53(d,1H,J＝7Hz)， 7.8-8.1(m,2H)． ＩＲ（ＫＢr）ν▲max cm-1▼： 3340，1675，1530，1495，1350，1220． 実施例８ ＜(4S)−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル(1
R)−１−フェニルエチル＞ 参考例３により得られた(R)-(+)-アセト酢酸１−フェニ
ルエチル(2.06g)とｍ−ニトロベンズアルデヒド(1.51g)
と３−アミノクロトン酸メチル(1.15g)とをイソプロピ
ルアルコール(20ml)に溶解し、４時間加熱還流した。溶
媒を留去した後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ジクロロメタン−酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンの混液より溶出される画分を集めると、目的物を含
むジアステレオマー混合物(1.18g)が得られた。mp 156-157 ° C (recrystallized from ethanol) [α] ▲ 25 D ▼ + 123 ° (C = 1.00, MeOH) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.54 (d, 3H, J = 6.5Hz), 2.33 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 5.12 (s, 1H), 5.71 (bs, 1H), 5.80 (q, 1H, J = 6.5Hz), 2.9-7.3 ( m, 6H), 7.53 (d, 1H, J = 7Hz), 7.8-8.1 (m, 2H). IR (KBr) ν ▲ max cm -1 ▼: 3340, 1675, 1530, 1495, 1350, 1220. Example 8 <(4S) -2,6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl)
Methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (1
R) -1-Phenylethyl> 1-phenylethyl (R)-(+)-acetoacetate (2.06 g) obtained in Reference Example 3 and m-nitrobenzaldehyde (1.51 g)
And methyl 3-aminocrotonate (1.15 g) were dissolved in isopropyl alcohol (20 ml), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After evaporating the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fractions eluted from the dichloromethane-ethyl acetate-n-hexane mixture were collected to give a diastereomer mixture (1.18 g) containing the desired product. Was obtained.
エーテル−ｎ−ヘキサンより結晶化、分別再結晶を行う
と目的物である(4S)−2,6−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸メチル(1R)−１−フェニルエチル(515mg)が得られ
た。Crystallization from ether-n-hexane and fractional recrystallization yielded the desired product, (4S) -2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid. Methyl (1R) -1-phenylethyl (515 mg) was obtained.
物性値は下記のとおり。 The physical properties are as follows.
m.p.155.5-155.6℃（エタノールより再結晶） ［α］▲25 D▼＋124゜（Ｃ＝1.00，MeOH） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm： 1.54(d,3H,J＝6.5Hz)，2.33(s,3H)， 2.37(s,3H)，3.65(s,3H)，5.12(s,1H)， 5.71(bs,1H)，5.80(q,1H,J＝6.5Hz)， 6.9-7.3(m,6H)，7.53(d,1H,J＝7Hz)， 7.85-8.10(m,2H)． ＩＲ（ＫＢr）ν▲max cm-1▼： 3340，1675，1530，1495，1350，1220． 実施例９ ＜(4S)−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−３−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−
５−カルボン酸＞ 実施例７で得られた(4R)−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸メチル(1S)−１−フェニルエチル(1.045g)をジ
クロロメタン（５ml）と四塩化炭素（５ml）の混液に溶
解し、アルゴン雰囲気下に氷冷撹拌しヨードトリメチル
シラン(0.41ml)を滴下した。氷浴を除去し、反応液の温
度を徐々に室温にもどし、３時間撹拌した。反応終了
後、亜硫酸ソーダ水溶液を滴下すると、反応液は淡黄色
に褐色した。析出した固体を取し、水洗したあと、メ
タノールに溶解し、不溶物を別し、液を濃縮・乾固
し、目的物(64.7mg)が得られた。mp155.5-155.6 ° C (recrystallized from ethanol) [α] ▲ 25 D ▼ + 124 ° (C = 1.00, MeOH) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.54 (d, 3H, J = 6.5Hz), 2.33 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 5.12 (s, 1H), 5.71 (bs, 1H), 5.80 (q, 1H, J = 6.5Hz), 6.9-7.3 (m, 6H), 7.53 (d, 1H, J = 7Hz), 7.85-8.10 (m, 2H). IR (KBr) ν ▲ max cm -1 ▼: 3340, 1675, 1530, 1495, 1350, 1220. Example 9 <(4S) -2,6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl)
-3-Methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-
5-carboxylic acid> (4R) -2,6-dimethyl-4- (3-obtained in Example 7
Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl (1S) -1-phenylethyl (1.045 g) was dissolved in a mixture of dichloromethane (5 ml) and carbon tetrachloride (5 ml), and the mixture was placed under an argon atmosphere. After stirring with ice-cooling, iodotrimethylsilane (0.41 ml) was added dropwise. The ice bath was removed, the temperature of the reaction solution was gradually returned to room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. After completion of the reaction, an aqueous solution of sodium sulfite was added dropwise, and the reaction solution turned pale yellow and brown. The precipitated solid was taken, washed with water, dissolved in methanol, the insoluble matter was separated, and the solution was concentrated and dried to obtain the desired product (64.7 mg).
物性値は下記のとおり。The physical properties are as follows.
m.p.181-182℃（decomp．） （メタノールより再結晶） ［α］▲23 D▼＋38.5゜（Ｃ＝0.501，MeOH） 1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δppm： 2.29(s,6H)，3.56(s,3H)，5.00(s,1H)， 7.6(m,2H)，7.9(m,2H)，8.90(s,1H)， 11.75(bs,1H)． ＩＲ（ＫＢr）ν▲max cm-1▼： 3350，1660，1530，1480，1350，1225． Milli MS：M/Z332.0989（Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ6） 実施例１０ ＜(4R)−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−３−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−
５−カルボン酸＞ 実施例８で得られた(4S)−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸メチル(1R)−フェニルエチル(200mg)をジクロ
ロメタン（２ml）と四塩化炭素（２ml）の混液に溶解
し、アルゴンガス雰囲気下氷冷した。これにヨードトリ
メチルシラン(0.078ml)を滴下した。氷浴を除去し、室
温にもどし３時間撹拌した。実施例９と同様に処理して
目的物(66mg)を得た。mp181-182 ° C (decomp.) (recrystallized from methanol) [α] ▲ 23 D ▼ + 38.5 ° (C = 0.501, MeOH) 1 H-NMR (d 6 -DMSO) δppm: 2.29 (s, 6H) , 3.56 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 11.75 (bs, 1H). IR (KBr) ν ▲ max cm-1 ▼: 3350, 1660, 1530, 1480, 1350, 1225. Milli MS: M / Z332.0989 (C 16 H 16 N 2 O 6) Example 10 <(4R) -2,6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl)
-3-Methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-
5-carboxylic acid> (4S) -2,6-dimethyl-4- (3-obtained in Example 8
Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl (1R) -phenylethyl (200 mg) was dissolved in a mixture of dichloromethane (2 ml) and carbon tetrachloride (2 ml) and cooled with ice under an argon gas atmosphere. did. Iodotrimethylsilane (0.078 ml) was added dropwise to this. The ice bath was removed, the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 hours. This was treated in the same manner as in Example 9 to obtain the desired product (66 mg).
物性値は下記のとおり。The physical properties are as follows.
m.p.180-181℃（decomp） ［α］▲23 D▼−38.7゜（Ｃ＝0.500，MeOH） 1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δppm： 2.28(s,6H)，3.55(s,3H)，5.00(s,1H)， 7.6(m,2H)，7.9(m,2H)，8.90(s,1H)， 11.75(bs,1H)． ＩＲ（ＫＢr）ν▲max cm-1▼： 3350，1660，1530，1480，1350，1225． Milli MS：M/Z332.0957（Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ6） 実施例１１ ＜(4R)-(-)−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸メチ
ル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−2,2−ジ
メチルプロピル＞ 実施例９で得られた(4S)−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−３−メトキシカルボニル−1,4−ジ
ヒドロピリジン−５−カルボン酸(78mg)と３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）−2,2−ジメチルプロパノ
ール(72.9mg)とジシクロヘキシルカルボジイミド(72.6m
g)と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン(4.3mg)をジ
シクロメタン（２mlに加え、室温下６日間撹拌した。沈
澱を別し、液より溶媒を留去し残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルより溶出される画分を集めると目的物（遊離塩
基）(87mg)が得られた。mp180-181 ° C (decomp) [α] ▲ 23 D ▼ -38.7 ° (C = 0.500, MeOH) 1 H-NMR (d 6 -DMSO) δppm: 2.28 (s, 6H), 3.55 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 11.75 (bs, 1H). IR (KBr) ν ▲ max cm-1 ▼: 3350, 1660, 1530, 1480, 1350, 1225. Milli MS: M / Z332.0957 (C 16 H 16 N 2 O 6) Example 11 <(4R)-(-)-2,6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl 3- (N-benzyl-N-methyl) Amino) -2,2-dimethylpropyl> (4S) -2,6-dimethyl-4- (3- obtained in Example 9
Nitrophenyl) -3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid (78 mg), 3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropanol (72.9 mg) and dicyclohexylcarbodiimide ( 72.6m
g) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (4.3 mg) were added to dicyclomethane (2 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 6 days, the precipitate was separated, the solvent was distilled off from the liquid, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Then, the fraction eluted from n-hexane-ethyl acetate was collected to obtain the desired product (free base) (87 mg).
エーテル−塩化水素により塩酸塩が得られた。The hydrochloride salt was obtained with ether-hydrogen chloride.
物性値は下記のとおり。The physical properties are as follows.
［α］▲22 D▼−54゜（Ｃ＝1.00，EtOH）（遊離塩基） ［α］▲22 D▼−75゜（Ｃ＝1.00，EtOH）（塩酸塩） 遊離塩基 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm： 0.83(s,3H)，0.87(s,3H)，2.08(s,3H)， 2.24(s,2H)，2.31(s,3H)，2.32(s,3H)， 3.44(s,2H)，3.68(s,3H)，3.92(s,2H)， 5.16(s,1H)，6.14(bs,1H)，7.2-8.3(m,9H)． Milli MS：M/Z521.2388 理論値521.25237（Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ6） 実施例１２ ＜(4S)-(+)−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸メチ
ル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−2,2−ジ
メチルプロピル＞ 実施例１０で得られた(4R)−2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３−メトキシカルボニル−1,4−
ジヒドロピリジン−５−カルボン酸(114mg)と３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−2,2−ジメチルプロ
パノール(107mg)とジシクロヘキシルカルボジイミド(10
6mg)と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６mg）を
ジクロロメタンに加え室温下撹拌した。[Α] ▲ 22 D ▼ −54 ° (C = 1.00, EtOH) (free base) [α] ▲ 22 D ▼ −75 ° (C = 1.00, EtOH) (hydrochloride) Free base 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 0.83 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.14 (bs, 1H), 7.2-8.3 (m, 9H). Milli MS: M / Z 521.2388 Theoretical value 521.25237 (C 29 H 35 N 3 O 6 ). Example 12 <(4S)-(+)-2,6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl 3- (N-benzyl-N-methyl) Amino) -2,2-dimethylpropyl> (4R) -2,6-dimethyl-4- (3 obtained in Example 10
-Nitrophenyl) -3-methoxycarbonyl-1,4-
Dihydropyridine-5-carboxylic acid (114 mg) and 3- (N
-Benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropanol (107 mg) and dicyclohexylcarbodiimide (10
6 mg) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (6 mg) were added to dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature.
実施例１１と同様にして目的物（遊離塩基）を得、塩化
水素−エーテルを用いて塩酸塩とした。The target product (free base) was obtained in the same manner as in Example 11, and the hydrochloride was obtained using hydrogen chloride-ether.
物性値は下記のとおり。The physical properties are as follows.
［α］▲22 D▲＋52゜（Ｃ＝1.00，EtOH）（遊離塩基） ［α］▲22 D▼＋77゜（Ｃ＝1.00，EtOH）（塩酸塩） 遊離塩基 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm： 0.82(s,3H)，0.86(s,3H)，2.08(s,3H)， 2.24(s,2H)，2.33(s,3H)，2.40(s,3H)， 3.44(s,2H)，3.68(s,3H)，3.91(s,2H)， 5.16(s,1H)，5.73(bs,1H)，7.2-8.3(m,9H)． Milli MS：M/Z521.2530 理論値521.25237（Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ6） 実施例１３ ＜(4S)-(+)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５
−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸メチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−2,2−ジメチルプロピル＞ 無水テトラヒドロフラン（２ml）にアルゴン気流下０℃
でNaH(35mg)を加えた。氷冷撹拌下、実施例４で得られ
た光学活性な(4R)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオ
ロ−５−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−
３−メトキシカルボニル−５−カルボン酸(230mg)の無
水テトラヒドロフラン溶液（２ml）を滴下し、30分撹拌
し、次いでこれに１−ベンジル−1,3,3−トリメチルア
ゼチジニウムトリフルオロスルホネート(290mg)を加え
た。反応混合物を45℃で一夜加温撹拌した。[Α] ▲ 22 D ▲ + 52 ° (C = 1.00, EtOH) (free base) [α] ▲ 22 D ▼ + 77 ° (C = 1.00, EtOH) (hydrochloride) Free base 1 H-NMR (CDCl 3 ). δppm: 0.82 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.44 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.73 (bs, 1H), 7.2-8.3 (m, 9H). Milli MS: M / Z 521.2530 Theoretical value 521.25237 (C 29 H 35 N 3 O 6 ). Example 13 <(4S)-(+)-2,6-dimethyl-4- (2-fluoro-5)
-Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl-3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropyl> dry tetrahydrofuran (2 ml) at 0 ° C under an argon stream.
NaH (35 mg) was added at. The optically active (4R) -2,6-dimethyl-4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-obtained in Example 4 was stirred under ice cooling.
Anhydrous tetrahydrofuran solution (2 ml) of 3-methoxycarbonyl-5-carboxylic acid (230 mg) was added dropwise and stirred for 30 minutes, and then 1-benzyl-1,3,3-trimethylazetidinium trifluorosulfonate (290 mg) was added. ) Was added. The reaction mixture was heated and stirred at 45 ° C. overnight.
この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗、芒硝乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（４：１）より溶出される画分を集めると目的物
が251mg（収率73％）が得られた。このものは塩酸によ
り塩酸塩を与えた。Water was added to this reaction mixture, extraction was performed with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography and n-hexane-ethyl acetate (4: 1). The more eluted fractions were collected to obtain 251 mg (yield 73%) of the desired product. This gave the hydrochloride salt with hydrochloric acid.
物性値は実施例６のものと完全に一致した。The physical property values were completely the same as those in Example 6.
実施例１４ ＜(4R)-(-)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５
−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸メチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,2−ジメチルプロピル＞ 実施例１３と同様に、実施例３で得られた光学活性な(4
S)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−メトキシカ
ルボニル−５−カルボン酸(230mg)の１−ベンジル−1,
3,3−トリメチルアゼチジニウムトリフルオロメタンス
ルホネートを用いて反応せしめて、目的物を得た。Example 14 <(4R)-(-)-2,6-dimethyl-4- (2-fluoro-5)
-Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl 3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropyl> Similar to Example 13, obtained in Example 3. Optically active (4
S) -2,6-Dimethyl-4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-methoxycarbonyl-5-carboxylic acid (230 mg) of 1-benzyl-1,
The reaction product was obtained by using 3,3-trimethylazetidinium trifluoromethanesulfonate to obtain the desired product.
物性値は実施例５のものと完全に一致した。The physical property values were completely the same as those in Example 5.
実施例１５ ＜2,6−ジメチル−４−（２−クロル−３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸メチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,2−ジメチルプロピル＞ 実施例１３と同様に、2,6−ジメチル−４−（２−クロ
ル−３−トリフルオロメチルフェニル）−1,4−ジヒド
ロピリジン−３−メトキシカルボニル−５−カルボン酸
と１−ベンジル−1,3,3−トリメチルアゼチジニウムト
リフルオロメタンスルホネートを用いて反応せしめて、
目的物を得た。Example 15 <Methyl 2,6-dimethyl-4- (2-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-Dimethylpropyl> Similar to Example 13, 2,6-dimethyl-4- (2-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-methoxycarbonyl-5-carboxylic Reacting the acid with 1-benzyl-1,3,3-trimethylazetidinium trifluoromethanesulfonate,
I got the object.
［物性値］ ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm： 0.83(s,6H)，1.98(s,3H)，2.22(s,2H)， 2.25(s,6H)，3.35(s,2H)，3.47(s,3H)， 3.79(s,2H)，5.42(s,1H)，6.23(s,1H)， 6.95-7.65(m,8H)． 実施例１６ ＜2,6−ジメチル−４−（３−クロロ−２−フルオロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
メチル３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−2,2−ジメチ
ルプロピル＞ 実施例１３と同様に2,6−ジメチル−４−（３−クロロ
−２−フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−
３−メトキシカルボニル−５−カルボン酸とNaＨと反応
せしめ、次いで参考例５で得られた１−ベンジル−1,3,
3−テトラメチルアゼチジニウムヨージドを用いて反応
せしめて、目的物を得た。[Physical properties] NMR (CDCl 3 ) δppm: 0.83 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.95-7.65 (m, 8H). Example 16 <2,6-Dimethyl-4- (3-chloro-2-fluorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl 3- (N, N-dimethylamino) -2,2 -Dimethylpropyl> 2,6-dimethyl-4- (3-chloro-2-fluorophenyl) -1,4-dihydropyridine-as in Example 13.
3-Methoxycarbonyl-5-carboxylic acid was reacted with NaH, then 1-benzyl-1,3, obtained in Reference Example 5
The reaction product was reacted with 3-tetramethylazetidinium iodide to obtain the desired product.
［物性値］ ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm： 0.81(s,3H)，0.85(s,3H)，2.06(s,2H)， 2.14(s,6H)，2.23(s,3H)，2.29(s,3H)， 3.62(s,3H)，3.83(s,2H)，5.30(s,1H)， 6.36(s,1H)，6.77-7.41(m,3H)． ＩＲ（Neat）ν▲cm-1 max▼： 3000，1720，1453，1362． 実施例１７ ＜2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
メチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−2,
2−ジメチルプロピル＞ 無水テトラヒドロフラン（２ml）にアルゴン気流下氷浴
で冷却しながらNaＨ(38mg)を加え撹拌した。撹拌下無水
テトラヒドロフラン（２ml）に溶解した2,6−ジメチル
−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−1,4−
ジヒドロピリジン−３−メトキシカルボニル−５−カル
ボン酸(260mg)を滴下し、３０分撹拌した。次いで、参
考例４で得られた１−ベンジル−1,3,3−トリメチルア
ゼチジニウムトリフルオロメタンスルホネート(280mg)
を加えた。反応混合物を45℃に加温し、一夜撹拌した。[Physical Properties] NMR (CDCl 3 ) δppm: 0.81 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.77-7.41 (m, 3H). IR (Neat) ν ▲ cm-1 max ▼: 3000, 1720, 1453, 1362. Example 17 <2,6-Dimethyl-4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl-3- (N-benzyl-N-methylamino)- 2,
2-Dimethylpropyl> NaH (38 mg) was added to anhydrous tetrahydrofuran (2 ml) while cooling with an ice bath under an argon stream, and the mixture was stirred. 2,6-Dimethyl-4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (2 ml) with stirring
Dihydropyridine-3-methoxycarbonyl-5-carboxylic acid (260 mg) was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes. Then, 1-benzyl-1,3,3-trimethylazetidinium trifluoromethanesulfonate (280 mg) obtained in Reference Example 4
Was added. The reaction mixture was warmed to 45 ° C. and stirred overnight.
この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗、芒硝乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出される画分を集めると目
的物が313mg（81％の収率）で得られた。Water was added to this reaction mixture and extraction was performed with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography, ethyl acetate-
Fractions eluted with n-hexane (1: 4) were collected to obtain 313 mg (81% yield) of the desired product.
［物性値］ ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm： 0.86(s,3H)，0.89(s,3H)，2.10(s,3H)， 2.28(s,2H)，2.30(s,3H)，2.36(s,3H)， 3.47(s,2H)，3.64(s,3H)，3.92(s,3H)， 5.35(s,1H)，5.9(brs,1H)， 7.06(d,d,J＝9Hz,1H)，7.26(s,5H)， 7.9-8.3(m,2H)． 実施例１８ ＜ラット摘出大動脈の高カリウム収縮の抑制作用＞ 雄性ウイスター系ラット(350-400g)の胸部大動脈を摘出
し、らせん状標本を作製し、マグヌス法に従い収縮を等
尺性に測定した。[Physical properties] NMR (CDCl 3 ) δppm: 0.86 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 5.9 (brs, 1H), 7.06 (d, d, J = 9Hz, 1H) , 7.26 (s, 5H), 7.9-8.3 (m, 2H). Example 18 <Suppressive effect on hyperpotassium contraction of rat isolated aorta> The thoracic aorta of male Wistar rats (350-400 g) was excised, a spiral sample was prepared, and contraction was measured isometrically according to the Magnus method.
高カリウム収縮を行い収縮が最大となり安定したところ
へ第１表に記載の被検化合物を適用し２時間観察した。
結果を第１表に示した。When high potassium contraction was performed and the contraction reached its maximum and became stable, the test compound shown in Table 1 was applied and observed for 2 hours.
The results are shown in Table 1.
本発明の化合物は、塩酸ニカルジピンに比して強い血管
弛緩作用を有し、また、光学異性体間で約800〜1800倍
の効力比を示した。 The compound of the present invention has a stronger vasorelaxant action as compared with nicardipine hydrochloride, and has a potency ratio of about 800 to 1800 times among optical isomers.
実施例１９ ＜ＳＨＲにおける経口投与時の血圧降下作用＞ 約14週令の雄性ＳＨＲに第２表に記載の被検化合物を経
口投与し、左大腿動脈内にあらかじめ挿入しておいたカ
ニューレを介し、圧トランジューサーにて血圧を測定
し、結果を第２表に示した。Example 19 <Hypotensive effect of oral administration in SHR> Male SHR of about 14 weeks of age was orally administered with the test compound described in Table 2 and passed through a cannula previously inserted into the left femoral artery. Blood pressure was measured with a pressure transducer, and the results are shown in Table 2.
実施例２０ ＜ラット静脈内投与時の血圧降下作用＞ 約７週令の雄ウィスター系ラットをウレタン(500mg／k
g)およびα−クロラロース(100mg／kg)を混合麻酔薬と
して腹腔内投与し、麻酔した。 Example 20 <Hypotensive effect when intravenously administered to rats> Male Wistar rats aged about 7 weeks were treated with urethane (500 mg / k).
g) and α-chloralose (100 mg / kg) were intraperitoneally administered as a mixed anesthetic and anesthetized.
右大腿動脈内にカテーテルを挿入し圧トランジューサー
（Ｐ23ＩＤ，Statham）を介し、圧力用プリアンプ（AP-
621G，日本光電）にて血圧を測定しポリグラフにて記録
した。Insert a catheter into the right femoral artery, and through a pressure transducer (P23ID, Statham), use a pressure preamplifier (AP-
Blood pressure was measured with 621G, Nihon Kohden) and recorded on a polygraph.
被検化合物としては第３表に記載したものを用い、左大
腿静脈内に挿入したカテーテルを介し急速注入した。注
入容量は１ml／kgであった。The compounds listed in Table 3 were used as test compounds, and were rapidly injected through a catheter inserted into the left femoral vein. The injection volume was 1 ml / kg.
実施例２１ 錠剤の製造 実施例６で得た(4S)-(+)−2,6−ジメチル−４−（２−
フルオロ−５−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸メチル３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル塩酸塩を
３mg含有する錠剤を下記処方により製造した。 Example 21 Production of tablets (4S)-(+)-2,6-Dimethyl-4- (2- obtained in Example 6
Fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl 3- (N-benzyl-
A tablet containing 3 mg of N-methylamino) -2,2-dimethylpropyl hydrochloride was produced according to the following formulation.
(4S)-(+)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸メチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,2−ジメチルプロピル塩酸塩 3mg ラクトース 87mg デンプン 30mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 実施例３２ 注射剤の製造 １ml中に実施例６で得た(4S)-(+)−2,6−ジメチル−４
−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル
塩酸塩を0.05mg含有する注射用溶液を下記処方により製
造した。(4S)-(+)-2,6-Dimethyl-4- (2-fluoro-5-
Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl 3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropyl hydrochloride 3 mg lactose 87 mg starch 30 mg magnesium stearate 2 mg Example 32 Preparation of injection (4S)-(+)-2,6-dimethyl-4 obtained in Example 6 in 1 ml.
-(2-Fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl 3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropyl hydrochloride 0.05 mg contained An injectable solution was prepared according to the following formulation.
(4S)-(+)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸メチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,2−ジメチルプロピル塩酸塩 5mg 食 塩 900mg 注射用蒸溜水 100ml 実施例３３ 粉剤の製造 下記処方により粉剤を製造した。(4S)-(+)-2,6-Dimethyl-4- (2-fluoro-5-
Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl 3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropyl hydrochloride 5 mg Dietary salt 900 mg Distilled water for injection 100 ml Example 33 Production of Dust Formulation A dust formulation was prepared according to the following formulation.
(4S)-(+)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸メチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,2−ジメチルプロピル塩酸塩 5mg ラクトース 100mg デンプン 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 参考例６ ＜(4S)−2,6−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル４−ブロモフェナシル＞ 実施例４で得られた(4R)−2,6−ジメチル−４−（２−
フルオロ−５−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリ
ジン−３−メトキシカルボニル−５−カルボン酸(349m
g)とｐ−ブロモフェナシルブロミド(349mg)とフッ化カ
リウム(107mg)をＤＭＦ（４mlに加え、90℃１時間加熱
液エーテル抽出しシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーを行いｎ−ヘキサン−酢酸エチルより溶出される画分
を集めメタノールから結晶化して目的物342mgを得た。(4S)-(+)-2,6-Dimethyl-4- (2-fluoro-5-
Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl 3- (N-benzyl-N-methylamino) -2,2-dimethylpropyl hydrochloride 5 mg lactose 100 mg starch 100 mg hydroxypropyl cellulose 10 mg Reference Example 6 <(4S) -2,6-Dimethyl-4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate methyl 4-bromophenacyl> Obtained in Example 4 (4R ) -2,6-Dimethyl-4- (2-
Fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-methoxycarbonyl-5-carboxylic acid (349m
g), p-bromophenacyl bromide (349 mg) and potassium fluoride (107 mg) were added to DMF (4 ml), heated at 90 ° C. for 1 hour, extracted with ether, and subjected to silica gel column chromatography to elute from n-hexane-ethyl acetate. The obtained fractions were collected and crystallized from methanol to obtain 342 mg of the desired product.
物性値は下記のとおり。The physical properties are as follows.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤCl3）δppm： 2.37(s,6H)，3.60(s,3H)，5.23(s,2H)， 5.39(s,1H)，6.4(bs,1H)， 7.02(dd,1H,J＝9Hz)，7.52-7.78(m,4H)， 7.96-8.26(m,2H)． 参考例７ ＜Ｘ線結晶構造解析による絶対構造の決定＞ 参考例６で得られた(4S)−2,6−ジメチル−４−（２−
フルオロ−５−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸メチル４−ブロモフェナシル
は透明淡黄色の柱状結晶であり単斜晶系空間群Ｐ２1で
あった。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 2.37 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 6.4 (bs, 1H), 7.02 (dd, 1H , J = 9Hz), 7.52-7.78 (m, 4H), 7.96-8.26 (m, 2H). Reference Example 7 <Determination of absolute structure by X-ray crystal structure analysis> (4S) -2,6-dimethyl-4- (2-
Fluoro-5-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 4-bromophenacyl was there monoclinic space group P2 1 with transparent pale yellow columnar crystals.
ａ＝20.713Å ｂ＝7.401Å Ｃ＝15.722Å β＝103.44゜ Ｖ＝2344.3Å Ｚ＝４ ｄcal＝1.549g／cm3 自動４軸回折計（理学電機RASA-5RP型）を使用し、Ｍｏ
Ｋα線で4437個の独立の反射を得て直接法にて構造を解
析した。a = 20.713Å b = 7.401Å C = 15.722Å β = 103.44 ° V = 2344.3Å Z = 4 dcal = 1.549 g / cm 3 Using an automatic 4-axis diffractometer (Rigaku Denki RASA-5RP type), Mo
The structure was analyzed by the direct method by obtaining 4437 independent reflections by Kα ray.
絶対構造は臭素原子にもとずく異常散乱から解析し、バ
イフット法により４位の絶対構造はＳ配置であると決定
した。The absolute structure was analyzed from anomalous scattering based on the bromine atom, and the absolute structure at the 4-position was determined to be the S configuration by the bifoot method.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 片岡 健一郎 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社生物医学研究所内 (72)発明者 岡宮 芳明 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社生物医学研究所内 (72)発明者 岸本 直 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社生物医学研究所内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Kenichiro Kataoka 4-3-2 Asahigaoka, Hino-shi, Tokyo Inside Teijin Biomedical Research Institute (72) Yoshiaki Okamiya 4-32-3 Asahigaoka, Hino-shi, Tokyo Teijin Limited Biomedical Research Institute (72) Inventor Nao Kishimoto 4-3-2 Asahigaoka, Hino City, Tokyo Teijin Limited Biomedical Research Institute
Claims (14)
同一若しくは異なって、水素原子，ハロゲン原子，トリ
フルオロメチル基またはニトロ基を表わす。 但し、Ｘ，Ｙ，Ｚが同時に水素原子ではない。］ で表わされる1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸と、下
記式［II］、 ［式中、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は同一若しくは異なって水
素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ5はハロゲン原
子，Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基，Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基お
よびハロゲン化メチル基から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいベンジル基またはフェネチル基を表わし、
Ｌ は陰イオン残基を表わす。］ で表わされるアゼチジニウム塩とを反応させることを特
徴とする下記式［III］、 ［式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は
前記式［Ｉ］および［II］の定義と同じ。］ で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体またはその
酸付加塩の製造方法。1. The following formula [I],[In the formula, R1Represents an alkyl group, and X, Y and Z are
Same or different, hydrogen atom, halogen atom, triatomic
Represents a fluoromethyl group or a nitro group. However, X, Y, and Z are not hydrogen atoms at the same time. ] 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid represented by
Notation [II],[In the formula, R2, R3And RFourIs the same or different water
Represents an elementary atom or an alkyl group, RFiveIs a halogen source
Child, C1~ C6Alkyl group of C1~ C6The alkoxy group
And substituted with a substituent selected from halogenated methyl groups
Represents a benzyl group or a phenethyl group, which may be
L Represents an anion residue. ] The reaction with the azetidinium salt represented by
The following formula [III] to be collected,[Wherein X, Y, Z, R1, R2, R3, RFourAnd RFiveIs
Same as the definition of the above formulas [I] and [II]. ] A 1,4-dihydropyridine derivative represented by
A method for producing an acid addition salt.
原子である請求項１記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導
体またはその酸付加塩の製造方法。2. A process for producing a 1,4-dihydropyridine derivative or an acid addition salt thereof according to claim 1, wherein X is a nitro group, Y is a hydrogen atom and Z is a fluorine atom.
ある請求項１記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体また
はその酸付加塩の製造方法。3. The method for producing a 1,4-dihydropyridine derivative or an acid addition salt thereof according to claim 1, wherein X is a nitro group and Y and Z are both hydrogen atoms.
請求項１記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体またはそ
の酸付加塩の製造方法。4. The method for producing a 1,4-dihydropyridine derivative or an acid addition salt thereof according to claim 1 , wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl groups.
ピリジンカルボン酸が光学活性な1,4−ジヒドロピリジ
ンカルボン酸である請求項１記載の1,4−ジヒドロピリ
ジン誘導体またはその酸付加塩の製造方法。5. The 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid represented by the formula [I] is an optically active 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid, or an acid addition salt thereof. Production method.
ピリジンカルボン酸が(-)-旋光性を有する1,4−ジヒド
ロピリジンカルボン酸である請求項１記載の1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体またはその酸付加塩の製造方法。6. The 1,4-dihydropyridine derivative according to claim 1, wherein the 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid represented by the formula [I] is a 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid having (-)-optical activity. A method for producing the acid addition salt.
前記式［Ｉ］および［II］の定義と同じ。］ で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体またはその
酸付加塩。7. The following formula [III-a]: [Wherein X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above formulas [I] and [II]. ] The 1,4-dihydropyridine derivative represented by or its acid addition salt.
性の1,4−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加
塩。8. A (+)-rotatory 1,4-dihydropyridine derivative represented by the above formula [III-a] or an acid addition salt thereof.
I−ａ］で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体また
はその酸付加塩。9. The formula [II] wherein the absolute configuration at the 4-position is the S configuration.
[Ia]], a 1,4-dihydropyridine derivative or an acid addition salt thereof.
る請求項７記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体または
その酸付加塩。10. The 1,4-dihydropyridine derivative or the acid addition salt thereof according to claim 7, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl groups.
素原子または水素原子である請求項７記載の1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体またはその酸付加塩。11. A 1,4-dihydropyridine derivative or an acid addition salt thereof according to claim 7, wherein X is a nitro group, Y is a hydrogen atom, and Z is a fluorine atom or a hydrogen atom.
である請求項７記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩。12. A 1,4-dihydropyridine derivative or an acid addition salt thereof according to claim 7, wherein X is a nitro group and Y and Z are both hydrogen atoms.
ヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分と
する血管拡張剤。13. A vasodilator comprising a 1,4-dihydropyridine derivative represented by the above formula [III-a] or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
ヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分と
する血圧降下剤。14. An antihypertensive agent comprising a 1,4-dihydropyridine derivative represented by the above formula [III-a] or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
Priority Applications (1)
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| JP63180417A JPH062738B2 (en) | 1987-07-24 | 1988-07-21 | 1,4-dihydropyridine derivative, method for producing the same, and drug containing the same as an active ingredient |
Applications Claiming Priority (3)
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| JPS60104065A (en) * | 1983-11-09 | 1985-06-08 | Teijin Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diester derivative, its preparation, and drug comprising it as active ingredient |
| JPS6157556A (en) * | 1984-08-29 | 1986-03-24 | Teijin Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative, its preparation, and drug comprising it as active ingredient |
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- 1988-07-21 JP JP63180417A patent/JPH062738B2/en not_active Expired - Fee Related
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