JPH0629271B2

JPH0629271B2 - ベンゾチアジン―１，１―ジオキシド誘導体及びそれを含有する医薬組成物

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Publication number: JPH0629271B2
Application number: JP63055287A
Authority: JP
Inventors: 利夫佐藤; 靖規新納; 寿夫掛川; 仁松本
Original assignee: Nippon Hypox Laboratories Inc
Current assignee: Nippon Hypox Laboratories Inc
Priority date: 1988-03-09
Filing date: 1988-03-09
Publication date: 1994-04-20
Anticipated expiration: 2009-04-20
Also published as: US5004742A; JPH01228975A; EP0413051B1; EP0413051A1

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は医薬として優れた作用を有する新規なベンゾチ
アジン−１，１−ジオキシド誘導体及びそれを含有する
医薬組成物に関する。

［従来の技術］従来より消炎剤として種々のタイプのものが提案され又
臨床に供されている。このうち数も多く代表的なものが
副腎皮質ステロイド様化合物およびシクロオキシゲナー
ゼ阻害物質であり、これらは原因の如何にかかわらず炎
症反応、即ち血管拡張や透過性亢進に基づく浮腫を抑制
する。

しかしながら、副腎皮質ステロイド様化合物の場合、生
理作用に由来する副腎皮質機能障害、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害物質の場合、胃粘膜保護作用物質（例えばプロ
スタグランジンＥ_２）の生合成抑制に基づく胃障害と薬
効発現機構に由来する強い副作用を示す。

［発明が解決しようとする課題］従って本発明の目的は従来の副腎皮質ステロイド様化合
物や単純なシクロオキシゲナーゼ阻害物質で見られるよ
うな副腎皮質機能障害や胃障害等の副作用を示さずに抗
炎症作用等を有する新規な化合物を提供することにあ
る。

［課題解決のための手段］本発明者は、ヒアルロニダーゼが炎症及びアレルギーに
関与し、その阻害剤は、抗炎症剤及び抗アレルギー剤に
なり得ることを報告しているが［「ジヤパニーズジヤ
ーナルオブインフラメーシヨン」（“Japanese Jou
rnal of Inflammation”）第４巻第４号第４３７頁（１
９８４年）］、この研究を更に進めた結果、特定のベン
ゾチアジン−１，１−ジオキシド誘導体がヒアルロニダ
ーゼに対して強い阻害作用を有し、従って抗炎症剤や抗
アレルギー剤等の医薬として有効であることを見い出し
た。

従って本発明は、一般式及び／又は一般式（式(I)、(II)中、Ｒ_１はカルボキシル基又はテトラゾ
イル基であり、Ｒ_２及びＲ_３は、水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、
シアノ基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニ
ル基、低級アルキルカルボニルオキシ基及び低級チオア
ルコキシ基からなる群から選択される原子又は置換基で
あり、Ｒ_２とＲ_３とは同一であっても異なっていても良
い。但しＲ_１がカルボキシル基であるとき、Ｒ_２及びＲ
_３が共に水素である場合を除く。）で示されるベンゾチアジン−１，１−ジオキシド誘導体
又はその薬理的に許容できる塩に関するものである。

また本発明は、一般式及び／又は一般式（式(I)、(II)中、Ｒ_１はカルボキシル基又はテトラゾ
イル基であり、Ｒ_２及びＲ_３は、水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、
シアノ基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニ
ル基、低級アルキルカルボニルオキシ基及び低級チオア
ルコキシ基からなる群から選択される原子又は置換基で
あり、Ｒ_２とＲ_３とは同一であっても異なっていても良
い。）で示されるベンゾチアジン１，１−ジオキシド誘
導体又はその薬理的に許容できる塩を有効成分として含
み、ヒアルロニダーゼ阻害活性を有することを特徴とす
る医薬組成物に関するものである。

先ず、本発明の新規化合物であるベンゾチアジン−１，
１−ジオキシド誘導体について詳説する。この化合物
は、上述のように一般式及び／又は一般式によって示されるものである。本発明の化合物を２つの
一般式により定義したのは、この化合物が、通常、一般
式(I)と一般式(II)で示される２種の互変異性体からな
るからである。但し本発明の化合物は、一般式(I)の化
合物と一般式(II)の化合物とからなる互変異性体混合物
以外に、該混合物から単離された一般式(I)の化合物又
は一般式(II)の化合物の単独からなるものでも良い。

また一般式(I)の化合物及び／又は一般式(II)の化合物
から常法により得られた薬理的に許容できる塩も本発明
の化合物に包含される。薬理的に許容できる塩の具体例
としては、ナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩の付
加塩を挙げることができる。

一般式(I)及び一般式(II)中の置換基に関して、Ｒ_１は
カルボキシル基又はテトラゾイル基に限定される。その
理由は、後述の実施例から明らかなように、Ｒ_１がカル
ボキシル基又はテトラゾール基の場合にのみ、ヒアルロ
ニダーゼ阻害作用が認められるからである。

またＲ_２及びＲ_３は、上で定義した、互いに同一又は異
なる各種置換基からなるが、この定義中において用いら
れた「低級アルキル」とは炭素数１〜６個の直鎖又は分
岐鎖を含む一般式Ｃ_ｎＨ_2n+1−（ｎ＝１〜６）で示され
るアルキル基を意味し、また「低級アルコキシ」とは炭
素数１〜６個の直鎖又は分岐鎖を含む一般式Ｃ_ｎＨ_2n+1
−（ｎ＝１〜６）で示されるアルコキシ基を意味する。
本発明の化合物は、Ｒ_１がカルボキシル基であるとき、
Ｒ_１及びＲ_２が共に水素である場合は除かれる。

本発明の化合物は、起炎酵素、ヒアルロニダーゼに対し
強い阻害作用を有しており、即時型アレルギー、関節
炎、リウマチ性関節炎等のごとき疾病及びその他の炎症
疾患による疼痛の緩和のために有効であり、医薬として
の有用性を有する。

本発明の一般式(I)及び一般式(II)の化合物の代りに、
Ｒ_１がアルコキシカルボニル基である対応するエステル
化合物を用いた場合には、該化合物は生体内で加水分解
されることにより、本発明の上記一般式の化合物と同様
の作用を有する。次にベンゾチアジン−１，１−ジオキ
シド誘導体又は素の塩を製造するための方法を説明す
る。本発明の化合物の製造方法において、出発物質とし
て用いられる化合物は、一般式（式中、Ｒ_４は水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ
基、Ｎ−オキシコハク酸イミド基、ハロゲン原子又は隣
のカルボニル基（ＣＯ）と共に酸無水物基を形成し得る
基である）で示される４−ヒドロキシ−２−メチル−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド−３
−カルボン酸又はその誘導体と、一般式（式中、Ｒ_１はカルボキシル基又はテトラゾイル基で
あり、Ｒ_２及びＲ_３は、水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、
シアノ基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニ
ル基、低級アルキルカルボニルオキシ基及び低級チオア
ルコキシ基からなる群から選択される原子又は置換基で
あり、Ｒ_２とＲ_３とは同一であっても異なっていても良
い。但しＲ_１がカルボキシル基であるとき、Ｒ_２及びＲ
_３が共に水素である場合を除く。）で示されるアニリン誘導体とを使用する。

出発物質である一般式(III)の化合物は、例えばジョセ
フＧ．ロンバーディノ等の方法［J.Med.Chem.Vol.
１４，１１７１（１９７１）］などの周知の方法によっ
て得られる。一般式(III)中のＲ_４として定義されたア
ルコキシ基の好ましいものとしては、炭素数１〜６の直
鎖又は分岐アルコキシ基が挙げられ、またハロゲン原子
の好ましいものとしては、塩素、沃素、臭素が挙げられ
る。またＲ_４としてのアリールオキシ基の好ましいもの
は、フェノキシ基、モノ、ジ又はトリニトロフェノキシ
基等が挙げられる。

また他の出発物質である一般式(IV)の化合物もあるもの
は商業的に入手可能であり、またその他のものも周知の
方法によって合成可能である。

目的物質である一般式(I)の化合物及び一般式(II)の化
合物がヒアルロニダーゼ阻害活性を有するためには、出
発物質である一般式(IV)の化合物もＲ_１がカルボキシル
基又はテトラゾイル基である、アミノ安息香酸誘導体又
はテトラゾ−５−イルアニリン類を使用する必要があ
る。

一般式(III)の化合物と一般式(IV)の化合物との反応
は、不活性溶媒中で行なわれる。不活性溶媒としては、
例えば乾燥ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素溶媒の１種又は２種以上が好ましく用いられる
が、これ以外の有機溶媒も適宜使用し得る。一般式(II
I)の化合物１モルに対して一般式(IV)の化合物を０．１
〜１０モル、好ましくは０．５〜２．５モル使用するの
が好ましく、上記溶媒中で反応させるすることにより、
脱水、脱アルコール又は脱ハロゲン化水素縮合反応が起
り、目的とする一般式(I)の化合物及び／又は一般式(I
I)の化合物が得られる。脱アルコール縮合反応で生じる
副生成物が揮発性アルコールの場合、これを熱時留去す
ることにより目的化合物を非蒸留物（残渣）として容易
に単離し得る。また副生アルコールが蒸留により留去し
にくくても、合成化学上使用し得るカラムクロマトグラ
フィー（例えばシリカゲル、活性炭、ポリアミド、セル
ロース等を用いたもの）により目的化合物を単離精製し
得る。

又一般式(III)の化合物と一般式(IV)の化合物とをジシ
クロヘキシルカルボイミド等の縮合剤を用いて縮合反応
させ、目的化合物を得ることもできる。その他の有機合
成反応に有用な縮合反応例えば酸無水物法、酸ハロゲン
化物法、フォスファゾ法を用いて目的化合物を得ること
もできる。

次に本発明の医薬組成物について説明する。

本発明の医薬組成物は、一般式及び／又は一般式（式(I)、(II)中、Ｒ_１はカルボキシル基又はテトラゾ
イル基であり、Ｒ_２及びＲ_３は、水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、
シアノ基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニ
ル基、低級アルキルカルボニルオキシ基及び低級チオア
ルコキシ基からなる群から選択される原子又は置換基で
あり、Ｒ_２とＲ_３とは同一であっても異なっていても良
い。）で示されるベンゾチアジン−１，１−ジオキシド
誘導体及び／又はその薬理的に許容できる塩を有効成分
として含み、ヒアルロニダーゼ阻害活性を有することを
特徴とする。上述の如く、このヒアルロニダーゼ阻害活
性は、一般式(I)及び一般式(II)の化合物において、置
換基Ｒ_１がカルボキシル基又はテトラゾイル基であるこ
とによって発現される。従って、本発明の医薬組成物
は、ヒアルロニダーゼ阻害活性を有する有効成分を含
み、即時型アレルギー、関節炎、リウマチ性関節炎等の
如き疾病及びその他の炎症性疾患による疼痛の緩和のた
めに有効な医薬組成物である。

本発明の医薬組成物を、これらの疾病の治療剤として患
者に投与する場合は、その量は疾痛の種類、症状の程
度、患者の年齢、健康状態、体重、処置頻度、所望の効
果、同時処置がある場合ならばその種類などによって異
なり特に限定はされないが、成人１日あたり約５mg〜
１，０００mg、好ましくは約１０mg〜５００mgの有効成
分を経口若しくは非経口的に１日１回若しくはそれ以上
投与する。特に各種炎症疾患又はアレルギー疾患の治療
剤として用いる場合、投与量は上記の範囲に包含される
が、通常好ましい例をあげれば成人１日あたり約１０mg
〜５００mg、更に好ましくは約３０mg〜３００mgであ
る。

投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などがあげられる。製剤
化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は有効成分に
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑択剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シュ
ラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤
としては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セ
ルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑択剤
としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着
色剤としては医薬品に添加することが許容されているも
のが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることはもちろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合には、有効成分に必要によりpH調
整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法
により静脈内用注射剤とする。

［実施例］先ず本発明のベンゾチアジン−１，１−ジオキシド誘導
体の製造実施例を説明し、次に得られたベンゾチアジン
−１，１−ジオキシド誘導体の薬理試験例について説明
する。

製造実施例１式(III)の化合物として、４−ヒドロキシ−２−メチル
−３−メトキシカルボニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−１，１−ジオキシド６．０ｇを使用し、これに、
式(IV)の化合物として２−（テトラゾ−５′−イル）ア
ニリン３．８ｇを加え、混合物をｏ−キシレン８０mlの
中で２４時間還流下に加熱して縮合反応させた。

不溶物を熱時濾取し、ｏ−キシレンで洗浄した。残渣を
ジオキサン−水から再結晶し、４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２′−テトラゾ−５′−イルフエニル）−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−
１，１−ジオキシド（表−１中の化合物No.１に相当す
る）７．５ｇを得た。

融点２５６−２５８℃ 元素分析値（％）Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ_６Ｏ_４Ｓとしての計算値：Ｃ，５２．２５Ｈ，３．５４実測値：Ｃ，５１．３０Ｈ，３．５６製造実施例２〜１５式(IV)の化合物として種々のアニリン誘導体を使用した
以外は製造実施例１と基本的に同様の方法で下記のベン
ゾチアジン−１，１−ジオキシド誘導体を得た。化合物No. 化合物名２４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−
カルボキシフェニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド３４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−
カルボキシ−４′−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキ
シド４４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−
カルボキシ−５′−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキ
シド５４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−
カルボキシ−３′−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキ
シド６４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−
カルボキシ−４′−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキ
シド７４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−
カルボキシ−４′−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジ
オキシド８４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−
カルボキシ−６′−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジ
オキシド９４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２′−
カルボキシ−５′−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキ
シド１０４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３′−
カルボキシフェニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド１１４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４′−
カルボキシフェニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド１２４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３′−
カルボキシ−６′−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキ
シド１３４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３′−
カルボキシ−２′−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジ
オキシド１４４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３′−
カルボキシ−４′−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドー１，１−ジ
オキシド１５４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４′−
カルボキシ−５′−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジ
オキシド得られた化合物No.２〜１５の融点、マススペクトルデ
ータは、製造実施例１で得られた化合物No.１のデータ
とともに表−１に一括して示した。

次に本発明の化合物の薬理作用を各種試験例により説明
する。

薬理試験例１（ヒアルロニダーゼ活性に及ぼす影響）酵素としてウシコウ丸由来のヒアルロニダーゼ（シグマ
社製：０．８mg／ml）を用い、各濃度の検体（化合物N
o.１，２，４，７，８，９，１３）を０．１Ｍ酢酸緩衝
液（pH３．５）中で３７℃にて２０分間加温した後、塩
化カルシウムを５mMになる様に加え、続いて２０分間加
温した。

これにヒアルロン酸カリウムを同緩衝液中に２．４mg／
mlになる様に加え３７℃にて４０分間加温した。

反応停止後、基質水解量をモルガンエルソン法を用い５
８５nmに於ける呈色から求め、検体の各濃度に於ける正
常の酵素反応に及ぼす影響を測定した。

結果は第１図に示した。

第１図の結果から本発明の化合物は優れたヒアルロニダ
ーゼ阻害作用を有していることから明らかとなった。

更に、本試験例ではシクロオキシゲナーゼ阻害剤ピロキ
シカムについても調べたが、この薬剤は同じくベンゾチ
アジン−１，１−ジオキシド誘導体に属するものの、本
酵素活性に対し実験濃度域０．０１〜０．３mMでは全く
影響を及ぼさないこと、及び４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（フェニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドにも同様に
作用が認められないことが明らかとなった。

本試験例から、上記の一般式(I)及び(II)で示されるベ
ンゾチアジン−１，１−ジオキシド誘導体のＲ_１がカル
ボキシル基又はテトラゾイル基であることがヒアルロニ
ダーゼ阻害作用を示すのに必要であることが明らかとな
った。

又、本発明者が既に報告［Chem.Pharm.Bull.,33(9),373
8(1985)］している、抗アレルギー剤であり且つヒアル
ロニダーゼ阻害剤であるトラニラストの５０％酵素阻害
濃度が０．２３mM程度であることに比べ、本発明の化合
物の本酵素阻害活性は極めて高いことが明らかとなっ
た。

薬理試験例２（カラゲニンによるラット足蹠浮腫に対す
る作用）カラゲニン１％溶液０．１mlを体重２００−２５０ｇの
ＳＤ系雄性ラットの右足足蹠皮内に投与し、検体をカラ
ゲニン投与６０分前に強制経口投与した。化合物No.１
はラット体重１kg当り２００mgに於いて、対照のカラゲ
ニン溶液投与群に比して、有為な浮腫の抑制作用を示し
た。即ち第２図に示すようにカラゲニン投与後３０分に
於いて化合物No.１の浮腫率は８．０％であるのに対
し、対照の浮腫率は１８．２％であり、抑制率５４％に
達した。またカラゲニン投与１，１．５，２および３時
間後においてもほぼ同様の抑制効果を示した。本試験例
から、本発明の化合物の消炎効果が動物実験に於いて証
明し得た。

薬理試験例３（コンカナバリンＡによるラット腹腔肥満
細胞からのヒスタミン遊離に対する作用）Ｒ．Ｐシラガニアン（Siraganian）の方法［J.Immuno
l.,114,886(1974)］に準じて行なった。即ち、ラット腹
腔肥満細胞浮遊液、ホスファチジルセリン及び検体を含
むロック（Locke）液を３７℃で２０分間加温した。
尚、ホスファナジルセリン及び検体は最終濃度各々３．
０μｇ／ml、０．２mMになる様に加えた。コンカナバリ
ンＡ溶液を加え、３７℃にて１０分間反応させた。氷冷
後２５００rpm、４℃で１０分間遠心分離し上澄部と沈
鎖部のヒスタミン量をショア（Shore）らの方法（J.Ex
p.Ther.,127,182(1959)により測定しヒスタミン遊離率
を求めた。結果は表−２に示すように、検体を省いた同
系の正常なヒスタミン遊離反応に対し本発明の化合物は
阻害作用を示した。

既知の抗アレルギー剤例えばトラニラストは同様のコニ
カバリンＡによるラット腹腔肥満細胞からのヒスタミン
遊離反応に対し０．３mMに於いて２０％程度の抑制作用
を示し抗アレルギー作用を発現するという本発明者の報
告［Chem.Pharm.Bull.,33(9),3738(1985)］があるが、
これに比べ本発明の化合物の活性は極めて高いことは明
らかであり、該活性に基づきアレルギー反応を抑制し得
る。

薬理試験例４（ラット４８時間ホモロガス（homologou
s）ＰＣＡ反応に対する作用）体重２００〜２５０ｇのＳＤ系雄性ラットの背部皮内に
生理食塩水で希釈したラット抗卵白アルブミン血清０．
１mlを注射して受動的に感作した。４８時間後、抗原卵
白アルブミン５mgを含む１％エバンスブルー０．５mlを
静脈内に投与した。３０分後に放血致死せしめ皮膚を離
した後、漏出色素量をカタヤマらの方法［Microbial.Im
munol.,122(2),89(1987)］に従い測定した。尚、検体は
抗原投与６０分前に強制経口投与した。

結果は表−３に示した。

本発明の化合物No.１は対照として用いたトラニラスト
に比べより強い抑制効果を示した。

本試験例から本発明の化合物の抗アレルギー作用が動物
実験で証明し得た。

薬理試験例５（胃障害作用）本発明の化合物No.１及び周知のシクロオキシゲナーゼ
阻害剤インドメタシン、ピロキシカムのラット胃粘膜に
対する作用を検討した。即ち２４時間絶食した体重２０
０−２５０ｇのＳＤ系雄性ラットに化合物No.１、イン
ドメタシン及びピロキシカムをそれぞれ強制経口投与し
た。絶食絶水下に投与後８時間放置し、麻酔下に胃を摘
出しホルマリン固定した。これを切開し、解剖顕微鏡
（１０倍率）にて腺胃部に発生した粘膜潰瘍の長さを測
定した。結果は表−４に示した。本発明の化合物は全例
に於いて潰瘍は認められなかった。

一方、ピロキシカムは１００mg／kgの用量に於いて、全
例に著しい潰瘍が形成され、３００mg／kgの用量では５
例中３例が死亡し、生存例では極めて重篤な潰瘍が形成
された。インドメタシンは５０mg／kgの用量に於いて全
例に極めて重篤な潰瘍が形成された。

本試験例より本発明の化合物には胃障害作用のないこと
が明らかとなった。

毒性試験例１更に本発明の化合物について、ｄｄｙ系雄性マウスを用
いて静脈投与による急性毒性試験を行ったところ、化合
物No.１は１０mg／kg〜５００mg／kgの投与範囲に於い
て死亡例を認めなかった（各群１０例）。

従って、本発明の化合物は起炎酵素、ヒアルロニダーゼ
に対し極めて優れた阻害作用を有し、カラゲニン誘発浮
腫に対する抑制効果、コンカナバリンＡによるラット腹
腔肥満細胞からのヒスタミン遊離抑制効果及びラットホ
モロガスＰＣＡ反応抑制効果を示した。

更には薬用発現量を超えて実験動物に投与しても胃障害
作用及びその他の他実質的な副作用は巨視的にも微視的
にも見られなかった。

従って、関節炎、リウマチ性関節炎の如き疾病、その他
の炎症性疾患による疼痛の緩和、気管支喘息、鼻アレル
ギーの如き疾病、その他のアレルギー反応による症状の
緩和のための医薬として有用である。

次に本発明の医薬組成物の製剤例を示す。

製剤例１（錠剤）本発明化合物No.１５０ｇ乳糖１０ｇトウモロコシデンプン３０ｇ結晶セルロース８ｇヒドロキシプロピルセルロース１ｇステアリン酸マグネシウム１ｇ１００ｇ［操作］本発明化合物No.１、乳糖、トウモロコシデンプン及び
結晶セルロースを混合し、これにヒドロキシプロピルセ
ルロースを水３０mlに溶解して加え十分練合した。この
練合物を２０メッシュの篩に通して顆粒状に造粒し乾燥
した後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混
合し、１錠１００mgに打錠した。

製剤例２（カプセル剤）本発明化合物No.１１００ｇ乳糖１００ｇトウモロコシデンプン５０ｇ結晶セルロース４７ｇステアリン酸マグネシウム３ｇ３００ｇ［操作］上記の成分を十分混合し、３００mgずつ２号カプセルに
充填してカプセル剤とした。

製剤例３（顆粒剤）本発明化合物No.１１００ｇ乳糖４７０ｇトウモロコシデンプン４００ｇヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ１０００ｇ［操作］本発明化合物No.１、乳糖及びトウモロコシデンプンを
混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを水４０
０mlに溶解して加え十分練合した。この練合物を２９メ
ッシュの篩に通して造粒し乾燥した後、整粒を行って顆
粒剤を得た。

製剤例４（坐剤）本発明化合物No.１５０ｇマクロゴール４０００２００ｇマクロゴール１５００５０ｇ３００ｇ［操作］マクロゴール４０００及び１５００を水浴上で溶融し、
細末とした本発明化合物No.１を加えて均等に分散する
までかき混ぜ、坐剤型へ注入して坐剤を得た。

［発明の効果］以上詳述したように、本発明によれば、ヒアルロニダー
ゼ阻害活性を有し、医薬活性成分として有効なベンゾチ
アジン−１，１−ジオキシド誘導体及びその製造方法が
提供された。

また上記化合物を含み、抗炎症剤や抗アレルギー剤とし
て有用な医薬組成物も提供された。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の化合物のヒアルロニダーゼ阻害作用を
示すグラフ、第２図は本発明の化合物の、カラゲニンに
よるラット足蹠浮腫に対する作用を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 417/12 ２５７ 9051−4Ｃ (56)参考文献特開昭62−81369（ＪＰ，Ａ) 西独特許出願公開3407505 ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．89，Ｎｏ．13，ａｂｓｔｒａｃｔＮｏ．109314ｕ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式及び／又は一般式（式(I)、(II)中、Ｒ_１はカルボキシル基又はテトラゾ
イル基であり、Ｒ_２及びＲ_３は、水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、
シアノ基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニ
基、低級アルキルカルボニルオキシ基及び低級チオアル
コキシ基からなる群から選択される原子又は置換基であ
り、Ｒ_２とＲ_３とは同一であっても異なっていても良
い。但しＲ_１がカルボキシル基であるとき、Ｒ_２及びＲ
_３が共に水素である場合を除く。で示されるベンゾチアジン−１，１−ジオキシド誘導体
又はその薬理的に許容できる塩。
【請求項２】一般式及び／又は一般式（式(I)、(II)中、Ｒ_１はカルボキシル基又はテトラゾ
イル基であり、Ｒ_２及びＲ_３は、水素、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、
シアノ基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニ
ル基、低級アルキルカルボニルオキシ基及び低級チオア
ルコキシ基からなる群から選択される原子又は置換基で
あり、Ｒ_２とＲ_３とは同一であっても異なっていても良
い。）で示されるベンゾチアジン１，１−ジオキシド誘
導体及び又はその薬理的に許容できる塩を有効成分とし
て含み、ヒアルロニダーゼ阻害活性を有することを特徴
とする医薬組成物。