JPH0633252B2 - インドール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、インドール誘導体、その製法、それらを含有
する医薬組成物および医学用途に関し、詳細には、片頭
痛の治療に有用な化合物および組成物に関する。

片頭痛の疼痛は、頭蓋血管系の過度の拡張と関連づけら
れることがあることが示唆されており、且つ片頭痛の既
知の療法としてはエルゴタミンなどの血管収縮性を有す
る化合物の投与が挙げられている。しかしながら、エル
ゴタミンは、血管を体全体にわたって収縮し且つ望まし
くない潜在的に危険な副作用を有する非選択血管収縮薬
である。

また、片頭痛は、鎮痛薬（通常制吐薬との組み合わせ
で）を投与することによって治療できるが、このような
療法は限定された価値しか有していない。

より最近、選択５−ＨＴ_１類似体レセプター作用薬であ
り且つ選択血管収縮薬活性を示すインドール誘導体は、
片頭痛の治療において有用であると技術上記載されてい
る（例えば、Ａ．ドエニッケ、Ｊ．ブランド、Ｖ．Ｌ．
ペリン、Lancet,１９８８、１３０９−１３１１参
照）。

〔発明の具体的説明〕

本発明者等は、５−ＨＴ_１類似体レセプター作用薬活性
および選択血管収縮を示すだけではなく、投与、特に非
腸管外投与、されると、高い総体的なバイオアベイラビ
リティを予想外に有する新規な一群のインドール誘導体
を今般見出した。

化合物 従って、本発明は、第一態様においては、式（Ｉ）のイ
ンドールおよびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物
（例えば、水和物）を提供するものである。

（式中、Ｒ_１は水素原子またはＣ_１〜６アルキル基を表
わし、Ｒ_２は水素原子またはＣ_１〜６アルキル基を表わ
し、Ｒ_３は水素原子を表わし、Ｒ_４は水素原子またはＣ
_１〜３アルキル基を表わす） 一般式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体およびそれ
らのラセミ混合物を含めたそれらの混合物は、本発明に
よって包含される。

本明細書において使用するアルキル基とは、直鎖（例え
ば、メチルまたはエチル）または分枝鎖アルキル基であ
ってもよい。

一般式（Ｉ）のインドールの好適な薬学上許容可能な塩
としては、有機または無機酸を使用して生成される酸付
加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマル
酸塩およびマレイン酸塩が挙げられる。他の塩、例え
ば、クレアチニンサルフェート付加物は、式（Ｉ）の化
合物の製造において有用であることがある。

一般式（Ｉ）によって表わされる好ましい種類の化合物
は、Ｒ_１が水素原子またはメチルなどのＣ_１〜３アルキ
ル基を表わすものである。

別の好ましい種類の化合物は、Ｒ_２が水素原子またはメ
チルなどのＣ_１〜３アルキル基を表わすものである。

好都合には、Ｒ_１およびＲ_２は、一緒に１〜３個の炭素
原子を有する。

置換基Ｒ_４は、好都合には、メチルなどのＣ_１〜３アル
キル基である。

本発明に係る好ましい化合物としては、 Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド、 Ｎ−エチル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール−５−エタンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール−５−エタンスルホンアミド、 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール−５−エタンスルホンアミド、 およびそれらの薬学上許容可能な塩および溶媒和物が挙
げられる。

化合物の用途／医薬 本発明の化合物の選択５−ＨＴ_１類似体レセプター作用
薬活性および選択血管収縮活性は、生体外で実証され
た。更に、本発明の化合物は、血圧に関し無視できる効
果しか有しないが、麻酔されたイヌの頸動脈床を選択的
に収縮する。

本発明の化合物は、動物において、十二指腸内投与を含
めた非腸管外投与されると、高いバイオアベイラビリテ
ィを示す。

本発明の化合物は、頭部の疼痛と関連づけられる状態を
治療する際に有用である。特に、本発明の化合物は、片
頭痛、群発性頭痛、慢性発作性片頭痛および血管障害と
関連づけられる頭痛の治療において、そしてそれらと関
連づけられる症状を軽減する際に有用である。

従って、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物
またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物（例え
ば、水和物）を含み且つ好都合なルートによって投与す
るように処方された医薬組成物も提供する。このような
組成物は、好ましくは、薬、特にヒトの薬に使用するの
に適した形態であり、且つ好都合には１以上の薬学上許
容可能な担体または賦形剤を使用して常法で処方でき
る。

更に他の態様においては、療法、特にヒトの薬で使用す
る式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物が提供
される。療法での用途は、有効治療物質としての式
（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物の使用を包
含するが、必ずしも限定されないことが認識されるであ
ろう。

また、本発明の更に他の態様として、頭部の疼痛と関連
づけられる状態、特に片頭痛、群発性頭痛、慢性発作性
片頭痛および血管障害と関連づけられる頭痛の治療にお
いて使用する薬物の調製における式（Ｉ）の化合物の用
途が提供される。

別の態様または更に他の態様においては、特に頭部の疼
痛と関連づけられる状態の治療において且つそれらと関
連づけられる症状を軽減する際に有効量の式（Ｉ）の化
合物またはその塩または溶媒和物を投与することを特徴
とする、ヒトを含めた哺乳動物の治療法が提供される。

治療とは予防並びに発生した症状の軽減を包含する意味
であることが認識されるであろう。本発明に係る化合物
は、化学物質のままで投与してもよいが、有効成分は、
好ましくは医薬処方物として提供される。

有効成分は、好都合には、単位剤形で提供してもよい。
好都合な単位投薬処方物は、０．１mg〜１００mgの量の
有効成分化合物を含有する。

本発明に係る化合物は、例えば、経口投与、舌下投与、
非経口投与、直腸投与または鼻腔内投与用に処方しても
よく、または吸入または吹送（口または鼻のいずれかを
通して）による投与に好適な形態で投与してもよい。

経口投与の場合には、医薬組成物は、例えば、結合剤
（例えば、予ゼラチン化コーンスターチ、ポリビニルピ
ロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロー
スまたはリン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステア
リン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤
（例えば、ポテトスターチまたはデンプングリコール酸
ナトリウム）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウ
ム）などの薬学上許容可能な賦形剤を使用して通常の手
段によって調製された錠剤またはカプセル剤の形態をと
っていてもよい。錠剤は、技術上周知の方法によって被
覆してもよい。経口投与用液体製剤は、例えば、溶液、
シロップまたは懸濁液の形態をとっていてもよく、また
は使用前に水または他の好適なビヒクルで構成するため
の乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤
は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチル
セルロースまたは水素添加食用脂肪）、乳化剤（例え
ば、レシチンまたはアラビアゴム）、排水性ビヒクル
（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルア
ルコール）、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビ
ン酸）などの薬学上許容可能な添加剤を使用して通常の
手段によって調製してもよい。

経頬投与の場合には、組成物は、常法で処方された錠剤
またはロゼンジの形態をとっていてもよい。

本発明の化合物は、注射、好都合には静脈内注射、筋肉
内注射または皮下注射、例えば、巨丸注射または連続静
脈内注入により非経口投与用に処方してもよい。注射用
処方物は、単位剤形、例えば、添加防腐剤を有するアン
プルまたは多回投薬容器で提供されてもよい。

組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液ま
たは乳濁液などの形態をとっていてもよく、処方剤、例
えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有し
ていてもよい。或いは、有効成分は、使用前に好適なビ
ヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成する
ための粉末形態であってもよい。

また、本発明の化合物は、例えば、通常の座剤基剤、例
えばココアバターまたは他のグリセリド、を含有する。
座剤または停留浣腸などの直腸組成物に処方してもよ
い。

舌下投与用錠剤は、同様の方法で処方してもよい。

鼻腔内投与の場合には、本発明の化合物は、例えば、液
体スプレーとして、粉末として、またはドロップの形態
で使用してもよい。

吸入による投与の場合には、本発明に係る化合物は、好
都合には、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用
して加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールス
プレー剤の形態で放出される。加圧エアゾールの場合に
は、投薬単位は、計量して提供される量を放出する弁を
設けることによって決定してもよい。吸入器または吹送
器で使用する、例えばゼラチンのカプセル剤およびカー
トリッジは、本発明の化合物とラクトース、デンプンな
どの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有させて処方し
てもよい。

正確な投与量は、患者の年齢および状態、使用する特定
の化合物および投与の頻度およびルートに依存するであ
ろうことが認識されるであろう。化合物は、単一または
区分投与量で投与してもよく、１回以上、例えば、１〜
４回／日投与してもよい。

片頭痛の治療のためにヒト（体重約７０kg）への経口投
与、舌下投与、非経口投与、直腸投与または鼻腔内投与
用の本発明の化合物の提案投与量は、有効成分０．１〜
１００mg／単位投与量であり、これは、例えば、１〜４
回／日投与される。

経口投与の場合には、単位投与量は、好ましくは有効成
分２〜５０mgを含有するであろう。非経口投与用単位投
与量は、好ましくは有効成分０．２〜５mgを含有するで
あろう。

エアゾール処方物は、好ましくは、加圧エアゾールから
放出される各計量投与量または「一吹き量」が本発明の
化合物０．２mg〜２mgを含有し、且つ吹送器または吸入
器から放出されるカプセル剤およびカートリッジが本発
明の化合物０．２mg〜２０mgを含有するように調整され
る。エアゾールを使用して吸入による全１日用量は、１
mg〜１００mgの範囲内であろう。投与は、例えば、各投
与時に１、２または３の用量分を与えて、１日数回、例
えば、２〜８回であってもよい。

直腸投与、舌下投与または鼻腔内投与用の本発明の化合
物の投与量は、経口投与の場合の投与量と同様である。

本発明の化合物は、所望ならば、鎮痛薬、抗炎症剤、制
吐剤などの１以上の他の治療薬との組み合わせで投与し
てもよく、常法で好都合なルートによる投与のために処
方してもよい。適当な投与量は、当業者によって容易に
認識されるであろう。

化合物の製造 式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩お
よび溶媒和物（例えば、水和物）は、類似の化合物の製
造のために技術上既知の方法によって製造してもよい。
特に、式（Ｉ）の化合物は、以下に概説し且つ本発明の
更に他の態様を構成する方法によって製造してもよい。
下記の方法においては、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ
_４は、特に断らない限り、式（Ｉ）の場合に定義した通
りである。

１つの一般式（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式
（II）の対応化合物の還元によって製造してもよい。

式（II）の化合物は、それ自体新規の化合物であり、且
つ本発明の更に他の部分である。式（II）の化合物は、
効力ある選択血管収縮薬であることも見出された。

還元法は、好都合には、水素および例えば木炭上に担持
してもよいパラジウム、ラネーニッケル、白金、酸化白
金、ロジウムなどの貴金属触媒の存在下で実施してもよ
い。或いは、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウ
ムクロリドなどの均一触媒を使用してもよい。還元は、
溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたは
エタノール、エーテル、例えば、ジオキサン、エステ
ル、例えば、酢酸エチルまたはアミド、例えば、ジメチ
ルホルムアミド中で好都合には−１０℃〜＋５０℃の温
度で実施してもよい。

式（II）の化合物は、式（III）： の化合物またはその保護または活性化誘導体を式（I
V）： のピペリドンまたはその塩または保護誘導体と縮合する
ことによって製造してもよい。

縮合反応は、好適な反応媒体中で酸または塩基の存在下
で、好都合には２５〜１２０℃の温度で行ってもよい。

上記プロセスで使用してもよい酸としては、有機および
無機酸、例えば、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンス
ルホン酸）、カルボン酸（例えば、酢酸）および好まし
くはポリリン酸、硫酸、塩酸などの強無機酸が挙げられ
る。反応に好適な溶媒としては、不活性溶媒、例えば、
エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ン）、アルコール（例えば、エタノール）および塩素化
炭化水素（例えば、クロロホルムまたは四塩化炭素）が
挙げられる。若干の場合には、酸は、反応溶媒として作
用することもある。

上記プロセスで使用してもよい塩基としては、アルカリ
金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム）、アルカリ金
属アルコキシド（例えば、ナトリウムまたはカリウムの
メトキシド、エトキシドまたはｔ−ブトキシド）、アル
カリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）および
アルカリ金属アミド（例えば、ソーダアミド）が挙げら
れる。反応に好適な溶媒としては、アルコール（例え
ば、メタノールまたはエタノール）、エーテル（例え
ば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）およびジメ
チルスルホキシドが挙げられる。

式（III）の中間体は、常法によって製造してもよく、
例えば、以下のプロセス（Ｂ）に記載の方法を使用し
て、式Ｒ_１Ｒ_２ＮＨのアミンを式（Ｖ）の化合物の３−
非置換類似体（後述）と反応させることによって製造し
てもよい。

別の一般法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ
_１Ｒ_２ＮＨのアミンを式（Ｖ） の酸またはそれに対応するアシル化剤、または塩（例え
ば、有機または無機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩またはクレアチニン硫酸
塩付加物）またはそれらの保護誘導体と縮合することに
よっても製造してもよい。

上記プロセスで好都合には使用してもよい一般式（Ｖ）
の酸に対応するアシル化剤としては、酸ハロゲン化物、
例えば、塩化スルホニルが挙げられる。

アシル化剤を必要とする縮合法は、好適な反応媒体中で
好都合には−７０℃〜＋１５０℃の温度で行ってもよ
い。従って、酸ハロゲン化物を使用する縮合反応は、適
当な反応媒体、例えば、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ′−ジ
メチルホルムアミド）、エーテル（例えば、テトラヒド
ロフラン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ハ
ロアルカン（例えば、ジクロロメタン）またはそれらの
混合物中で、場合によってはピリジン、トリエチルアミ
ンなどの塩基または炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム
などの無機塩基の存在下で行ってもよい。

Ｒ_１およびＲ_２が両方とも水素原子である式（Ｉ）の化
合物を製造することが望ましい場合には、アンモニア
は、アンモニア水の形態で、またはメタノールなどの溶
媒中で使用してもよい。

式（Ｖ）の化合物およびそれに対応するアシル化剤は、
新規であり、且つそのままで本発明の更に他の特徴を構
成する。式（Ｖ）の化合物またはそれに対応するアシル
化剤は、英国特許第２１５０９３２号明細書および「複
素環式化合物の化学−インドールパートII」、第VI章、
Ｗ．Ｊ．ホーリハン編（１９７２）、ウイリー・インタ
ーサイエンス、ニューヨークに記載の方法に類似の方法
または本発明において記載のプロセス（Ａ）などの方法
によって製造してもよい。

別の一般法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式
（VI）の化合物の環化によって製造してもよい。

プロセスは、望ましくは、ポリリン酸エステルの存在下
で１以上の有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素、
例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、ジクロロジフルオロメタン、またはそれらの混合物
を含んでいてもよい反応媒体中において実施する。ポリ
リン酸エステルは、「有機合成用試薬」（フィーザーお
よびフィーザー、ジョーン・ウイリー・エンド・サン
ズ、１９６７）に記載の方法に従って五酸化リン、ジエ
チルエーテルおよびクロロホルムから製造できるエステ
ルの混合物である。

或いは、環化は、水性または非水性媒体中で酸触媒の存
在下で実施してもよい。水性媒体を使用する時には、水
性媒体は、水性有機溶媒、例えば、水性アルコール（例
えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノー
ル）または水性エーテル（例えば、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフラン）並びにこのような溶媒の混合物、で
あってもよく、且つ酸触媒は、例えば、濃塩酸、硫酸、
ポリリン酸などの無機酸であってもよい（若干の場合に
は、酸触媒も、反応溶媒として作用してもよい）。１以
上のアルコールまたはエーテル（例えば、上記のような
もの）またはエステル（例えば、酢酸エチル）を含んで
いてもよい無水反応媒体中では、酸触媒は、一般に、三
フッ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化マグネシウムなどのルイ
ス酸である。環化反応は、好都合には、２０〜２００
℃、好ましくは５０〜１２５℃、の温度で実施してもよ
い。

このプロセスの特定の態様によれば、式（Ｉ）の化合物
は、上記のような適当な条件を使用して、式（VII） の化合物またはその塩と式（VIII） の化合物またはその塩または保護誘導体（例えば、適当
なアルキルオルトホルメートを使用して生成されるアセ
タールなど）との反応によって直接製造してもよい。こ
の態様においては、式（VI）の化合物は、中間体として
生成し、且つその場で反応させて一般式（Ｉ）の目的化
合物を生成してもよいことが認識されるであろう。

一般式（VI）の化合物は、所望ならば、式（VII）の化
合物またはその塩または保護誘導体を水中または水性ア
ルコール（例えば、メタノール）などの好適な溶媒中で
例えば２０〜１００℃の温度で式（VIII）の化合物また
はその塩または保護誘導体と反応させる式（Ｉ）の化合
物の製法過程中に、中間体として単離してもよい。式
（VIII）の化合物のアセタールまたはケタールを使用す
るならば、反応を酸（例えば、酢酸または塩酸）の存在
下で実施することが必要であることがある。

一般式（VII）の化合物は、多数の通常の工程において
式（IX）の化合物から製造してもよい： 例えば、式（IX）の化合物は、木炭上のパラジウムなど
の触媒を使用する接触水素添加によって還元されて、ア
ミンを与えてもよい。このアミンは、例えば、亜硝酸を
使用してジアゾ化してもよい。次いで、この反応の生成
物は、例えば、塩化第一スズを使用して還元して式（VI
I）の化合物を与えてもよい。

別の一般法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式
（Ｘ）の化合物の還元によって製造してもよい。

還元は、上記一般法（Ａ）に記載の反応条件と同様の反
応条件を使用して行ってもよい。

式（Ｘ）の化合物は、新規であり、且つ本発明の更に他
の特徴を構成する。

式（Ｘ）の化合物は、式（XI） （式中、Ｘは脱離（leaving）原子または基、例えば、
ハロゲン原子、例えば、臭素原子を表わす）の化合物を
アルケン Ｒ_１Ｒ_２ＮＳＯ_２ＣＨ＝ＣＨ_２と縮合することによって
製造してもよい。

反応は、一般に、パラジウム触媒および塩基の存在下で
行うであろう。触媒は、例えば、木炭上のパラジウムま
たはパラジウム塩であってもよい。触媒として使用して
もよいパラジウム塩としては、有機酸の塩、例えば、酢
酸塩または無機酸の塩、例えば、塩化物または臭化物が
挙げられる。塩基は、例えば、トリエチレンアミン、ト
リ−ｎ−ブチルアミンなどの第三級窒素塩基または炭酸
ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩であってもよい。
反応は、場合によっては、ホスフィン、例えば、トリフ
ェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンなどの
トリアリールホスフィンの存在下で実施してもよい。ホ
スフィンは、Ｘは臭素原子を表わす式（XI）の化合物を
使用してプロセスを行う時には存在すべきである。

一般法（Ｄ）は、溶媒の存在下または不在下で行っても
よい。１以上の溶媒を含む無水または水性反応媒体は、
使用してもよい。好適な溶媒としては、ニトリル、例え
ば、アセトニトリル、アルコール、例えば、メタノー
ル、アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリジンまたはヘキサメチルホスホルアミド、およ
び水が挙げられる。反応は、好都合には、２５〜２００
℃、好ましくは７５〜１５０℃、の温度で実施してもよ
い。

式（XI）の化合物は、本明細書において記載の方法に類
似の方法によって既知化合物から製造してもよい。

別の一般法（Ｅ）によれば、本発明に係る式（Ｉ）の化
合物は、常法を使用して本発明の別の化合物に転化して
もよい。

一般法（Ｅ）の一態様によれば、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４
の１以上が水素原子を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、
通常の技術を使用してアルキル化してもよい。反応は、
アルキルハライド、アルキルトシレート、ジアルキルサ
ルフェートなどの好適なアルキル化剤を使用して行って
もよい。アルキル化反応は、好都合にはアミド（例え
ば、ジメチルホルムアミド）、エーテル（例えば、テト
ラヒドロフラン）などの不活性有機溶媒中で好ましくは
塩基の存在下で実施してもよい。好適な塩基としては、
例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化
物、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩またはナ
トリウムまたはカリウムのメトキシド、エトキシド、ｔ
−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げら
れる。アルキル化反応は、好都合には、２５〜１００℃
の温度で実施する。

別の一般法（Ｆ）によれば、Ｒ_２がＣ_３〜６アルキル基
を表わす式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_２がＣ_３〜６アルケニ
ル基を表わす対応化合物（Ｉ）の還元によって製造して
もよい。還元法は、式（II）の化合物中の基ＣＨ＝ＣＨ
_２の還元の場合に上記したような条件を使用して行って
もよい。式（Ｉ）の化合物に類似であるがＲ_２がＣ
_３〜６アルケニル基を表わす化合物は、式（Ｉ）の化合
物の製造の場合に本明細書において記載の方法に類似の
方法によって製造してもよい。

別の一般法（Ｇ）によれば、本発明に係る式（Ｉ）の化
合物、またはその塩は、式（Ｉ）の保護誘導体またはそ
の塩を１以上の保護基を除去する反応に付すことによっ
て製造してもよい。

従って、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造における
初期段階において、分子中の１以上の反応し易い基を保
護して望ましくない副反応を防止することが必要且つ／
または望ましいことがある。

式（Ｉ）の化合物の製造で使用する保護基は、常法に従
い使用してもよい。例えば、「有機化学における保護
基」Ｊ．Ｆ．Ｗ．マコーミー編（プレナム・プレス、１
９７３）またはテオドーラ・ダブリュー・グリーンによ
る「有機合成における保護基」（ジョーン・ウイリー・
エンド・サンズ、１９８１）参照。

Ｒ_４が水素を表わす式（Ｉ）の化合物においては、基Ｎ
Ｒ_４は、例えば、プロント付加により、または通常のア
ミノ保護基で保護してもよい。このような基としては、
例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル基などのアラルキル基、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどのアシル基が挙げら
れる。また、インドール窒素は、例えば、ベンジルなど
のアラルキル基によって保護してもよい。従って、基Ｒ
_３およびＲ_４の１以上が水を表わす一般式（Ｉ）の化合
物は、対応保護化合物の脱保護によって製造してもよ
い。

存在するアミノ保護基の除去は、常法によって達成して
もよい。従って、ベンジルなどのアラルキル基は、触媒
（例えば、木炭上のパラジウム）の存在下での水素化分
解によって開裂してもよく、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルなどのアシル基は、例えば、酢酸中の臭化水素での
加水分解により、または例えば、接触水素添加による還
元により除去してもよい。

認識されるであろうように、上記一般法（Ａ）〜（Ｆ）
の一部においては、分子中の反応し易い基を上記のよう
に保護することが必要であるか望ましいことがある。従
って、一般式（Ｉ）の保護誘導体またはその塩の脱保護
を包含する反応工程は、上記プロセス（Ａ）〜（Ｆ）の
いずれかの後に実施してもよい。

従って、本発明の更に他の態様によれば、下記反応は、
必要且つ／または所望ならば、プロセス（Ａ）〜（Ｆ）
のいずれかの後に適当な順序で実施してもよい。

（ｉ）保護基の除去、および （ii）式（Ｉ）の化合物またはその塩の薬学上許容可能
な塩または溶媒和物（例えば、水和物）への転化。

本発明の化合物を塩として、例えば、酸付加塩として単
離することが望ましい場合には、このことは、一般式
（Ｉ）の遊離塩基を適当な酸、好ましくは当量の酸また
は好適な溶媒（例えば、水性エタノール）中のクレアチ
ニンサルフェートで処理することによって達成してもよ
い。

製造順序における最後の主工程として使用するのと同様
に、本発明の化合物の製造の場合に上記した一般法は、
所要化合物の製造における中間段階での所望の基の導入
の場合にも使用してもよい。それゆえ、このような多段
法においては、反応の順序は、反応条件が最終生成物に
望まれる分子中に存在する基に影響を及ぼさないように
選ばれるべきであることが認識されるべきである。

〔実験例〕

本発明を下記例によって更に説明するが、これらの例は
本発明の限定を構成するとは解釈されるべきではない。
すべての温度は、℃である。

中間体１ Ｎ−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５
−エタンスルホンアミドオキザレート 水酸化カリウム（５．６ｇ）およびＮ−メチル−４−ピ
ペリドン（１．０ml）を含有するメタノール（５０ml）
中のＮ−メチル−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホ
ンアミド（１．０ｇ）の溶液を還流下に２４時間加熱
し、冷却し、得られた固体を濾別した（１．０ｇ）。固
体の試料（０．２ｇ）をシュウ酸（０．０６ｇ）の熱メ
タノール溶液に溶解し、溶液を冷却し、酢酸エチル（２
０ml）および乾燥エーテル（５０ml）を加えることによ
って塩を沈殿した。塩を濾別し、真空中で乾燥してタイ
トル化合物を固体（０．１２ｇ）として与えた。ｍｐ８
７°〜９０°（収縮）。分析実測値：Ｃ，５２．２、
Ｈ，５．６、Ｎ，９．５。

Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ_３Ｏ_２Ｓ・Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・０．６Ｈ_２Ｏは、
Ｃ，５２．５、Ｈ，６．０、Ｈ，９．７％を必要とす
る。

中間体２ ５−ブロモ−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−インドール メタノール（９２５０ml）中の５−ブロモインドール
（３９．２ｇ）とＮ−メチル−４−ピペリドン（２５．
０ｇ）と水酸化カリウムペレット（１２．０ｇ）との混
合物を撹拌し、還流下に１７時間加熱し、次いで、撹拌
下に５°に冷却した。混合物を濾過した。残渣を順次メ
タノール、水、再度メタノール、エーテルで洗浄し、真
空中で乾燥してｍｐ２５６〜２６１°を有する粉末とし
て中間体テトラヒドロピリジン（４３．３ｇ）を与え
た。このテトラヒドロピリジンを次の段階に更なる処理
なしに使用した。エタノール性塩化水素の溶液は、塩化
アセチル（２０ml）を氷冷撹拌エタノール（１．３）
に加えることによって調製した。中間体テトラヒドロピ
リジン（４３．２ｇ）をこの溶液の一部分（０．９５
）に溶解した。中間体の塩酸塩が沈殿した。この塩を
再溶解するために、懸濁液をスチーム浴上で加熱し、２
Ｎ塩酸（１０ml）、水（１５ml）および濃（１１Ｎ）塩
酸（１０ml）を加えた。得られた溶液を、エタノール性
ＨＣｌ（上記の溶液０．３５）中のカーボン（７．０
ｇ）上の５％酸化白金の水素添加済懸濁液に加え、水素
の取り込みが止むまで、混合物を室温において大気圧で
水素添加した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発した。残渣
を酢酸エチル（６００ml）に懸濁した。炭酸ナトリウム
（２Ｎ、３５０ml）を撹拌下に加え、混合物を濾過し
た。残査を水、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥して
タイトル化合物（３３．４ｇ）を粉末として与えた。ｍ
ｐ１６０〜１６５°。

中間体３ ５−ブロモ−３−〔１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イ
ンドール 蒸留したての１−ベンジル−４−ピペリドン（１１．７
ｇ）をメタノール（８１ml）中の２Ｍ水酸化カリウム中
の５−ブロモインドール（１１．０ｇ）の撹拌溶液に加
えた。混合物を還流下に８時間撹拌し、次いで、８時間
にわたって２５°に冷却させた。固体を濾過によって捕
集し、メタノール：水の混合物（２：１、２×１５ml）
で洗浄し、真空中で５０°において１８時間乾燥してタ
イトル化合物を結晶性固体（１８．６ｇ）として与え
た。ｍｐ１７３〜１７５°（分解）。

中間体４ ５−ブロモ−３−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル〕−１Ｈ−インドール 水素添加が完了するまで、エタノール性塩化水素〔３３
０ml、塩化アセチル（１．６５ｇ）を撹拌下にエタノー
ル（２５０ml）に加えることによって調製〕中の中間体
３（４．００ｇ）の溶液を、カーボン（３．０ｇ）上の
５％白金上で室温において大気圧で水素添加した。触媒
を濾過によって除去した。固体をエタノール（１５ml）
で洗浄し、一緒にされた濾液を蒸発して油状残渣を与え
た。残渣を２Ｍ水性炭酸ナトリウム（７５ml）と酢酸エ
チル（１７５ml）との間で分配し、相を分離し、水層を
酢酸エチル（１００ml）で再抽出した。次いで、一緒に
された有機層を水（５０ml）で洗浄し、飽和ブライン
（５０ml）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸
発してタイトル化合物を油（３．３ｇ）として与えた。
Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ：０．８
８ＮＨ_３（１００：８：１）Ｒｆ０．４４。

例１ Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド 無水アルコール（７０ml）および無水ジメチルホルムア
ミド（５ml）中の中間体１（遊離塩基として）（０．３
６ｇ、０．００１モル）を活性炭（０．３６ｇ）上の５
％パラジウムの存在下で室温において大気圧で水素添加
した。２０時間後、水素吸収（２５cm³）理論値２５c
m³）が止んだ。触媒を濾別し、溶媒を真空中で除去して
不透明なゴム状物を与えた。このゴム状物は、柔軟な白
色固体（０．３ｇ）として凝固した。フラッシュクロマ
トグラフィー〔ソーブシル（Sorbsil）Ｃ６０シリカゲ
ル、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／０．８８アンモニア、５
０：８０：１〕による精製は、無色の油（０．２１ｇ）
を与えた。この油をセーテルでこすってタイトル化合物
（０．１７ｇ）を与えた。ｍｐ１５６〜１５８°。Ｔ．
ｌ．ｃ． ＳｉＯ_２（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／０．８８アンモニ
ア、５０：８：１）Ｒｆ０．４、検出、ＵＶ、ＩＰＡ。
水含量 実測値：０．１２％w/w≡０．０２モル当量 分析 実測値：Ｃ，６０．５、Ｈ，７．３、Ｎ，１２．
１。

Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_２Ｓ・Ｏ．Ｏ２Ｈ_２Ｏは、Ｃ，６０．
８、Ｈ，７．５、Ｎ，１２．５％を必要とする。

例２ Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド （ｉ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−２−〔３−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕エ
テンスルホンアミド 乾燥アセトニトリル（全容量１０mlを与えるように添
加）中の中間体２（１．００ｇ）とＮ−メチルエテンス
ルホンアミド（５３０mg）とトリ−ｏ−トリルホスフィ
ン（３００mg）と酢酸パラジウム（５０mg）とトリエチ
ルアミン（７３０mg）との混合物を密封容器中で１２０
°において１．２５時間、次いで、８０°において１６
時間撹拌加熱した。反応を同じスケールで１０回繰り返
した。各々の場合に、密封容器を１００〜１１０°にお
いて３．５時間加熱した。密封容器を冷却し、内容物を
一緒にし、溶媒を蒸発した。ジクロロメタンとエタノー
ルとアンモニアとの混合物（最初は８０：８：１、極性
を６５：８：１に徐々に増大）を使用して、残渣をシリ
カ（４５０ｇ）上でクロマトグラフィ−にかけた。生成
物を含有する画分を一緒にし、蒸発して半固体を与え
た。物質をシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物
（１：１、１００ｍ）中で短時間こすって固体を与
え、この固体を濾過し、乾燥してタイトル化合物（６．
８５ｇ）を粉末として与えた。ｍｐ１９０〜１９２°。

（ii）Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド 触媒としてカーボン上の１０％パラジウム（５．００
ｇ、水での５０％w/w）を使用して、水素の取り込みが
止むまで、エタノール性塩化水素〔塩化アセチル（１．
７１ｇ、２１．８ｍＭ）をＩＭＳエタノール（４００m
l）に撹拌下に加えることによって調製〕とジメチルホ
ルムアミド（３００ml、出発物質を溶解するために上記
のものに添加）との混合物中の段階（ｉ）の生成物
（５．７８ｇ）の溶液を室温において大気圧で水素添加
した。混合物を濾過し、濾液を蒸発して固体を与えた。
固体を２Ｎ炭酸ナトリウム（６０ml）と酢酸エチル（２
００ml）との間で分配し、固体が溶解しるまで、混合物
を加熱した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２００m
l）で抽出し、一緒にされた有機相を飽和ブライン（１
００ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発して
ゴム状物を与えた。ゴム状物を酢酸エチル（６０ml）か
ら結晶化してタイトル化合物（４．３０ｇ）を結晶とし
て与えた。ｍｐ１７０〜１７１°。

分析 実測値：Ｃ，６０．９、Ｈ，７．６、Ｎ，１２．
４。

Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｎ_３Ｏ_２Ｓは、Ｃ，６０．９、Ｈ，７．５、
Ｎ，１２．５％を必要とする。

例３ Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド 水（１０ml）と２Ｎ塩酸（１．０ml、２．００ｍＭ）と
の混合物中の４−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−ベンゼンエ
タンスルホンアミド（０．５ｇ）と１−メチル−４−ピ
ペリジンアセトアルデヒド（０．３５ｇ）との溶液を室
温で２日間撹拌した。更に他の量のアルデヒド（０．３
５ｇ）を加え、撹拌を更に３０分間続けた。次いで、溶
液を８％重炭酸ナトリウムｐＨ８に塩基性化し、クロロ
ホルム（３×５０ｍ）で抽出した。一緒にされた有機
抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発して粗
ヒドラゾンを油（１．０ｇ）として与えた。ポリリン酸
エステル（１０ｇ）を含有するクロロホルム（２０ml）
中のヒドラゾン（１．０ｇ）の溶液を還流下に８分間加
熱した。溶液を氷（２００ｇ）上に注ぎ、２時間撹拌
し、２Ｍ炭酸ナトリウム（２０ml）で処理し、クロロホ
ルム（３×５０ml）で抽出した。

一緒にされた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真
空中で蒸発し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／ＮＨ_３
（７５：８：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィ−（シリカ９３８５、１００ｇ）によって精製して不
純な物質を黄色の油として与えた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ
ＯＨ／ＮＨ_３（１００：８：１）で溶離する更に他のフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ９３８５、１００
ｇ）は、生成物を油（０．０５ｇ）として与えた。これ
を酢酸エチルから結晶化してタイトル化合物固体を与え
た。ｍｐ１５６〜１５７°。

Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／ＮＨ
_３（５０：８：１）Ｒｆ０．６。

例４ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド 水素化ナトリウム（パラフィンでの６０％w/w、１２４m
g）を乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）中の例１の
生成物の撹拌溶液に注意深く与えた。得られた混合物を
室温で窒素下に０．２５時間撹拌し、次いで、乾燥ジメ
チルホルムアミド（１ml）中のヨウ化メチル（４４０m
g）の溶液を流れ中に加えた。混合物を室温で２．５時
間撹拌した。反応混合物を水（３ｍ）で急冷し、真空
中で蒸発し、残渣をジクロロメタン、エタノールおよび
アンモニア（８０：１０：１）で溶離するシリカ（１５
０ｇ）上でクロマトグラフィーにかけてゴム状物を与え
た。ゴム状物をジエチルエーテル中で短時間こすり、タ
イトル化合物は粉末（２３８mg）として晶出した。ｍｐ
１７０〜１７２°。

Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ：ＮＨ
_３（５０：８：１）。Ｒｆ０．５７。

例５ （ｉ）（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔３−（１−メ
チル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イ
ル〕エテンスルホンアミド ５−ブロモ−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−インドール（２．０ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルエテ
ンスルホンアミド（１．１８４ｇ）とトリ−ｏ−トリル
ホスフィン（０．６ｇ）と酢酸パラジウム（０．１ｇ）
とトリエチルアミン（１．０ml）と無水アセトニトリル
（１２ml）との混合物を２個の１０mlの密封容器中で１
０７°（油浴温度）において撹拌下に２．２５時間加熱
した。反応混合物を一緒にし、溶媒を回転蒸発によって
除去し、残渣フォームをジクロロメタン／エタノール／
０．８８アンモニア（１００：８：１）で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画
分の回転蒸発は、生成物をフォーム（１．９２ｇ）とし
て与えた。

Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２イソプロパノール／エタノール／
水／０．８８アンモニア（２０：２０：８：１）Ｒｆ
０．５（主）＋０．５５（副）＋０．４（痕跡）。

（ii）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンア
ミド エタノール（２００ml）中の段階（ｉ）の生成物（１．
５ｇ）の溶液をエタノール（１００ml）中の活性炭
（１．５ｇ）上の５％パラジウムのスラリーに加えた。
得られた混合物を６５ｐｓｉで室温において１７時間水
素添加した。混合物を濾過し、濾液を蒸発して固体
（１．０ｇ）を残し、この固体をイソプロパノール（３
×２０ml）で洗浄して固体（０．８ｇ）を与えた。ｍｐ
２１５〜２２５°。

熱エタノール（６０ml）からの結晶化は、タイトル化合
物を微少針状結晶（０．２９ｇ）として与えた。ｍｐ２
２８〜２３２°。

Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２イソプロパノール／エ−テル／水
／０．８８アンモニア（２０：２０：８：１）Ｒｆ０．
５。

例６ ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール−５−エタンスルホンアミド （ｉ）（Ｅ）−２−〔３−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕エテンスルホン
アミド 中間体２（２．０ｇ）とビニルスルホンアミド（０．８
８ｇ）と酢酸パラジウム（１００mg）とトリ（ｏ−トリ
ル）ホスフィン（０．６ｇ）とトリエチルアミン（１．
０ml）とアセトニトリル（１４ml）との混合物を２つの
等しい部分に分離し、２個の密封容器（１０ml）に入
れ、１００°で４時間加熱した。更に他の量のビニルス
ルホンアミド（０．２２ｇ）を各密封容器に加え、混合
物を１００°で更に１６時間加熱した。得られた混合物
を真空中で蒸発乾固し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ
／ＮＨ_３（１００：８：１から７５：８：１）で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィー（シリカ９３８５、４
００ｇ）によって精製してタイトル化合物を固体（０．
８ｇ）として与えた。ｍｐ２０８〜２０９°。

（ii）３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−
インドール−５−エタンスルホンアミド 取り込みが止むまで、エタノール性塩化水素（８０ml）
中の段階（ｉ）の生成物（０．８ｇ）の混合物をカーボ
ン上の還元済１０％パラジウム（水での５０％ペース
ト、０．８ｇ）上で水素添加した。触媒を濾別し、熱エ
タノール（５０ml）で洗浄し、濾液を真空中で蒸発して
粗物質（０．１５ｇ）を与えた。次いで、触媒残渣を２
Ｎ塩酸（２００ml）と共に加温し（７０°）、濾過し、
濾液を真空中で蒸発乾固した（トルエンと共沸）。残渣
を上記で得られた粗組成物と一緒にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２／
ＥｔＯＨ／ＮＨ_３（５０：８：１）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ９３８５、１００ｇ）に
よって精製してタイトル化合物を固体（０．２ｇ）とし
て与えた。ｍＰ＞９５°（フォーム）。

Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／ＮＨ
_３（２５：８：１）Ｒｆ０．５。

例７ Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール−５−エタンスルホンアミド塩酸塩 （ｉ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−２−〔３−〔１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−
５−イル〕エテンスルホンアミド ３個の密封容器の各々において、乾燥アセトニトリル
（１０mlとする容量）中の中間体４（１．１０ｇ）とＮ
−メチルエテンスルホンアミド（４２２mg）とトリエチ
ルアミン（８４３μ）とトリ−ｏ−トリルホスフィン
（２４２mg）と酢酸パラジウム（３９mg）との混合物を
１００°で４時間撹拌加熱した。２５°に冷却した後、
容器の内容物を一緒にし、溶媒を真空中で４０°におて
蒸発して油状残渣を与えた。この残渣をジクロロメタ
ン：エタノール：０．８８アンモニアの混合物（３０
０：８：１から２００：８：１から１００：８：１）で
溶離するシリカゲル〔メルク(Merck)７２２９、３００
ｇ〕上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。適当な画分を一緒にし、溶媒を真空中で蒸発してタ
イトル化合物をフォーム（２．１４ｇ）として与えた。

Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ：０．８
８ＮＨ_３（２００：８：１）Ｒｆ０．４１。

（ii）Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−
インドール−５−エタンスルホンアミド塩酸塩 エタノール性塩化水素〔３５０ml、塩化アセチル（８６
０mg）をエタノール（３５０ml）撹拌下に加えることに
よって調製〕中の段階（ｉ）の生成物（２．１４ｇ）の
溶液を木炭（６．４ｇ）上の還元済１０％パラジウム上
で２５°において１気圧で１８時間水素添加した。反応
混合物を窒素でパージし、メタノール（１００ml）中の
ギ酸アンモニウム（８．２ｇ）の溶液を加えた。混合物
を撹拌し、窒素下で１０分間還流させ、２５°に冷却
し、触媒を濾過によって除去した。真空中での濾液の蒸
発は、固体残渣（８．５ｇ）を与え、この残渣を水（７
５ml）に再溶解し、固体塩化ナトリウムで飽和した。得
られた沈殿を濾過によって捕集し、氷冷水（１．５m
l）、エーテル（１０ml）で洗浄し、真空中で４５°に
おいて１８時間乾燥してタイトル化合物を結晶性固体
（６４０mg）として与えた。ｍｐ２５３〜２５５°。

Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ：０．８
８ＮＨ_３（２５：８：１）。Ｒｆ０．１４。

例８ Ｎ−エチル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール−５−エタンスルホンアミド （ｉ）（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−〔３−〔１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−
５−イル〕エテンスルホンアミド ２個の１０mlの密封容器の各々に酢酸パラジウム（５０
mg）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３００mg）、トリ
エチルアミン（６５０mg）、Ｎ−エチルエテンスルホン
アミド（２７５mg）、および中間体４（７１０mg）を入
れた。各混合物を乾燥アセトニトリルで１０mlとした。
容器を１００°で１６時間加熱し、次いで、室温で４日
間放置した。密封容器の内容物を一緒にし、溶媒および
トリエチルアミンを真空中で除去した。残渣を溶離剤と
してのジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア
（１００：８：１）で溶離するシリカ（２０５mg、メル
ク９３８５）上でクロマトグラフィーにかけてフォーム
（７５９mg）を与えた。フォームを酢酸エチルとシクロ
ヘキサンとの熱混合物から結晶化してタイトル化合物
（５８２mg）を微結晶として与えた。ｍｐ１７８〜１８
０° （ii）Ｎ−エチル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−
インドール−５−エタンスルホンアミド 水素の取り込みが止むまで、エタノール性塩化水素〔塩
化アセチル（１０５mg、１．３４ｍＭ）をＩＭＳエタノ
ール（５０ml）に撹拌下に加えることによって調製〕中
の段階（ｉ）の生成物（３７０mg）の溶液をカーボン上
の還元済１０％酸化パラジウム（Ｈ_２Ｏでの５０％w/
w、１．１３ｇ）上で室温において大気圧で水素添加し
た。混合物を濾過し、濾液を蒸発してフォーム（２８０
mg）を与え、このフォームをメタノール（４ml）に溶解
した。炭酸ナトリウム（２Ｎ、２ml）を加え、溶媒を蒸
発した。残渣を水（１０ml）と酢酸エチル（５０ml）と
の間で分配した。水相を酢酸エチル（５０ml）で抽出
し、一緒にされた有機相を乾燥し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）、
蒸発しゴム状物（２３５mg）を与え、このゴム状物を酢
酸エチルとエーテルとの混合物（１０ml、主として酢酸
エチル）から結晶化してタイトル化合物（１０４mg）を
粉末として与えた。ｍｐ９５〜１００°。Ｔ．ｌ．ｃ．
ＳｉＯ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ：ＮＨ_３（２５：８：
１）。Ｒｆ０．３ 例９ Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド塩酸塩 熱エタノール（０．５ml）中の例１の生成物（５０mg）
の溶液を流れ中で室温において撹拌下にエタノール性塩
化水素〔塩化アセチル（３３mg、０．４２０ｍＭ）を室
温でエタノール（１ml）に加えることによって調製〕に
加えた。固体は、最初透明な溶液から晶出した。懸濁液
を撹拌し、１５分かけて５°に冷却し、次いで、吸引下
に濾過した。残渣を少量のエタノールで洗浄し、次い
で、６０°において真空中で１時間乾燥してタイトル化
合物（４４mg）を微結晶として与えた。

ｍｐ２３７〜２３９°。

Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ_２（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ：ＮＨ
_３５０：８：１）。Ｒｆ０．４５。

下記の例は、有効成分としてＮ−メチル−３−（１−メ
チル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５−エ
タンスルホンアミドを含有する本発明に係る医薬処方物
を説明する。本発明の他の化合物は、同様の方法で処方
してもよい。

経口投与用錠剤 Ａ．直接圧縮 １． ｍｇ／錠剤 有効成分 ４９ ステアリン酸マグネシウムＢＰ ０．６５ 無水ラクトース ８１ 有効成分を篩にかけ、無水ラクトースおよびステアリン
酸マグネシウムとブレンドする。８．０mmの凹形パンチ
を備えたマネスティー(Manesty)Ｆ３錠剤製造機を使用
して、得られた混合物を圧縮して錠剤とする。

２． ｍｇ／錠剤 有効成分 ４９ ステアリン酸マグネシウムＢＰ ０．７ 微結晶性セルロースＮＦ ９１ 有効成分を篩にかけ、微結晶性セルロースおよびステア
リン酸マグネシウムとブレンドする。

８．０mmの凹形パンチを備えたマネスティーＦ３錠剤製
造機を使用して、得られた混合物を圧縮して錠剤とす
る。

Ｂ．湿式造粒 ｍｇ／錠剤 有効成分 ７．０ ラクトースＢＰ １４６．５ デンプンＢＰ ３０．０ 予ゼラチン化コーンスターチＢＰ １５．０ ステアリン酸マグネシウムＢＰ １．５ 圧縮重量 ２００．０ 有効成分を好適な篩によって篩分けし、ラクトース、デ
ンプン、および予ゼラチン化コーンスターチとブレンド
する。好適な容量の精製水を加え、粉末を造粒する。乾
燥後、粒状物を篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと
ブレンドする。次いで、好適な直径のパンチを使用し
て、粒状物を圧縮して錠剤とする。

他の濃度の錠剤は、有効成分対ラクトースの比率または
圧縮重量を変え且つ適したパンチを使用することによっ
て調製してもよい。

錠剤は、標準技術を使用して、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどの好適なフィルム形成材料でフィルム
被覆してもよい。或いは、錠剤は、糖被覆または腸溶被
覆してもよい。

カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 有効成分 ４９．００ ★デンプン１５００ １５０．００ ステアリン酸マグネシウムＢＰ １．００ 充填重量 ２００．００ ★直接圧縮可能なデンプンの形態 有効成分を篩分けし、賦形剤とブレンドする。好適な機
械類を使用して、混合物をサイズNO.２硬質ゼラチンカ
プセルに充填する。他の投薬物は、充填重量を変え且つ
必要ならば適したカプセル剤サイズを変えることによっ
て調製してもよい。

シロップ スクロースを含まない形態 ｍｇ／投与量５ml 有効成分 ４９．００ ヒドロキシプロピルメチル セルロースＵＳＰ （粘度型４０００） ２２．５ 緩衝剤 所要量 フレーバー 〃 着色料 〃 防腐剤 〃 甘味料 〃 精製水ＢＰ ５．０mlとする量 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散し、
冷却し、次いで、有効成分および処方物の他の成分を含
有する水溶液と混合する。得られた溶液を所定容量に調
節し、混合する。シロップを濾過によって透明にする。

懸濁液 ｍｇ／投与量５ml 有効成分 ４９．００ モノステアリン酸アルミニウム ７５．００ 甘味料 所要量 フレーバー 〃 着色料 〃 分別ヤシ油 ５．００mlとする量 モノステアリン酸アルミニウムを分別ヤシ油の約９０％
に分散する。得られた懸濁液を撹拌しながら１１５°に
加熱し、次いで、冷却する。甘味料、フレーバーおよび
着色料を加え、有効成分を適当に分散する。懸濁液を残
りの分別ヤシ油で所定容量とし、混合する。

舌下錠剤 ｍｇ／錠剤 有効成分 ４９．００ 圧縮性糖ＮＦ ５０．５ ステアリン酸マグネシウムＢＰ ０．５ 圧縮重量 １００．０ 有効成分を好適な篩によって篩分けし、賦形剤とブレン
ドし、好適なパンチを使用して圧縮する。他の濃度の錠
剤は、有効成分対賦形剤の比率または圧縮重量を変え且
つ適したパンチを使用することによって調製してもよ
い。

直腸投与用座剤 有効成分 ４９．０mg ★ウィテップゾルＨ１５ １．０ｇとする量 ★アデップス・ソリダスＰｈ．Ｅｕｒの特許売薬等級 溶融ウィテップゾル(Witepsol)中の有効成分の懸濁液を
調製し、好適な機械類を使用して、１ｇサイズの座剤型
に充填する。

静脈内投与用注射剤 ｍｇ／ml 有効成分 ０．８９６ 塩化ナトリウム静脈内注入剤、ＢＰ、 ０．９％w/v １mlとする量 バッチサイズ ２５００ml 有効成分を塩化ナトリウム静脈内注入剤の一部分に溶解
し、溶液を塩化ナトリウム静脈内注入剤で所定容量と
し、溶液を十分に混合する。溶液を透明なタイプ１のガ
ラス製の１０mlのアンプルに充填し、ガラスの溶解によ
って窒素ヘッドスぺース下で密封する。アンプルを１２
１°で１５分以上加圧滅菌することによって滅菌する。

吸入用 吸入カートリッジ mg／カートリッジ 有効成分（超微粉砕） ０．５６ ラクトースＢＰ ２５．００ 高エネルギーミキサー中で普通の錠剤等級ラクトースと
ブレンドする前に、有効成分を流体エネルギーミル中で
超微粉砕して微細な粒径範囲とする。粉末ブレンドをN
O.３硬質ゼラチンカプセルに好適なカプセル化機械で充
填する。グラクソ・ロータハラー(Glaxo Rotahaler)な
どの粉末吸入器を使用して、カートリッジの内容物を投
与する。

有効成分を流体エネルギーミル中で超微粉砕して微細な
粒径範囲とする。オレイン酸を１０〜１５℃の温度でト
リクロロメタンと混合し、超微粉砕薬物を高剪断ミキサ
ーで溶液中に混入する。懸濁液をアルミニウムエアゾー
ル缶に計量して提供し、懸濁液８５mgを放出する好適な
絞り弁を缶上にクリンプし、ジクロロジフルオロメタン
を弁を通して缶に加圧充填する。

鼻スプレー ％w/v 有効成分 ７．０ 防腐剤 所要量 塩化ナトリウムＢＰ 〃 精製水ＢＰ １００とする量 ショット重量１００mg（有効成分７mgと等価） 有効成分、防腐剤および塩化ナトリウムを水の一部分に
溶解し、溶液を水で所定容量とし、溶液を十分に混合す
る。

ｐＨは、酸または塩基を使用して、最適安定性のｐＨに
し且つ／または有効成分の溶解を容易にするために調節
してもよい。或いは、好適な緩衝塩を使用してもよい。

ＥＣ₅₀値及び等効力濃度比の測定 ＥＣ₅₀値（最大効果の５０％を発揮するために必要な化
合物のモル濃度）及び５−ヒドロキシトリプタミン（５
ＨＴ）と比較した等効力濃度比は、アパーリーら、ブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第
６８巻、第２１５〜２２４頁、１９８０年(Apperley et
al.,British Journal of Pharmacology,68,215-224,19
80)に記載されか方法により、摘出したイヌの伏在静脈
を５−ＨＴ_１類似体レセプター媒介収縮させた場合にお
いて、本発明の化合物に関し測定した。

本発明の化合物は、０．３mg／kgi.v.以下の用量の場
合、麻酔ビーグル犬の血圧又は心拍数に関して有意的作
用を示さなかった。

例１の化合物は、ラットにおいて、１０mg／kgi.v.また
はp.o.の用量で悪影響を生じさせなかった。

抗片頭痛活性と摘出されたイヌの伏在静脈片との間の関
係は以下の通りである。

片頭痛の発症は、原発的には血管に由来すると長いこと
考えられたきた。最近、日本で購入できる片頭痛治療の
ためのもっとも重要な薬剤は、エルゴト・アルカロイ
ド、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンおよびメチセ
ルジドである。これらの薬は血管収縮薬である。これら
の試薬は片頭痛の治療に効果的であるが、非選択的であ
り、種々の不愉快な副作用を生じる。

５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）を片頭痛の病
因と推定するさまざまな議論がなされてきた。メチセル
ジドおよびエルゴタミンは５−ＨＴレセプターに作用す
ることが知られており、また５−ＨＴ自身は片頭痛の自
然発生を止めることができる。片頭痛治療における５−
ＨＴの臨床的な使用は、それが心臓血管系、呼吸器系、
胃腸系、および中枢神経系へ広く作用が及ぶことにより
妨げられていた。

５−ＨＴレセプターの４つの主要な群、すなわち５−Ｈ
Ｔ_１、５−ＨＴ_２、５−ＨＴ_３および５−ＨＴ_４、が認
識されており、ほかの群もまた存在しよう。５−ＨＴ_１
レセプターのいくつかのサブタイプが発生し、５−ＨＴ
_１類似体（現在、血管５−ＨＴ_１レセプターとして知ら
れている）はこの群のサブタイプであると信じられてい
る。

単一の血管５−ＨＴ_１（５−ＨＴ_１類似体）レセプター
は、イヌの伏在静脈中に同定されている。メチセルジド
は、このレセプターで活性であって、摘出されたイヌの
伏在静脈片を収縮させる。本発明による化合物も、イヌ
の伏在静脈試験において活性である。

イヌの伏在静脈の血管５−ＨＴ_１でのアゴニズムが抗片
頭痛効果（５−ヒドロキシトリプトアミンのほかの効果
と対比して）を示すということは、確立された抗片頭痛
剤がこのレセプターで活性であるという事実により示さ
れ、またこのレセプターで選択的作用を有する化合物は
ヒトの抗片頭痛剤として有効であると示されてきた（た
とえば、Doenicke et al、Cephalalgia,1987,7(suppl.
6),438-9およびBrand et al、同誌４０２−３）。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可
   能な塩および溶媒和物。 （式中、Ｒ_１は水素原子またはＣ_１〜６アルキル基を表
   わし、Ｒ_２は水素原子またはＣ_１〜６アルキル基を表わ
   し、Ｒ_３は水素原子を表わし、Ｒ_４は水素原子またはＣ
   _１〜３アルキル基を表わす）
2. 【請求項２】Ｒ_１が、水素原子またはＣ_１〜３アルキル
   基を表わす、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ_２が、水素原子またはＣ_１〜３アルキル
   基を表わす、請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ_２が、Ｃ_１〜３アルキル基を表わす、請
   求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ_４が、Ｃ_１〜３アルキル基を表わす、請
   求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペ
   リジニル）−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンア
   ミドおよびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物。
7. 【請求項７】Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−４
   −ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５−エタンスル
   ホンアミドおよびその薬学上許容可能な塩および溶媒和
   物。
8. 【請求項８】Ｎ−エチル−３−（４−ピペリジニル）−
   １Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミドおよびそ
   の薬学上許容可能な塩および溶媒和物。
9. 【請求項９】Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニル）−
   １Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミドおよびそ
   の薬学上許容可能な塩および溶媒和物。
10. 【請求項１０】３−（１−メチル−４−ピペリジニル）
    −１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミドおよび
    その薬学上許容可能な塩および溶媒和物。
11. 【請求項１１】１以上の薬学上許容可能な担体または賦
    形剤と一緒に、請求項１に記載の式（Ｉ）の少なくとも
    １種の化合物またはその薬学上許容可能な塩または溶媒
    和物を含むことを特徴とする、片頭痛治療用医薬組成
    物。
12. 【請求項１２】経口投与、非経口投与または鼻腔内投与
    に適した請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】有効成分０．１mg〜１００mgを含む単位
    剤形で処方されてなる、請求項１１または１２に記載の
    医薬組成物。
14. 【請求項１４】式（ＩＩ） （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１に定義
    の通りである） の化合物を還元し、そして必要または所望ならば、この
    工程から生ずる化合物を、 （ｉ）保護基のいずれかを除去する反応、 （ii）式（Ｉ）の化合物またはその塩をその薬学上許容
    可能な塩または溶媒和物に転化する反応、からなる群か
    ら選ばれる更なる反応の１または２に付すことを特徴と
    する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬
    学上許容可能な塩または溶媒和物の製法。
15. 【請求項１５】式Ｒ_１Ｒ_２ＮＨ（式中、Ｒ_１およびＲ_２
    は請求項１に定義の通りである）のアミンを式（Ｖ） （式中、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１に定義の通りであ
    る）の化合物、またはそれに対応するアシル化剤または
    その塩または保護誘導体と縮合させ、そして必要または
    所望ならば、この工程から生ずる化合物を、 （ｉ）保護基のいずれかを除去する反応、 （ii）式（Ｉ）の化合物またはその塩をその薬学上許容
    可能な塩または溶媒和物に転化する反応、からなる群か
    ら選ばれる更なる反応の１または２に付すことを特徴と
    する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬
    学上許容可能な塩または溶媒和物の製法。
16. 【請求項１６】式（ＶＩ） （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１に定義
    の通りである） の化合物を環化し、そして必要または所望ならば、この
    工程から生ずる化合物を、 （ｉ）保護基のいずれかを除去する反応、 （ii）式（Ｉ）の化合物またはその塩をその薬学上許容
    可能な塩または溶媒和物に転化する反応、からなる群か
    ら選ばれる更なる反応の１または２に付すことを特徴と
    する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬
    学上許容可能な塩または溶媒和物の製法。
17. 【請求項１７】式（Ｘ） （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１に定義
    の通りである） の化合物を還元し、そして必要または所望ならば、この
    工程から生ずる化合物を、 （ｉ）保護基のいずれかを除去する反応、 （ii）式（Ｉ）の化合物またはその塩をその薬学上許容
    可能な塩または溶媒和物に転化する反応、からなる群か
    ら選ばれる更なる反応の１または２に付すことを特徴と
    する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬
    学上許容可能な塩または溶媒和物の製法。
18. 【請求項１８】Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_４のうち少なくと
    もひとつがアルキル基を表す式（Ｉ）の化合物を製造す
    るために、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_４のうち少なくともひ
    とつが水素原子である式（Ｉ）の化合物をアルキル化
    し、そして必要または所望ならば、この工程から生ずる
    化合物を、 （ｉ）保護基のいずれかを除去する反応、 （ii）式（Ｉ）の化合物またはその塩をその薬学上許容
    可能な塩または溶媒和物に転化する反応、からなる群か
    ら選ばれる更なる反応の１または２に付すことを特徴と
    する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬
    学上許容可能な塩または溶媒和物の製法。
19. 【請求項１９】Ｒ_２がＣ_３〜６アルキル基を表わす式
    （Ｉ）の化合物を製造するために、Ｒ_２がＣ_３〜６アル
    ケニル基を表わす対応化合物を還元し、そして必要また
    は所望ならば、この工程から生ずる化合物を、 （ｉ）保護基のいずれかを除去する反応、 （ii）式（Ｉ）の化合物またはその塩をその薬学上許容
    可能な塩または溶媒和物に転化する反応、からなる群か
    ら選ばれる更なる反応の１または２に付すことを特徴と
    する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬
    学上許容可能な塩または溶媒和物の製法。
20. 【請求項２０】式（Ｉ）の化合物の保護誘導体またはそ
    の塩を１以上の保護基を除去する反応に付すことを特徴
    とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその
    薬学上許容可能な塩または溶媒和物の製法。