JPH0633253B2 - 新規なベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
新規なベンズイミダゾール誘導体Info
- Publication number
- JPH0633253B2 JPH0633253B2 JP60248150A JP24815085A JPH0633253B2 JP H0633253 B2 JPH0633253 B2 JP H0633253B2 JP 60248150 A JP60248150 A JP 60248150A JP 24815085 A JP24815085 A JP 24815085A JP H0633253 B2 JPH0633253 B2 JP H0633253B2
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- JP
- Japan
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- alkyl
- aryl
- hydrogen
- alkoxy
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- Expired - Lifetime
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は哺乳動物、例えばヒトにおいて特に胃酸分泌に
影響しそして胃腸細胞保護効果をもたらす際に価値ある
治療性質を有する新規ベンズイミダゾール誘導体並びに
それら新規化合物の製造方法、それらを含有する製薬組
成物およびそれらを使用する場合における胃酸分泌抑制
法および胃腸細胞保護効果提供法に関する。
影響しそして胃腸細胞保護効果をもたらす際に価値ある
治療性質を有する新規ベンズイミダゾール誘導体並びに
それら新規化合物の製造方法、それらを含有する製薬組
成物およびそれらを使用する場合における胃酸分泌抑制
法および胃腸細胞保護効果提供法に関する。
いくつかの文献例えばヨーロツパ特許公開公報第A1-000
5129号、英国特許公報第2038825号、米国特許公報第4,3
27,102号、第4,1827,66号およびヨーロツパ特許公報第A
-80602号の各明細書には胃酸分泌抑制剤として活性な複
素環式化合物が記載されている。これらの文献のうちの
２つ、すなわちヨーロツパ特許公開公報A1-0005129号お
よびヨーロツパ特許公報第A-80602号の各明細書には置
換〔〔（２−ピリジニル）−メチル〕−スルフイニル〕
−1H−ベンズイミダゾール類が記載されているし、また
米国特許公報第4,097,603号明細書にはかかる化合物お
よびそれらのチオ同族体が記載されていた。上記の最後
に記載の文献によれば、それらの化合物は細胞保護剤と
して既知である。それらの抗分泌作用効果のために既知
化合物は胃腸疾患、例えば消化性潰瘍の治療に使用され
うる。
5129号、英国特許公報第2038825号、米国特許公報第4,3
27,102号、第4,1827,66号およびヨーロツパ特許公報第A
-80602号の各明細書には胃酸分泌抑制剤として活性な複
素環式化合物が記載されている。これらの文献のうちの
２つ、すなわちヨーロツパ特許公開公報A1-0005129号お
よびヨーロツパ特許公報第A-80602号の各明細書には置
換〔〔（２−ピリジニル）−メチル〕−スルフイニル〕
−1H−ベンズイミダゾール類が記載されているし、また
米国特許公報第4,097,603号明細書にはかかる化合物お
よびそれらのチオ同族体が記載されていた。上記の最後
に記載の文献によれば、それらの化合物は細胞保護剤と
して既知である。それらの抗分泌作用効果のために既知
化合物は胃腸疾患、例えば消化性潰瘍の治療に使用され
うる。
今や、驚くべきことに、本発明によれば新しい型の置換
ベンズイミダゾール類、すなわち一般式Ｉ ｛式中、R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または相
異なつており、それらは水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアル
コキシ、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-COR12、アルキ
ルチオ、アルキルスルフイニル、アリール、アリールア
ルキル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基で
あり、R5、R6およびR8は同一であるかまたは相異なつて
おり、それらは水素およびアルキルから選択される。R7
は水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールア
ルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルケ
ニルオキシまたはアルキニルオキシ基であり、R9は-C
N、-SO2H、-SO2 、-S-A-R10、-S-R11、 または基−ＢＩ（これは式Ｉに定義された破線内構造式
の部分である）である。前記Ａはアルキレンまたはシク
ロアルキレン基であり、R10は水素、-CN、-CF3、-NO2、
-COR13、-NR14 2、-OR14、-SR14、 -NHCOR15、-OCOR15、-SCOR15、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基であ
る。R11はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、-CN、-C
F3、-NO2および-COR13から選択される１個またはそれ以
上の置換基で随意に置換されうるアリール基であり、R
12およびR15は同一であるかまたは相異なつており、そ
れらはアルキル、アリール、アリールオキシおよびアル
コキシから選択される。R13はアルキル、アリール、ア
リールオキシ、アルコキシおよびヒドロキシから選択さ
れる。そしてR14は水素またはアルキル基である｝の化
合物並びにその製薬的に許容しうる酸付加塩(IA)および
適用しうる場合にはその製薬的に許容しうるアルカリ塩
（例えばR9がS-CH2CH2COOHである場合）が哺乳動物およ
びヒトの胃腸細胞保護剤および胃酸分泌抑制剤として有
効であることが見出された。
ベンズイミダゾール類、すなわち一般式Ｉ ｛式中、R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または相
異なつており、それらは水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアル
コキシ、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-COR12、アルキ
ルチオ、アルキルスルフイニル、アリール、アリールア
ルキル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基で
あり、R5、R6およびR8は同一であるかまたは相異なつて
おり、それらは水素およびアルキルから選択される。R7
は水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールア
ルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルケ
ニルオキシまたはアルキニルオキシ基であり、R9は-C
N、-SO2H、-SO2 、-S-A-R10、-S-R11、 または基−ＢＩ（これは式Ｉに定義された破線内構造式
の部分である）である。前記Ａはアルキレンまたはシク
ロアルキレン基であり、R10は水素、-CN、-CF3、-NO2、
-COR13、-NR14 2、-OR14、-SR14、 -NHCOR15、-OCOR15、-SCOR15、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基であ
る。R11はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、-CN、-C
F3、-NO2および-COR13から選択される１個またはそれ以
上の置換基で随意に置換されうるアリール基であり、R
12およびR15は同一であるかまたは相異なつており、そ
れらはアルキル、アリール、アリールオキシおよびアル
コキシから選択される。R13はアルキル、アリール、ア
リールオキシ、アルコキシおよびヒドロキシから選択さ
れる。そしてR14は水素またはアルキル基である｝の化
合物並びにその製薬的に許容しうる酸付加塩(IA)および
適用しうる場合にはその製薬的に許容しうるアルカリ塩
（例えばR9がS-CH2CH2COOHである場合）が哺乳動物およ
びヒトの胃腸細胞保護剤および胃酸分泌抑制剤として有
効であることが見出された。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、R14
およびR15の定義におけるアルキル基は１〜７個の炭素
原子を有する低級アルキル基が好ましいが、特に１〜４
個の炭素原子を有するもの、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチ
ルが好ましい。
およびR15の定義におけるアルキル基は１〜７個の炭素
原子を有する低級アルキル基が好ましいが、特に１〜４
個の炭素原子を有するもの、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチ
ルが好ましい。
R1、R2、R3、R4、R7、R11、R12、R13およびR15の定義に
おけるアルコキシ基は１〜７個の炭素原子を有する低級
アルコキシ基が好ましいが、特に１〜３個の炭素原子を
有するもの、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シまたはイソプロポキシが好ましい。
おけるアルコキシ基は１〜７個の炭素原子を有する低級
アルコキシ基が好ましいが、特に１〜３個の炭素原子を
有するもの、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シまたはイソプロポキシが好ましい。
R1、R2、R3、R4およびR11の定義におけるハロゲンはク
ロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードが好ましい。
ロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードが好ましい。
アルキルチオまたはアルキルスルフイニルを表すR1、
R2、R3およびR4の場合、そのアルキルは１〜７個の炭素
原子を有する低級アルキルが好ましいが、特には１〜４
個の炭素原子を有するものが好ましく、その例としては
例えばメチルチオ、メチルスルフイニル、エチルチオ、
エチルスルフイニル、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルス
ルフイニルまたはイソブチルチオを挙げることができ
る。
R2、R3およびR4の場合、そのアルキルは１〜７個の炭素
原子を有する低級アルキルが好ましいが、特には１〜４
個の炭素原子を有するものが好ましく、その例としては
例えばメチルチオ、メチルスルフイニル、エチルチオ、
エチルスルフイニル、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルス
ルフイニルまたはイソブチルチオを挙げることができ
る。
アリール基を表すR1、R2、R3、R4、R7、R10、R11、
R12、R13およびR15は好ましくは１０個まで、特に好ま
しくは６個までの炭素原子を有し、その例としては例え
ばフエニル基が挙げられる。
R12、R13およびR15は好ましくは１０個まで、特に好ま
しくは６個までの炭素原子を有し、その例としては例え
ばフエニル基が挙げられる。
アリールオキシ基を表すR1、R2、R3、R4、R7、R10、
R12、R13およびR14は好ましくは１０個まで、特に好ま
しくは６個までの炭素原子を有し、その例としては例え
ばフエノキシ基が挙げられる。
R12、R13およびR14は好ましくは１０個まで、特に好ま
しくは６個までの炭素原子を有し、その例としては例え
ばフエノキシ基が挙げられる。
アリールアルキルまたはアリールアルコキシ基を表す
R1、R2、R3、R4、R7およびR10はそのアリール基に１０
個までの炭素原子をそしてアルキル基またはアルコキシ
基それぞれには１〜７個の炭素原子を有するのが好まし
いが、特にはアリール基に６個までの炭素原子をそして
アルキル基またはアルコキシ基のそれぞれには１〜３個
の炭素原子を有するのが好ましく、その例としては例え
ばフエニルメチル、フエニルエチル、フエニルメトキ
シ、フエニルエトキシ、フエニルプロピルおよびフエニ
ルイソプロポキシを挙げることができる。
R1、R2、R3、R4、R7およびR10はそのアリール基に１０
個までの炭素原子をそしてアルキル基またはアルコキシ
基それぞれには１〜７個の炭素原子を有するのが好まし
いが、特にはアリール基に６個までの炭素原子をそして
アルキル基またはアルコキシ基のそれぞれには１〜３個
の炭素原子を有するのが好ましく、その例としては例え
ばフエニルメチル、フエニルエチル、フエニルメトキ
シ、フエニルエトキシ、フエニルプロピルおよびフエニ
ルイソプロポキシを挙げることができる。
シクロアルキル基を表すR1、R2、R3およびR4は３〜７個
の炭素原子、特には５〜６個の炭素原子を有するのが好
ましく、その例としては例えばシクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびメチルシクロペンチルを挙げることがで
きる。
の炭素原子、特には５〜６個の炭素原子を有するのが好
ましく、その例としては例えばシクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびメチルシクロペンチルを挙げることがで
きる。
アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシ基を表
すR1、R2、R3およびR4はアルコキシ基およびアルキル基
それぞれに１〜７個の炭素原子を有するのが好ましい
が、特にはそのアルコキシ基およびアルキル基それぞれ
に１〜３個の炭素原子を有するのが好ましく、その例と
しては例えばメトキシエチル、メトキシプロピル、エト
キシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、メ
トキシプロポキシ、エトキシエトキシおよびプロポキシ
エトキシを挙げることができる。
すR1、R2、R3およびR4はアルコキシ基およびアルキル基
それぞれに１〜７個の炭素原子を有するのが好ましい
が、特にはそのアルコキシ基およびアルキル基それぞれ
に１〜３個の炭素原子を有するのが好ましく、その例と
しては例えばメトキシエチル、メトキシプロピル、エト
キシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、メ
トキシプロポキシ、エトキシエトキシおよびプロポキシ
エトキシを挙げることができる。
アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基を表すR7は
２〜７個の炭素原子、特には３〜４個の炭素原子を有す
るのが好ましく、その例としては例えばアリルオキシ、
プロパルギルオキシ、２−ブテニルオキシおよび２−ブ
チニルオキシを挙げることができる。
２〜７個の炭素原子、特には３〜４個の炭素原子を有す
るのが好ましく、その例としては例えばアリルオキシ、
プロパルギルオキシ、２−ブテニルオキシおよび２−ブ
チニルオキシを挙げることができる。
アルキレン基を表す-A-は１〜７個、特に好ましくは１
〜４個の炭素原子を有する低級アルキレン基が好まし
く、その例としては例えばメチレン、エチレン、プロピ
レンまたはブチレンを挙げることができる。
〜４個の炭素原子を有する低級アルキレン基が好まし
く、その例としては例えばメチレン、エチレン、プロピ
レンまたはブチレンを挙げることができる。
シクロアルキレン基を表す-A-は３〜７個、特に好まし
くは５個または６個の炭素原子を有する低級シクロアル
キレンが好ましく、その例としては例えばシクロペンチ
レンまたはシクロヘキシレンを挙げることができる。
くは５個または６個の炭素原子を有する低級シクロアル
キレンが好ましく、その例としては例えばシクロペンチ
レンまたはシクロヘキシレンを挙げることができる。
式Ｉの化合物の酸付加塩を得るのに適当な酸は比較的強
い酸、例えばHCl、HBr、HI、HBF4、HPF6、HAuCl4および
HClO4である。
い酸、例えばHCl、HBr、HI、HBF4、HPF6、HAuCl4および
HClO4である。
式Ｉの化合物のアルカリ塩を得るのに適当な塩基はLiO
H、NaOH、KOH、Mg(OH)2およびCa(OH)2である。
H、NaOH、KOH、Mg(OH)2およびCa(OH)2である。
R1、R2、R3およびR4基は水素、アルキル、アルコキシ、
-CF3、-COOCH3、フエニル、フエノキシ、-OCH2O-および
-CH2CH2CH2-であるのが好ましい。さらに好ましいこれ
らの基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、CF3で
ある。
-CF3、-COOCH3、フエニル、フエノキシ、-OCH2O-および
-CH2CH2CH2-であるのが好ましい。さらに好ましいこれ
らの基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、CF3で
ある。
R5基は水素およびメチルであるのが好ましい。特に好ま
しいのは水素である。
しいのは水素である。
R6およびR8基は水素、メチルおよびエチルであるのが好
ましい。
ましい。
R7基は水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリー
ルオキシ、アルケニルオキシおよび-OCH2CH2-および-OC
H2CH2CH2-を有する環状構造であるのが好ましい。さら
に好ましいのは水素、メチル、メトキシ、フエニル、フ
エノキシおよびアリルオキシである。特に好ましいのは
水素、メトキシ、フエニルおよびフエノキシである。
ルオキシ、アルケニルオキシおよび-OCH2CH2-および-OC
H2CH2CH2-を有する環状構造であるのが好ましい。さら
に好ましいのは水素、メチル、メトキシ、フエニル、フ
エノキシおよびアリルオキシである。特に好ましいのは
水素、メトキシ、フエニルおよびフエノキシである。
R9基は-CN、-SO2 、アルキルチオ、ヒドロキシアルキ
ルチオ、カルボキシアルキルチオ、フエニルチオである
のが好ましい。さらに好ましいのは-CN、-SO2 、エチ
ルチオ、ｔ−ブチルチオ、ヒドロキシエチルチオ、カル
ボキシメチルチオおよびフエニルチオである。特に好ま
しいのはエチルチオ、ヒドロキシエチルチオおよびフエ
ニルチオである。
ルチオ、カルボキシアルキルチオ、フエニルチオである
のが好ましい。さらに好ましいのは-CN、-SO2 、エチ
ルチオ、ｔ−ブチルチオ、ヒドロキシエチルチオ、カル
ボキシメチルチオおよびフエニルチオである。特に好ま
しいのはエチルチオ、ヒドロキシエチルチオおよびフエ
ニルチオである。
ピリジン断片は であるのが好ましい。
非対称中心を有する一般式Ｉの化合物、例えば式中、R5
が水素以外である化合物の場合には純粋なエナンチオマ
ーおよびラセミ混合物の両方が本発明の範囲に入る。
が水素以外である化合物の場合には純粋なエナンチオマ
ーおよびラセミ混合物の両方が本発明の範囲に入る。
本発明の全化合物に関して、R2およびR3と同様にR1およ
びR4は同等であるとみなされることに注目されるべきで
ある。このことのためにベンズイミダゾール核のイミダ
ゾール部分における互変異性が２つの可能な＞NH-形態
間に平衡をもたらすのである。
びR4は同等であるとみなされることに注目されるべきで
ある。このことのためにベンズイミダゾール核のイミダ
ゾール部分における互変異性が２つの可能な＞NH-形態
間に平衡をもたらすのである。
本発明の範囲に包含される化合物の具体例を以下の表１
に示す。
に示す。
以下に、本発明化合物の製法について説明する。
前述の定義を有する式IAの化合物は式II （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は式Ｉに
ついて前述された定義を有する）の化合物を式III Ｈ−R9 III （式中、R9は式Ｉについて前述された定義を有する）の
化合物と反応させることにより製造される。前記式IIの
化合物と式IIIの化合物との反応は適当な溶媒中におい
て酸の存在下で実施される。適当な酸の例としては例え
ばHCl、HClO4、CF3COOH、HPF6、HBF4、HBrを挙げること
ができる。前記反応のための適当な溶媒の例としては例
えば水、アルコール類好ましくは低級アルコール（例え
ばメタノールおよびエタノール）およびハロゲン化炭化
水素類（例えばメチレンクロライド）を挙げることがで
きる。所望により、式IAの化合物は、例えばアルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素酸塩のような塩基
での処理により相当する式Ｉの化合物に変換されうる。
ついて前述された定義を有する）の化合物を式III Ｈ−R9 III （式中、R9は式Ｉについて前述された定義を有する）の
化合物と反応させることにより製造される。前記式IIの
化合物と式IIIの化合物との反応は適当な溶媒中におい
て酸の存在下で実施される。適当な酸の例としては例え
ばHCl、HClO4、CF3COOH、HPF6、HBF4、HBrを挙げること
ができる。前記反応のための適当な溶媒の例としては例
えば水、アルコール類好ましくは低級アルコール（例え
ばメタノールおよびエタノール）およびハロゲン化炭化
水素類（例えばメチレンクロライド）を挙げることがで
きる。所望により、式IAの化合物は、例えばアルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素酸塩のような塩基
での処理により相当する式Ｉの化合物に変換されうる。
また、本発明は活性成分としてこの新規ベンズイミダゾ
ール誘導体を含有する製薬組成物、治療面、特に哺乳動
物およびヒトに胃腸細胞保護効果を提供するためのこの
新規ベンズイミダゾール誘導体の利用、哺乳動物および
ヒトにおける胃腸炎症疾患の予防および治療でのこの新
規ベンズイミダゾール誘導体の利用、式Ｉの化合物を投
与することによる哺乳動物およびヒトの胃酸分泌抑制
法、式Ｉの化合物を投与することによる哺乳動物および
ヒトの胃酸炎症疾患の治療法および式Ｉの化合物を投与
することによる哺乳動物およびヒトに胃腸細胞保護効果
を提供するための方法にも関する。
ール誘導体を含有する製薬組成物、治療面、特に哺乳動
物およびヒトに胃腸細胞保護効果を提供するためのこの
新規ベンズイミダゾール誘導体の利用、哺乳動物および
ヒトにおける胃腸炎症疾患の予防および治療でのこの新
規ベンズイミダゾール誘導体の利用、式Ｉの化合物を投
与することによる哺乳動物およびヒトの胃酸分泌抑制
法、式Ｉの化合物を投与することによる哺乳動物および
ヒトの胃酸炎症疾患の治療法および式Ｉの化合物を投与
することによる哺乳動物およびヒトに胃腸細胞保護効果
を提供するための方法にも関する。
臨床用として本発明化合物は経口、直腸、非経口または
その他の投与用製剤に処方される。この製剤は適当に製
薬的に許容しうる担体と組み合わせて本発明化合物を含
有する。担体は固体、半固体または液体希釈剤またはカ
プセルの形態であることができる。これらの製剤はさら
に別の本発明の目的である。通常、活性化合物の量は製
剤の0.1〜95重量％である。
その他の投与用製剤に処方される。この製剤は適当に製
薬的に許容しうる担体と組み合わせて本発明化合物を含
有する。担体は固体、半固体または液体希釈剤またはカ
プセルの形態であることができる。これらの製剤はさら
に別の本発明の目的である。通常、活性化合物の量は製
剤の0.1〜95重量％である。
経口投与用の投与量単位剤形で本発明化合物を含有する
製剤の調製では、選択した化合物を固形粉末担体、例え
ばりん酸カルシウム、ラクトース、サツカロース、ソル
ビトール、マンニトール、殿粉、アミロペクチン、セル
ロース誘導体またはゼラチン並びに潤滑剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ナトリウムステリルフマレート
およびポリエチレングリコールワツクスと混合するのが
よい。ついでこの混合物を顆粒に加工するかまたは錠剤
に圧搾する。錠剤は適当なフイルム形成物質によりフイ
ルム被覆されうる。
製剤の調製では、選択した化合物を固形粉末担体、例え
ばりん酸カルシウム、ラクトース、サツカロース、ソル
ビトール、マンニトール、殿粉、アミロペクチン、セル
ロース誘導体またはゼラチン並びに潤滑剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ナトリウムステリルフマレート
およびポリエチレングリコールワツクスと混合するのが
よい。ついでこの混合物を顆粒に加工するかまたは錠剤
に圧搾する。錠剤は適当なフイルム形成物質によりフイ
ルム被覆されうる。
ソフトゼラチンカプセルは本発明の活性化合物およびソ
フトゼラチンカプセル用の適当なビヒクルからなる混合
物を含有するカプセルで調製されうる。また、ハードゼ
ラチンカプセルは上記活性化合物を固形粉末状担体、例
えばラクトース、サツカロース、ソルビトール、マンニ
トール、馬鈴薯殿粉、コーンスターチ、アミロペクチ
ン、セルロース誘導体またはゼラチンとの組み合わせで
含有しうる。
フトゼラチンカプセル用の適当なビヒクルからなる混合
物を含有するカプセルで調製されうる。また、ハードゼ
ラチンカプセルは上記活性化合物を固形粉末状担体、例
えばラクトース、サツカロース、ソルビトール、マンニ
トール、馬鈴薯殿粉、コーンスターチ、アミロペクチ
ン、セルロース誘導体またはゼラチンとの組み合わせで
含有しうる。
経口投与量剤形は腸溶皮で被覆されうる。腸溶皮は製薬
的に許容しうる腸溶皮物質、例えば密ろう、シエラツク
または陰イオン系フイルム形成重合体（例えばセルロー
スアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、部分的にメチルエステル化された
メタクリル酸重合体等）の中から選択され、好まれる場
合には適当な可塑剤との組み合わせで使用される。この
コーテイングには、相異なる活性化合物または相異なる
量の存在する活性化合物を有する錠剤または顆粒を区別
するために種々の染料を加えることができる。
的に許容しうる腸溶皮物質、例えば密ろう、シエラツク
または陰イオン系フイルム形成重合体（例えばセルロー
スアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、部分的にメチルエステル化された
メタクリル酸重合体等）の中から選択され、好まれる場
合には適当な可塑剤との組み合わせで使用される。この
コーテイングには、相異なる活性化合物または相異なる
量の存在する活性化合物を有する錠剤または顆粒を区別
するために種々の染料を加えることができる。
代表的な１日当たりの活性物質投与量は広範囲で変化す
るが、それは例えば各患者の個々の要求、投与法および
疾患のような種々の要素に左右される。一般に、経口な
いし非経口投与量は１日当たり活性物質１〜400mgであ
る。
るが、それは例えば各患者の個々の要求、投与法および
疾患のような種々の要素に左右される。一般に、経口な
いし非経口投与量は１日当たり活性物質１〜400mgであ
る。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例１ 3,5−ジメチル−４−メトキシ−２−〔（２−ヒドロキ
シエチル）−ジチオメチル〕−１−（５−メトキシ−２
−ベンズイミダゾリル）−ピリジニウムパークロレート １００mlCH2Cl2中のメルカプトエタノール（0.8ｇ、0.0
11モル）およびHClO4(1.9g、0.013モル）の溶液に５−メ
トキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２
−ピリジニル）メチル〕スルフイニル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール（3.45g、0.01モル）を攪拌しながら加えた。
２、３分後５０mlのH2Oを加えた。これをCH2Cl2で抽出
し、各相を分離し、その有機相を乾燥させついで溶媒を
蒸発して所望の生成物をClO4 -酸塩（4.0g、79％）として
得た。NMRによる。
シエチル）−ジチオメチル〕−１−（５−メトキシ−２
−ベンズイミダゾリル）−ピリジニウムパークロレート １００mlCH2Cl2中のメルカプトエタノール（0.8ｇ、0.0
11モル）およびHClO4(1.9g、0.013モル）の溶液に５−メ
トキシ−２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２
−ピリジニル）メチル〕スルフイニル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール（3.45g、0.01モル）を攪拌しながら加えた。
２、３分後５０mlのH2Oを加えた。これをCH2Cl2で抽出
し、各相を分離し、その有機相を乾燥させついで溶媒を
蒸発して所望の生成物をClO4 -酸塩（4.0g、79％）として
得た。NMRによる。
実施例２ 3,5−ジメチル−４−メトキシ−２−〔（２−ヒドロキ
シエチル）−ジチオメチル〕−１−（２−ベンズイミダ
ゾリル）ピリジニウムヘキサフルオロホスフエート ２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジ
ニル）メチル〕スルフイニル〕−1H−ベンズイミダゾー
ル（0.53g、0.0017モル）をメタノール中の0.1M HCl１７
mlに加えて、３７℃で７分間攪拌した。この攪拌溶液に
メルカプトエタノール（0.14g、0.0018モル）を滴加し
た。１０分攪拌後、５mlメタノール中のHPF6(0.35ml）
を加えた。いくらかの溶媒を蒸発後、この溶液を冷却し
た。結晶化された生成物をろ去しついで水中において懸
濁させた。ろ過後所望生成物がPF6 -塩（0.62g、70％）と
して得られた。NMRによる。
シエチル）−ジチオメチル〕−１−（２−ベンズイミダ
ゾリル）ピリジニウムヘキサフルオロホスフエート ２−〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジ
ニル）メチル〕スルフイニル〕−1H−ベンズイミダゾー
ル（0.53g、0.0017モル）をメタノール中の0.1M HCl１７
mlに加えて、３７℃で７分間攪拌した。この攪拌溶液に
メルカプトエタノール（0.14g、0.0018モル）を滴加し
た。１０分攪拌後、５mlメタノール中のHPF6(0.35ml）
を加えた。いくらかの溶媒を蒸発後、この溶液を冷却し
た。結晶化された生成物をろ去しついで水中において懸
濁させた。ろ過後所望生成物がPF6 -塩（0.62g、70％）と
して得られた。NMRによる。
実施例３ ２−（3,5−ジメチル−４−メトキシ−２−チオシアナ
ートメチル−１−ピリジニオ）−１−ベンズイミダゾレ
ート 100mlH2O中のKCN（0.57g、0.0088モル）およびCF3COOH
（１g、0.0088モル）の溶液に５−メトキシ−２−
〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニ
ル）メチル〕スルフイニル〕−1H−ベンズイミダゾール
（1g、0.0029モル）を加えた。透明溶液を得るためにさ
らに別のCF3COOHを加え、その混合物を室温で３０分間
攪拌した。この溶液をNaHCO3でアルカリ性にした。沈殿
をろ去しついで水中に懸濁した。これをろ過しついで乾
燥させて所望生成物（0.7g、68％）を得た。NMRによる。
ートメチル−１−ピリジニオ）−１−ベンズイミダゾレ
ート 100mlH2O中のKCN（0.57g、0.0088モル）およびCF3COOH
（１g、0.0088モル）の溶液に５−メトキシ−２−
〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニ
ル）メチル〕スルフイニル〕−1H−ベンズイミダゾール
（1g、0.0029モル）を加えた。透明溶液を得るためにさ
らに別のCF3COOHを加え、その混合物を室温で３０分間
攪拌した。この溶液をNaHCO3でアルカリ性にした。沈殿
をろ去しついで水中に懸濁した。これをろ過しついで乾
燥させて所望生成物（0.7g、68％）を得た。NMRによる。
以下の表２には実施例１〜21の本発明化合物に関するデ
ータが示されている。実施例４〜21による化合物は、実
施例１〜３で説明したのと同一の製法を使用して製造さ
れた。
ータが示されている。実施例４〜21による化合物は、実
施例１〜３で説明したのと同一の製法を使用して製造さ
れた。
実施例１〜21による化合物に関する同定データは以下の
表３に示されている。
表３に示されている。
実施例２２ ５−メトキシ−２−〔3,5−ジメチル−４−メトキシ−
２−〔（２−カルボキシ−２−アミノエチル−ジチオメ
チル〕−１−ピリジニノ〕−１−ベンズイミダゾレート メタノール中の0.1モルHCl５０mlに５−メトキシ−２−
〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニ
ル）メチル〕スルフイニル〕−1H−ベンズイミダゾール
（1.73g、0.005モル）を加えて、３７℃で７分間攪拌し
た。この攪拌溶液にシステイン（0.7g、0.0058モル）を
加えた。１０分攪拌後、この溶液にHBF4（３５％）（1.
5ml）を滴加した。いくらかの溶媒を蒸発させ、５０ml
の水を加えた。その水溶液をCH2Cl2で２回洗浄した。水
を蒸発しそして所望化合物を粗物質として単離した。
２−〔（２−カルボキシ−２−アミノエチル−ジチオメ
チル〕−１−ピリジニノ〕−１−ベンズイミダゾレート メタノール中の0.1モルHCl５０mlに５−メトキシ−２−
〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニ
ル）メチル〕スルフイニル〕−1H−ベンズイミダゾール
（1.73g、0.005モル）を加えて、３７℃で７分間攪拌し
た。この攪拌溶液にシステイン（0.7g、0.0058モル）を
加えた。１０分攪拌後、この溶液にHBF4（３５％）（1.
5ml）を滴加した。いくらかの溶媒を蒸発させ、５０ml
の水を加えた。その水溶液をCH2Cl2で２回洗浄した。水
を蒸発しそして所望化合物を粗物質として単離した。
活性成分として本発明化合物を含有する製剤は以下の例
で説明される。
で説明される。
実施例２３錠剤 ミキサー中で250gの、実施例１による化合物を500gの無
水ラクトース、500gの微結晶性セルロースおよび100gの
交叉結合されたポリビニルピロリドンと混合した。これ
に５ｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、その混合
物を圧搾して各々が２７５mgである錠剤を得た。
水ラクトース、500gの微結晶性セルロースおよび100gの
交叉結合されたポリビニルピロリドンと混合した。これ
に５ｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、その混合
物を圧搾して各々が２７５mgである錠剤を得た。
生物学的試験 Ｉ．胃のH+,K+-ATPアーゼの生体外抑制 ブタ(Hog)の胃のH+,K+-ATPアーゼをSaccomani氏等によ
る「Biochim.Biophys.Acta」465,311〜330,1977にしたが
つて精製した。10μｇの膜蛋白質（上記文献中のGI-フ
ラクシヨン）を２ミリモル／のピペラジン-N,N′−ビ
ス−(2−エタンスルホン酸）バツフアーpH7.4および最
終容量１ml中の濃度が10-7-10-4Ｍである試験化合物と
共に培養した（試験化合物はメタノール中に溶解され
た。これらの原料溶液の適量を、１％以下の最終メタノ
ール濃度にまで希釈したが、それはそれ自体では酵素活
性に全く影響を及ぼさなかつた）。３０分の培養後、残
留するH+,K+-ATPアーゼ活性をWallmark氏等による「Bioc
him.Biophys.Acta.」728,31-38,1983に従つて測定した。
投与量−応答曲線を作成し、半−最大抑制(half-maxima
l inhibition)時の濃度(IC50)が測定されえた。試験結
果は後記の表４に示されている。
る「Biochim.Biophys.Acta」465,311〜330,1977にしたが
つて精製した。10μｇの膜蛋白質（上記文献中のGI-フ
ラクシヨン）を２ミリモル／のピペラジン-N,N′−ビ
ス−(2−エタンスルホン酸）バツフアーpH7.4および最
終容量１ml中の濃度が10-7-10-4Ｍである試験化合物と
共に培養した（試験化合物はメタノール中に溶解され
た。これらの原料溶液の適量を、１％以下の最終メタノ
ール濃度にまで希釈したが、それはそれ自体では酵素活
性に全く影響を及ぼさなかつた）。３０分の培養後、残
留するH+,K+-ATPアーゼ活性をWallmark氏等による「Bioc
him.Biophys.Acta.」728,31-38,1983に従つて測定した。
投与量−応答曲線を作成し、半−最大抑制(half-maxima
l inhibition)時の濃度(IC50)が測定されえた。試験結
果は後記の表４に示されている。
II．覚醒しているイヌの胃酸分泌における生体内抑制効
果 試験法 慢性胃ろうのイヌが使用された。これらのイヌの胃中に
胃カニユーレを外科的に入れそして十二指腸ろうを試験
化合物の直接十二指腸内投与のために使用した。外科手
術後の４週間の回復期に続いて、各イヌについて１週間
に１回試験を実施した。各試験前の１８時間は食物およ
び水を与えられなかつた。
果 試験法 慢性胃ろうのイヌが使用された。これらのイヌの胃中に
胃カニユーレを外科的に入れそして十二指腸ろうを試験
化合物の直接十二指腸内投与のために使用した。外科手
術後の４週間の回復期に続いて、各イヌについて１週間
に１回試験を実施した。各試験前の１８時間は食物およ
び水を与えられなかつた。
0.5％メトセル(Methocel 、登録商標、90HG、15000、
ダウケミカル社製）中の５％エタノールに溶解した試験
化合物は胃管を使用することにより経口投与された。１
時間後、個々のイヌにヒスタミンを連続的に注入（400
〜600nmol/kg、時）することにより胃酸分泌を引き起こ
させて最大胃酸分泌の約９０％を得た。胃液を胃カニユ
ーレからの自由流動によつて２時間、連続３０分試料中
に集めた。これらの試料を、放射計自動滴定器を使用し
て0.1M NaOHでpH7.0になるまで滴定しそして酸出力を計
算した。酸分泌の抑制％は各イヌにおいて試験中の酸出
力を、ビヒクルのみが投与された際の対照試験の酸出力
と比較することにより計算された。各化合物に関するピ
ーク抑制効果を測定した。試験結果は後記表４に示され
ている。
ダウケミカル社製）中の５％エタノールに溶解した試験
化合物は胃管を使用することにより経口投与された。１
時間後、個々のイヌにヒスタミンを連続的に注入（400
〜600nmol/kg、時）することにより胃酸分泌を引き起こ
させて最大胃酸分泌の約９０％を得た。胃液を胃カニユ
ーレからの自由流動によつて２時間、連続３０分試料中
に集めた。これらの試料を、放射計自動滴定器を使用し
て0.1M NaOHでpH7.0になるまで滴定しそして酸出力を計
算した。酸分泌の抑制％は各イヌにおいて試験中の酸出
力を、ビヒクルのみが投与された際の対照試験の酸出力
と比較することにより計算された。各化合物に関するピ
ーク抑制効果を測定した。試験結果は後記表４に示され
ている。
III．生体内細胞保護効果：ラツトの場合のエタノール
で生起された胃の病変に対する効果２群の雌スプレーク
−ダウレーラツト（190〜220g）を使用し、１群は試験
化合物用にそしてもう１群は対照実験用にした。実験前
の24時間は、水以外の食物を与えなかつた。
で生起された胃の病変に対する効果２群の雌スプレーク
−ダウレーラツト（190〜220g）を使用し、１群は試験
化合物用にそしてもう１群は対照実験用にした。実験前
の24時間は、水以外の食物を与えなかつた。
試験群の動物は使用直前に0.5％メトセル(Methocel 、
登録商標）中の１０％エタノールに溶解した試験化合物
で経口的に処置され、対照群の動物は2.5ml/kgの投与量
でビヒクルのみが与えられた。
登録商標）中の１０％エタノールに溶解した試験化合物
で経口的に処置され、対照群の動物は2.5ml/kgの投与量
でビヒクルのみが与えられた。
３０分後各ラツトに１ml無水エタノール（胃粘膜病変を
生起させるための標準剤）を経口投与した。
生起させるための標準剤）を経口投与した。
６０分後各ラツトを二酸化炭素窒息により殺し、それら
の胃を解剖しついで胃粘膜を壊死病変の存在に関して調
査した。病変の全長を、両方とも３０分前にエタノール
処置された試験群および対照群において測定した。試験
結果は後記表４に示されている。
の胃を解剖しついで胃粘膜を壊死病変の存在に関して調
査した。病変の全長を、両方とも３０分前にエタノール
処置された試験群および対照群において測定した。試験
結果は後記表４に示されている。
すなわち前記の生物学的試験は一般式Ｉの化合物が胃酸
分泌を抑制し、しかも胃腸細胞保護効果をも有すること
を示している。
分泌を抑制し、しかも胃腸細胞保護効果をも有すること
を示している。
ED50値は対照実験の病変の全長（11.0cm）に比して病変
の全長を５０％減少させる際の化合物の投与量を表す。
の全長を５０％減少させる際の化合物の投与量を表す。
pIC50は５０％抑制を与える試験化合物の濃度（Ｍで表
示）の負対数である。
示）の負対数である。
フロントページの続き (72)発明者 マトス・ペーテル・ノルドベルイ スウエーデン国エス‐416 63イヨーテボ ルイ．ノツラギユツベロガタン12 (72)発明者 ビヨルン・モルガン・ガブリエル・ヴアル マーク スウエーデン国エス‐435 00ミヨルンリ ツケ．ローダポルタル97
Claims (9)
- 【請求項１】一般式Ｉ ｛式中、R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または相
異なっており、それらは水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアル
コキシ、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-COR12、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アリール、アリールア
ルキル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基で
あり；R5、R6およびR8は同一であるかまたは相異なって
おり、それらは水素およびアルキルから選択され；R7は
水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルケニ
ルオキシまたはアルキニルオキシ基であり；R9は-CN、-
SO2H、-SO2 、-S-A-R10、-S-R11、 または基−ＢＩ（これは式Ｉに定義された破線内構造式
の部分である）である。前記Ａはアルキレンまたはシク
ロアルキレン基であり、R10は水素、-CN、-CF3、-NO2、
-COR13、-NR14 2、-OR14、-SR14、 -NHCOR15、-OCOR15、-SCOR15、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基であ
る。R11はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、-CN、-C
F3、-NO2および-COR13から選択される１個またはそれ以
上の置換基で随意に置換されうるアリール基であり、R
12およびR15は同一であるかまたは相異なっており、そ
れらはアルキル、アリール、アリールオキシおよびアル
コキシから選択され、R13はアルキル、アリール、アリ
ールオキシ、アルコキシおよびヒドロキシから選択され
そしてR14は水素またはアルキル基である｝の化合物お
よびその製薬的に許容しうる酸付加塩および適用しうる
場合にはその製薬的に許容しうるアルカリ塩。 - 【請求項２】一般式ＩＡ ｛式中、R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または相
異なっており、それらは水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアル
コキシ、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-COR12、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アリール、アリールア
ルキル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基で
あり；R5、R6およびR8は同一であるかまたは相異なって
おり、それらは水素およびアルキルから選択され；R7は
水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルケニ
ルオキシまたはアルキニルオキシ基であり；R9は-CN、-
SO2H、-SO2 、-S-A-R10、-S-R11、 または基−ＢＩ（これは式Ｉに定義された破線内構造式
の部分である）である。前記Ａはアルキレンまたはシク
ロアルキレン基であり、R10は水素、-CN、-CF3、-NO2、
-COR13、-NR14 2、-OR14、-SR14、 -NHCOR15、-OCOR15、-SCOR15、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基であ
る。R11はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、-CN、-C
F3、-NO2および-COR13から選択される１個またはそれ以
上の置換基で随意に置換されうるアリール基であり、R
12およびR15は同一であるかまたは相異なっており、そ
れらはアルキル、アリール、アリールオキシおよびアル
コキシから選択され、R13はアルキル、アリール、アリ
ールオキシ、アルコキシおよびヒドロキシから選択され
そしてR14は水素またはアルキル基である。Ｘ はCl-、
Br-、I-、BF4 -、PF6 -、AuCl4 -またはClO4 -である｝を有
する前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】式中、R1、R2、R3およびR4は同一であるか
または相異なっており、それらはそれぞれ水素、１〜７
個の炭素原子を有する低級アルキル基、３〜７個の炭素
原子を有するシクロアルキル基、１〜７個の炭素原子を
有する低級アルコキシ基、それぞれアルコキシ基に１〜
７個の炭素原子をそしてアルキルまたはアルコキシ基に
１〜７個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ基ま
たはアルコキシアルキル基、クロロ、ブロモ、フルオ
ロ、ヨード、-CN、CF3、-NO2、-COR12、１〜７個の炭素
原子を有する低級アルキルチオ、１〜７個の炭素原子を
有する低級アルキルスルフィニル、10個までの炭素原子
を有するアリールまたはアリールオキシ基、あるいは各
々がそれぞれアリール基に10個までの炭素原子をそして
アルキルまたはアルコキシ基に１〜７個の炭素原子を有
するアリールアルキルまたはアリールアルコキシ基であ
り、R5、R6およびR8は同一であるかまたは相異なってお
り、それらは水素または１〜７個の炭素原子を有する低
級アルキルから選択され、R7は水素、各々１〜７個の炭
素原子を有する低級アルキルまたは低級アルコキシ基、
10個までの炭素原子を有するアリールまたはアリールオ
キシ基、それぞれアリール基に10個までの炭素原子を有
しそしてアルキルまたはアルコキシ基に１〜７個の炭素
原子を有するアリールアルキルまたはアリールアルコキ
シ基、２〜７個の炭素原子を有するアルケニルオキシま
たはアルキニルオキシ基であり、R9は-CN、-SO2H、-SO2
、-S-A-R10、-S-R11、 または基−ＢＩ（これは式Ｉに定義された破線内構造式
の部分である）であり、そしてＡは１〜７個の炭素原子
を有する低級アルキレン基または３〜７個の炭素原子を
有するシクロアルキレン基であり、R10は水素、-CN、-C
F3、-NO2、-COR13、-NR2、-OR14、-SR14、 -NHCOR15、-OCOR15、-SCOR15、10個までの炭素原子を有
するアリールまたはアリールオキシ基、それぞれアリー
ル基に10個までの炭素原子をそしてアルキルまたはアル
コキシ基に１〜７個の炭素原子を有するアリールアルキ
ルまたはアリールアルコキシ基であり、R11は、１〜７
個の炭素原子を有するアルキル、１〜７個の炭素原子を
有する低級アルコキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨ
ード、-CN、-CF3、-NO2、および-COR13から選択される
１個またはそれ以上の置換基で場合により置換される10
個までの炭素原子を有するアリール基でありそしてR12
およびR15は同一であるかまたは相異なっており、それ
ぞれは各々１〜７個の炭素原子を有する低級アルキル基
または低級アルコキシ基または10個までの炭素原子を有
するアリール基であり、R13は各々が１〜７個の炭素原
子を有する低級アルキル基または低級アルコキシ基、10
個までの炭素原子を有するアリール基またはヒドロキシ
でありそしてR14は水素であるか、あるいは１〜７個の
炭素原子を有する低級アルキル基である前記特許請求の
範囲第１または２項記載の化合物。 - 【請求項４】式中、R1、R3、R4およびR5が水素であり、
R2およびR7がメトシキであり、R6およびR8がメチルであ
り、R9が-SCH2CH2OHでありそしてＸ がClO4 -である前
記特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化
合物。 - 【請求項５】式中、R1、R2、R3、R4およびR5が水素であ
り、R6およびR8がメチルであり、R7がメトキシであり、
R9が-SCH2CH2OHでありそしてＸ がPF6 -である前記特許
請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項６】式中、R1、R3、R4およびR5が水素であり、
R2およびR7がメトキシであり、R6およびR8がメチルであ
りそしてR9が-CNである前記特許請求の範囲第１項また
は第３項記載の化合物。 - 【請求項７】式Ｉ の化合物またはその塩である一般式ＩＡ ｛式中、R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または相
異なっており、それらは水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアル
コキシ、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-COR12、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アリール、アリールア
ルキル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基で
あり；R5、R6およびR8は同一であるかまたは相異なって
おり、それらは水素およびアルキルから選択され；R7は
水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルケニ
ルオキシまたはアルキニルオキシ基であり；R9は-CN、-
SO2H、-SO2 -、-S-A-R10、-S-R11、 または基−ＢＩ（これは式Ｉに定義された破線内構造式
の部分である）である。前記Ａはアルキレンまたはシク
ロアルキレン基であり、R10は水素、-CN、-CF3、-NO2、
-COR13、-NR14 2、-OR14、-SR14、 -NHCOR15、-OCOR15、-SCOR15、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基であ
り、R11はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、-CN、-C
F3、-NO2および-COR13から選択される１個またはそれ以
上の置換基で随意に置換されうるアリール基であり、R
12およびR15は同一であるかまたは相異なっており、そ
れらはアルキル、アリール、アリールオキシおよびアル
コキシから選択され、R13はアルキル、アリール、アリ
ールオキシ、アルコキシおよびヒドロキシから選択され
そしてR14は水素またはアルキル基である。X-はCl-、Br
-、I-、BF4 -、PF6 -、AuCl4 -またはClO4 -である｝の化合
物の製造方法において、式II （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は前述の
定義を有する）の化合物を酸の存在下で式III Ｈ−R9 III （式中、R9は前述の定義を有する）の化合物と反応させ
て式ＩＡの化合物を得ついで所望により、それを塩基で
処理することにより式Ｉの相当する化合物に変換するこ
とを特徴とする前記化合物の製造方法。 - 【請求項８】活性成分として、一般式Ｉ ｛式中、R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または相
異なっており、それらは水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアル
コキシ、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-COR12、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アリール、アリールア
ルキル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基で
あり；R5、R6およびR8は同一であるかまたは相異なって
おり、それらは水素およびアルキルから選択され；R7は
水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルケニ
ルオキシまたはアルキニルオキシ基であり；R9は-CN、-
SO2H、-SO2 、-S-A-R10、-S-R11、 または基−ＢＩ（これは式Ｉに定義された破線内構造式
の部分である）である。前記Ａはアルキレンまたはシク
ロアルキレン基であり、R10は水素、-CN、-CF3、-NO2、
-COR13、-NR14 2、-OR14、-SR14、 -NHCOR15、-OCOR15、-SCOR15、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基であ
る。R11はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、-CN、-C
F3、-NO2および-COR13から選択される１個またはそれ以
上の置換基で随意に置換されうるアリール基であり、R
12およびR15は同一であるかまたは相異なっており、そ
れらはアルキル、アリール、アリールオキシおよびアル
コキシから選択され、R13はアルキル、アリール、アリ
ールオキシ、アルコキシおよびヒドロキシから選択され
そしてR14は水素またはアルキル基である｝の化合物ま
たはその製薬的に許容しうる酸付加塩および適用しうる
場合にはその製薬的に許容しうるアルカリ塩を含有する
哺乳動物およびヒトの場合における胃酸分泌抑制剤。 - 【請求項９】活性成分として、一般式Ｉ ｛式中、R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または相
異なっており、それらは水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアル
コキシ、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-COR12、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アリール、アリールア
ルキル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基で
あり；R5、R6およびR8は同一であるかまたは相異なって
おり、それらは水素およびアルキルから選択され；R7は
水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルケニ
ルオキシまたはアルキニルオキシ基であり；R9は-CN、-
SO2H、-SO2 、-S-A-R10、-S-R11、 または基−ＢＩ（これは式Ｉに定義された破線内構造式
の部分である）である。前記Ａはアルキレンまたはシク
ロアルキレン基であり、R10は水素、-CN、-CF3、-NO2、
-COR13、-NR14 2、-OR14、-SR14、 -NHCOR15、-OCOR15、-SCOR15、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシまたはアリールアルコキシ基であ
る。R11はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、-CN、-C
F3、-NO2および-COR13から選択される１個またはそれ以
上の置換基で随意に置換されうるアリール基であり、R
12およびR15は同一であるかまたは相異なっており、そ
れらはアルキル、アリール、アリールオキシおよびアル
コキシから選択され、R13はアルキル、アリール、アリ
ールオキシ、アルコキシおよびヒドロキシから選択され
そしてR14は水素またはアルキル基である｝の化合物ま
たはその製薬的に許容しうる酸付加塩および適用しうる
場合にはその製薬的に許容しうるアルカリ塩を含有する
哺乳動物およびヒトの場合における胃腸細胞保護剤。
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|---|---|
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