JPH0637392B2

JPH0637392B2 - Cholestasis improver

Info

Publication number: JPH0637392B2
Application number: JP29602988A
Authority: JP
Inventors: 健二片桐; 俊彦武内
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-11-25
Filing date: 1988-11-25
Publication date: 1994-05-18
Anticipated expiration: 2009-05-18
Also published as: JPH02142731A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、タウロムリコール酸を有効成分として含有す
る胆汁うっ滞改善剤に関する。タウロムリコール酸は、
タウロヒオコール酸のジアステレオマーであり、以下の
構造式に示すごとく、α型、β型及びω型の三種類の異
性体が存在する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a cholestasis-improving agent containing tauromulicholic acid as an active ingredient. Taurom lycolic acid is
It is a diastereomer of taurohyocholic acid and has three types of isomers, α-type, β-type, and ω-type, as shown in the following structural formula.

従来の技術胆汁うっ滞は、肝臓の重要な働きである胆汁分泌が障害
された状態で、薬物性肝炎、ウィルス性肝炎に併発する
急性のもの、原発性肝硬変（ＰＢＣ）に代表される慢性
型、家族性や妊娠中に起る反復性のものがあるが、その
他、様々な原因による慢性肝炎や肝硬変にもしばしば認
められる病態で、従来の治療には抵抗することが多く、
近年、当該疾患及び病態の治療薬として、胆汁うっ滞改
善作用と肝細胞保護作用を兼備する薬物が切望されてい
る。 BACKGROUND ART Cholestasis is a condition in which hepatic bile secretion, which is an important function of the liver, is impaired, and is acute with drug-induced hepatitis and viral hepatitis, and chronic type typified by primary cirrhosis (PBC). , It is a recurrent disease that occurs during familial and pregnancy, but it is also a condition that is often found in chronic hepatitis and cirrhosis due to various causes, and often resists conventional treatment.
In recent years, a drug having both a cholestasis-improving action and a hepatocyte-protecting action has been earnestly desired as a therapeutic drug for the disease and pathological condition.

特開昭６１−１５８９９５号公報には、タウリ抱合を有
さない、いわゆる遊離型のムリコール酸が、脂肪肝、胆
石又は胃粘膜障害に奏効することが報告されており、加
えて、タウロムリコール酸についての言及もなされてい
る。Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-158995 reports that so-called free form of muricholic acid having no tauri conjugation is effective for fatty liver, gallstone or gastric mucosal disorder. References are also made to acids.

発明が解決しようとする課題しかしながら、同公報は、ムリコール酸の肝組織に対す
る脂肪沈着及び胆石形成に対する作用を解明することを
目的としており、かかる治療効果の説明因子としてタウ
ロムリコール酸を使用しているのみであり、タウロムリ
コール酸自体の薬物効果は述べられていない。更に、脂
肪肝及び胆石とは病態生理上、大きく相違する胆汁うっ
滞又は肝細胞への作用に関するタウロムリコール酸の意
義については何らの示唆もない。DISCLOSURE OF THE INVENTION Problems to be Solved by the Invention However, the publication aims at elucidating the action of mulicholic acid on fat deposition and gallstone formation on liver tissue, and using tauromulicholic acid as an explanatory factor of such therapeutic effect. However, the drug effect of tauromuricholate itself is not mentioned. Furthermore, there is no suggestion of the significance of tauromulycolic acid on the effects on cholestasis or hepatocytes, which are greatly different in pathophysiology from fatty liver and gallstones.

本発明者らは、肝疾患における種々の肝汁酸誘導体の影
響を長年研究してきたところ、タウロムリコール酸
が、強力な胆汁うっ滞改善作用を持ち、しかも肝細胞を
正常に維持する作用を併せ持つこと、これらの作用が
ムリコール酸のみならず、ウルソデオキシコール酸及び
ケノデオキシコール酸よりも優れていることを知り、本
発明に到達した。The present inventors have studied the effects of various hepatic acid derivatives in liver diseases for many years, and found that tauromulicholic acid has a strong cholestasis-improving effect and further maintains the normal function of hepatocytes. In addition to the fact that these effects are superior to not only muricholic acid but also ursodeoxycholic acid and chenodeoxycholic acid, the present invention has been accomplished.

課題を解決するための手段本発明によれば、タウロムリコール酸を有効成分とする
胆汁うっ滞改善剤が提供される。Means for Solving the Problems According to the present invention, there is provided a cholestasis-improving agent comprising tauromulicholic acid as an active ingredient.

本発明に使用するタウロムリコール酸としては、タウロ
−α−ムリコール酸、タウロ−β−ムリコール酸又はタ
ウロ−ω−ムリコール酸が挙げられる。これらの化合物
は、ムリコール酸を原料とし、胆汁酸のタウリン抱合体
に関する周知の製造法を応用して製造することができ
る。例えば、ムリコール酸の対応する立体異性体をクロ
ル炭酸エチル等を用いて混酸無水物に変換し、これをタ
ウリンと反応させることにより製造できる。なお、本発
明において、市販のタウロムリコール酸も使用できるこ
とは言うまでもないことである。Examples of tauromulicholic acid used in the present invention include tauro-α-mulicholic acid, tauro-β-mulicholic acid and tauro-ω-mulicholic acid. These compounds can be produced using muricholic acid as a raw material by applying a well-known production method for a taurine conjugate of bile acid. For example, it can be produced by converting the corresponding stereoisomer of muricholic acid into a mixed acid anhydride using ethyl chlorocarbonate or the like, and reacting this with taurine. It is needless to say that a commercially available tauromuricholate can be used in the present invention.

作用タウロムリコール酸の胆汁うっ滞改善試験、肝細胞保護
試験及び急性毒性試験の結果を以下に詳述する。各試験
において、タウロ−α−ムリコール酸及びタウロ−ω−
ムリコール酸は、タウロ−β−ムリコール酸とほぼ同程
度の作用を示すことが確認できたので、タウロムリコー
ル酸の代表化合物としてタウロ−β−ムリコール酸を選
択し、試験を実施した。また、比較試験で使用したムリ
コール酸は、β−ルリコール酸を代表化合物として選択
した。Action The results of the cholestasis-improvement test, hepatocyte protection test and acute toxicity test of tauromulicholic acid are described in detail below. In each test, tauro-α-mulicholic acid and tauro-ω-
Since it was confirmed that muricholic acid exhibits almost the same action as tauro-β-muricholic acid, tauro-β-mulicholic acid was selected as a representative compound of tauromulicholic acid, and the test was conducted. The mulicholic acid used in the comparative test was selected from β-luricholic acid as a representative compound.

（胆汁うっ滞改善試験）胆汁うっ滞改善試験は、コルヒチン２mg／kgを腹腔内投
与し、３時間後に潜在的胆汁うっ滞状態にあるスプラー
グ・ドーリー系雄性ラット（一群７匹：体重２５０ｇ前
後）の摘出肝を用い、分離肝潅流法（肝臓２８巻８
号 1098〜1106頁1987年）により行った。タウロ−β−
ムリコール酸は、潅流開始３０分後に胆汁うっ滞増幅作
用を持つタウロコール酸とともに肝に同時添加（以下Ａ
群という）し、その後３０分間にわたり胆汁採取を行っ
た。添加量はタウロ−β−ムリコール酸及びタウロコー
ル酸ともに肝重量１０ｇあたり３６μmolとした。結果
を第１表に示す。なお、同表には、タウロ−β−ムリコ
ール酸とタウロコール酸の同時添加を、タウロコール
酸３６μmolによる単独添加（以下Ｂ群という）及び
β−ムリコール酸３６μmolとタウロコール酸３６μmol
の同時添加（以下Ｃ群という）に変更した以外は上述と
同様の方法で試験した結果を比較のため併記した。(Cholestasis improvement test) In the cholestasis improvement test, 2 mg / kg of colchicine was intraperitoneally administered, and three hours later, Sprague-Dawley male rats with latent cholestasis (7 rats per group: body weight around 250 g) Isolated liver perfusion method (liver 28 vol. 8
No. 1098-1106, 1987). Tauro-β-
Muricholate was added to the liver simultaneously with taurocholate, which has a cholestasis-amplifying action, 30 minutes after the start of perfusion (hereinafter referred to as
Bile collection was performed for 30 minutes thereafter. The addition amount of both tauro-β-mulicholic acid and taurocholic acid was 36 μmol per 10 g of liver weight. The results are shown in Table 1. In addition, in the same table, simultaneous addition of tauro-β-mulicholic acid and taurocholic acid, single addition with 36 μmol taurocholic acid (hereinafter referred to as group B) and β-mulicholic acid 36 μmol and taurocholic acid 36 μmol
The results of the tests conducted in the same manner as described above except that the addition was changed to the simultaneous addition (hereinafter referred to as group C) are also shown for comparison.

第１表から明白なように、タウロコール酸によって増幅
された胆汁うっ滞（Ｂ群）を、タウロ−β−ムリコール
酸は顕著に改善し（Ａ群）、その作用がβ−ムリコール
酸（Ｃ群）よりはるかに優れていることが認められる。 As is clear from Table 1, tauro-β-mulicholic acid markedly improved cholestasis (group B) amplified by taurocholic acid (group A), and its action was β-mulicholic acid (group C). ) Is far superior to.

（肝細胞保護試験）肝細胞保護試験は、コルヒチン２mg／kgを腹腔内投与
し、潜在的胆汁うっ滞状態にあるスプラーグ・ドーリー
系雄性ラット（一群５匹：体重２５０ｇ前後）の摘出肝
を用い、胆汁中への肝酵素の遊出度を求めることにより
行った。肝酵素としては、肝実質細胞障害の主要な指標
である乳酸脱水酵素（以下ＬＤＨと略す）並びに胆管上
皮細胞障害の指標であるガンマ・グルタミルトランスペ
プチダーゼ（以下γ−ＧＴＰと略す）及びアルカリホス
ファターゼ（以下ＡＩＰと略す）を用いた。タウロ−β
−ムリコール酸は、潅流下、肝重量１０ｇあたり３６μ
molを、タウロコール酸３６μmolとともに肝へ同時に添
加し（以下Ａ群という）、その後３０分の胆汁を採取し
測定に供した。肝酵素の遊出度は、日立オートアナライ
ザーを用いて分析測定した。結果を第２表に示す。な
お、同表には、タウロ−β−ムリコール酸とタウロコー
ル酸の同時添加を、タウロコール酸３６μmolの単独添
加（以下Ｂ群という）に変更した以外は上述と同様の方
法で試験した結果を比較のため併記した。(Hepatocyte protection test) In the hepatocyte protection test, 2 mg / kg of colchicine was intraperitoneally administered, and isolated livers of Sprague-Dawley male rats (5 rats per group: body weight around 250 g) with potential cholestasis were used. , Elucidation of liver enzymes into bile was performed. As liver enzymes, lactate dehydratase (hereinafter abbreviated as LDH), which is a major indicator of liver parenchymal cell damage, gamma-glutamyl transpeptidase (hereinafter abbreviated as γ-GTP), which is an index of bile duct epithelial cell damage, and alkaline phosphatase ( Hereafter, abbreviated as AIP) was used. Tauro-β
-Muricholate is 36μ per 10g liver weight under perfusion
mol was simultaneously added to the liver together with 36 μmol of taurocholic acid (hereinafter referred to as group A), and then bile for 30 minutes was collected and used for measurement. The degree of liver enzyme transmigration was analyzed and measured using a Hitachi Autoanalyzer. The results are shown in Table 2. In the same table, the results of the same test as above were compared except that the simultaneous addition of tauro-β-mulicholic acid and taurocholic acid was changed to single addition of 36 μmol of taurocholic acid (hereinafter referred to as group B). Therefore, it was also written.

第２表から明らかなように、タウロ−β−ムリコール酸
（Ａ群）はＬＤＨ及びγ−ＧＴＰの遊出を優位に抑制
し、タウロコール酸（Ｂ群）によって誘発された肝細胞
障害を軽減し、肝細胞を正常に維持する傾向が認められ
る。従って、タウロ−β−ムリコール酸は側面的に肝細
胞保護作用を持つ薬物であると言うことができる。 As is clear from Table 2, tauro-β-mulicholic acid (group A) significantly suppresses the migration of LDH and γ-GTP, and reduces the hepatocellular injury induced by taurocholic acid (group B). , There is a tendency to maintain hepatocytes normally. Therefore, it can be said that tauro-β-mulicholic acid is a drug having a hepatocyte protective action laterally.

（急性毒性）５週令のｄｄＹ系雄性マウス及びスプラーグ・ドーリー
系雄性ラットを用い、タウロ−β−ムリコール酸の急性
毒性（ＬＤ₅₀）を試験した。ＬＤ₅₀値は、マウスでは経
口６ｇ／kg以上、静脈内で３５０mg／kg以上であった。
また、ラットでは経口で５ｇ／kg以上、静脈内で３００
mg／kg以上であった。(Acute toxicity) Using 5-week-old male mice of ddY strain and male rats of Sprague-Dawley strain, the acute toxicity (LD ₅₀ ) of tauro-β-muricholate was tested. The LD ₅₀ value was 6 g / kg or more in mice and 350 mg / kg or more intravenously.
In addition, in rats, it is 5 g / kg or more orally and 300 intravenously.
It was more than mg / kg.

上述の各試験結果を考慮すれば、タウロムリコール酸を
有効成分として含有する薬剤は、肝細胞保護作用を側面
的に具備する胆汁うっ滞改善剤と言うことができる。タ
ウロムリコール酸の患者への用量は、年齢、症状などに
より異なるが、一般に成人に対し、一日あたり、経口で
20〜2000mg、好ましくは、50〜1500mg、静注で10〜1000
mg、好ましくは20〜 600mgとし、これを１〜６回、好ま
しくは１〜３回に分けて用いるのが望ましい。Considering the above-mentioned test results, it can be said that the drug containing tauromulycolic acid as an active ingredient is a cholestasis-improving drug laterally having a hepatocyte protective action. The dose of tauromulicholic acid to patients varies according to age, symptoms, etc.
20-2000 mg, preferably 50-1500 mg, 10-1000 by IV
mg, preferably 20 to 600 mg, and it is desirable to use this in 1 to 6 times, preferably 1 to 3 times.

本発明の胆汁うっ滞改善剤には、上述の一日用量が保持
できる範囲内において、有効成分のタウロムリコール酸
に生理的に無害な固体又は液体の製剤担体を配合した種
々の薬剤組成物も包含する。この薬剤組成物は、錠剤、
カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、水剤、シロップ
剤、懸濁剤、乳剤又は注射剤の形態を採ることができ
る。製剤担体としては、かかる形態に通常用いられるも
のであればよく、種々の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤
又は溶剤等が挙げられる。The cholestasis-improving agent of the present invention contains various pharmaceutical compositions in which a physiologically harmless solid or liquid pharmaceutical carrier is added to the active ingredient tauromulicholic acid within the range that the above daily dose can be maintained. Also includes. This pharmaceutical composition is a tablet,
It can be in the form of capsules, powders, fine granules, granules, water solutions, syrups, suspensions, emulsions or injections. As the pharmaceutical carrier, those conventionally used in such a form may be used, and various excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, solubilizers, emulsifiers, suspending agents, stabilizers Or a solvent etc. are mentioned.

発明の効果タウロムリコール酸は、強力な胆汁うっ対改善作用と側
面的な肝保護作用を兼備しているため、タウロムリコー
ル酸を有効成分として含有する薬剤は、胆汁うっ対改善
剤として利用することができる。Effect of the Invention Tauromulicholic acid has a strong cholestasis-improving effect and a lateral hepatoprotective effect. Therefore, a drug containing tauromulicholic acid as an active ingredient is used as a cholestasis-improving agent. can do.

Claims

[Claims]

1. A cholestasis-improving agent which comprises tauromulycolic acid as an active ingredient.

2. The improving agent according to claim 1, wherein the tauromulicholic acid is tauro-β-mulicholic acid.