JPH0637460B2 - １α―ヒドロキシ―ビタミンＤ▲下３▼の製造方法 - Google Patents
１α―ヒドロキシ―ビタミンＤ▲下３▼の製造方法Info
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- JPH0637460B2 JPH0637460B2 JP2055685A JP5568590A JPH0637460B2 JP H0637460 B2 JPH0637460 B2 JP H0637460B2 JP 2055685 A JP2055685 A JP 2055685A JP 5568590 A JP5568590 A JP 5568590A JP H0637460 B2 JPH0637460 B2 JP H0637460B2
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- Japan
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- hydroxy
- vitamin
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- benzodithiol
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、アルファカルシドール即ち１α−ヒドロシ
キビタミンD3の立体構造を選択的に決めることができる
中間体を使ったアルファカルシドールの新規な製造方法
に係るものである。
キビタミンD3の立体構造を選択的に決めることができる
中間体を使ったアルファカルシドールの新規な製造方法
に係るものである。
（従来の技術） アルファカルシドールは外からのカルシウムの吸収と骨
からのカルシウムの動員によって血中カルシウムを上昇
させる作用を持っている薬物であって、ビタミンＤ代謝
異常に伴う症状の改善に役立っているものである。この
化合物の合成については多くの特許出願がなされている
が、例えば６位をメトキシ基で置換している１α−ヒド
ロキシまたはＯ−アシル−シクロビタミンD3化合物はソ
ルボリシスにより５，６−シス化合物と共に５，６−ト
ランス化合物を与えるので、目的化合物であるアルファ
カルシドールを純度良く得るためには、分別操作を施さ
なくてはならないとされている。（特公昭５８−２８８
７６号） （本発明が解決しようとする問題点） 本発明によって、立体選択的にアルファカルシドールを
作る方法が提供されるのであるが、それは以下に示すよ
うに、原料として本発明者の創製になる新規化合物及び
これを使用する工程とによって達成されるものである。
からのカルシウムの動員によって血中カルシウムを上昇
させる作用を持っている薬物であって、ビタミンＤ代謝
異常に伴う症状の改善に役立っているものである。この
化合物の合成については多くの特許出願がなされている
が、例えば６位をメトキシ基で置換している１α−ヒド
ロキシまたはＯ−アシル−シクロビタミンD3化合物はソ
ルボリシスにより５，６−シス化合物と共に５，６−ト
ランス化合物を与えるので、目的化合物であるアルファ
カルシドールを純度良く得るためには、分別操作を施さ
なくてはならないとされている。（特公昭５８−２８８
７６号） （本発明が解決しようとする問題点） 本発明によって、立体選択的にアルファカルシドールを
作る方法が提供されるのであるが、それは以下に示すよ
うに、原料として本発明者の創製になる新規化合物及び
これを使用する工程とによって達成されるものである。
式（Ｉ） で示される（６Ｒ）（又は（６Ｓ））−６−ヒドロキシ
−３，５−シクロビタミンD3（Ｉ）を用い１，３−ベン
ゾジチオール−２−イル基で６位ＯＨを保護した化合物
（６Ｒ）（又は（６Ｓ））−６−（１，３−ベンゾジチ
オール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンD3
（II）を得る。
−３，５−シクロビタミンD3（Ｉ）を用い１，３−ベン
ゾジチオール−２−イル基で６位ＯＨを保護した化合物
（６Ｒ）（又は（６Ｓ））−６−（１，３−ベンゾジチ
オール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンD3
（II）を得る。
ここにおいて１，３−ベンゾジチオール−２−イル基を
導入するために用いられる化合物としては１，３−ベン
ゾジチオリウムテトラフルオロボレートがある。
導入するために用いられる化合物としては１，３−ベン
ゾジチオリウムテトラフルオロボレートがある。
反応は式（Ｉ）で示される化合物をジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素など反応に関与しない溶媒中に
溶かし、ピリジン、ルチジンなどの塩基を加え、氷冷下
１，３−ベンゾジチオリリウムテトラフルオロボレート
を加えて反応させる。かくて得られる式（II）で示され
る化合物は新規化合物であって、アリル酸化を施すと式
（III） で示される化合物（１Ｓ，６Ｒ（または（６Ｓ）））−
１−ヒドロキシ−６−（１，３−ベンゾジチオール−２
−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンD3を与える。
ロロホルム、四塩化炭素など反応に関与しない溶媒中に
溶かし、ピリジン、ルチジンなどの塩基を加え、氷冷下
１，３−ベンゾジチオリリウムテトラフルオロボレート
を加えて反応させる。かくて得られる式（II）で示され
る化合物は新規化合物であって、アリル酸化を施すと式
（III） で示される化合物（１Ｓ，６Ｒ（または（６Ｓ）））−
１−ヒドロキシ−６−（１，３−ベンゾジチオール−２
−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンD3を与える。
ここにおいてアリル酸化は、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、
二酸化セレンを用い室温で行なうことができる。この
際、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロパーオキシドのよう
な過酸化物を併用すると効果的である。
ルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、
二酸化セレンを用い室温で行なうことができる。この
際、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロパーオキシドのよう
な過酸化物を併用すると効果的である。
かくて得られる式（III）で示される化合物は新規化合
物であって、このものは酢酸の存在でソルボリシスする
と式（IV）で示される５，６位がシス配置である１α−
ヒドロキシビタミンD3のアセテートを選択的に与える。
物であって、このものは酢酸の存在でソルボリシスする
と式（IV）で示される５，６位がシス配置である１α−
ヒドロキシビタミンD3のアセテートを選択的に与える。
かくて、得られた化合物は、通常行なわれる加溶媒分解
手法によって１α−ヒドロキシビタミンD3に導かれる。
手法によって１α−ヒドロキシビタミンD3に導かれる。
本発明によって得られる化合物は５，６−シス体のみで
あるため、従前技術におけるごとくシス体とトランス体
の分離操作を必要としない。
あるため、従前技術におけるごとくシス体とトランス体
の分離操作を必要としない。
以下実施例を記述して本発明を具体的に説明する。
参考例１ （６Ｒ）−６−（１，３−ベンゾジチオール−２−イ
ル）オキシ−３，５−シクロビタミンD3の合成： （６Ｒ）−６−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンD3
０．５０ｇにジクロロメタン１５ｍｌ，ピリジン０．２
４ｇを加え、氷水冷却下で１，３−ベンゾジチオリリウ
ムテトラフルオロボレート０．４７ｇを加えた。１時間
攪拌した後トリエチルアミン０．２０ｇを加え、室温で
３０分攪拌した。反応液を水洗濃縮後ヘキサンで抽出し
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（ヘ
キサン：酢酸エチル＝６０：１の溶離液）にかけて題記
化合物０．３５ｇを得た。
ル）オキシ−３，５−シクロビタミンD3の合成： （６Ｒ）−６−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンD3
０．５０ｇにジクロロメタン１５ｍｌ，ピリジン０．２
４ｇを加え、氷水冷却下で１，３−ベンゾジチオリリウ
ムテトラフルオロボレート０．４７ｇを加えた。１時間
攪拌した後トリエチルアミン０．２０ｇを加え、室温で
３０分攪拌した。反応液を水洗濃縮後ヘキサンで抽出し
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（ヘ
キサン：酢酸エチル＝６０：１の溶離液）にかけて題記
化合物０．３５ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（CDCl3）δ（ｐｐｍ）： ０．５１（３Ｈ，ｓ，１８−H3） ０．８０（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ） ４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６−Ｈ） ４．８３（１Ｈ，ｍ(sharp)，１９−Ｈ） ５．０９（１Ｈ，ｍ(sharp)，１９−Ｈ） ５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，７−Ｈ） ６．５５（１Ｈ，ｓ， ） ７．０３〜７．１０（２Ｈ，ｍ，芳香環水素） ７．２６〜７．３４（２Ｈ，ｍ，芳香環水素） マススペクトル（ｍ／ｚ）：５３６（Ｍ＋），３６７，
１５３ 参考例２ （１Ｓ，６Ｒ）−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベンゾ
ジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミ
ンD3の合成： 二酸化セレン０．１７ｇ，ジクロロメタン８ｍｌ，ｔ−
ブチルヒドロパーオキシド０．５４ｇを室温で１５分間
攪拌した。これに（６Ｒ）−６−（１，３−ベンゾジチ
オール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンD3
０．４０ｇをジクロロメタン８ｍｌに溶かしたものを加
え、同温度で５分間反応させ、水酸化カリウム水溶液で
クエンチした。ヘキサンで抽出し、水酸化カリウム水溶
液にて洗浄し、水洗し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイにて精製（ヘキサン：酢酸エチル
＝６：１の溶離液）し、題記化合物０．２０ｇを得た。
１５３ 参考例２ （１Ｓ，６Ｒ）−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベンゾ
ジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミ
ンD3の合成： 二酸化セレン０．１７ｇ，ジクロロメタン８ｍｌ，ｔ−
ブチルヒドロパーオキシド０．５４ｇを室温で１５分間
攪拌した。これに（６Ｒ）−６−（１，３−ベンゾジチ
オール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンD3
０．４０ｇをジクロロメタン８ｍｌに溶かしたものを加
え、同温度で５分間反応させ、水酸化カリウム水溶液で
クエンチした。ヘキサンで抽出し、水酸化カリウム水溶
液にて洗浄し、水洗し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイにて精製（ヘキサン：酢酸エチル
＝６：１の溶離液）し、題記化合物０．２０ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（CDCl3）δ（ｐｐｍ）： ０．５１（３Ｈ，ｓ，１８−H3） ０．６４（１Ｈ，ｍ，４−Ｈ） ４．１５（１Ｈ，ｍ，１（β）−Ｈ） ４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６−Ｈ） ５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，７−Ｈ） ５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１９−Ｈ） ５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１９−Ｈ） ６．４９（１Ｈ，ｓ， ） ７．０４〜７．１１（２Ｈ，ｍ，芳香環水素） ７．２７〜７．３５（２Ｈ，ｍ，芳香環水素） マススペクトル（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋），３８３，
１５３ 実施例１ １α−ヒドロキシビタミンD3の合成： （１Ｓ，６Ｒ）−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベンゾ
ジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミ
ンD3５．４０ｇに酢酸１１０ｇを加え、４０℃で５０分
間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
後ジエチルエーテルで抽出し、エーテル層を水洗・濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイ（ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１の溶離液）にて精製し、１α−ヒドロ
キシビタミンD3−３−アセテート１．７７ｇを得た。ア
セチル体のＮＭＲスペクトルは次の通りであった。
１５３ 実施例１ １α−ヒドロキシビタミンD3の合成： （１Ｓ，６Ｒ）−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベンゾ
ジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミ
ンD3５．４０ｇに酢酸１１０ｇを加え、４０℃で５０分
間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
後ジエチルエーテルで抽出し、エーテル層を水洗・濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイ（ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１の溶離液）にて精製し、１α−ヒドロ
キシビタミンD3−３−アセテート１．７７ｇを得た。ア
セチル体のＮＭＲスペクトルは次の通りであった。
ＮＭＲスペクトル（CDCl3）δ（ｐｐｍ）： ０．５６（３Ｈ，ｓ，１８−H3） ２．０３（３Ｈ，ｓ，３−OCOCH3） ４．４１（１Ｈ，ｍ，１（β）−Ｈ） ５．０３（１Ｈ，ｍ(sharp)，１９−Ｈ） ５．２１（１Ｈ，ｍ，３（α）−Ｈ） ５．３３（１Ｈ，ｍ(sharp)，１９−Ｈ） ６．０２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ，７−Ｈ） ６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，６−Ｈ） 次いで、得られた１α−ヒドロキシビタミンD3−３−ア
セテート１．７７ｇに５％水酸化カリウム／メタノール
５３ｇを加え、室温で１０分間攪拌した。ジエチルエー
テルで抽出し、エーテル層を水洗、濃縮し、残渣をギ酸
メチルで結晶化して題記化合物１．２０ｇを得た。
セテート１．７７ｇに５％水酸化カリウム／メタノール
５３ｇを加え、室温で１０分間攪拌した。ジエチルエー
テルで抽出し、エーテル層を水洗、濃縮し、残渣をギ酸
メチルで結晶化して題記化合物１．２０ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（CDCl3）δ（ｐｐｍ）： ０．５４（３Ｈ，ｓ，１８−H3） ４．２２（１Ｈ，ｍ，３（α）−Ｈ） ４．４３（１Ｈ，ｍ，１（β）−Ｈ） ５．００（１Ｈ，ｍ(sharp)，１９−Ｈ） ５．３２（１Ｈ，ｍ(sharp)，１９−Ｈ） ６．０１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ，７−Ｈ） ６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，６−Ｈ） ｍｐ．１３６．０℃ 〔α〕＋５１．５°（Ｃ＝０．５２，ＥｔＯＨ）マスス
ペクトル（ｍ／ｚ）：４００．３３４７（Ｍ＋）C27H44
O2としての理論値４００．３３３９
ペクトル（ｍ／ｚ）：４００．３３４７（Ｍ＋）C27H44
O2としての理論値４００．３３３９
Claims (2)
- 【請求項１】式 で示される１α−ヒドロキシ−６−（１，３−ベンゾジ
チオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミン
Ｄ３を酢酸にて加溶媒分解し、次いでアセチル基を加水
分解し１α−ヒドロキシビタミンＤ３を得ることを特徴
とする１α−ヒドロキシビタミンＤ３の製造方法 - 【請求項２】特許請求の範囲第１項において（１Ｓ，６
Ｒ）−１−ヒドロキシ−６−（１，３−ベンゾジチオー
ル−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンＤ３を
使用する特許請求の範囲第１項記載の方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2055685A JPH0637460B2 (ja) | 1988-03-25 | 1990-03-07 | １α―ヒドロキシ―ビタミンＤ▲下３▼の製造方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7281388A JPH01246276A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | １α−ヒドロキシ―６―（１，３−ベンゾジチオール−２−イル）オキシー３，５−シクロビタミンＤ↓３ |
| JP2055685A JPH0637460B2 (ja) | 1988-03-25 | 1990-03-07 | １α―ヒドロキシ―ビタミンＤ▲下３▼の製造方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7281388A Division JPH01246276A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | １α−ヒドロキシ―６―（１，３−ベンゾジチオール−２−イル）オキシー３，５−シクロビタミンＤ↓３ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02270860A JPH02270860A (ja) | 1990-11-05 |
| JPH0637460B2 true JPH0637460B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=26396591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2055685A Expired - Lifetime JPH0637460B2 (ja) | 1988-03-25 | 1990-03-07 | １α―ヒドロキシ―ビタミンＤ▲下３▼の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0637460B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4565287B2 (ja) * | 1999-06-09 | 2010-10-20 | 株式会社豊田中央研究所 | 非水電解液二次電池 |
| AU7895601A (en) * | 2000-07-18 | 2002-01-30 | Bone Care Int Inc | Stabilized 1alpha-hydroxy vitamin d |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01246276A (ja) * | 1988-03-25 | 1989-10-02 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | １α−ヒドロキシ―６―（１，３−ベンゾジチオール−２−イル）オキシー３，５−シクロビタミンＤ↓３ |
-
1990
- 1990-03-07 JP JP2055685A patent/JPH0637460B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02270860A (ja) | 1990-11-05 |
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Legal Events
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