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JPH0637468B2 - 殺生物多環化合物およびそれらを含有する医薬製剤 - Google Patents
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JPH0637468B2 - 殺生物多環化合物およびそれらを含有する医薬製剤 - Google Patents

殺生物多環化合物およびそれらを含有する医薬製剤

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JPH0637468B2
JPH0637468B2 JP1169724A JP16972489A JPH0637468B2 JP H0637468 B2 JPH0637468 B2 JP H0637468B2 JP 1169724 A JP1169724 A JP 1169724A JP 16972489 A JP16972489 A JP 16972489A JP H0637468 B2 JPH0637468 B2 JP H0637468B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、殺生物活性を有することが認められた複素多
環アルカノール誘導体に関する。更に詳しくは、本発明
は、複素多環系を含有するアミノアルカノール誘導体、
それらの合成法、それらの新規中間体、それらの医薬調
合物、および殺生物剤、特に抗腫瘍剤としてのそれらの
使用に関する。
２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールお
よびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン基を含有
するニトラクリン(nitracrine)（１−ニトロ−９−
（（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ）アクリジ
ン）の２つの同族体が、若干のネズミスクリーニング系
において抗腫瘍活性を有することが報告されている〔ア
ルツナイミツテル・フオルシユンク／ドラツグ・リサー
チ(Arzneim.Forsch./Drug Res.)３２II、１０１３（１
９８２）〕。
本発明者等は、殺生物活性を有する新しい種類の複素多
環芳香族アルカノール誘導体を今や見出した。
従つて、第１の態様において、本発明は、式(I) ArCH2NHR1 (I) 〔式中、Arは、環原子１５から１７個までを有する６、
６、６、５員の四環芳香族環系であつて、その５員環は
ヘテロ原子１個を含有し、場合により１または２個の置
換基により置換されていてもよく、該置換基は一緒にな
るときには全部で４個を超えない炭素原子を含有し、そ
して等しいかまたは異つたものであり、そしてハロゲ
ン；シアノ；各々が場合によりヒドロキシまたはC1〜２
アルコキシにより置換されていてもよいC1〜４アルキル
またはC1〜４アルコキシ；ハロゲン置換C1〜２アルキル
またはC1〜２アルコキシ；ｎが整数０、１または２であ
りそしてR2が場合によりヒドロキシまたはC1〜２アルコ
キシにより置換されていてもよいC1〜２アルキルである
基S(O)nR2から選択され；あるいは、Arは、５個を超え
ない炭素原子を有し、R3およびR4が等しいかまたは異つ
たものであり、そして各々がC1〜３アルキル基である基
NR3R4により場合により置換されていてもよく； R1は、８個を超えない炭素原子を含有し、そして次式 （式中、ｍは０または１であり； R5およびR6は等しいかまたは異つたものであり、そして
各々は水素またはヒドロキシにより場合により置換され
ていてもよいC1〜５アルキルであり；R7およびR8は等し
いかまたは異つたものであり、そして各々は水素または
C1〜３アルキルであり； は５−または６−員飽和炭素環であり；R9は水素、メチ
ルまたはヒドロキシメチルであり； R10、R11およびR12は等しいかまたは異つたものであ
り、そして各々は水素またはメチルであり；R13は水
素、メチル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであ
る）の基である〕の化合物（但し、２−メチル−２−
〔｛（７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕−カルバゾール
−１０−イル）メチル｝アミノ〕−１，３−プロパンジ
オールを除く）、あるいはそれらのモノメチルまたはモ
ノエチルエーテル； 全部で２９個を超えない炭素原子を含有する該エーテル
を包含する式(I)の化合物；そのエステル；その塩を提
供する。ヘテロ原子は、好ましくは酸素、硫黄または窒
素である。それが窒素であるとき、このものは水素、メ
チル、またはエチル；好ましくはメチルまたはエチルに
より置換される。
本発明の範囲内の芳香族環系は次のものを包含する： 〔Ｚは異種原子である〕 ６、６、６、５−四環系 〔Ｚは異種原子である〕 ６、６、６、５−四環系 〔Ｚは異種原子である〕 ６、６、６、５Ｎ−含有環系 本発明の１つの好ましい群の化合物は、Arが１５から１
７個までの環原子を有する環系のものである。
適当には、Arは次の環系の１つから選択される： 〔式中、Ｚは異種原子である〕。
式(I)の１つの特に好ましい群の化合物は、Arが次のも
のから選択されるものである： それら環系は、次の命名を有する： Ｚ＝NH １１−Ｈ−ベンゾ〔ａ〕カルバゾール ５−Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール ７−Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール Ｚ＝Ｏ ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｂ〕フラン ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕フラン Ｚ＝Ｓ ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕チオフエン ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフエン ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕チオフエン 好ましくは、CH2NHR1側鎖は、下記に示す位置の１つに
おいて結合する。
適当には、Arは次のものから選択される： 〔式中、Ｚ＝Ｏ、Ｓ、NMeまたはNEt〕 〔式中、Ｒ＝MeまたはEt〕 〔式中、Ｚ＝ＳまたはＯ〕 および、 〔式中、Ｚ＝Ｓ、Ｏ、NMeまたはNEt〕。
式(I)の更に好ましい群の化合物はArが次式のものであ
る： 〔式中、Ｚ＝Ｓ、Ｏ、NMeまたはNEt〕。
好ましくは、Arは７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール−１
０−イルまたはベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フラ
ン−５−イルである。
適当には、芳香族環は未置換であり、あるいは置換基１
個のみを有する。好ましくは、芳香族環は未置換であ
る。
適当には、ArCH2NHR1、あるいはそれらのモノメチルま
たはモノエチルエーテルは、全部で２８個を超えない炭
素原子を含有する。
適当には、ｍは０である。
適当には、R1は次式 〔式中、R14はCH2OH、CH(CH3)OHまたはCH2CH2OHであ
り； R15は水素、C1〜３アルキルまたはCH2OHであり；R16は
水素またはメチルである〕の基である。
適当には、R14はCH2OHまたはCH(CH3)OHである。適当に
は、R15は水素、メチル、エチルまたはCH2OHである。
好ましくは、R1は次式 〔式中、R16は水素またはメチルであり、そしてR17は水
素、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチルであ
る〕の基である。
式(I)の範囲内の特定化合物は、次のものを包含する： ２−〔（９−ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕チオフ
エン−５−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３
−プロパンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−６
−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕フラン−５
−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フラン−５
−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール、 ２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフエン
−６−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール、 ２−（５−エチル−（ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール−７−
イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール、 ２−（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−１１
−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール、 ２−（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフエン−
８−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロ
パンジオール、 ２−（（５−エチル）−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール−６
−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール、 ２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフエン
−７−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール、 ２−（（フエナンスロ〔９，１０−ｃ〕チオフエン−１
−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール、 ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔９，１０−ｂ〕フ
ラン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパンジ
オール、 ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕チオフエン
−５−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール、 ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔４，３−ｂ〕フラ
ン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパンジオ
ール、 ２−〔（フエナンスロ〔１，２−ｂ〕チオフエン−２−
イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール、 ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔１，２−ｂ〕フラ
ン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパンジオ
ール、 ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔４，３−ｂ〕チオ
フエン−７−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパン
ジオール、 ２−〔（フエナンスロ〔１，２−ｂ〕チオフエン−４−
イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール、 ２−〔（フエナンスロ〔１，２−ｂ〕フラン−４−イル
メチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオ
ール、 ２−〔ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−７−
イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール、 ならびにそれらのモノメチルまたはモノエチルエーテ
ル、エステルおよび酸付加塩。
式(I)の化合物のそれら特定の例のうち、好ましい化合
物は、２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト−〔２，１−ｄ〕フ
ラン−５−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３
−プロパンジオール、ならびにそれらのモノメチルまた
はモノエチルエーテル、エステルおよび酸付加塩を包含
する。
本発明の範囲内に包含される塩は、式(I)の化合物なら
びにそれらのエーテルおよびエステルの塩である。
式(I)の化合物のエステルおよび医薬的に有用でない塩
は、式(I)の化合物およびそれらの医薬的に有用な塩の
製造および精製における有用な中間体であり、従つて本
発明の範囲内に入る。従つて、本発明において有用な式
(I)の化合物の塩は、無機酸たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸たとえばイセチ
オン酸（２−ヒドロキシエチルスルホン酸）、マレイン
酸、マロン酸、コハク酸、サリチル酸、酒石酸、乳酸、
クエン酸、ギ酸、ラクトビオン酸、パントテン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホ
ン酸およびアスコルビン酸、ならびにアミノ酸たとえば
グリシンに由来するものを包含するが、それらに限定さ
れない。薬理学的および医薬的に受容しうる塩、特に非
経口投与に適当な溶媒中に可溶のもの、たとえば塩酸
塩、メタンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩が好まし
い。式(I)の化合物のエステルは、エステル形成に適当
であるとこの技術分野において熟練している者に知られ
ている酸に由来し、そして便宜にはC1〜６アルカン酸ま
たはアルカン酸誘導体、たとえば酢酸、プロピオン酸、
ｎ−酪酸およびiso−酪酸に由来するものである。エス
テルは、式(I)の化合物中に含まれるヒドロキシ基の全
部またはいくつかのみに形成しうる。
式(I)の化合物、およびそれらのエーテル、エステル、
ならびにそれらの塩は、類似構造の化合物の製造のため
のこの技術分野において知られている任意の方法により
製造しうる。即ち、式(I)の化合物は、たとえば下記に
限定する方法のいずれかにより製造しうる。
1)化合物ArCH＝NR1(II)〔式中、ArおよびR1は上記に限
定した如くである〕、またはそれらの適当に保護された
誘導体の還元、必要な場合には引続く脱保護。
そのような反応のための条件および試薬は、この技術分
野において熟練している者にはよく知られており、そし
て芳香環系を還元しない任意のそのような条件／試薬が
使用できる。(II)またはそれらの適当に保護された誘導
体の変換は、還元剤と、もしも必要ならば引続く脱保護
とにより行いうる。還元は、金属ヒドリドたとえばリチ
ウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、
ナトリウムシアノボロヒドリド、または接触水素化、便
宜には金属触媒たとえばパラジウムまたは白金の存在に
おける水素、あるいはマーチ（J.March）により略述
〔アドバンスト・オルガニツク・ケミストリー（Advanc
ed Organic Chemistry）、第２版、８１９〜８２０頁、
マグロー・ヒル（McGraw Hill）、ニユーヨーク、１９
７７〕された如き均等の試薬により便宜に行いうる。還
元は、還元剤と相容性の不溶性溶媒または溶媒混合物中
の溶液におけるAr-CH＝NR1で、極端でない温度、たとえ
ば０°から８０℃までの間、便宜には室温において適当
に行われる。
リチウムアルミニウムヒドリドおよび類似の試薬の場
合、適当な溶媒は、随意の炭化水共溶媒（たとえばトル
エン、ベンゼンまたはヘキサン）の存在における、エー
テル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
および１，２−ジメトキシエタン）を包含する。
ナトリウムボロヒドリドおよび類似の試薬の場合、適当
な溶媒は、随意の炭化水素共溶媒（たとえばトルエン、
ベンゼンまたはヘキサン）、あるいは他のエーテル共溶
媒（たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン）の存在における、アルコール（たとえばエタノー
ル、メタノールまたはイソプロパノール）を包含する。
ナトリウムシアノボロヒドリドおよび類似の試薬の場
合、溶媒はナトリウムボロヒドリドにつき記載されたも
のを包含し、そして還元はハツチンス（R.Hutchins）等
により略述〔オルガニツク・プレパレーシヨンズ・アン
ド・プロシーデユアズ・インターナシヨナル（Organic
Preparations and Procedures）１１、２０１（１９７
９）〕された如く、酸、便宜には氷酢酸またはエタノー
ル性塩酸の存在において便宜に行われる。
接触水素化の場合、適当な溶媒は、随意の炭化水素共溶
媒（たとえばトルエンまたはベンゼン）またはエーテル
共溶媒（たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン）の存在における、そして随意の酸（たとえば氷
酢酸またはエタノール性塩酸）または氷酢酸の存在にお
けるアルコール（たとえばメタノールおよびエタノー
ル）を包含する。
化合物ArCH＝NR1の保護誘導体は、リチウムアルミニウ
ムヒドリドが還元剤として使用されるとき、便宜に使用
される。便宜な保護基、たとえばベンジル、テトラヒド
ロピラニルおよびイソプロピリデンエーテルは、使用す
る還元剤と相容性であり、そして非分解条件下に容易に
除去される。
化合物ArCH＝NR1は単離せず、ArおよびR1が(I)において
限定した如くである化合物ArCHOを化合物NH2R1と反応さ
せ、かく形成された式ArCH＝NR1の化合物をその場で還
元するのが、しばしば便宜である。化合物ArCHOとNH2R1
との反応は、この技術分野において熟練している者には
よく知られている条件および試薬を使用して、たとえ
ば、酸たとえばスルホン酸、即ちｐ−トルエンスルホン
酸の存在において、適当な不活性溶媒たとえば芳香族炭
化水素、適当にはトルエン中、水の共沸除去でまた適当
に行われ、引続き適当な溶媒、適当にはエタノールまた
はメタノール中、還元剤で処理される。別途に、適当な
溶媒中、平衡条件下に形成されたArCH＝NR1は、適当な
還元剤、好ましくはナトリウムシアノボロヒドリドで、
その場において還元できる。
化合物ArCHOは保護アルデヒド、たとえばアセタールの
形でありえ、それは反応条件下にアルデヒド官能を遊離
する。別途に、化合物ArCHOは、たとえばライヒエ（A.R
eiche）等の方法〔ヘミツシエ・ベリヒテ（Chem.Be
r.）、９３、８８（１９６０）に従い、適当な多環芳香
族炭化水素をたとえばSnCl4とCl2CHOCH3または均等の試
薬との間の反応により生成されるホルミル化剤と反応さ
せることにより、あるいはこの技術分野において知られ
ている他の標準ホルミル化試薬／方法、たとえばガツタ
ーマン−コツホ反応（Gatterman-Koch reaction）（CO
／HCl／AlCl3／CuCl）、ガツターマン反応（Gatterman
reaction）（HCN／HCl／ZnCl2）およびビルスマイヤー
反応（Vilsmeier reaction）（POCl3／PhN(Me)CHO）ま
たは（POCl3／Me2NCHO）〔マーチ(J.March)、上掲書、
４９４〜４９７頁〕で合成できる。
化合物ArCHOはまた、適当な官能基により置換されてい
る適当な芳香族複素多環化合物から製造しえ、そしてこ
の官能基はこの技術分野において熟練している者にはよ
く知られている方法によりアルデヒド基に変換される。
適当な官能基はCHBr2、CH3、そのR19が第１級または第
２級C1〜６アルキル基であるCOR19、COOHまたはその誘
導体たとえばエステル、アミドまたは酸クロライド、あ
るいはCNを包含する。
芳香族複素多環化合物が置換基を担つている場合、ArCH
Oは環上の置換基の性質に依存し、有機化学の技術分野
において知られている各種の方法により製造しうる。た
とえば、もしも置換基がハロゲンであるならば、出発物
質はハロゲン化剤（たとえばCl2、Br2またはSO2Cl2）で
の芳香族複素多環化合物の直接処理により、あるいはザ
ンドマイヤー反応〔ホジソン（H.H.Hodgson）、ケミカ
ル・レビユー（Chem.Rev.）、４０、251（１９４７）〕
のような経路により間接的に製造しうる。もしも置換基
がアルキルであるならば、芳香族複素多環化合物は、フ
リーデル−クラフト反応条件下に適当な試薬と反応しう
る〔オラー（G.A.Olah）、フリーデル・クラフツ・アン
ド・リレーテツド・リアクシヨンズ（Friedel Crafts a
nd Related Reactions）、１〜３巻、インターサイエン
ス（Interscience）、ニユーヨーク、ニユーヨーク州、
１９６３〜１９６５〕。
式NH2R1の化合物はまた、この技術分野において知られ
ている方法により、たとえば、R1が上記に限定した如く
であるとき、NO2R18〔式中R18は次式 （式中、R6からR8まで、およびｍは上記に限定した如く
である）の基である〕を適当なアルデヒド、便宜にはア
セトアルデヒドまたはホルムアルデヒドと反応させ〔バ
ンデルビルト（B.M.Vanderbilt）およびハス（H.B.Has
s）、インダストリアル・エンジニアリング・アンド・
ケミストリー（Ind.Eng.Chem.）３２、３４（１９４
０）における如く〕、引続いて、便宜には、適当な溶媒
便宜には氷酢酸中、水素および金属触媒（たとえば白金
含有触媒）による還元〔マーチ（J.March）、上掲書、
１１２５〜１１２６頁に略述された如く〕還元すること
により製造しうる。
2)そのArおよびR1が上記に限定された如くでありそして
ヒドロキシ基が随意に置換されていてもよい化合物Ar.C
O.NHR1の還元、必要な場合引続くヒドロキシ基の脱保
護。還元は、不活性溶媒たとえばエーテル、即ちテトラ
ヒドロフラン中、極端でない温度、たとえば０°から１
００℃までの間、そして便宜にはエーテルの還流温度に
おいて、芳香族環系を還元しないこの型の還元を行うた
めの知られている標準還元剤〔マーチ（J.March）、上
掲書、１１２２頁に略述された如き〕、たとえばリチウ
ムアルミニウムヒドリドのようなヒドリド試薬で行いう
る。
化合物Ar.CO.NHR1は、適当な酸（ArCOOH）またはそれら
の適当な反応性酸誘導体〔マーチ（J.March）、上掲
書、３８２〜３９０頁に略述された如き〕、たとえば酸
ハライドを、不活性溶媒中、ヒドロキシ基が、たとえば
化合物NH2R1がジオールであるときイソプロピリデン基
により、随意に保護されていてもよいアミンNH2R1と反
応させることにより形成しうる。かく形成された化合物
Ar.CO.NHR1は、適当にはその場で還元され、そしてもし
も必要ならば脱保護されて、式(I)の化合物を与える。
式ArCOOHの化合物は、この技術分野において熟練してい
る者にはよく知られている方法により製造しうる。
3)化合物ArCH2L〔式中、Arは上記に限定した如くであ
り、そしてＬは除去される基である〕と上記に限定した
如き化合物NH2R1との反応。適当な除去される基はマー
チ（J.March）〔上掲書、３２５〜３３１頁〕により限
定された如きものであり、そしてハロゲンたとえば塩素
または臭素、およびスルホン酸誘導体たとえばｐ−トル
エンスルホネートを包含する。反応は、適当な溶媒たと
えば双極性アプロチツク溶媒またはアルコール中、極端
でない温度、たとえば５０〜１００°で適当に行われ
る。式ArCH2Lの化合物は、この技術分野において熟練し
ている者にはよく知られている方法により製造しうる。
従つて、本発明の更に他の態様として、同族化合物の製
造のための知られている任意の方法、特に上記1)から3)
までに限定した方法からなる式(I)の化合物の製造法が
提供される。
更に他の態様において、本発明は、ここに限定した如き
新規化学中間体ArCH＝NR1、 Ar.CO.NHR1またはArCH2Lを提供する。１個もしくはそれ
以上のヒドロキシ基がたとえばベンジル、トリチルまた
はイソプロピリデン基により保護されている式(I)の化
合物はまた、本発明の有用な中間体である。
本発明の化合物は殺生物活性を有し、たとえば哺乳動物
に対し有害であるある種の生細胞、たとえば病原生物お
よび腫瘍に対し毒性である。
病原生物に対するこの毒性は、たとえば次のものの１種
もしくはそれ以上に対する活性により実証された：ビー
ルス〔たとえば、ヘルペス・シンプレツクス（Herpes s
implex）１／vero〕、カビ〔たとえば、キヤンデイダ・
アルビカンス（Candida albicans）〕、原虫〔たとえ
ば、アイメリア・テネラ（Eimeria tenella）およびト
リコモナス・バキナリス（Trichomonas vaginali
s）〕、細菌〔たとえば、マイコプラスマ・スメグマチ
ス（Mycoplasma smegmatis）およびストレプトコツクス
・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）〕、および蠕
虫〔たとえば、ニツポストロンギルス・ブラシリエンシ
ス（Nippostrongylus brasiliensis）およびブルギア・
パハンギ（Brugia pahangi）〕。式Ｉの化合物の抗腫瘍
活性は、多数の認められたスクリーニング方法で、主と
して腹水Ｐ３８８／０白血病に対する活性により示され
た。式(I)の好ましい化合物は、抗腫瘍活性を有するも
のである。Ｐ３８８／０を包含する腹水腫瘍に対する活
性は、哺乳動物（たとえば腹水腫瘍を担つたマウス）に
おける腫瘍細胞数の減少、および非処理腫瘍担持対照群
と比較して生存期間におけるそれらの結果として生じる
増加により証拠づけられる。抗腫瘍活性は、非処理対照
腫瘍担持動物の腫瘍と比較して、本発明の化合物での哺
乳動物の処理に引続く固形腫瘍の大きさにおける測定し
うる減少により、更に証拠づけられる。式(I)の化合物
は、ネズミ属腫瘍、たとえばリンパ球白血病Ｐ３８８／
０、リンパ球白血病Ｌ１２１０、メラニン性メラノーマ
Ｂ１６、Ｐ８１５マストサイトーマ(mastocytoma)、MDA
Y／Ｄ２フイブロサルコーマ(fibrosarcoma)、コロン(co
lon)３８アデノカルシノーマ(adenocarcinoma)、Ｍ５０
７６ラブドミオサルコーマ(rhabdomyosarcoma)およびル
イス肺カルシノーマ(Lewis lung carcinoma)に対し活性
である。
それら腫瘍試験の１つもしくはそれ以上における活性
は、人における抗腫瘍活性の指標になると報告されてい
る〔ゴールジン（A.Goldin）等、メソオズ・イン・キヤ
ンサー・リサーチ(Methods in Cancer Research)、デビ
タジユニア（V.T.Devita Jr.）およびブツシユ（H.Bus
h）編、１６、１６５、アカデミツク・プレス(Academic
Press)、ニユーヨーク州、１９７９〕。
次の臨床的に有用な薬剤に抵抗性となしたＰ３８８／０
のサブラインがある；シトミンアラビノシド、ドキソル
ビシン、サイクロホスフアミド、Ｌ−フエニルアラニン
マスタード、メトトレキセート、５−フルオロウラシ
ル、アクチノマイシンＤ、シス−プラチンおよびビス−
クロロエチルニトロソ尿素。本発明の化合物は、上記Ｐ
３８８／０についての方法を使用して、それら医薬抵抗
性腫瘍に対し強力な活性を示す。
式(I)の化合物はまた、肺、卵巣、胸、腎、メラノーマ
の初期培養中の人腫瘍細胞、未知の初期の胃、膵臓、メ
ゾテリオーマ、ミエローマおよび（または）結腸癌に対
し活性であることが見出された〔ここで使用する“癌(c
ancer)”なる語は、特に指示しない限り、“悪性腫瘍(m
alignant tumor)”あるいはより一般的に“腫瘍(tumo
r)”と同義語ととられるべきである〕。これは、医薬に
よる腫瘍細胞コロニー形成、即ち腫瘍細胞複製の阻害が
人における臨床抗腫瘍活性と相関することが示されてい
る手法である〔フオン・ホツフ（D.D.Von Hoff）等、キ
ヤンサー・ケモセラピー・アンド・フアーマコロジー
（Cancer Chemotherapy and Pharmacology）、６、２６
５（１９８０）；サルモン（S.Salmon）およびフオン・
ホツフ（D.D.Von Hoff）、セミナーズ・イン・オンコロ
ジー（Seminars in Oncology）、８、３７７（１９８
１）〕。
抗腫瘍活性を有することが認められた式Ｉの化合物は、
インビトロにおいてDNAで挿入し〔この性質はウイルソ
ン（W.D.Wilson）等、ニユークレイツク・アシツズ・リ
サーチ（Nucleic Acids Research）、４、２６９７（１
９５４）の方法を使用し粘度測定法により決定され
る〕、そしてハンシユ（C.Hansch）およびレオ（A.Le
o）のサブスチチユエント・コンスタンツ・フオア・コ
リレーシヨン・アナリシス・イン・ケミストリー・アン
ド・バイオロジー（Substituent Constants for Correl
ation Analysis in Chemistry and Biology）、ジヨン
・ウイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、
ニユーヨーク、１９７９中の方法により計算して、-2.0
から+2.5までの間にあるlog Pを有する。
上記した如く、本発明の化合物は、腫瘍の治療のために
有用である。従つて、本発明は更に、哺乳動物を包含す
る動物、特に人間における腫瘍の治療方法を提供し、そ
れは式(I)の化合物の臨床的有用量を、医薬的に有用な
形において、１日１回または数回もしくは他の適当なス
ケジユールで、経口、腸内、非経口投与し、または局所
適用することからなる。加えて、本発明の更に他の、ま
たは別途の態様として、治療における使用のための、た
とえば抗腫瘍剤としての式(I)の化合物が提供される。
殺生物剤として有効であるのに必要な式(I)の化合物の
量はもちろん可変であり、そして究極的には医師または
獣医師の判断による。考慮されるべき要素は、治療され
る状態、投与経路および製剤の性質、哺乳動物の体重、
表面領域(surface area)、年令および一般的状態、なら
びに投与される特定化合物を包含する。適当な有効抗腫
瘍量は、約0.1から約１２０mg／kg体重までの範囲内特
に約1.5から５０mg／kgまでの範囲内、たとえば１０か
ら３０mg／kgまでである。総１日量は１回投薬、多数回
投薬、たとえば１日２から６回、あるいは選択された期
間静脈内灌流により与えうる。たとえば、７５kgの哺乳
動物では、用量範囲は、１日当り約８から９０００mgま
でであり、そして典型的用量は１日当り約２０００mgで
ある。もしも分離した多数回投薬が指示されるならば、
処置は、典型的には、適当な医薬的に有用な型におい
て、１日４回投与される式Ｉの化合物５００mgでありう
る。
活性化合物（ここに、式(I)の化合物またはエーテル、
エステル、あるいはそれらの塩として限定）は単独で投
与するのが可能であるけれども、活性化合物は医薬製剤
中に存在するのが好ましい。医薬用のための本発明の製
剤は、１種もしくはそれ以上の医薬的に受容しうる担体
および随意の他の治療成分と一緒での活性化合物からな
る。担体は、製剤の他の成分と相容性であり、そして受
容者に対し有害でないという意味において、医薬的に受
容しうるものでなければならない。
従つて、本発明は更に、そのための医薬的に受容しうる
担体と一緒での式(I)の化合物（遊離塩基、エーテルま
たはエステル誘導体、あるいはそれらの医薬的に受容し
うる酸付加塩の形における）からなる医薬製剤を提供す
る。
式(I)の化合物、エーテル、エステル、またはそれらの
医薬的に受容しうる塩、およびそのための医薬的に受容
しうる担体を組合せにもつていくことからなる医薬製剤
の製造法がまた提供される。
式(I)の化合物の抗腫瘍活性は遊離塩基中に存在してい
ると信じられるけれども、式(I)の化合物の酸付加塩を
投与するのがしばしば便宜である。
製剤は、経口、腸内または非経口（皮下、筋肉内および
静脉内を包含する）投与に適当なものを包含する。好ま
しい製剤は、経口または非経口投与に適当なものであ
る。
製剤は単位投薬形において便宜に存在しえ、そして薬学
の技術分野においてよく知られている任意の方法により
製造しうる。すべての方法は、活性化合物を、１種もし
くはそれ以上の補助成分を構成する担体と組合せにもつ
ていく工程を包含する。一般に、製剤は、活性化合物を
液体担体または微細に分割した固体担体、あるいは両者
と均一なそして緊密な組合せにもつていき、ついでもし
も必要ならば生成物を所望の製剤に成形することにより
製造される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単位たとえ
ば各々が所定量の活性化合物を含有するカプセル剤、カ
シエ剤、錠剤またはトローチ剤として；粉末または顆粒
として；水性液体または非水性液体中の懸濁液たとえば
シロツプ剤、エリキシル剤、乳剤またはドラフト剤とし
て存在しうる。
錠剤は、随意に１種もしくはそれ以上の補助成分とで、
圧縮または成型により製造しうる。圧縮錠剤は、随意に
結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散
化剤と混合された自由流動形たとえば粉末または顆粒に
おける活性化合物を適当な機械中で圧縮することにより
製造しうる。成型錠剤は、粉末化活性化合物と任意の適
当な担体との混合物を適当な機械中で成型することによ
り製造しうる。
シロツプ剤は、活性化合物を糖たとえばシヨ糖の濃い水
溶液に加えることにより製造しえ、それにはまた任意の
補助成分を加えうる。そのような補助成分は、香料、糖
の結晶化を遅延させる薬剤、または任意の他の成分の溶
解性を増加させる薬剤、たとえばグリセロールまたはソ
ルビトールのような多価アルコールを包含しうる。
腸内投与のための製剤は、通常の担体たとえばカカオ脂
での坐剤として存在しうる。
非経口投与のために適当な製剤は、好ましくは受容者の
血液と等張である活性化合物の滅菌水性製剤から便宜に
なる。そのような製剤は、適当には、受容者の血液と等
張である式(I)の化合物の医薬的および薬理的に受容し
うる酸付加塩の溶液からなる。従つて、そのような製剤
は、蒸留水、蒸留水中の５％デキストロース、または塩
溶液、およびそれら溶媒に適当な溶解性を有する式(I)
の化合物の医薬的および薬理的に受容しうる酸付加塩、
たとえば塩酸塩、イセチオン酸塩およびメタンスルホン
酸塩、好ましくは後者を便宜に含有しうる。
有用な製剤はまた、適当な溶媒での希釈により上記の如
き非経口投与に適当な溶液を与える、式(I)の化合物を
含有する濃溶液または固体からなる。
上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈剤、バツ
フアー、香料、結合剤、界面活性剤、濃化剤、滑沢剤、
防腐剤（抗酸化剤を包含）等から選択される１種もしく
はそれ以上の補助成分を包含しうる。
以下の実施例は、本発明の説明のために提供するもので
あり、そしてそれらの限定とはどのようにも考えられる
べきでない。
一般的説明 すべての溶媒は試薬品質であり、そして次の例外を除き
更に精製することなしに使用した。テトラヒドロフラン
(THF)は、Na/K合金から窒素(N2)下の蒸留により乾燥
し、そして直ちに使用した。トルエン(PhCH3)はCaH2か
らN2下に蒸留し、そして３Ａ分子篩上で貯蔵した。使用
した化学物質は試薬品質であり、そして特に示さない限
り精製することなしに使用した。試薬および化学物質の
供給者の完全な名前および住所は、最初に示すときに記
す。その後は略名を使用する。
製造HPLCは、特に示さない限り、２つの500ｇシリカゲ
ル(SiO2)カートリツジを使用し、ウオーターズ・プレプ
(Waters Prep)LC／システム５００Ａ機械上で行つた。
精製に使用したSiO2のプラグは、“フラツシユ・クロマ
トグラフイ”シリカゲル〔メルク社(Merck Co.,Inc.)、
メルク・ケミカル・デビジヨン(Merck Chemical Diuisi
on)、ラーウエイ(Rahway)、ニユージヤーシー州、０７
０６５シリカゲル６０、２３０〜４００メツシユ〕。適
当な容積の焼結ガラス器にシリカゲルを約3/4まで充填
し、器具の外部をたたくことにより平らにつめた。濾紙
の一片をついでシリカゲルの頂上部に置き、そして精製
すべき物質の溶液を頂上部に平均に適用した。濾過フラ
スを通す緩和な吸引は、フラグを通り溶出する溶媒を急
速に除去した。適当なサイズの画分を必要に応じて組合
せ、そして更に操作した。
一般的方法は、詳細に記述する。同様の方法は、融点(m
p)、再結晶溶媒および元素分析（すべての元素は、期待
値の±0.4％の差以内で分析）を示す。方法たとえば溶
媒、反応温度、反応時間または操作のどのような変更も
記述する。すべての新しい生成物のNMR(1H,13C)、Ｉ
Ｒ、ＭＳデーターは、期待しそして提案した構造に一致
した。構造異性体に指定された位置は、多数のNMR技術
により疑う余地なく決定した。すべての最終生成物は、
真空炉中、２０mmHg圧で、指示した温度において、１夜
（１２〜１６時間）乾燥した。すべての温度は、摂氏度
である。
例１ ２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕チオフエン
−５−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオールメタンスルホン酸塩 磁気攪拌棒、冷却器、温度計、デイーン・スタークトラ
ツプ、窒素導入部およびバブラーを付した丸底フラスコ
に、ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕チオフエン−５
−カルブアルデヒド〔シサ・フアーマシユーチカル・ラ
ボラトリーズ社（SISA Pharmaceutical Laboratories,I
nc）；７６３コンコルド・アベニユー、ケムブリツジ
（Concord Avenue.Cambridge）、ＭＡ、02138、4.94
ｇ、18.83ミリモル）、２−アミノ−２−メチル−１，
３−プロパンジオール〔アルドリツチ（Aldrich）、1.9
8ｇ、18.83ミリモル〕、ｐ−トルエンスルホン酸１水和
物（アルドリツチ、0.1ｇ）およびトルエン（２００m
l）を加えた。混合物を、還流において水を除去しつつ
2.5時間攪拌した（あるいは、酢酸エチル（３×５００m
l）で抽出する水が形成しなくなるまで。酢酸エチルは
採取した〕。トルエンの大部分をついで蒸留により除去
した。混合物をついで氷浴中で冷却し、そして無水エタ
ノール（２００ml）で希釈して更に冷却した。固体ナト
リウムボロヒドリド〔エムシービー・マニユフアクチユ
アリング・ケミスツ社（MCB Manufacturing Chemists I
nc.）、２９０９、ハイランド・アベニユー、シンシナ
テイ（Highland Ave.,Cincinati）、OH、45212、0.712
ｇ、18.83ミリモル〕を、反応混合物に１度に加えた。
氷浴をついで除去し、反応混合物を室温に加温し、つい
で１夜攪拌した。反応混合物をついで１０％塩酸で酸性
とし、そして溶媒を回転蒸発により除去した。粗固体を
１Ｎ塩酸（３００ml）と振盪し、濾過し、塩酸で洗滌
し、半乾燥に吸引し、そしてジエチルエーテル（３００
ml）で洗滌した。物質をメタノール（２００ml）に溶か
し、濾過し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１）
で塩基性にした。白色固体洗滌物を合せ、濾過し、飽和
塩化ナトリウム（３×５００ml）で洗滌し、炭酸カリウ
ム〔マリンクロツト(Mallinkrodt)、２５ｇ〕で乾燥
し、濾過し、そして回転蒸発により濃縮して、白色固体
を得た。これを、無水エタノール（２００ml）およびメ
タンスルホン酸〔99.5％、モートン・チオコール社(Mor
ton Thiokol,Inc.)−アルフア・プロダクツ(Alfa Produ
cts)、PO Box２９９、１５２アンドバー・ストリート、
デンバーズ(Andover Street,Danvers)、MA、０１９２
３、３ml〕の混合物に溶かし、濾過し、そしてジエチル
エーテル／ヘキサン（１：１）の混合物で４に希釈し
た。この物質をエタノール／ヘキサン（１：３）から３
回再結晶して、２−（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−
ｄ〕チオフエン−５−イルメチル）アミノ−２−メチル
−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩（融点
２２１〜２２２°）を与え、それは指定した構造（Ｃ、
Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。
例２ ２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−６
−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール ２A.ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−６−カ
ルブアルデヒド ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン(SISA)を、リ
ーヘ（A.Rieche）等の方法〔ヘミツシエ・ベリヒテ(Che
m.Ber.)、９３、８８（１９６０）〕の方法を使用して
ホルミル化した。粗アルデヒドは、ＴＬＣにより、主に
１異性体で発現した。クロマトグラフイ（シリカゲル、
トルエン）による精製、引続く再結晶（メチレンジクロ
ライド／ヘキサン）は、NMR技術を使用して、ベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−６−カルブアルデ
ヒド（融点１６９〜171.5゜）と同定される純物質（５８
％収率）を与えた。生成物は、指定した構造（Ｃ、Ｈ）
につき正確に分析した。
２B.２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン
−６−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオールメタンスルホン酸塩 例１に記載した還元的アミノ化方法を使用し、ベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−６−カルブアルデ
ヒド（２Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−
プロパンジオール（アルドリツチ）は、２−（（ベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−６−イルメチル）
アミノ）−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタ
ンスルホン酸塩0.4H2O〔融点１８７〜１９０°(EtOH/Et
2O)〕を与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）
につき正確に分析した。
例３ ２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕フラン−５
−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール ３A.ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕フラン−５−カ
ルブアルデヒド ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕フラン(SISA)を、リ
ーヘ（A.Rieche）等の方法〔ヘミツシエ・ベリヒテ(Che
m.Ber.)、９３、８８（１９６０）〕を使用してホルミ
ル化した。粗アルデヒドは、TLCにより１異性体のみで
発現した。クロマトグラフイ（シリカ、トルエン）によ
る精製、引続く再結晶（メチレンジクロライド／ヘキサ
ン）は、NMR技術を使用してベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，
２−ｄ〕フラン−５−カルブアルデヒド（融点１４３〜
１４５°）と同定された純生成物（３９％収率）を与え
た。生成物は、指定した構造（Ｃ、Ｈ）につき正確に分
析した。
３B.２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕フラン
−５−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオールメタンスルホン酸塩 例１に記載した還元的アミノ化法を使用して、ベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕フラン−５−カルブアルデ
ヒド（３Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−
プロパンジオール（アルドリツチ）は、２−（（ベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フラン−５−イルメチル）
アミノ）−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタ
ンスルホン酸塩〔融点２１５〜２１７°(EtOH/Et2O)〕
を与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき
正確に分析した。
例４（参考例） ２−メチル−２〔〔（７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕
−カルバゾール−１０−イル）メチル〕アミノ〕−１，
３−プロパンジオール ４A.７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール ７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール（6.6ｇ）（例えば、P
ARS）を窒素下にテトラヒドロフラン（２５０ml）に溶
かし、そしてカリウムｔ−ブトキサイド（4.2ｇ）で処
理した。これが溶けてしまつたら、ジメチル硫酸（7.56
ｇ）を加え、そして混合物を数分間攪拌し、その時間の
後TLC（シリカ／トルエン）は、反応が完了したことを
示した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（２）中
に注入し、そして攪拌した。かく形成した固体を濾過に
より採取し、トルエン（３００ml）に取り、そしてシリ
カのプラグ（２″×２″）を通してトルエンで溶出し
た。生成物含有画分を蒸発乾固し、固体をメチレンクロ
ライド（４００ml）に溶かし、そしてヘキサンで希釈し
た。真空下濃縮は白色固体（5.0ｇ）を与え、それを濾
過し、そしてペンタンで洗滌した。生成物更に1.06ｇが
放置および濾液の更に濃縮により得られた（総収量6.06
ｇ、８７％）。
元素分析値：C17H13Nとして 計算値：Ｃ88.28 Ｈ5.67 Ｎ6.06％ 測定値：Ｃ88.31 Ｈ5.68 Ｎ6.01％ ４B.７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール−１
０−カルブアルデヒド ７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール（5.8
ｇ）をメチレンクロライドに溶かし、そして窒素下に塩
化第二スズ（13.0ｇ）で処理した。混合物を冷却し、そ
してα，α−ジクロロメチルメチルエーテル（3.74ｇ）
を滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ついで
１５分間還流加熱した。TLC（シリカ／トルエン）は反
応の完了を示し；反応混合物を冷却し、水（３００ml）
を加え、そして混合物を２時間攪拌した。２−層混合物
を濾過し、そして有機層を単離し、そして蒸発乾固し
た。残渣をトルエン（１００ml）に溶かし、そしてシリ
カのプラグ（５″×３″）に通してトルエンで溶出し
た。溶出した９目は存在する主要異性体を含有し、そ
してこれと１０目（ジクロロメタンで溶出）を合せ、
そして蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（２００m
l）に取り、濾過し、そしてペンタンで１：１希釈し
た。溶液を、結晶化が始まるまで蒸発した。更にペンタ
ンを加え、そして容量を１５０mlに減少させた。濾過
は、TLCにより純粋な表題生成物（3.83ｇ）を淡黄色固
体として生成した（融点１６４〜１６５°）。
元素分析値：C18H13NOとして 計算値：Ｃ83.37 Ｈ5.05 Ｎ5.40％ 測定値：Ｃ83.19 Ｈ5.07 Ｎ5.36％ シリカゲルプラグから溶出する３目から８目までを
合せ、そして蒸発乾固した。固体をジクロロメタン（２
００ml）に取り、ついでヘキサン（２００ml）で希釈し
た。溶媒の蒸発は黄色固体を与え、それをジクロロメタ
ン（２００ml）に溶かし、ヘキサン（２００ml）で希釈
し、そして濃縮して結晶性黄色固体（0.55ｇ）を与え、
それはNMRにより７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カル
バゾール−５−カルブアルデヒドと同定された（融点２
１０〜２１３°）。
元素分析値：C18H13NOとして 計算値：Ｃ83.37 Ｈ5.05 Ｎ5.40％ 測定値：Ｃ83.43 Ｈ5.08 Ｎ5.37％ ４C.２−メチル−２−〔〔（７−メチル−７Ｈ−ベンゾ
〔ｃ〕カルバゾール−１０−イル）メチル〕アミノ〕−
１，３−プロパンジオール塩酸塩３／１０水和物 表題化合物(4)を、例１と同様の方法により、７−メチ
ル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール−１０−カルブア
ルデヒドおよび２−アミノ−２−メチル−１，３−プロ
パンジオールから製造した〔融点２２９〜２３０°（分
解）（MeOH:Et2O／１：３）〕。
元素分析値：C22H15N2O2Cl3/10H2Oとして 計算値：Ｃ67.70 Ｈ6.61 Ｎ7.18 Ｃｌ9.08％ 測定値：Ｃ67.61 Ｈ6.53 Ｎ7.17 Ｃｌ9.05％ NMRスペクトルは、この構造と一致した。
例５ ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フラン−５
−イルメチル）アミノ−２−メチル）−１，３−プロパ
ンジオール ５A.ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フラン−５−カ
ルボキシアルデヒド ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フラン(6.15g、PARS)
を、窒素化にメチレンクロライド（４００ml）に溶かし
た。塩化第二スズ（14.59ｇ）、引続いてα，α−ジク
ロロメチルメチルエーテル（4.02ｇ）を加え、そして生
成した混合物を１夜攪拌し、ついで３分間還流した。水
（２００ml）を加え、そして混合物を１夜攪拌した。有
機層を分離し、そして蒸発乾固した。残渣をトルエン
（２００ml）に溶かし、そしてシリカのプラグ（3.5″
×３″）に通しトルエンで溶出した。生成物の画分を採
取し、蒸発乾固し、メチレンクロライド（２００ml）に
再溶解し、ペンタン（５００ml）で希釈し、そして１５
０mlに濃縮した。追加ペンタン（２００ml）を沈澱に加
え、それをついで濾過して表題化合物（5.0ｇ）を得た
（融点１１８〜１２１°）。生成物更に0.34ｇが濾液か
ら単離された。
元素分析値：C17H10O2として 計算値：Ｃ82.91 Ｈ4.09％ 測定値：Ｃ83.00 Ｈ4.13％ NMRスペクトルは、構造と一致した。
５B.２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フラン
−５−イルメチル）−アミノ−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール 表題化合物は、例１と同様の方法により、ベンゾ〔ｂ〕
ナフト〔２，１−ｄ〕フラン−５−カルボキサアルデヒ
ドおよび２−メチル−１，３−プロパンジオールから、
そのメタンスルホン酸塩として製造した〔融点２１６〜
２１８°（EtOH:Et2O／１：４）〕。
元素分析値：C22H25NO6Sとして 計算値：Ｃ60.23 Ｈ5.93 Ｎ3.19 Ｓ7.31％ 測定値：Ｃ60.22 Ｈ5.93 Ｎ3.18 Ｓ7.30％ NMRスペクトルは、構造と一致した。
例６ ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−７
−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール ６A.７−ブロモメチル−ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−
ｄ〕フラン 丸底フラスコに、７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕フラン（16.0ｇ、0.07モル、ex.Par
s）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（12.8ｇ、0.072モ
ル）、触媒量のベンゾイルパーオキサイド（0.01ｇ）お
よび四塩化炭素（１）を加えた。混合物を2.5時間還
流し、冷却し、そして濾過して、反応中に形成したサク
シンイミドを除去した。溶媒をついで、反応混合物から
回転蒸発により除去した。粗生成物を、シリカゲル上、
溶出溶媒としてトルエンを使用するフラツシユクロマト
グラフイにより精製した。適当な画分を合せ、そして溶
媒をもう１度回転蒸発により除去して、生成物22.0ｇを
得た。物質（薄層クロマトグラフイによりモノスポツト
でありそしてNMRにより純粋であつた）は、更に精製す
ることなしに使用した。
６B.２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン
−７−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオールメタンスルホン酸塩１／４水和物 丸底フラスコに、７−ブロモメチル−ベンゾ〔ｂ〕ナフ
ト〔２，３−ｄ〕フラン（22.0ｇ、0.0706モル）、炭酸
カリウム（19.49ｇ、0.141モル）および無水エタノール
（６００ml）を加えた。混合物を１夜還流し、冷却し、
そして濾過した。溶媒をついで回転蒸発により除去して
白色残渣を得た。これを熱水（５００ml）と振盪した。
混合物を室温で１時間１時間放置し、そして生成した固
体を濾過した。混合物を濾過し、そして生成した固体を
温水（５００ml）で２回洗滌した。湿つた固体を、メタ
ンスルホン酸（３ml）を含有する無水エタノール（４０
０ml）に溶かした。液体を微細に白玉化(fritted)した
ガラス器に通して濾過し、そして濾液をエーテルで１
に希釈した。生成した固体を濾過し、そして無水エタノ
ール／エーテル(1/2)から２回再結晶した。真空炉中、
１夜８０℃で乾燥した後、表題化合物(6)9.67ｇ（３２
％）が得られた〔融点２４８〜２４９°（分解）〕。
元素分析値：C22H25NO6S１／４H2Oとして 計算値：Ｃ60.48 Ｈ5.95 Ｎ3.17 Ｓ7.30％ 測定値：Ｃ60.60 Ｈ5.89 Ｎ3.21 Ｓ7.35％ 例７ ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフエン
−６−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール ７A.ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフエン−６
−カルブアルデヒド 例２Ｂに略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕チオフエン〔ケンブリツジ・ケミカル社
(Cambridge Chemical,Inc)〕は、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕チオフエン−６−カルブアルデヒド（融
点１９９°）を収率80.1％で与え、それは指定した構造
（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき正確に分析した。
７B.２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフ
エン−６−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３
−プロパンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕チオフエン−６−カルブアルデヒド（７
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（アルドリツチ）は、２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナ
フト〔２，３−ｄ〕チオフエン−６−イル−メチル）ア
ミノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタン
スルホン酸塩（融点２４２〜２４３°）を67.1％収率で
与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正
確に分析した。
例８ ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフエン
−８−イルメチル）アミノ−２−メチル−１，３−プロ
パンジオール ８A.ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフエン−８
−カルブアルデヒド 磁気攪拌棒、還流冷却器およびN2導入管を付した丸底フ
ラスコに、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，
４−ベンゾキノン(DDQ)（アルドリツチ、38.6ｇ、0.119
モル）H2O（100ml）およびCHCl3（１５００ml）を加え
た。混合物を１５分間還流した後、８−メチルベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフエン（ケンブリツジ
・ケミカルズ社、21.0ｇ、89.6ミリモル）をフラスコに
加えた。混合物を５時間還流し、ついでDDQの追加部分
（19.3ｇ、８５ミリモル）を加えた。混合物をついで１
夜還流し、冷却し、そして深赤色溶液を濾過した。溶媒
をついで回転蒸発により除去し、そして残留H2Oを数部
分のトルエンでの共沸蒸留により除去した。物質をトル
エン（５００ml）に溶かし、そしてSiO2の４０×１０cm
カラムに適用し、そして溶媒として追加トルエンで溶出
した。適当な画分を合せ、そして溶媒を除去して粗物質
7.12ｇを得た。これをトルエンから２回結晶化し、濾過
し、そして乾燥して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−
ｄ〕チオフエン−８−カルブアルデヒド5.35ｇ（22.7％
収率）（融点１８２〜１８５°）を得、それは指定した
構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき正確に分析した。
８B.２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフ
エン−８−イルメチル）−アミノ−２−メチル−１，３
−プロパンジオールメタンスルホン酸塩６／１０水和物 例１に略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕チオフエン−８−カルブアルデヒド（８
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（アルドリツチ）は、２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナ
フト〔２，３−ｄ〕チオフエン−８−イルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタンス
ルホン酸塩６／１０水和物〔融点２４５〜２４６°（分
解）〕を60.1％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、
Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。
例９ ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフエン
−７−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール ９A.ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフエン−７
−カルブアルデヒド 例８に記載した方法を使用して、７−メチルベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフエン（ケンブリツジ
・ケミカル社）は、ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕
チオフエン−７−カルブアルデヒド（融点１９９〜２０
０℃）を18.7％収率で与え、それは指定した構造につき
正確に分析した。
９B.２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフ
エン−７−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３
−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／２水和物 例１に略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕チオフエン−７−カルブアルデヒド（９
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（アルドリツチ）は、２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナ
フト〔２，３−ｄ〕チオフエン−７−イルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタンス
ルホン酸塩１／２水和物〔融点２１０〜２１１°（分
解）〕を75.8％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、
Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。
例１０ ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−１
１−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロ
パンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕フラン−１１−カルブアルデヒド（２
Ｂ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（アルドリツチ）は、２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナ
フト〔２，３−ｄ〕フラン−１１−イルメチル）−アミ
ノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタンス
ルホン酸塩〔融点２１９〜２２０°（分解）〕を68.8％
収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）に
つき正確に分析した。
例１１ ２−〔（５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール
−７−イル）メチルアミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール １１A.５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール−
７−カルブアルデヒド 例８Ａに略述した方法を使用して、５−エチル−７−メ
チル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール（ケンブリツジ
・ケミカル社）は、５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カ
ルバゾール−７−カルブアルデヒド（融点１３０〜１３
３°）を15.4％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、
Ｈ、Ｎ）につき正確に分析した。
１１B.２−〔（５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバ
ゾール−７−イル）メチルアミノ〕−２−メチル−１，
３−プロパンジオール 例１に略述した方法を使用して、５−エチル−５Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕カルバゾール−７−カルブアルデヒド（１１
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（アルドリツチ）は、２−〔（５−エチル−５
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール−７−イル）−メチル）
アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタ
ンスルホン酸塩〔融点２１９〜２２０°（分解）〕を4
0.2％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、
Ｓ）につき正確に分析した。
例１２ ２−〔（５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール
−６−イル）メチルアミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール １２A.５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール−
６−カルブアルデヒド 例２に略述した方法を使用して、５−エチル−６−メチ
ル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール（ケンブリツジ・
ケミカルズ社）は、５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カ
ルバゾール−６−カルブアルデヒド（融点95.5〜96.5
°）を44.9％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、
Ｈ、Ｎ）につき正確に分析した。
１２B.２−〔（５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバ
ゾール−６−イル）メチルアミノ〕−２−メチル−１，
３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、５−エチル−５Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕カルバゾール−６−カルブアルデヒド（１２
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（アルドリツチ）は、２−〔（５−エチル−５
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール−６−イル）メチルアミ
ノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタンス
ルホン酸塩〔融点１７４〜１７５°）を68.0％収率で与
え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確
に分析した。
例１３ ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕チオフエン
−５−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール １３A.ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕チオフエン−
５−カルブアルデヒド 例２に略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔１，２−ｄ〕チオフエン〔エイチ・ジー・パールズ・
フアーマシユーチカル・ラボラトリーズ社（H.G.Pars P
harmaceutical Laboratories,Inc.）〕は、ベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕チオフエン−５−カルブア
ルデヒド（融点１４２〜１４４°）を43.3％収率で与
え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき正確に分
析した。
１３B.２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕チオ
フエン−５−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，
３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／２水和物 例１に略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔１，２−ｄ〕チオフエン−５−カルブアルデヒド（１
３Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール（アルドリツチ）は、２−〔（ベンゾ〔ｂ〕
ナフト〔１，２−ｄ〕チオフエン−５−イルメチル）ア
ミノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタン
スルホン酸塩１／２水和物（融点２０９〜209.5°）を7
3.7％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、
Ｓ）につき正確に分析した。
例１４ ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔１，２−ｂ〕フラ
ン−２−イルメチル）−アミノ〕−１，３−プロパンジ
オール １４A.フエナンスロ〔１，２−ｂ〕フラン−２−メタノ
ール 磁気攪拌棒、還流冷却器、窒素導入管およびバブラーを
付した丸底フラスコに、フエナンスロ〔１，２−ｂ〕フ
ラン−２−カルボン酸エチル（エイチ・ジー・パールズ
・フアーマシユーチカル・ラボラトリーズ社、7.9ｇ、2
7.2ミリモル）、リチウムボロヒドリド（アルドリツ
チ、0.65ｇ、３０ミリモル）および乾燥THF（４００m
l）を加えた。混合物を還流において６時間攪拌し、つ
いでH2O（１）中に注入した。反応混合物を１NHClで
酸性化し、そして生成した固化を濾過し、追加H2O（５
００ml）で洗滌し、ついでCH2Cl2（５００ml）に溶か
し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、２００mlに濃縮し、そ
してヘキサンで500mlに希釈した。生成した物質を濾過
し、ヘキサン（１００ml）で洗滌し、そして真空炉中に
一夜置いた。全量6.1ｇのフエナンスロ〔１，２−ｂ〕
フラン−２−メタノール（融点１２５〜１２６°）が得
られ、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ）につき正確に分析
した。
１４B.フエナンスロ〔１，２−ｂ〕フラン−２−カルブ
アルデヒド 磁気攪拌棒、還流冷却器、窒素導入管およびバブラーを
付した丸底フラスコに、フエナンスロ〔１，２−ｂ〕フ
ラン−２−メタノール（１４Ａ、5.84ｇ、23.5ミリモ
ル）、マンガン酸バリウム（アルドリツチ、12.06ｇ、
４７ミリモル）および乾燥CH2Cl2（４００ml）を加え
た。混合物を６時間還流し、濾過し、そして生成した暗
黄色溶液をシリカゲルの小さなプラグに通して濾過して
無機塩およびベースライン物質を除去した。溶媒をつい
で回転蒸発により除去し、そしてCH2Cl2／ヘキサンを使
用して粗物質を再結晶して、乾燥後にフエナンスロ
〔１，２−ｂ〕フラン−２−カルブアルデヒド5.27ｇ
（９１％収率）（融点１６９°）が得られ、それは指定
した構造（Ｃ、Ｈ）につき正確に分析した。
１４C.２−メチル−２−〔（フエナンスロ−〔１，２−
ｂ〕フラン−２−イルメチル）アミノ−１，３−プロパ
ンジオールメタンスルホン酸塩１／２水和物 例１に略述した方法を使用して、フエナンスロ〔１，２
−ｂ〕フラン−２−カルブアルデヒド（１４Ｂ）および
２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール
（アルドリツチ）は、２−メチル−２−〔（フエナンス
ロ〔１，２−ｂ〕フラン−２−イルメチル）アミノ〕−
１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／２水
和物〔融点１６８〜１７０°（分解）〕を57.1％収率で
与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正
確に分析した。
例１５ ２−メチル−２−〔（フエナンスロ−〔１，２−ｂ〕フ
ラン−１１−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパン
ジオール １５A.１１−ホルミル−フエナンスロ〔１，２−ｂ〕フ
ラン−２−カルボン酸エチル 例２Ｂに略述した方法を使用して、フエナンスロ〔１，
２−ｂ〕フラン−２−カルボン酸エチル（エイチ・ジー
・フアーマシユーチカル・ラボラトリーズ社）は、アル
デヒドの粗混合物を５４％収率で与え、それは精製する
ことなしに次の工程において使用した。この混合物の主
要成分、１１−ホルミル−フエナンスロ−〔１，２−
ｂ〕フラン−２−カルボン酸エチル（融点＊＊＊）の分
析検体は、カラムクロマトグラフイと引続く結晶化（CH
2Cl2／ヘキサン）により製造された。
１５B.フエナンスロ〔１，２−ｂ〕フラン−１１−カル
ブアルデヒド 磁気撹拌棒、冷却器、窒素導入管およびバブラーを付し
た丸底フラスコに、１１−ホルミル−フエナンスロ
〔１，２−ｂ〕フラン−２−カルボン酸エチル（１５
Ａ、2.5ｇ、7.8ミリモル）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（２５ml）、THF（５０ml）およびH2O（２５ml）を加え
た。混合物を２時間、反応混合物が均一になるまで還流
した。混合物を１ＮHClで酸性化し、そして溶媒を回転
蒸発により除去した。粗固体をついで、銅粉末（0.9
ｇ）およびキノリン（アルドリツチ、２５ml）と、１５
０°で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、そしてキ
ノリンを真空下に除去して、粗暗緑色固体を得た。クロ
マトグラフイおよび結晶化（CH2Cl2／ヘキサン）の後、
フエナンスロ〔１，２−ｂ〕フラン−１１−カルブアル
デヒド0.71ｇ（３７％収率）（融点１４５〜１５０°）
が得られ、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ）につき正確に
分析した。
１５C.２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔１，２−
ｂ〕フラン−４−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロ
パンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、フエナンスロ〔１，２
−ｂ〕フラン−１１−カルブアルデヒド（１５Ｂ）およ
び２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール
（アルドリツチ）は、２−メチル−２−〔（フエナンス
ロ〔１，２−ｂ〕フラン−１１−イルメチル）−アミ
ノ〕−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩
〔融点１８６−１８８°（分解）〕を57.6％収率で与
え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確
に分析した。
例１６ ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔１，２−ｂ〕チオ
フエン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパン
ジオール １６A.フエナンスロ〔１，２−ｂ〕チオフエン−２−メ
タノール １４Ａに略述した方法を使用して、フエナンスロ〔１，
２−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸エチル（エイチ・
ジー・パールズ・フアーマシユーチカル・ラボラトリー
ズ社）は、フエナンスロ〔１，２−ｂ〕チオフエン−２
−エタノール（融点１６９〜170.5°）を98.0％収率で
与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき正確に
分析した。
１６B.フエナンスロ〔１，２−ｂ〕チオフエン−２−カ
ルブアルデヒド １４Ｂに略述した方法を使用して、フエナンスロ〔１，
２−ｂ〕チオフエン−２−メタノール（１６Ａ）は、フ
エナンスロ〔１，２−ｂ〕チオフエン−２−カルブアル
デヒド（融点２０９〜２１０°）を82.9％収率で与え、
それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき正確に分析し
た。
１６C.２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔１，２−
ｂ〕チオフエン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−
プロパンジオールメタンスルホン酸塩３／５水和物 例１に略述した方法を使用して、フエナンスロ〔１，２
−ｂ〕チオフエン−２−カルブアルデヒド（１６Ｂ）お
よび２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオー
ル（アルドリツチ）は、２−メチル−２−〔（フエナン
スロ〔１，２−ｂ〕チオフエン−２−イル）メチル〕ア
ミノ−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩３
／５水和物〔融点２０９〜209.5°（分解）〕を82.7％
収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）に
つき正確に分析した。
例１７ ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔１，２−ｂ〕チオ
フエン−１１−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパ
ンジオール １７A.フエナンスロ〔１，２−ｂ〕チオフエン−１１−
カルブアルデヒド 例２Ｂに略述した方法を使用して、フエナンスロ〔１，
２−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸エチルをホルミル
化して、低収率のアルデヒドエステル類の混合物を得
た。混合物を例１５Ｂにおける如く直接加水分解し、そ
して生成したアルデヒド酸類の粗混合物を例１５Ｂにお
ける如く脱カルボキシル化して、アルデヒド類の粗混合
物を得た。混合物の主要成分、フエナンスロ〔１，２−
ｂ〕チオフエン−１１−カルブアルデヒド（融点161.5
〜162.5°）が、クロマトグラフイおよび結晶化の後
に、１連の全工程収率3.1％で得られ、そして指定した
構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき正確に分析した。
１７B.２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔１，２−
ｂ〕チオフエン−１１−イルメチル）アミノ〕−１，３
−プロパンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、フエナンスロ〔１，２
−ｂ〕チオフエン−１１−カルブアルデヒド（１７Ｂ）
および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオ
ール（アルドリツチ）は、２−メチル−２−〔（フエナ
ンスロ〔１，２−ｂ〕チオフエン−１１−イルメチル）
アミノ〕−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸
塩〔融点２０６〜２０７°（分解）〕を56.5％収率で与
え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確
に分析した。
例１８ ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔４，３−ｂ〕フラ
ン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパンジオ
ール １８A.フエナンスロ〔４，３−ｂ〕フラン−２−メタノ
ール 例１４Ａに略述した方法を使用して、フエナンスロ
〔４，３−ｂ〕フラン−２−カルボン酸エチル（エイチ
・ジー・パール・フアーマシユーチカル・ラボラトリー
ズ社）は、フエナンスロ〔４，３−ｂ〕フラン−２−メ
タノール（融点１２５〜１２６°）の９１％収率を与
え、それは指定した構造につき正確に分析した。
１８B.フエナンスロ〔４，３−ｂ〕フラン−２−カルブ
アルデヒド 例１４Ｂに略述した方法を使用して、フエナンスロ
〔４，３−ｂ〕フラン−２−メタノール（１８Ａ）は、
フエナンスロ〔４，３−ｂ〕フラン−２−カルブアルデ
ヒド（融点１６９°）の91.2％収率を与え、それは指定
した構造につき正確に分析した。
１８C.２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔４，３−
ｂ〕フラン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロ
パンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、フエナンスロ〔４，３
−ｂ〕フラン−２−カルブアルデヒド（１８Ｂ）および
２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール
（アルドリツチ）は、２−メチル−２−〔（フエナンス
ロ〔４，３−ｂ〕フラン−２−イルメチル）アミノ〕−
１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩〔融点１
８６〜１８８°（分解）〕を56.5％収率で与え、それは
指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確に分析し
た。
例１９ ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔４，３−ｂ〕チオ
フエン−７−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパン
ジオール １９A.フエナンスロ〔４，３−ｂ〕チオフエン−７−カ
ルブアルデヒド 例１７Ａに略述した方法を使用して、フエナンスロ
〔４，３−ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸エチル（エ
イチ・ジー・パールズ・フアーマシユーチカル・ラボラ
トリーズ社）は、フエナンスロ〔４，３−ｂ〕チオフエ
ン−７−カルブアルデヒド（融点１７３〜１７７°）の
6.7％収率を与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）
につき正確に分析した。
１９B.２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔４，３−
ｂ〕チオフエン−７−イルメチル）アミノ〕−１，３−
ジオールメタンスルホン酸塩１／４水和物 例１に略述した方法を使用して、フエナンスロ〔４，３
−ｂ〕チオフエン−７−カルブアルデヒド（１９Ａ）お
よび２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオー
ル（アルドリツチ）は、２−メチル−２−〔（フエナン
スロ〔４，３−ｂ〕チオフエン−７−イルメチル）アミ
ノ〕−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１
／４水和物〔融点１８９〜１９１°（分解）〕を53.8％
収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）に
つき正確に分析した。
例２０ ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔９，１０−ｂ〕フ
ラン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパンジ
オール ２０A.例２に略述した方法を使用して、フエナンスロ
〔９，１０−ｂ〕フラン〔ミユラー（P.Muller）および
パイフアー（J.Pfyffer）、キミア（Chimia）、３８、
７９（１９８４）の方法により製造〕は、フエナンスロ
〔９，１０−ｂ〕フラン−２−カルブアルデヒド（融点
８４〜８５°）を32.8％収率で与え、それは指定した構
造（Ｃ、Ｈ）につき正確に分析した。
２０B.２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔９，１０−
ｂ〕フラン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロ
パンジオールメタンスルホン酸塩１／５水和物１／５Et
OH 例１に略述した方法を使用して、フエナンスロ〔９，１
０−ｂ〕フラン−２−カルブアルデヒド（２０Ａ）およ
び２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール
（アルドリツチ）は、２−メチル−２−〔（フエナンス
ロ〔９，１０−ｂ〕フラン−２−イルメチル）アミノ〕
−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／５
水和物１／５EtOH〔融点２１８〜２１９°（分解）〕を
39.2％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、
Ｓ）につき正確に分析した。
例２１ ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔９，１０−ｃ〕チ
オフエン−１−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパ
ンジオール ２１A.フエナンスロ〔９，１０−ｃ〕チオフエン−１−
カルブアルデヒド 例２に略述した方法を使用して、フエナンスロ〔９，１
０−ｃ〕チオフエン（エイチ・ジー・パールズ・フアー
マシユーチカル・ラボラトリーズ社）は、フエナンスロ
〔９，１０−ｃ〕チオフエン−１−カルブアルデヒド
（融点１９８〜１９９°）を85.9％収率で与え、それは
指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき正確に分析した。
２１B.２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔９，１０−
ｃ〕チオフエン−１−イルメチル）アミノ〕−１，３−
プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／４水和物 例１に略述した方法を使用して、フエナンスロ〔９，１
０−ｃ〕チオフエン−１−カルブアルデヒド（２１Ａ）
および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオ
ール（アルドリツチ）は、２−メチル−２〔（フエナン
スロ〔９，１０−ｃ〕チオフエン−１−イルメチル）ア
ミノ〕−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩
１／４水和物〔融点１８０〜１８７°（分解）〕を39.2
％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）
につき正確に分析した。
例２２ ２β-〔〔(7-メチル-7H-ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール-10-
イル）メチル〕アミノ）-1α,3α−シクロヘキサンジオ
ール塩酸塩 A.１α,2β,3α-2-アミノ-1,3-シクロヘキサンジオール
アセテート この化合物はリヒテンターラー(F.Lichtenthaler)〔Be
r.96,846(1963)〕の方法によって製造された、融点175-
177℃、(C,H,N),（文献：178-179℃、F.Lichtenthaler
〔Ber.96,846(1963)〕）。
B.２β−〔〔(7-メチル-7H-ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール-
10-イル）メチル〕アミノ〕-1α,3α−シクロヘキサン
ジオール塩酸塩・H2O 丸底フラスコに、１α,2β,3α-2-アミノ-1,3-シクロヘ
キサンジオールアセテート(A)、等モル量のナトリウム
メトキシド(MCB)およびCH3OH(100ml)を入れる。加温し
た後に、溶媒を回転蒸発器により除去し、次いで7-メチ
ル-7H-ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール-10-カルボアルデヒド
(4B)を加え、次いで例１に記載の標準還元的アミノ化法
に従い、反応を進行させ、２β−〔〔(7-メチル-7H-ベ
ンゾ〔ｃ〕カルバゾール-10-イル）メチル〕アミノ〕-1
α,3α−シクロヘキサンジオール塩酸塩を27.8%の収率
で得た； 融点233-234℃、(EtOH/ヘキサン)、C,H,N,Cl。
抗腫瘍スクリーニング結果 それら化合物の抗腫瘍活性を評価する方法は、基本的に
デベロプメント・セラピユーテイツクス・プログラム
（Development Therapeutics Program）によるツモール
・パネル（Tumor Panel）、デビジヨン・オブ・キヤン
サー・トリートメント（Division of Cancer Treatmen
t）、ナシヨナル・キヤンサー・インスチチユート（Nat
ional Cancer Institute）、ゴルジン（A.Goldin）等、
メソオズ・イン・キヤンサー・リサーチ（Methods in C
ancer Research）、XVI巻、１６５頁、アカデミツク・
プレス（Academic Press）、（１９７９）において使用
されたものである。用量水準およびスケジユールの若干
の改変を、試験有効性を増加するために行つた。
リンパ球白血病Ｐ３８８／０試験 体重２０±３ｇの同性のＣＤ２−F1マウスを、この試験
に使用する。対照および試験動物に、生きたＰ３８８／
０腫瘍細胞１０６の懸濁液を０日に腹腔内注射する。各
試験において、化合物についてLD20を含むいくつかの用
量水準を評価し；各用量水準群は、動物６匹を含む。試
験化合物は、0.05％ツイーン８０を含有する生理的食塩
水中または５％デキストロースを含有する蒸留水中のい
ずれかで調製し、そして腫瘍接種から１、５および９日
目に腹腔内投与する。用量は、個々の動物の体重に従
い、mg/kg基準である。各動物の死亡の日を記録し、各
群につき中央値をとり、処理群(T)／対照群(C)について
の中央生存時間の比率を計算する。活性の基準は、Ｔ／
Ｃ×１００１２０％である。Ｐ３８８／０試験の結果
を、下記表Ｉにまとめる。
製剤例 A.錠剤 式Ｉの化合物（メタンスルホン酸塩として） 500.0mg 前ゼラチン化コーンスターチ 60.0mg ナトリウムデンプングリコレート 36.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 式(I)の化合物を微細に粉砕し、そして粉末化した賦形
剤、前ゼラチン化コーンスターチおよびナトリウムデン
プングリコーレートと緊密に混合する。粉末を精製水で
湿潤して顆粒を形成させる。顆粒を乾燥し、そしてステ
アリン酸マグネシウムと混合する。調合物をついで、重
量各約６００mgの錠剤に圧縮する。
B.錠剤 式(I)の化合物 500.0mg コーンスターチ 70.0mg 乳糖 83.8mg ステアリン酸マグネシウム 4.2mg ポリビニールピロリドン 14.0mg ステアリン酸 28.0mg 式(I)の化合物を微細に粉砕し、そして粉末化した賦形
剤、コーンスターチおよび乳糖と緊密に混合する。粉末
を精製水および変性アルコールに溶かしたポリビニール
ピロリドンの溶液で湿潤して顆粒を形成させる。顆粒を
乾燥し、そして粉末化したステアリン酸およびステアリ
ン酸マグネシウムと混合した。調合物をついで重量各約
７００mgの錠剤に圧縮した。
C.カプセル剤 式(I)の化合物 500.0mg コーンスターチ 50.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 微細に分割した式(I)の化合物を粉末化したコーンスタ
ーチと混合し、そして変性アルコールで湿潤して粉末を
濃密化した。乾燥した粉末をステアリン酸と混合し、そ
して硬殻ゼラチンカプセルに充填した。
D.シロツプ剤 式(I)の化合物 250.0mg エタノール 250.0mg グリセリン 500.0mg シヨ糖 3,500.0mg 香料 適量 着色料 適量 防腐剤 0.1% 精製水 適量 全量 5.0ml 式(I)の化合物を、エタノール、グリセリンおよび１部
分の精製水に溶かす。シヨ糖および防腐剤を他の部分の
熱精製水に溶かし、ついで着色料を加えて溶かす。２つ
の溶液を混合し、そして冷却し、香料を加える。精製水
を最終容量まで加える。生成したシロツプを充分に混合
する。
E.静脉注射剤 式(I)の化合物（メタンスルホン酸塩として） 5.0mg グリセリン 等張のため適量 防腐剤 0.1% 塩酸または水酸化ナトリウム pH調節のため必要に応じ 注射用水 適量 全量１ml 式(I)の化合物および防腐剤を、グリセリンおよび１部
分の注射用水に加えた。pHを塩酸または水酸化ナトリウ
ムで調節する。注射用水を最終容量まで加え、そして溶
液が充分に混合した後に完成する。溶液を0.22マイクロ
メートル膜に通して濾過することにより滅菌し、そして
１０ml容のアンプルまたはバイアルに無菌的に充填す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/77 333/50 // Ａ０１Ｎ 43/12 9159−4Ｈ 43/38 9159−4Ｈ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式(I) ArCH2NHR1 〔式中、Arは環原子15から17個までを有する6、6、6、5員
    の四環芳香族環系であって、その５員環はヘテロ原子１
    個を含有し、場合により１または２個の置換基により置
    換されていてもよく、該置換基は一緒になるときには全
    部で４個を超えない炭素原子を含有し、そして同一かま
    たは異なったものであり、そしてハロゲン；シアノ；各
    々が場合によりヒドロキシまたはC1〜２アルコキシによ
    り置換されていてもよいC1〜４アルキルまたはC1〜４ア
    ルコキシ；ハロゲン置換C1〜２アルキルまたはC1〜２ア
    ルコキシ；ｎが整数0、1または２でありそしてR2が場合
    によりヒドロキシまたはC1〜２アルコキシにより置換さ
    れていてもよいC1〜２アルキルである基S(O)nR2から選
    択され；あるいは、Arは、５個を超えない炭素原子を有
    し、R3およびR4が同一かまたは異ったものであり、そし
    て各々がC1〜３アルキル基である基NR3R4により場合に
    より置換されていてもよく； R1は、８個を超えない炭素原子を含有し、そして次式 （式中、ｍは０または１であり； R5およびR6は同一かまたは異ったものであり、そして各
    々は水素または場合によりヒドロキシにより置換されて
    いてもよいC1〜５アルキルであり；R7およびR8は同一か
    または異ったものであり、そして各々は水素またはC1〜
    ３アルキルであり； は5-または6-員の飽和炭素環であり；R9は水素、メチル
    またはヒドロキシメチルであり； R10、R11およびR12は同一かまたは異ったものであり、そ
    して各々は水素またはメチルであり；R13は水素、メチ
    ル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルである）の基で
    ある〕の化合物（但し、2-メチル-2〔{(7-メチル-7H-ベ
    ンゾ〔Ｃ〕−カルバゾール-10-イル）メチル｝アミノ〕
    -1,3-プロパンジオールを除く）、あるいはそれらのモ
    ノメチルまたはモノエチルエーテル；全部で29個を超え
    ない炭素原子を含有する該エーテルを包含する式(I)の
    化合物；そのエステル；あるいはその塩。
  2. 【請求項２】四環芳香族環系が次式からなる群から選択
    される、特許請求の範囲第１項の化合物： 〔上記各基において、Ｚはヘテロ原子である〕
  3. 【請求項３】Arが次の環系の１つから選択される、特許
    請求の範囲第１項の化合物： 〔各式中、Ｚはヘテロ原子である〕。
  4. 【請求項４】Arが次の環系から選択される、特許請求の
    範囲第３項の化合物：
  5. 【請求項５】CH2NHR1側鎖が下記に示す位置の１つに結
    合している、特許請求の範囲第４項の化合物：
  6. 【請求項６】Arが次の環系からなる群から選択される、
    特許請求の範囲第１項の化合物： 〔式中、Ｚ＝O、S、NMeまたはNEt〕 〔式中、Ｒ＝MeまたはEt〕 〔各式中、Ｚ＝ＳまたはＯ〕 および、 〔式中、Ｚ＝S、O、NMeまたはNEt〕。
  7. 【請求項７】式(I)において、Arが次の環系である、特
    許請求の範囲第１項の化合物： 〔式中、Ｚ＝S、O、NMeまたはNEt〕。
  8. 【請求項８】Arが7H-ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール-10-イ
    ルまたはベンゾ〔ｂ〕ナフト〔2,1-d〕フラン-5-イルで
    ある、特許請求の範囲第１項の化合物。
  9. 【請求項９】R1が次式 〔式中、R16は水素またはメチルであり、そしてR17は水
    素、メチルまたはエチルである〕の基である、特許請求
    の範囲第１項の化合物。
  10. 【請求項１０】2-〔(9-ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔2,1-d〕チ
    オフエン-5-イルメチル）アミノ〕-2メチル-1,3-プロパ
    ンジオール、 2-〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔2,3-d〕フラン-6-イルメチ
    ル）アミノ〕-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔1,2-d〕フラン-5-イルメチ
    ル）アミノ〕-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔2,1-d〕フラン-5-イルメチ
    ル）アミノ〕-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-((ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔2,3-d〕チオフエン-6-イルメ
    チル）アミノ)-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-(5-エチル-(ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール-7-イルメチ
    ル）アミノ）-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-(ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔2,3-d〕フラン-11-イルメチ
    ル）アミノ)-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-(ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔2,3-d〕チオフエン-8-イルメ
    チル）アミノ)-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-((5-エチル)-ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール-6-イルメチ
    ル）アミノ)-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-((ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔2,3-d〕チオフエン-7-イルメ
    チル）アミノ)-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-((フエナンスロ〔9,10-c〕チオフエン-1-イルメチ
    ル）アミノ)-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-メチル-2-〔（フエナンスロ〔9,10-b〕フラン-2-イル
    メチル）アミノ〕-1,3-プロパンジオール、 2-〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔1,2-d〕チオフエン-5-イル
    メチル）アミノ〕-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-メチル-2-〔（フエナンスロ〔4,3-b〕フラン-2-イル
    メチル）アミノ〕-1,3-プロパンジオール、 2-〔（フエナンスロ〔1,2-b〕チオフエン-2-イルメチ
    ル）アミノ〕-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-メチル-2-〔（フエナンスロ〔1,2-b〕フラン-2-イル
    メチル）アミノ〕-1,3-プロパンジオール、 2-メチル-2-〔（フエナンスロ〔4,3-b〕チオフエン-7-
    イルメチル）アミノ〕-1,3-プロパンジオール、 2-〔（フエナンスロ〔1,2-b〕チオフエン-4-イルメチ
    ル）アミノ〕-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-〔（フエナンスロ〔1,2-b〕フラン-4-イルメチル）ア
    ミノ〕-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 2-〔ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔2,3-d〕フラン-7-イルメチ
    ル）アミノ〕-2-メチル-1,3-プロパンジオール、 ならびにそれらのモノメチルエーテル、モノエチルエー
    テル、エステルおよび酸付加塩である、特許請求の範囲
    第１項の化合物。
  11. 【請求項１１】活性成分として、式(I) ArCH2NHR1 〔式中、Arは、環原子15から17個までを有する6、6、6、5
    員の四環芳香族環系であって、その５員環はヘテロ原子
    １個を含有し、場合により１または２個の置換基により
    置換されていてもよく、該置換基は一緒になるときには
    全部で４個を超えない炭素原子を含有し、そして同一か
    または異なったものであり、そしてハロゲン；シアノ；
    各々が場合によりヒドロキシまたはC1〜２アルコキシに
    より置換されていてもよいC1〜４アルキルまたはC1〜４
    アルコキシ；ハロゲン置換C1〜２アルキルまたはC1〜２
    アルコキシ；ｎが整数0、1または２でありそしてR2が場
    合によりヒドロキシまたはC1〜２アルコキシにより置換
    されていてもよいC1〜２アルキルである基S(O)nR2から
    選択され；あるいは、Arは、５個を超えない炭素原子を
    有し、R3およびR4が同一かまたは異ったものであり、そ
    して各々がC1〜３アルキル基である基NR3R4により場合
    により置換されていてもよく； R1は、８個を超えない炭素原子を含有し、そして次式 （式中、ｍは０または１であり； R5およびR6は同一かまたは異ったものであり、そして各
    々は水素または場合によりヒドロキシにより置換されて
    いてもよいC1〜５アルキルであり；R7およびR8は同一か
    または異ったものであり、そして各々は水素またはC1〜
    ３アルキルであり； は5-または6-員の飽和炭素環であり；R9は水素、メチル
    またはヒドロキシメチルであり； R10、R11およびR12は同一かまたは異ったものであり、そ
    して各々は水素またはメチルであり；R13は水素、メチ
    ル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルである）の基で
    ある〕の化合物（但し、2-メチル-2〔{(7-メチル-7H-ベ
    ンゾ〔Ｃ〕−カルバゾール-10-イル）メチル｝アミノ〕
    -1,3-プロパンジオールを除く）、あるいはそれらのモ
    ノメチルまたはモノエチルエーテル；全部で29個を超え
    ない炭素原子を含有する該エーテルを包含する式(I)の
    化合物；そのエステル；あるいはその医薬として許容さ
    れるその塩の少なくとも１種を、医薬として受容される
    担体とともに含有する抗腫瘍剤。
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