JPH0641412B2 - プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼ抑制のための薬剤 - Google Patents
プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼ抑制のための薬剤Info
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- JPH0641412B2 JPH0641412B2 JP60189996A JP18999685A JPH0641412B2 JP H0641412 B2 JPH0641412 B2 JP H0641412B2 JP 60189996 A JP60189996 A JP 60189996A JP 18999685 A JP18999685 A JP 18999685A JP H0641412 B2 JPH0641412 B2 JP H0641412B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤、特に繊維形成抑制剤（fibrosuppressan
t）および免疫抑制剤（immunosuppressant）としてプロ
リンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの
抑制に使用するための式Ｉ （式中Ｒ1およびＲ2は同一または相異なりて１〜６個の
炭素原子を有するアルキルを意味するが、しかし基Ｒ1
およびＲ2の一方が水素を表わすこともでき、基Ｒ2はピ
リジン環の４−または５−位に結合するものとする）を
有する化合物に関する。本発明はまた式Ｉの化合物から
成るかまたは式Ｉの化合物を含有する薬剤にも関する。
本発明はさらにコラーゲンおよびコラーゲン類似物質の
代謝およびC1qの生合成に影響を及ぼすための薬剤の製
造への式Ｉの化合物の使用、およびかかる分子の代謝障
害を治療するための薬剤の製造への式Ｉの化合物の使用
ならびにコラーゲンおよびコラーゲン類似物質の代謝お
よびC1qの生合成に影響を及ぼすための薬剤の製法にも
関する。
t）および免疫抑制剤（immunosuppressant）としてプロ
リンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの
抑制に使用するための式Ｉ （式中Ｒ1およびＲ2は同一または相異なりて１〜６個の
炭素原子を有するアルキルを意味するが、しかし基Ｒ1
およびＲ2の一方が水素を表わすこともでき、基Ｒ2はピ
リジン環の４−または５−位に結合するものとする）を
有する化合物に関する。本発明はまた式Ｉの化合物から
成るかまたは式Ｉの化合物を含有する薬剤にも関する。
本発明はさらにコラーゲンおよびコラーゲン類似物質の
代謝およびC1qの生合成に影響を及ぼすための薬剤の製
造への式Ｉの化合物の使用、およびかかる分子の代謝障
害を治療するための薬剤の製造への式Ｉの化合物の使用
ならびにコラーゲンおよびコラーゲン類似物質の代謝お
よびC1qの生合成に影響を及ぼすための薬剤の製法にも
関する。
２個の基Ｒ1およびＲ2が前記したアルキル基好ましくは
１〜３個の炭素原子を有するもの特にエチルを表わす式
Ｉの化合物が本発明では好ましい。
１〜３個の炭素原子を有するもの特にエチルを表わす式
Ｉの化合物が本発明では好ましい。
ヨーロッパ特許Ｂ１ ００３３１５１号（米国特許第4,
457,936号）の記載から、ヒドロキシフエニルチアゾー
ルのカルボン酸およびその誘導体がコラーゲン代謝に影
響することが知られている。これら化合物はプロリンヒ
ドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの抑制剤
として作用しそしてコラーゲン特異的なヒドロキシル化
反応に影響することにより非常に選択的なコラーゲン生
合成の抑制作用をもたらす。この経過においては蛋白質
と結合したプロリンまたはリジンは酵素プロリンヒドロ
キシラーゼまたはリジンヒドロキシラーゼによりヒドロ
キシル化される。この反応が抑制剤により抑制される場
合は、機能しえない、不適当にヒドロキシル化されたコ
ラーゲン分子が生成し、このものは細胞から細胞外空間
中に少量においてのみ放出される。加えて、不適切にヒ
ドロキシル化されたコラーゲンはコラーゲンマトリツク
ス中に組み込まれ得ずそして非常に容易に蛋白分解的に
崩壊されうる。この作用の結果として細胞外コラーゲン
沈着量が全体として減少する。
457,936号）の記載から、ヒドロキシフエニルチアゾー
ルのカルボン酸およびその誘導体がコラーゲン代謝に影
響することが知られている。これら化合物はプロリンヒ
ドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの抑制剤
として作用しそしてコラーゲン特異的なヒドロキシル化
反応に影響することにより非常に選択的なコラーゲン生
合成の抑制作用をもたらす。この経過においては蛋白質
と結合したプロリンまたはリジンは酵素プロリンヒドロ
キシラーゼまたはリジンヒドロキシラーゼによりヒドロ
キシル化される。この反応が抑制剤により抑制される場
合は、機能しえない、不適当にヒドロキシル化されたコ
ラーゲン分子が生成し、このものは細胞から細胞外空間
中に少量においてのみ放出される。加えて、不適切にヒ
ドロキシル化されたコラーゲンはコラーゲンマトリツク
ス中に組み込まれ得ずそして非常に容易に蛋白分解的に
崩壊されうる。この作用の結果として細胞外コラーゲン
沈着量が全体として減少する。
その上、α，α′−ジピリジルのような知られた抑制剤
によるプロリンヒドロキシラーゼの抑制により大食細胞
によるC1q生合成の抑制を来すことが知られている〔ダ
ブリユー・ミユラー（Ｗ．Ｍｌｌｅｒ）氏他、「フエ
ブス・レター(FEBS Lett.)」第９０巻第218頁（1978
年）、「イムノバイオロジー(Immunobiology)」第155巻
第４７頁（1978年）参照〕。それにより補体活性化の古
典的経路の欠落が生ずる。それゆえプロリンヒドロキシ
ラーゼの抑制剤は例えば免疫複合体疾患における免疫抑
制剤としても作用する。
によるプロリンヒドロキシラーゼの抑制により大食細胞
によるC1q生合成の抑制を来すことが知られている〔ダ
ブリユー・ミユラー（Ｗ．Ｍｌｌｅｒ）氏他、「フエ
ブス・レター(FEBS Lett.)」第９０巻第218頁（1978
年）、「イムノバイオロジー(Immunobiology)」第155巻
第４７頁（1978年）参照〕。それにより補体活性化の古
典的経路の欠落が生ずる。それゆえプロリンヒドロキシ
ラーゼの抑制剤は例えば免疫複合体疾患における免疫抑
制剤としても作用する。
プロリンヒドロキシラーゼがピリジン−2,4−および−
2,5−ジカルボン酸により有効に抑制されることは知ら
れている〔ケー・マジヤマー(K.Majamaa)氏他の「ユー
ロ・ジエー・バイオケム(Eur.J.Biochem.）」第138巻第
239〜245頁（1984年）参照〕。しかしこれら化合物は細
胞培養物中で非常に高濃度においてのみ抑制物質として
有効である〔ブイ・ギユンツラー（Ｖ．Ｃｎｚｌｅ
ｒ）氏他、「コラーゲン・アンド・リレーテツド・リサ
ーチ(Collagen and Related Research)」第３巻第７１
頁（1983年）参照〕。今驚くべきことに、これら化合物
のエステルは細胞培養物および器官培養物中におけるコ
ラーゲン生合成の高度に活性な抑制物質であることが見
出された。
2,5−ジカルボン酸により有効に抑制されることは知ら
れている〔ケー・マジヤマー(K.Majamaa)氏他の「ユー
ロ・ジエー・バイオケム(Eur.J.Biochem.）」第138巻第
239〜245頁（1984年）参照〕。しかしこれら化合物は細
胞培養物中で非常に高濃度においてのみ抑制物質として
有効である〔ブイ・ギユンツラー（Ｖ．Ｃｎｚｌｅ
ｒ）氏他、「コラーゲン・アンド・リレーテツド・リサ
ーチ(Collagen and Related Research)」第３巻第７１
頁（1983年）参照〕。今驚くべきことに、これら化合物
のエステルは細胞培養物および器官培養物中におけるコ
ラーゲン生合成の高度に活性な抑制物質であることが見
出された。
コラーゲン生合成に及ぼすこれら物質の抑制作用は繊維
芽細胞または他のコラーゲン合成性細胞を含有する細胞
培養物中または頭蓋冠または他のコラーゲン産生性器官
の器官培養物中で確認されうる。
芽細胞または他のコラーゲン合成性細胞を含有する細胞
培養物中または頭蓋冠または他のコラーゲン産生性器官
の器官培養物中で確認されうる。
C1q生合成に及ぼす抑制作用は大食細胞を含有する細胞
培養物中で測定されうる〔ミユラー（Ｍｌｌｅｒ）氏
他、「FEBS Lett.」上記引用〕。
培養物中で測定されうる〔ミユラー（Ｍｌｌｅｒ）氏
他、「FEBS Lett.」上記引用〕。
式Ｉの化合物は、これを場合により医薬上受容しうる担
体と一緒に含有する医薬製剤の形態における薬剤として
使用されうる。これら化合物は例えば医薬製剤の形態に
おける治療剤として使用でき、これら医薬製剤はこれら
化合物を経口、経皮または非経口投与に適する医薬上の
有機または無機の医薬担体物質例えば水、アラビアゴ
ム、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセ
リン等々と混合して含有する。
体と一緒に含有する医薬製剤の形態における薬剤として
使用されうる。これら化合物は例えば医薬製剤の形態に
おける治療剤として使用でき、これら医薬製剤はこれら
化合物を経口、経皮または非経口投与に適する医薬上の
有機または無機の医薬担体物質例えば水、アラビアゴ
ム、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセ
リン等々と混合して含有する。
医薬製剤は固形、例えば錠剤、糖依錠、座薬またはカプ
セルとして、または半固形、例えば軟膏として、または
液体形例えば溶液、懸濁液または乳濁液として存在しう
る。場合によりこれらは滅菌されるかそして／または助
剤例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧
を変化させるための塩または緩衝液を含有する。これら
はまた他の治療上活性な物質をも含有しうる。
セルとして、または半固形、例えば軟膏として、または
液体形例えば溶液、懸濁液または乳濁液として存在しう
る。場合によりこれらは滅菌されるかそして／または助
剤例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧
を変化させるための塩または緩衝液を含有する。これら
はまた他の治療上活性な物質をも含有しうる。
式Ｉの化合物は防虫剤（米国特許第2,852,519号）また
は殺菌剤のための出発物質（米国特許第2,809,146号）
として使用されうる。これらは文献上知られた方法例え
ば米国特許第2,852,519号記載の方法に従い製造されう
る。
は殺菌剤のための出発物質（米国特許第2,809,146号）
として使用されうる。これらは文献上知られた方法例え
ば米国特許第2,852,519号記載の方法に従い製造されう
る。
以下に抑制作用の測定について記載する。
ａ）基礎模様の細胞外マトリツクスそして特にIV型コラ
ーゲンを産生するEHS肉腫腫瘍の組織〔エルキン(Erkin)
氏他の「エキスプ・メド(Exp.Med.)」第145巻第204〜22
0頁（1977年）参照」をケー・トリグバソン(K.Tryggvas
on)氏他の方法〔バイオケミストリー(Biochemistry)」
第１９巻第1248〜1289頁（1980年）参照〕と同様にして
14Ｃ−プロリンおよび種々の濃度の抑制剤の存在下にイ
ンキユベーシヨンする。インキユベーシヨンを停止した
のち組織を均質化しそして希酢酸で抽出する。ＮａＣ
沈殿後抽出されたコラーゲンを６ＭＨＣを用いて加水
分解しそして14Ｃ−プロリン対14Ｃ−ヒドロキシプロリ
ンの比率を測定した。
ーゲンを産生するEHS肉腫腫瘍の組織〔エルキン(Erkin)
氏他の「エキスプ・メド(Exp.Med.)」第145巻第204〜22
0頁（1977年）参照」をケー・トリグバソン(K.Tryggvas
on)氏他の方法〔バイオケミストリー(Biochemistry)」
第１９巻第1248〜1289頁（1980年）参照〕と同様にして
14Ｃ−プロリンおよび種々の濃度の抑制剤の存在下にイ
ンキユベーシヨンする。インキユベーシヨンを停止した
のち組織を均質化しそして希酢酸で抽出する。ＮａＣ
沈殿後抽出されたコラーゲンを６ＭＨＣを用いて加水
分解しそして14Ｃ−プロリン対14Ｃ−ヒドロキシプロリ
ンの比率を測定した。
ｂ）単離された頭蓋冠をビー・ペテルコフスキー(B.Pet
erkovsky)およびアール・ジブラシオ(R.DiBlasio)氏の
方法〔「アナル・バイオケム(Anal.Biochem.)」第６６
巻第279〜286頁（1975年）参照〕と同様にしてＵ−14Ｃ
−プロリンおよび抑制剤の存在下にインキユベーシヨン
する。インキユベーシヨンを停止したのち頭蓋冠を均質
化しそしてコラーゲンを希酢酸で抽出した。抽出物を６
ＭＨＣで加水分解したのち14Ｃ−プロリン対14Ｃ−ヒ
ドロキシプロリンの比率を測定する。下記の結果が得ら
れた。
erkovsky)およびアール・ジブラシオ(R.DiBlasio)氏の
方法〔「アナル・バイオケム(Anal.Biochem.)」第６６
巻第279〜286頁（1975年）参照〕と同様にしてＵ−14Ｃ
−プロリンおよび抑制剤の存在下にインキユベーシヨン
する。インキユベーシヨンを停止したのち頭蓋冠を均質
化しそしてコラーゲンを希酢酸で抽出した。抽出物を６
ＭＨＣで加水分解したのち14Ｃ−プロリン対14Ｃ−ヒ
ドロキシプロリンの比率を測定する。下記の結果が得ら
れた。
式Ｉを有する抑制剤：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲオルク・チヤンク ドイツ連邦共和国デー‐6500マインツ42. アンデンミユールヴエーゲン34 (72)発明者 カーリ・キヴイリツコ フインランド国エス・エフ‐90230オウル. レムサンテイエ14 ベー１ (72)発明者 カーリ・マジヤマ アメリカ合衆国カリフオルニア州（90732) サンピードロ．サウスミラレステ276‐340 (72)発明者 デイートリツヒ・ブロツクス ドイツ連邦共和国デー‐6257ヒユンフエル デン．ブーヒエンシユトラーセ１
Claims (4)
- 【請求項１】式Ｉ （式中Ｒ1およびＲ2は同一または相異なりて１〜６個の
炭素原子を有するアルキルを意味するが、しかし基Ｒ1
およびＲ2の一方が水素を表わすこともでき、基Ｒ2ＯＣ
Ｏはピリジン環の４−または５−位に結合するものとす
る）を有する化合物を含有することを特徴とする、プロ
リンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの
抑制による繊維抑制剤および免疫抑制剤としての製剤。 - 【請求項２】２種類の基Ｒ1およびＲ2が前記したアルキ
ル基を表わす前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ1およびＲ2が１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす前記特許請求の範囲第１または２
項記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ1およびＲ2がエチルを表わす前記特許請
求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
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|---|---|---|---|
| DE19843432094 DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3432094.6 | 1984-08-31 |
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|---|---|
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| JPH0641412B2 true JPH0641412B2 (ja) | 1994-06-01 |
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ID=6244394
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|---|---|---|---|
| JP60189996A Expired - Lifetime JPH0641412B2 (ja) | 1984-08-31 | 1985-08-30 | プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼ抑制のための薬剤 |
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| EP (1) | EP0176741B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0641412B2 (ja) |
| AT (1) | ATE38222T1 (ja) |
| AU (1) | AU588826B2 (ja) |
| CA (1) | CA1246456A (ja) |
| DE (2) | DE3432094A1 (ja) |
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| US5238948A (en) * | 1987-02-10 | 1993-08-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
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| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| US5512586A (en) * | 1987-02-10 | 1996-04-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides |
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| US4939135A (en) * | 1988-10-03 | 1990-07-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment to prevent and treat corneal scar formation produced by laser irradiation |
| US5360611A (en) * | 1988-10-03 | 1994-11-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following ultraviolet laser irradiation |
| US5271939A (en) * | 1988-10-03 | 1993-12-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment to prevent and treat corneal scar formation produced by laser irradiation |
| US5124392A (en) * | 1988-10-03 | 1992-06-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment to prevent and treat corneal scar formation produced by laser irradiation |
| DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| DE3938805A1 (de) * | 1989-11-23 | 1991-05-29 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| ZA91291B (en) * | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
| DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4030999A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US5624893A (en) * | 1993-10-14 | 1997-04-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following laser irradiation |
| EP0878480A1 (en) * | 1997-05-14 | 1998-11-18 | H.W. Prof. Dr. Müller | A method for the improvement of neuronal regeneration |
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| FR3010309B1 (fr) | 2013-09-12 | 2017-03-10 | Oreal | Procede de traitement des fibres keratiniques avec un polysaccharide et un compose de sphingosine |
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| FR3010308B1 (fr) | 2013-09-12 | 2016-11-25 | Oreal | Procede de traitement des fibres keratiniques avec un compose d'acide pyridine dicarboxylique |
| FR3030248B1 (fr) | 2014-12-22 | 2018-03-23 | L'oreal | Association derive d'acide pyridine-dicarboxylique/agent anti-oxydant particulier |
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| FR3795M (fr) * | 1964-09-09 | 1965-12-27 | Metabio Soc | Médicaments a base d'acide quinoléique. |
| FR2123141A6 (en) * | 1971-01-25 | 1972-09-08 | Aries Robert | Organophosphorus pesticidal compsns - stabilized by esters of pyridine dicarboxylic acids |
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-
1984
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-
1985
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