JPH064639B2 - ７−アミノ−３−複素環チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの新規製造法 - Google Patents
７−アミノ−３−複素環チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの新規製造法Info
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- JPH064639B2 JPH064639B2 JP10970384A JP10970384A JPH064639B2 JP H064639 B2 JPH064639 B2 JP H064639B2 JP 10970384 A JP10970384 A JP 10970384A JP 10970384 A JP10970384 A JP 10970384A JP H064639 B2 JPH064639 B2 JP H064639B2
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 (A) 発明の目的 産業上の利用分野 本発明は，セファロスポリン抗生物質の有用な中間体の
製造法に関するものである。
製造法に関するものである。
従来の技術 従来，一般式(II) （式中，Rは１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル
基，1,3,4−チアジアゾール−２−イル基，５−メチル
−1,3,4−チアジアゾール−２−イル基を示す。）で示
される化合物(II)を一工程で製造する方法としては， (1) 一般式（Ｉ） （式中，Rは一般式(II)に於けると同一の意味を示
す。）で示される化合物（Ｉ）をジオキサンとメタノー
ルの混合溶液中でｐ−トルエンスルホン酸塩として可溶
化し，ついでジフェニルジアゾメタンを加えて反応させ
る方法(USP-4092475)， (2) ジメチルスルホキシド中でテトラヒドロフランに
溶解したジフェニルジアゾメタンと化合物（Ｉ）とを反
応させる方法（ジャーナル オブ アンチバイオティク
ス 34巻186〜192頁1981年）が知られている。
基，1,3,4−チアジアゾール−２−イル基，５−メチル
−1,3,4−チアジアゾール−２−イル基を示す。）で示
される化合物(II)を一工程で製造する方法としては， (1) 一般式（Ｉ） （式中，Rは一般式(II)に於けると同一の意味を示
す。）で示される化合物（Ｉ）をジオキサンとメタノー
ルの混合溶液中でｐ−トルエンスルホン酸塩として可溶
化し，ついでジフェニルジアゾメタンを加えて反応させ
る方法(USP-4092475)， (2) ジメチルスルホキシド中でテトラヒドロフランに
溶解したジフェニルジアゾメタンと化合物（Ｉ）とを反
応させる方法（ジャーナル オブ アンチバイオティク
ス 34巻186〜192頁1981年）が知られている。
しかしながら，第１の方法では目的化合物(II)を単離す
るのにシリカゲルによるクロマトグラフィーを行なわな
ければならず，また収率も約33％と低く，工業的規模で
の実施は困難である。また，第２の方法は，カラムクロ
マトグラフィー等の繁雑な精製手段は必要がなく，単に
酢酸エチルより結晶化することにより目的化合物(II)が
得られる点は優れてはいるが，その収率は52％であり必
ずしも満足すべき収率であるとはいえなかった。
るのにシリカゲルによるクロマトグラフィーを行なわな
ければならず，また収率も約33％と低く，工業的規模で
の実施は困難である。また，第２の方法は，カラムクロ
マトグラフィー等の繁雑な精製手段は必要がなく，単に
酢酸エチルより結晶化することにより目的化合物(II)が
得られる点は優れてはいるが，その収率は52％であり必
ずしも満足すべき収率であるとはいえなかった。
本発明が解決しようとする問題点 本発明は，セファロスポリン系化合物の中間体として有
用な化合物(II)を高収率かつ高純度で，しかも工業的に
製造するに際しての上記問題点を解決するものである。
用な化合物(II)を高収率かつ高純度で，しかも工業的に
製造するに際しての上記問題点を解決するものである。
(B) 発明の構成及び効果 本発明者らは，かかる技術水準下で７−アミノ−３−複
素環チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸類
（Ｉ）のカルボキシル基をジフェニルジアゾメタンでエ
ステル化し，７−アミノ−３−複素環チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(I
I)を高収率かつ工業的生産に適した方法で得るべく鋭意
研究した結果，本願発明の方法を見出した。
素環チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸類
（Ｉ）のカルボキシル基をジフェニルジアゾメタンでエ
ステル化し，７−アミノ−３−複素環チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(I
I)を高収率かつ工業的生産に適した方法で得るべく鋭意
研究した結果，本願発明の方法を見出した。
すなわち，化合物（Ｉ）を有機溶媒中でジフェニルジア
ゾメタンと反応させ，化合物(II)と一般式(III) （式中，Rは一般式（Ｉ）に於けると同一の意味を示
す。）で示される化合物(III)の混合物を得，この混合
物に酢酸エステル系溶媒を加え，化合物(II)を除去後ま
たは除去せずにそのまま有機塩基を加え，化合物(III)
を化合物(II)へ異性化反応させ化合物(II)を優先的に晶
出させることを特徴とする化合物(II)の選択的製造法で
ある。
ゾメタンと反応させ，化合物(II)と一般式(III) （式中，Rは一般式（Ｉ）に於けると同一の意味を示
す。）で示される化合物(III)の混合物を得，この混合
物に酢酸エステル系溶媒を加え，化合物(II)を除去後ま
たは除去せずにそのまま有機塩基を加え，化合物(III)
を化合物(II)へ異性化反応させ化合物(II)を優先的に晶
出させることを特徴とする化合物(II)の選択的製造法で
ある。
以下に本発明の方法を詳しく説明する。
前記したごとく従来の技術として２つの方法が知られて
いるが，本発明者らは，繁雑な精製手段が不用である第
２の方法に注目し，その収率が52％と低い原因を追求す
ることにした。即ち，本発明者らは第２の方法を文献記
載通りに実施した。この結果，目的化合物の一つである
７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル(IIa)を文献記載通りの収率で
得た。さらに本発明者らは，前記文献には全く記載され
ていなかったが(IIa)の結晶分離後の廃母液を詳細に分
析した結果，廃母液中には，少量の(IIa)と共に大量の
７−アミノ−３−(1−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−２−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル(IIIa)が含まれていることを見出
した。化合物(IIIa)の生成は，化合物(IIa)のジヒドロ
チアジン環の３位に存在する二重結合が何らかの原因に
より２位に異性化することによるものである。また，化
合物(IIa)は酢酸エチルには溶解性が小さいために酢酸
エチル溶液から結晶として析出し，濾過により容易に分
離できるが，化合物(IIIa)は酢酸エチルに易溶であるた
め化合物(IIa)の分離後の母液に存在する。
いるが，本発明者らは，繁雑な精製手段が不用である第
２の方法に注目し，その収率が52％と低い原因を追求す
ることにした。即ち，本発明者らは第２の方法を文献記
載通りに実施した。この結果，目的化合物の一つである
７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル(IIa)を文献記載通りの収率で
得た。さらに本発明者らは，前記文献には全く記載され
ていなかったが(IIa)の結晶分離後の廃母液を詳細に分
析した結果，廃母液中には，少量の(IIa)と共に大量の
７−アミノ−３−(1−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−２−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル(IIIa)が含まれていることを見出
した。化合物(IIIa)の生成は，化合物(IIa)のジヒドロ
チアジン環の３位に存在する二重結合が何らかの原因に
より２位に異性化することによるものである。また，化
合物(IIa)は酢酸エチルには溶解性が小さいために酢酸
エチル溶液から結晶として析出し，濾過により容易に分
離できるが，化合物(IIIa)は酢酸エチルに易溶であるた
め化合物(IIa)の分離後の母液に存在する。
従って，第２の方法の収率が低い原因は，セフェム母核
が反応中に一部が分解等を起こし消失してしまったので
はなく，目的化合物(II)が生成する以外に異性化した化
合物(III)の副生を伴なうことによるためであること
が，本発明者らによって明らかとなった。
が反応中に一部が分解等を起こし消失してしまったので
はなく，目的化合物(II)が生成する以外に異性化した化
合物(III)の副生を伴なうことによるためであること
が，本発明者らによって明らかとなった。
そこで本発明者らは，化合物（Ｉ）とジフェニルジアゾ
メタンの反応を実施する際に，目的化合物(II)のみを生
成し，不用な副生成物(III)の生成が抑制されるような
反応条件を種々検索したが，いずれの場合でも目的化合
物(II)のみを高収率で選択的に得ることはできなかっ
た。
メタンの反応を実施する際に，目的化合物(II)のみを生
成し，不用な副生成物(III)の生成が抑制されるような
反応条件を種々検索したが，いずれの場合でも目的化合
物(II)のみを高収率で選択的に得ることはできなかっ
た。
しかしながら本発明者らは，化合物（Ｉ）とジフェニル
ジアゾメタンの反応によって得られるジフェニルメチル
エステル体(II)と(III)の混合物の酢酸エステル溶液
に，塩基，例えばピリジンやトリエチルアミンを添加し
放置しておくと，目的化合物(II)のみが結晶として選択
的に析出してくるという驚くべき事実を見出した。この
事実は，化合物(III)から化合物(II)への異性化が塩基
によって促進されること，および化合物(II)と(III)の
酢酸エステルへの溶解度の差が顕著でありかつ目的化合
物(II)の溶解度が小さいことがあいまって，望ましい目
的化合物のみが優先的に析出してくることに基づいて説
明されよう。
ジアゾメタンの反応によって得られるジフェニルメチル
エステル体(II)と(III)の混合物の酢酸エステル溶液
に，塩基，例えばピリジンやトリエチルアミンを添加し
放置しておくと，目的化合物(II)のみが結晶として選択
的に析出してくるという驚くべき事実を見出した。この
事実は，化合物(III)から化合物(II)への異性化が塩基
によって促進されること，および化合物(II)と(III)の
酢酸エステルへの溶解度の差が顕著でありかつ目的化合
物(II)の溶解度が小さいことがあいまって，望ましい目
的化合物のみが優先的に析出してくることに基づいて説
明されよう。
一般に，３−セフェム−４−カルボン酸エステルは塩基
により異性化し２−セフェム−４−カルボン酸エステル
に変化し，いわゆるΔ３−エステル，Δ２−エステルの
平衡混合物となることはよく知られており，セファロス
ポリンのエステルには塩基条件は異性化を伴なうために
避けなければならないというのが当業者間での常識であ
った。
により異性化し２−セフェム−４−カルボン酸エステル
に変化し，いわゆるΔ３−エステル，Δ２−エステルの
平衡混合物となることはよく知られており，セファロス
ポリンのエステルには塩基条件は異性化を伴なうために
避けなければならないというのが当業者間での常識であ
った。
しかるに本発明者らは，Δ３−Δ２−エステルの平衡を
塩基により逆にうまく利用し，Δ３−エステルのみを選
択的に得ることに成功したのである。
塩基により逆にうまく利用し，Δ３−エステルのみを選
択的に得ることに成功したのである。
本発明を実施するには，化合物（Ｉ）と，それと等モル
ないし過剰モルのジフェニルジアゾメタンとを有機溶媒
中で室温ないし加温下で反応させ，次いで反応液に塩化
メチレンまたはクロロホルムと水とを加え塩化メチレン
またはクロロホルム層を分離し，これを濃縮して得られ
る残渣を再び酢酸エステル系溶媒に溶解し，ここにピリ
ジンやトリエチルアミン等の塩基を適当量添加し放置し
て析出した結晶を濾取すればよい。
ないし過剰モルのジフェニルジアゾメタンとを有機溶媒
中で室温ないし加温下で反応させ，次いで反応液に塩化
メチレンまたはクロロホルムと水とを加え塩化メチレン
またはクロロホルム層を分離し，これを濃縮して得られ
る残渣を再び酢酸エステル系溶媒に溶解し，ここにピリ
ジンやトリエチルアミン等の塩基を適当量添加し放置し
て析出した結晶を濾取すればよい。
化合物（Ｉ）とジフェニルジアゾメタンとの反応に用い
る有機溶媒は特に限定されないが，好ましくはジメチル
スルホキシドやジメチルホルムアミドが用いられる。用
いるジフェニルジアゾメタンの量は化合物（Ｉ）に対し
て等モルないし３モル，好ましくは1.8〜2.0モルであ
る。また，化合物（Ｉ）とジフェニルジアゾメタンの反
応時の温度は反応時間の長短と関係するが，室温ないし
80℃である。反応を室温で実施した場合は反応が完結す
るには約16〜24時間を要する。しかしながら50℃で反応
を実施すると約１時間30分で反応が完結する。従って反
応を比較的短時間で完結させたい時は反応温度を50〜55
℃で実施するのが好ましい。
る有機溶媒は特に限定されないが，好ましくはジメチル
スルホキシドやジメチルホルムアミドが用いられる。用
いるジフェニルジアゾメタンの量は化合物（Ｉ）に対し
て等モルないし３モル，好ましくは1.8〜2.0モルであ
る。また，化合物（Ｉ）とジフェニルジアゾメタンの反
応時の温度は反応時間の長短と関係するが，室温ないし
80℃である。反応を室温で実施した場合は反応が完結す
るには約16〜24時間を要する。しかしながら50℃で反応
を実施すると約１時間30分で反応が完結する。従って反
応を比較的短時間で完結させたい時は反応温度を50〜55
℃で実施するのが好ましい。
選択的結晶化に使用する有機溶媒としては，Δ２−エス
テル体はよく溶かし目的化合物であるΔ３−エステル体
は溶かさないものが良いが，このような性質を有するも
のとしては酢酸エステル系溶媒，例えば酢酸エチル，酢
酸ブチルが挙げられる。さらに，選択的結晶化に使用さ
れる塩基としては上記の溶媒に溶解し得るものなら特に
限定されない。例えばピリジン，ピコリン等のピリジン
系アミン，トリエチルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン
等のトリアルキルアミンが挙げられる。とくに好ましく
はトリエチルアミンが挙げられる。また用いる塩基の量
はエステル体に対して1/1000〜１モルであり，好ましく
は1/100〜1/3モルである。
テル体はよく溶かし目的化合物であるΔ３−エステル体
は溶かさないものが良いが，このような性質を有するも
のとしては酢酸エステル系溶媒，例えば酢酸エチル，酢
酸ブチルが挙げられる。さらに，選択的結晶化に使用さ
れる塩基としては上記の溶媒に溶解し得るものなら特に
限定されない。例えばピリジン，ピコリン等のピリジン
系アミン，トリエチルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン
等のトリアルキルアミンが挙げられる。とくに好ましく
はトリエチルアミンが挙げられる。また用いる塩基の量
はエステル体に対して1/1000〜１モルであり，好ましく
は1/100〜1/3モルである。
次ぎに本発明の方法を実施例によってさらに詳細に説明
する。
する。
実施例１ ７−アミノ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル ７−アミノ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５イル）−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸16.4g(50mmol)をジメチルスルホキシド165mlに懸濁さ
せ，これにジフェニルジアゾメタン17.5g(90mmol)を加
え55℃で約１時間30分攪拌する。均一な反応混合液を氷
冷し塩化メチレン200mlと１％食塩水300mlを加え激しく
振盪した後，静置し塩化メチレン層を分離し，水層部は
再び塩化メチレン100mlにて再抽出する。塩化メチレン
層を合わせて水300mlで洗浄，分液後塩化メチレン層を
濃縮すると，一部固体の混じった油状物が得られる。こ
こに酢酸エチル約80mlとトリエチルアミン500mgを加
え，氷冷下で一夜攪拌を続け析出した結晶を濾過し少量
の酢酸エチルで洗浄し，減圧で乾燥すると淡黄色結晶と
して標題の化合物21.05gが得られた。（収率85.2％） 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm（内部標準TMS)：3.
76(2H,bs),3.80(3H,s),4.20,4.35(2H,ABq,J＝19Hz),4.8
1(1H,d,J＝5Hz),4.91(1H,d,J＝5Hz),6.90(1H,s),7.30(1
0H,m) 実施例２ ７−アミノ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル 実施例１と同様に７−アミノ−３−〔（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−チオメチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸16.4gとジフェニルジアゾメタン1
7.5gとをジメチルスルホキシド165ml中で反応させた
後，塩化メチレンで抽出，洗浄後濃縮乾固する。残渣に
酢酸ブチル100mlとトリエチルアミン500mgを加え氷冷下
で一夜攪拌し析出した結晶を濾過し乾燥すると，標題の
化合物22.5gが得られた。（収率91％） 実施例３ ７−アミノ−３−〔（５−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル ７−アミノ−３−〔（５−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸17.2g(50mmol)をジメチルスルホキシド(100ml)
に懸濁させ40℃に加温する。これに，ジフェニルジアゾ
メタン18.4gを含むジメチルスルホキシド溶液72mlを加
え50℃にて一時間攪拌する。反応混合液を氷冷し，これ
をあらかじめ氷冷した１％食塩水300mlと塩化メチレン2
00mlの混合物中に注加し，振盪後静置する。ついで塩化
メチレン層を分離し水層を塩化メチレン100mlで再抽出
する。塩化メチレン層を合わせ水300mlで洗浄，分液後
水層部を塩化メチレン33mlで再抽出し，先の塩化メチレ
ン層と合わせる。この塩化メチレン溶液を濃縮し酢酸エ
チル100mlとトリエチルアミン0.42mlを加え一晩攪拌す
る。析出した結晶を濾取し酢酸エチルで洗浄し真空デシ
ケーターで乾燥した。淡黄色結晶として標題の化合物8.
32gが得られた。（収率32.6％） 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm（内部標準TMS)：2.
66(3H,s),3.65(2H,bs),4.10(1H,d,J=１4Hz),4.50(1H,d,
J＝14Hz),4.89(1H,s),6.92(1H,s) 実施例４ ７−アミノ−３−〔（1,3,4−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル ７−アミノ−３−〔（1,3,4−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸16.5
g(50mmol)をジメチルスルホキシド(100ml)中に懸濁さ
せ，40℃に加温する。これにジフェニルジアゾメタン1
8.4gを含むジメチルスルホキシド溶液72mlを加え50℃に
て一時間攪拌する。反応混合物を氷冷し，これをあらか
じめ氷冷した１％食塩水300mlと塩化メチレン200mlの混
合物中に注加する。ついで塩化メチレン層を分離し水層
を塩化メチレン100mlで再抽出する。塩化メチレン層を
合わせ水300mlで洗浄，分液後水層部を塩化メチレン33m
lで再抽出し，先の塩化メチレン層と合わせる。この塩
化メチレン溶液を濃縮し酢酸エチル100mlとトリエチル
アミン0.42mlを加え一晩攪拌する。析出した結晶を濾取
し少量の酢酸エチルで洗浄し真空デシケーターで乾燥し
た。淡黄色結晶として標題の化合物14.7gが得られた。
（収率59％） 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm（内部標準TMS)：3.
66(2H,bs),4.17(1H,d,J＝14Hz),4.56(1H,d,J＝14Hz),4.
93(1H,d,J＝5Hz),6.94(1H,s),8.90(1H,s)
５−イル）−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル ７−アミノ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５イル）−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸16.4g(50mmol)をジメチルスルホキシド165mlに懸濁さ
せ，これにジフェニルジアゾメタン17.5g(90mmol)を加
え55℃で約１時間30分攪拌する。均一な反応混合液を氷
冷し塩化メチレン200mlと１％食塩水300mlを加え激しく
振盪した後，静置し塩化メチレン層を分離し，水層部は
再び塩化メチレン100mlにて再抽出する。塩化メチレン
層を合わせて水300mlで洗浄，分液後塩化メチレン層を
濃縮すると，一部固体の混じった油状物が得られる。こ
こに酢酸エチル約80mlとトリエチルアミン500mgを加
え，氷冷下で一夜攪拌を続け析出した結晶を濾過し少量
の酢酸エチルで洗浄し，減圧で乾燥すると淡黄色結晶と
して標題の化合物21.05gが得られた。（収率85.2％） 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm（内部標準TMS)：3.
76(2H,bs),3.80(3H,s),4.20,4.35(2H,ABq,J＝19Hz),4.8
1(1H,d,J＝5Hz),4.91(1H,d,J＝5Hz),6.90(1H,s),7.30(1
0H,m) 実施例２ ７−アミノ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル 実施例１と同様に７−アミノ−３−〔（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−チオメチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸16.4gとジフェニルジアゾメタン1
7.5gとをジメチルスルホキシド165ml中で反応させた
後，塩化メチレンで抽出，洗浄後濃縮乾固する。残渣に
酢酸ブチル100mlとトリエチルアミン500mgを加え氷冷下
で一夜攪拌し析出した結晶を濾過し乾燥すると，標題の
化合物22.5gが得られた。（収率91％） 実施例３ ７−アミノ−３−〔（５−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル ７−アミノ−３−〔（５−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸17.2g(50mmol)をジメチルスルホキシド(100ml)
に懸濁させ40℃に加温する。これに，ジフェニルジアゾ
メタン18.4gを含むジメチルスルホキシド溶液72mlを加
え50℃にて一時間攪拌する。反応混合液を氷冷し，これ
をあらかじめ氷冷した１％食塩水300mlと塩化メチレン2
00mlの混合物中に注加し，振盪後静置する。ついで塩化
メチレン層を分離し水層を塩化メチレン100mlで再抽出
する。塩化メチレン層を合わせ水300mlで洗浄，分液後
水層部を塩化メチレン33mlで再抽出し，先の塩化メチレ
ン層と合わせる。この塩化メチレン溶液を濃縮し酢酸エ
チル100mlとトリエチルアミン0.42mlを加え一晩攪拌す
る。析出した結晶を濾取し酢酸エチルで洗浄し真空デシ
ケーターで乾燥した。淡黄色結晶として標題の化合物8.
32gが得られた。（収率32.6％） 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm（内部標準TMS)：2.
66(3H,s),3.65(2H,bs),4.10(1H,d,J=１4Hz),4.50(1H,d,
J＝14Hz),4.89(1H,s),6.92(1H,s) 実施例４ ７−アミノ−３−〔（1,3,4−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル ７−アミノ−３−〔（1,3,4−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸16.5
g(50mmol)をジメチルスルホキシド(100ml)中に懸濁さ
せ，40℃に加温する。これにジフェニルジアゾメタン1
8.4gを含むジメチルスルホキシド溶液72mlを加え50℃に
て一時間攪拌する。反応混合物を氷冷し，これをあらか
じめ氷冷した１％食塩水300mlと塩化メチレン200mlの混
合物中に注加する。ついで塩化メチレン層を分離し水層
を塩化メチレン100mlで再抽出する。塩化メチレン層を
合わせ水300mlで洗浄，分液後水層部を塩化メチレン33m
lで再抽出し，先の塩化メチレン層と合わせる。この塩
化メチレン溶液を濃縮し酢酸エチル100mlとトリエチル
アミン0.42mlを加え一晩攪拌する。析出した結晶を濾取
し少量の酢酸エチルで洗浄し真空デシケーターで乾燥し
た。淡黄色結晶として標題の化合物14.7gが得られた。
（収率59％） 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm（内部標準TMS)：3.
66(2H,bs),4.17(1H,d,J＝14Hz),4.56(1H,d,J＝14Hz),4.
93(1H,d,J＝5Hz),6.94(1H,s),8.90(1H,s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉野 勝美 神奈川県横浜市港北区大棚町611 (72)発明者 新井 良雄 神奈川県横浜市戸塚区小菅谷町2000―２ 小営小菅谷住宅１―607 (72)発明者 浦野 明人 神奈川県海老名市国分寺台５−14―15 (72)発明者 深津 俊三 東京都新宿区市谷田町１−13
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中，Ｒは１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル基，１，３，４−チアジアゾール−２−イル基，５−
メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基を示
す。）で示される７−アミノ−３−複素環チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸類（Ｉ）を，有機溶媒中
でジフェニルジアゾメタンと反応させ，一般式(II) （式中，Ｒは一般式（Ｉ）に於けると同一の意味を示
す。）で示される７−アミノ−３−複素環チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル類(II)と一般式(III) （式中，Ｒは一般式（Ｉ）に於けると同一の意味を示
す。）で示される７−アミノ−３−複素環チオメチル−
２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル類(III)の混合物を得，この混合物に酢酸エステル系
溶媒を加え，化合物(II)を除去後または除去せずにその
まま有機塩基を加え，化合物(III)を化合物(II)へ異性
化反応させ化合物(II)を優先的に晶出させることを特徴
とする一般式(II)で示される７−アミノ−３−複素環チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルエ
ステル類の選択的製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10970384A JPH064639B2 (ja) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | ７−アミノ−３−複素環チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの新規製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10970384A JPH064639B2 (ja) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | ７−アミノ−３−複素環チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60255792A JPS60255792A (ja) | 1985-12-17 |
| JPH064639B2 true JPH064639B2 (ja) | 1994-01-19 |
Family
ID=14517067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10970384A Expired - Lifetime JPH064639B2 (ja) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | ７−アミノ−３−複素環チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH064639B2 (ja) |
-
1984
- 1984-05-31 JP JP10970384A patent/JPH064639B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60255792A (ja) | 1985-12-17 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |