JPH0653736B2 - 新規な酸性インド−ル化合物 - Google Patents
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- JPH0653736B2 JPH0653736B2 JP60275227A JP27522785A JPH0653736B2 JP H0653736 B2 JPH0653736 B2 JP H0653736B2 JP 60275227 A JP60275227 A JP 60275227A JP 27522785 A JP27522785 A JP 27522785A JP H0653736 B2 JPH0653736 B2 JP H0653736B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な酸性インドール化合物、該化合物の新規
な合成法、選択された新規な中間体、医薬組成物および
特に抗アレルギー剤としての新規な化合物の使用に関す
るものである。更に本発明の化合物は好塩基球および好
中球からのロィコトリエンのようなメデイエーターの放
出を阻止して心臓血管疾患ならびに抗炎症および抗片頭
痛治療に有用な活性を与える。「Science」２２０巻５
６８頁（１９８３年）におけるＢ．サムエルソンの“ロ
イコトリエンス：即時過敏症反応および炎症の化学伝達
物質”、Trends in Pharmacological Sciences７５およ
び７７頁（１９８３年）におけるＰ．Ｊ．ピパーの“ロ
イコトリエンス”およびCirculation６７巻１０１６頁
（１９８３年）におけるＪ．Ｌ．ロムソン等の“犬にお
ける好中球欠乏による虚血性心筋損傷の程度の減小”を
参照されたい。
な合成法、選択された新規な中間体、医薬組成物および
特に抗アレルギー剤としての新規な化合物の使用に関す
るものである。更に本発明の化合物は好塩基球および好
中球からのロィコトリエンのようなメデイエーターの放
出を阻止して心臓血管疾患ならびに抗炎症および抗片頭
痛治療に有用な活性を与える。「Science」２２０巻５
６８頁（１９８３年）におけるＢ．サムエルソンの“ロ
イコトリエンス：即時過敏症反応および炎症の化学伝達
物質”、Trends in Pharmacological Sciences７５およ
び７７頁（１９８３年）におけるＰ．Ｊ．ピパーの“ロ
イコトリエンス”およびCirculation６７巻１０１６頁
（１９８３年）におけるＪ．Ｌ．ロムソン等の“犬にお
ける好中球欠乏による虚血性心筋損傷の程度の減小”を
参照されたい。
欧州特許出願71,935はインドール誘導体を開示してい
る。しかしながら、本発明の新規な化合物はその開示に
よって示唆されていないEP71,935における化合物とは異
なる相違点を包含している。
る。しかしながら、本発明の新規な化合物はその開示に
よって示唆されていないEP71,935における化合物とは異
なる相違点を包含している。
更に、本発明の新規な化合物に対して見出された抗アレ
ルギー性は、ＥＰ71,935によって開示されたインドール
誘導体に対する教示の範囲にはない。
ルギー性は、ＥＰ71,935によって開示されたインドール
誘導体に対する教示の範囲にはない。
本発明は、式(I) の化合物およびその医薬上許容し得る塩に関するもので
ある。
ある。
上記式中、(1)Ｒ１およびＱは独立してＨ、１〜１２個
の炭素のアルキル、１〜１２個の炭素のアルコキシ、メ
ルカプト、１〜４個の炭素のアルキルチオ、１〜４個の
炭素のアルキルスルフィニル、１〜４個の炭素のアルキ
ルスルホニル、ヒドロキシ、２個のＲ１が一緒になって
メチレンジオキシであるような隣接炭素上にそれぞれの
Ｒ１を有する２回結合したＲ１、ニトロ、アミノ、置換
されたアミノまたはハロゲンであり、(2)Ｒ２はＨ、１
〜１２個の炭素のアルキル、フェニル、置換されたフェ
ニルまたはベンジルであり、(3)Ｒ３はＨ、１〜１２個
の炭素のアルキル、１〜１２個の炭素のアルコキシ、メ
ルカプト、１〜４個の炭素のアルキルチオ、フェニルチ
オ、置換されたフェニルチオ、１〜４個の炭素のアルキ
ルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換されたフ
ェニルスルフィニル、１〜４個の炭素のアルキルスルホ
ニル、フエニルスルホニル、置換されたフエニルスルホ
ニル、アミノおよび置換されたアミノである。
の炭素のアルキル、１〜１２個の炭素のアルコキシ、メ
ルカプト、１〜４個の炭素のアルキルチオ、１〜４個の
炭素のアルキルスルフィニル、１〜４個の炭素のアルキ
ルスルホニル、ヒドロキシ、２個のＲ１が一緒になって
メチレンジオキシであるような隣接炭素上にそれぞれの
Ｒ１を有する２回結合したＲ１、ニトロ、アミノ、置換
されたアミノまたはハロゲンであり、(2)Ｒ２はＨ、１
〜１２個の炭素のアルキル、フェニル、置換されたフェ
ニルまたはベンジルであり、(3)Ｒ３はＨ、１〜１２個
の炭素のアルキル、１〜１２個の炭素のアルコキシ、メ
ルカプト、１〜４個の炭素のアルキルチオ、フェニルチ
オ、置換されたフェニルチオ、１〜４個の炭素のアルキ
ルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換されたフ
ェニルスルフィニル、１〜４個の炭素のアルキルスルホ
ニル、フエニルスルホニル、置換されたフエニルスルホ
ニル、アミノおよび置換されたアミノである。
更に、本発明は式(III)（式中Ｒ１、Ｑ、Ｒ２およびＲ
３は前述した通りである）を有する化合物を処理してス
キームＩに示したような式(I)の化合物を得ることから
なる式(I)（式中Ｒ１、Ｑ、Ｒ２およびＲ３は前述した
通りである）の化合物の製法を包含する。
３は前述した通りである）を有する化合物を処理してス
キームＩに示したような式(I)の化合物を得ることから
なる式(I)（式中Ｒ１、Ｑ、Ｒ２およびＲ３は前述した
通りである）の化合物の製法を包含する。
式(III)の化合物を処理して式(I)の化合物を得ることか
らなる方法は、カツプリング剤の存在下において式(II
I)の化合物を式(II)の化合物と接触させることからな
る。スキームIIを参照されたい。
らなる方法は、カツプリング剤の存在下において式(II
I)の化合物を式(II)の化合物と接触させることからな
る。スキームIIを参照されたい。
式(III)の化合物は既知のもの、または文献既知の化合
物から容易に製造することができる。例えばＲ３がアミ
ノまたは置換されたアミノである式(III)の化合物は
Ｐ．Ｃ．ウンアングスト〔J.Heterocyclic Chem.２０巻
４９５頁（１９８３年）〕によつて記載されている方法
と同様な方法で製造することができる。ウンアングスト
は置換分がアミノである化合物を記載している。置換さ
れたアミノ基は標準方法によつてアミノ化合物から製造
することができる。
物から容易に製造することができる。例えばＲ３がアミ
ノまたは置換されたアミノである式(III)の化合物は
Ｐ．Ｃ．ウンアングスト〔J.Heterocyclic Chem.２０巻
４９５頁（１９８３年）〕によつて記載されている方法
と同様な方法で製造することができる。ウンアングスト
は置換分がアミノである化合物を記載している。置換さ
れたアミノ基は標準方法によつてアミノ化合物から製造
することができる。
アミノまたは置換アミノ基としてのＲ３を有する式(II
I)の化合物を得る他の方法は、Ｍ．Ａ．カーン等〔Che
m.Pharm.Bull.２５巻３１１０頁（１９７７年）〕によ
つて記載されている反応と同様な反応である。
I)の化合物を得る他の方法は、Ｍ．Ａ．カーン等〔Che
m.Pharm.Bull.２５巻３１１０頁（１９７７年）〕によ
つて記載されている反応と同様な反応である。
Ｒ３が本発明の範囲内のメルカプトまたはアルキルチオ
である式(III)の化合物は文献に記載されているかまた
はＫ．ナガラヤン等〔Indian J.of Chem.２０Ｂ巻６７
２頁（１９８１年）〕によつて記載された方法と同様な
方法によつて製造することができる。同様に、Ｒ３がア
ルキルスルフイニルまたはアルキルスルホニルである式
(III)の化合物は、当業者に知られている方法によつて
相当するアルチルチオ化合物の酸化により製造すること
ができる。
である式(III)の化合物は文献に記載されているかまた
はＫ．ナガラヤン等〔Indian J.of Chem.２０Ｂ巻６７
２頁（１９８１年）〕によつて記載された方法と同様な
方法によつて製造することができる。同様に、Ｒ３がア
ルキルスルフイニルまたはアルキルスルホニルである式
(III)の化合物は、当業者に知られている方法によつて
相当するアルチルチオ化合物の酸化により製造すること
ができる。
本発明の式(I)を有する化合物の抗アレルギー活性は、
例えばＮ．チヤン等によつてAgents and Actions ８巻
１７１頁（１９７８年）に発表された公知のシユルツー
ダーレ操作方法またはヘルクスヘイマーによつて「J.Ph
ysiol.」（ロンドン）１１７巻２５１頁（１９５２年）
に発表された生体内抗アレルギー試験によつて測定し
た。
例えばＮ．チヤン等によつてAgents and Actions ８巻
１７１頁（１９７８年）に発表された公知のシユルツー
ダーレ操作方法またはヘルクスヘイマーによつて「J.Ph
ysiol.」（ロンドン）１１７巻２５１頁（１９５２年）
に発表された生体内抗アレルギー試験によつて測定し
た。
この抗アレルギー活性により式(I)を有する化合物は広
範囲な症状を有するアレルギー過敏症反応（AHR）の治
療に有用である。例えばこの症状は皮膚炎、流涙、鼻排
泄、咳、くしやみ、嘔気、嘔吐、下痢、呼吸困難、疼
通、炎症および重い場合にはアナフイラキシーショツ
ク、循環性ショツクおよび死亡さえも包含する。AHRは
気管支喘息、花粉症（例えば枯草熱）、アレルギー性鼻
炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、食品アレルギーおよ
びアナフイラキシー様の反応を有するヒトならびに他の
動物に見出される。
範囲な症状を有するアレルギー過敏症反応（AHR）の治
療に有用である。例えばこの症状は皮膚炎、流涙、鼻排
泄、咳、くしやみ、嘔気、嘔吐、下痢、呼吸困難、疼
通、炎症および重い場合にはアナフイラキシーショツ
ク、循環性ショツクおよび死亡さえも包含する。AHRは
気管支喘息、花粉症（例えば枯草熱）、アレルギー性鼻
炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、食品アレルギーおよ
びアナフイラキシー様の反応を有するヒトならびに他の
動物に見出される。
AHRにおいて抗体（ヒトにおけるレアギン）は抗原との
反応によつて肥満細胞の細胞膜に影響を与えて肥満細胞
内での反応を誘起し、これは終局的にブラジキニン、緩
慢な反応物質Ａ（SRS-A）、ヒスタミン、セロトニン（5
HT）、おそらく若干のプロスタグランジンまたは他の未
知物質のようなメデイエーター（生活性化合物）の放出
の原因となる。メデイエーターは肥満細胞から放出さ
れ、その後それは適当なレセプター部位（例えば平滑
筋）につき、その結果AHR攻撃病状を生ずる。AHRの症状
を軽減するために種々な方法が使用されている。しかし
ながら、本発明の式(I)を有する化合物による抗アレル
ギー性使用に対してどんな機構が起るのか判らない。
反応によつて肥満細胞の細胞膜に影響を与えて肥満細胞
内での反応を誘起し、これは終局的にブラジキニン、緩
慢な反応物質Ａ（SRS-A）、ヒスタミン、セロトニン（5
HT）、おそらく若干のプロスタグランジンまたは他の未
知物質のようなメデイエーター（生活性化合物）の放出
の原因となる。メデイエーターは肥満細胞から放出さ
れ、その後それは適当なレセプター部位（例えば平滑
筋）につき、その結果AHR攻撃病状を生ずる。AHRの症状
を軽減するために種々な方法が使用されている。しかし
ながら、本発明の式(I)を有する化合物による抗アレル
ギー性使用に対してどんな機構が起るのか判らない。
医薬組成物は不活性な医薬担体を使用して本発明の式
(I)の化合物およびその塩から製造することができる。
組成物は固体または液体の何れであつてもよい。
(I)の化合物およびその塩から製造することができる。
組成物は固体または液体の何れであつてもよい。
通常の熟練した医師または獣医はAHR症状を示す患者を
容易に決定することができる。選択される投与方法に関
係なく、本発明の化合物は、製薬技術に知られている慣
用の方法によつて医薬上許容し得る投与形態に処方され
る。
容易に決定することができる。選択される投与方法に関
係なく、本発明の化合物は、製薬技術に知られている慣
用の方法によつて医薬上許容し得る投与形態に処方され
る。
化合物は錠剤、カプセル、ピル、粉剤または顆粒のよう
な経口的単位投与形態で投与することができる。化合物
はまた、坐剤またはブジーのような形態で直腸的または
膣的に投与することもできる。化合物はまた製薬技術に
おいて知られている形態を使用して非経口的（皮下的、
静脈内的または筋肉内的）に投与することもできる。化
合物はまた、直接病気におかされた場所に（例えば点眼
剤の形態でまたは吸入によつて）導入することができ
る。紅斑のようなAHR誘起の病気の治療に対しては、本
発明の化合物は、また軟膏、クリーム、ゲルなどの形態
で局処的に投与することができる。一般に、好適な投与
方法は経口的投与方法である。
な経口的単位投与形態で投与することができる。化合物
はまた、坐剤またはブジーのような形態で直腸的または
膣的に投与することもできる。化合物はまた製薬技術に
おいて知られている形態を使用して非経口的（皮下的、
静脈内的または筋肉内的）に投与することもできる。化
合物はまた、直接病気におかされた場所に（例えば点眼
剤の形態でまたは吸入によつて）導入することができ
る。紅斑のようなAHR誘起の病気の治療に対しては、本
発明の化合物は、また軟膏、クリーム、ゲルなどの形態
で局処的に投与することができる。一般に、好適な投与
方法は経口的投与方法である。
化合物の有効且つ非毒性量が治療に使用される。通常の
熟練した医師または獣医は病気の進行を防止または阻止
する抗AHR剤の有効量を容易に決定および処方すること
ができる。そのような場合、医師または獣医ははじめに
比較的低使用量を使用し次に最高の応答が得られるまで
投与量を増加する。
熟練した医師または獣医は病気の進行を防止または阻止
する抗AHR剤の有効量を容易に決定および処方すること
ができる。そのような場合、医師または獣医ははじめに
比較的低使用量を使用し次に最高の応答が得られるまで
投与量を増加する。
式(I)を有する本発明の化合物の初期使用量は普通経口
的に１日当り１０ｍｇ〜２ｇの好適には１日当り１〜４
回与えるようにしてまたは必要に応じて経口的に１投与
量当り１０〜５００ｍｇの範囲にある。他の投与形態を
使用する場合は、相当する投与量が用いられる。
的に１日当り１０ｍｇ〜２ｇの好適には１日当り１〜４
回与えるようにしてまたは必要に応じて経口的に１投与
量当り１０〜５００ｍｇの範囲にある。他の投与形態を
使用する場合は、相当する投与量が用いられる。
本発明の化合物はまた、NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ｃａ（Ｏ
Ｈ）2、ＮＨ4ＯＨ、置換されたアンモニウム塩、Ｌ−ア
ルギニン、コリン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような
無機および有機塩基を使用して容易に製造することので
きるような医薬上に許容し得る塩として投与することも
できる。
Ｈ）2、ＮＨ4ＯＨ、置換されたアンモニウム塩、Ｌ−ア
ルギニン、コリン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような
無機および有機塩基を使用して容易に製造することので
きるような医薬上に許容し得る塩として投与することも
できる。
式(I)の新規な化合物はフエニル環に融合した窒素含有
複素環式５員環のためにインドールの誘導体と称され
る。融合環は式(I′)の環系に示されるように１−位の
窒素原子から出発して時計の針と反対方向に番号がつけ
られる。
複素環式５員環のためにインドールの誘導体と称され
る。融合環は式(I′)の環系に示されるように１−位の
窒素原子から出発して時計の針と反対方向に番号がつけ
られる。
式(I)の範囲のある化合物はより有利な薬理学的効果を
有するために好適である。好適な化合物はＱが水素であ
る式(I)の化合物を包含する。より好適である式(I)の化
合物は次の化合物である。(1)５−メトキシ−３−（１
−メチルエトキシ）−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミドおよび(2)３−エトキシ−５−メトキシ−１−フエ
ニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミドである。これらの化合物の
中でもつとも好適な化合物は５−メトキシ−３−（１−
メチルエトキシ）−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミ
ドである。
有するために好適である。好適な化合物はＱが水素であ
る式(I)の化合物を包含する。より好適である式(I)の化
合物は次の化合物である。(1)５−メトキシ−３−（１
−メチルエトキシ）−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミドおよび(2)３−エトキシ−５−メトキシ−１−フエ
ニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミドである。これらの化合物の
中でもつとも好適な化合物は５−メトキシ−３−（１−
メチルエトキシ）−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミ
ドである。
１〜４個の炭素のアルキルはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチルまたはその異性形態である。
ル、ブチルまたはその異性形態である。
１〜１２個の炭素のアルキルメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニルなどでありそして１〜６個の炭素のアルキル
の異性形態を包含する。１〜６個の炭素のアルキルが好
適である。
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニルなどでありそして１〜６個の炭素のアルキル
の異性形態を包含する。１〜６個の炭素のアルキルが好
適である。
１〜１２個の炭素のアルコキシはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシなどでありそして１〜６個の炭素
のアルコキシの異性形態を包含する。１〜６個の炭素の
アルコキシが好適である。
プロポキシ、ブトキシなどでありそして１〜６個の炭素
のアルコキシの異性形態を包含する。１〜６個の炭素の
アルコキシが好適である。
置換されたフエニルは少なくとも１個の置換分特に１〜
４個の炭素のアルキル、１〜４個の炭素のアルコキシ、
ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、メル
カプト、１〜４個の炭素のアルキルチオ、メチレンジオ
キシまたはハロゲンのような１または２個の置換分を有
するフエニルである。
４個の炭素のアルキル、１〜４個の炭素のアルコキシ、
ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、メル
カプト、１〜４個の炭素のアルキルチオ、メチレンジオ
キシまたはハロゲンのような１または２個の置換分を有
するフエニルである。
置換アミノはモノ−またはジアルキルアミノ（式中、ア
ルキルは１〜４個の炭素を有す）である。
ルキルは１〜４個の炭素を有す）である。
ハロゲンが弗素、塩素、臭素、沃素またはトリフルオロ
メチルである。
メチルである。
本発明の化合物はスキームＩおよびIIに示されたように
して合成される。
して合成される。
一般にスキームＩに示されたような式(I)を有する化合
物は、式(III)（式中Ｒ１、Ｑ，Ｒ２およびＲ３は前述
した通りである）のインドール−２−カルボン酸を処理
することによつて製造される。
物は、式(III)（式中Ｒ１、Ｑ，Ｒ２およびＲ３は前述
した通りである）のインドール−２−カルボン酸を処理
することによつて製造される。
スキームVIにおいて示されたような式(IX)（式中Ｒ１、
ＱおよびＲ２は前述した通りであり、Ｒ３はアルコキシ
でありそしてＲ５はベンジルまたは１〜６個の炭素のア
ルキルである）の３−アルコキシエステルは文献におい
て知られている方法と同様な方法によつて製造すること
ができる。例えば、Ｈ．プリエニンガー等：Chem.Ber．
１０４巻１８６３頁（１９７１年）およびＪ．ガルン
等：J.Heterocylic Chem.１６巻２２１頁（１９７９
年）を参照されたい。
ＱおよびＲ２は前述した通りであり、Ｒ３はアルコキシ
でありそしてＲ５はベンジルまたは１〜６個の炭素のア
ルキルである）の３−アルコキシエステルは文献におい
て知られている方法と同様な方法によつて製造すること
ができる。例えば、Ｈ．プリエニンガー等：Chem.Ber．
１０４巻１８６３頁（１９７１年）およびＪ．ガルン
等：J.Heterocylic Chem.１６巻２２１頁（１９７９
年）を参照されたい。
もし式(IX)の化合物におけるＲ３がヒドロキシである場
合は、それは例えば当該技術に知られている条件と同様
な条件を使用して式Ｒ６Ｘ（式中Ｒ６は１〜６個の炭素
のアルキルまたはベンジルであり、そしてＸはハロゲ
ン、スルホネートなどである）の化合物で処理すること
によつて保護しなければならない。他のＲ１、Ｑ、Ｒ２
またはＲ３基の保護もまた、当業者によつて容易に理解
される。
合は、それは例えば当該技術に知られている条件と同様
な条件を使用して式Ｒ６Ｘ（式中Ｒ６は１〜６個の炭素
のアルキルまたはベンジルであり、そしてＸはハロゲ
ン、スルホネートなどである）の化合物で処理すること
によつて保護しなければならない。他のＲ１、Ｑ、Ｒ２
またはＲ３基の保護もまた、当業者によつて容易に理解
される。
次いで３−アルコキシは式(III)（Ｒ１、ＱおよびＲ２
は前述した通りであり、そしてＲ３はアルコキシであ
る）のカルボン酸に変換される。
は前述した通りであり、そしてＲ３はアルコキシであ
る）のカルボン酸に変換される。
変換は強塩基ＮａＯＨ、ＫＯＨなどまたはカリウム第３
ブトキシのような同様な有機塩基を使用し次いで酸性化
するような標準条件を使用して達成される（前述した文
献におけるＡ．ガルン等のインドール化学の同様な方法
を参照されたい）。
ブトキシのような同様な有機塩基を使用し次いで酸性化
するような標準条件を使用して達成される（前述した文
献におけるＡ．ガルン等のインドール化学の同様な方法
を参照されたい）。
更にＲ３がアミノまたは置換されたアミノであり、そし
てＲ１、ＱおよびＲ２が前述した通りである式(I)の化
合物の一般的製造はまた、スキームVIIに示したように
して達成することもできる。
てＲ１、ＱおよびＲ２が前述した通りである式(I)の化
合物の一般的製造はまた、スキームVIIに示したように
して達成することもできる。
即ち、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどのよう
な溶媒中の式（ＸＸ）（式中、Ｒ１、ＱおよびＲ２は前
述した通りである）の化合物および１〜４個の炭素のア
ルキルアルデヒドの混合物をシアノ硼水素化ナトリウム
で処理する。次に式（ＸXI）（式中Ｒ７およびＲ８は独
立して水素または１〜４個の炭素のアルキルであり、そ
してＲ１およびＱは前述した通りである）を有する得ら
れた化合物をＲ２ＣまたはＲ２Ｂｒ（式中Ｒ２は前述
した通りである）と反応せしめて式（IX）の化合物を得
る。このような式（IX）（式中Ｒ１、Ｑ、Ｒ２およびＲ
７およびＲ８は前述した通りである）の化合物は直接リ
チウムジイソプロピルアミンの存在下で式(II)の化合物
と直接結合せしめるかまたはスキームVIに示したように
処理し、更に場合によつては前述したスキームＩまたは
IIにおけるように処理する。
な溶媒中の式（ＸＸ）（式中、Ｒ１、ＱおよびＲ２は前
述した通りである）の化合物および１〜４個の炭素のア
ルキルアルデヒドの混合物をシアノ硼水素化ナトリウム
で処理する。次に式（ＸXI）（式中Ｒ７およびＲ８は独
立して水素または１〜４個の炭素のアルキルであり、そ
してＲ１およびＱは前述した通りである）を有する得ら
れた化合物をＲ２ＣまたはＲ２Ｂｒ（式中Ｒ２は前述
した通りである）と反応せしめて式（IX）の化合物を得
る。このような式（IX）（式中Ｒ１、Ｑ、Ｒ２およびＲ
７およびＲ８は前述した通りである）の化合物は直接リ
チウムジイソプロピルアミンの存在下で式(II)の化合物
と直接結合せしめるかまたはスキームVIに示したように
処理し、更に場合によつては前述したスキームＩまたは
IIにおけるように処理する。
Ｒ１が５−メトキシであり、そしてＱが水素である式
（ＸＸ）の化合物は既知でありそしてＳ．Ｖ．シマコフ
等〔Khim-Farm.Zh.１７巻１１８３頁（１９８３年）〕
によつて記載されている操作方法によつて製造される。
式（ＸＸ）の化合物におけるＲ１およびＱに対する他の
定義のものは同様な操作方法によつて製造することがで
きる。
（ＸＸ）の化合物は既知でありそしてＳ．Ｖ．シマコフ
等〔Khim-Farm.Zh.１７巻１１８３頁（１９８３年）〕
によつて記載されている操作方法によつて製造される。
式（ＸＸ）の化合物におけるＲ１およびＱに対する他の
定義のものは同様な操作方法によつて製造することがで
きる。
（ＸXI）の製造は一般に、還元アミノ化あとして知られ
ている操作方法によつて実施され、そして更に式（ＸX
I）の化合物を式（IX1）の化合物に変換する反応はウル
マン反応として知られている条件を有する反応に類似し
た反応である。
ている操作方法によつて実施され、そして更に式（ＸX
I）の化合物を式（IX1）の化合物に変換する反応はウル
マン反応として知られている条件を有する反応に類似し
た反応である。
また、Ｒ３がアルキルチオまたはアルキルスルホニルで
ある式(I)の化合物はスキームVIIIに示された方法によ
つて製造することができる。
ある式(I)の化合物はスキームVIIIに示された方法によ
つて製造することができる。
式（ＸＸＸ）（式中Ｒ１およびＱは前述した通りであ
る）の化合物を、既知方法、既知方法に類似した方法に
よつて製造するかまたは商業的に入手し、そしてスキー
ムVIIIの工程２として示されそしてウルマン反応として
知られている条件と同様な条件を使用してＲ２Ｂｒまた
はＲ２Ｃ（式中Ｒ２は前述した通りである）と反応さ
せる。次に、カルボン酸基を例えばＣＨ３Ｉとの反応に
よつて保護して式（ＸＸXII）（式中Ｒ１、ＱおよびＲ
２は前述した通りである）のエステルを形成させ、そし
て次にＪ．ツムスズコビツ〔J.Org.Chem.２９巻１７８
頁（１９６４年）〕によつて記載されている反応と同様
な反応で塩化チオニルと反応せしめて式（ＸＸＸIII）
（式中Ｒ１、ＱおよびＲ２は前述した通りである）のス
ルフイニルクロライドを得る。
る）の化合物を、既知方法、既知方法に類似した方法に
よつて製造するかまたは商業的に入手し、そしてスキー
ムVIIIの工程２として示されそしてウルマン反応として
知られている条件と同様な条件を使用してＲ２Ｂｒまた
はＲ２Ｃ（式中Ｒ２は前述した通りである）と反応さ
せる。次に、カルボン酸基を例えばＣＨ３Ｉとの反応に
よつて保護して式（ＸＸXII）（式中Ｒ１、ＱおよびＲ
２は前述した通りである）のエステルを形成させ、そし
て次にＪ．ツムスズコビツ〔J.Org.Chem.２９巻１７８
頁（１９６４年）〕によつて記載されている反応と同様
な反応で塩化チオニルと反応せしめて式（ＸＸＸIII）
（式中Ｒ１、ＱおよびＲ２は前述した通りである）のス
ルフイニルクロライドを得る。
式（ＸＸＸIII）の化合物をグリニヤール試薬またはア
ルキルカプレート試薬と反応せしめて式（ＸＸＸIV）
（式中Ｒ９は１〜４個の炭素のアルキル、フエニルまた
は置換されたフエニルである）のアルキルスルフイニル
またはフエニル−または置換されたフエニルスルフイニ
ルインドールを得る。次に式（ＸＸＸIV）のスルフイニ
ルインドールをトリフルオロ酢酸無水物および沃化ナト
リウムで還元せしめて式（IX）の化合物を得そして更に
反応せしめて式（IX２）の化合物を得る。再び、式（I
X）有する化合物を前述した種々な操作方法によつて５
−アミノテトラゾールと結合せしめて式(I)〔式中、Ｒ
３はＳＲ９は前述した通りである）でありそしてＲ１、
ＱおよびＲ２は前述した通りである〕の化合物を得る。
式(I)（式中Ｒ３はＲ９である）の化合物は勿論、更に
同様な反応に対して知られている条件と同様な条件を使
用して標準酸化試薬例えば過マンガン酸カリウム、メタ
クロロ過安息香酸などで処理して式(I4)（式中Ｒ９は前
述した通りである）の化合物を得る。式(I)（式中Ｒ３
は前述したような硫黄含有量である）の化合物の製造は
スキームVIIIに示される。
ルキルカプレート試薬と反応せしめて式（ＸＸＸIV）
（式中Ｒ９は１〜４個の炭素のアルキル、フエニルまた
は置換されたフエニルである）のアルキルスルフイニル
またはフエニル−または置換されたフエニルスルフイニ
ルインドールを得る。次に式（ＸＸＸIV）のスルフイニ
ルインドールをトリフルオロ酢酸無水物および沃化ナト
リウムで還元せしめて式（IX）の化合物を得そして更に
反応せしめて式（IX２）の化合物を得る。再び、式（I
X）有する化合物を前述した種々な操作方法によつて５
−アミノテトラゾールと結合せしめて式(I)〔式中、Ｒ
３はＳＲ９は前述した通りである）でありそしてＲ１、
ＱおよびＲ２は前述した通りである〕の化合物を得る。
式(I)（式中Ｒ３はＲ９である）の化合物は勿論、更に
同様な反応に対して知られている条件と同様な条件を使
用して標準酸化試薬例えば過マンガン酸カリウム、メタ
クロロ過安息香酸などで処理して式(I4)（式中Ｒ９は前
述した通りである）の化合物を得る。式(I)（式中Ｒ３
は前述したような硫黄含有量である）の化合物の製造は
スキームVIIIに示される。
特に、前述した方法は商業的に入手できる化合物または
Ｙ．ムラカミ等〔Synthesis７３８頁（１９８４年）〕
によつて記載された化合物で始める化合物（式中Ｒ１は
５−メトキシであり、Ｑは水素でありそしてＲ２はフエ
ニルまたはベンジルである）を包含する。
Ｙ．ムラカミ等〔Synthesis７３８頁（１９８４年）〕
によつて記載された化合物で始める化合物（式中Ｒ１は
５−メトキシであり、Ｑは水素でありそしてＲ２はフエ
ニルまたはベンジルである）を包含する。
式(III)の３−アルコキシカルボン酸は慣用の方法によ
つて精製することができるかまたは分離することなしに
スキームＩに示された工程に使用することができる。
つて精製することができるかまたは分離することなしに
スキームＩに示された工程に使用することができる。
この工程は当該技術において知られている方法によつて
例えばカツプリング剤の存在下において式(III)の３−
アルコキシカルボン酸を式(III)の５−アミノテトラゾ
ールと結合せしめることによつて達成される。このよう
な剤としては１，１′−カルボニルジイミダゾール、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドなどがある。スキームII
を参照されたい。スキームIIに示された工程に適当な溶
媒は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルムま
たはジクロロメタンである。式(I)の化合物の再結晶
は、種々な溶媒例えば単独またはＨ２Ｏと組み合わせた
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、水またはDMFお
よび水と組み合わせたアセトニトリル、アセトン、酢酸
エチル、単独または水と組み合わせたメタノール、水と
組み合わせた２−メトキシエタノール、水と組み合わせ
た２−プロパノールまたはDMFおよび水と組み合わせた
２−プロパノールにおいて達成することができる。
例えばカツプリング剤の存在下において式(III)の３−
アルコキシカルボン酸を式(III)の５−アミノテトラゾ
ールと結合せしめることによつて達成される。このよう
な剤としては１，１′−カルボニルジイミダゾール、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドなどがある。スキームII
を参照されたい。スキームIIに示された工程に適当な溶
媒は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルムま
たはジクロロメタンである。式(I)の化合物の再結晶
は、種々な溶媒例えば単独またはＨ２Ｏと組み合わせた
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、水またはDMFお
よび水と組み合わせたアセトニトリル、アセトン、酢酸
エチル、単独または水と組み合わせたメタノール、水と
組み合わせた２−メトキシエタノール、水と組み合わせ
た２−プロパノールまたはDMFおよび水と組み合わせた
２−プロパノールにおいて達成することができる。
本発明の方法に必要な出発物質は商業的に入手できる
し、または有機化学の技術において知られている方法に
よつて合成することができる。例えば式(III)（式中Ｒ
１、ＱおよびＲ２は水素であり、そしてＲ３がメトキシ
である）を有する酸中間体はＮ．Ｔ．モジー等〔J.Org.
Chem.３５巻２２２８頁（１９７０年）〕により、そし
て式(III)（式中Ｒ１およびＱは水素であり、Ｒ２はメ
チルである）を有する化合物のメチルエステルはフラン
ス特許第1,503,908号〔Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．７０巻３
７頁６５１頁（１９６９年）を参照されたい〕に記載さ
れている。同様に、式(III)（式中、Ｒ１はメトキシま
たは塩素であり、Ｑは水素であり、Ｒ２はフエニルまた
は４−メトキシフエニルでありそしてＲ３はヒドロキシ
である）を有する酸のエステルは、Ｐ．フリードランダ
ー等〔Chem.Ber.５５巻１５９７頁（１９２２年）〕に
よつて記載されている方法と同様な方法で製造すること
ができる。また、本発明の方法におけるプレカーサーと
して使用されるインドール化合物の酸の種々なエステル
は、Ｐ．Ｃ．ウンアングスト等〔Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２１巻７０９頁（１９８４年）〕
の教示より製造することができる。
し、または有機化学の技術において知られている方法に
よつて合成することができる。例えば式(III)（式中Ｒ
１、ＱおよびＲ２は水素であり、そしてＲ３がメトキシ
である）を有する酸中間体はＮ．Ｔ．モジー等〔J.Org.
Chem.３５巻２２２８頁（１９７０年）〕により、そし
て式(III)（式中Ｒ１およびＱは水素であり、Ｒ２はメ
チルである）を有する化合物のメチルエステルはフラン
ス特許第1,503,908号〔Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．７０巻３
７頁６５１頁（１９６９年）を参照されたい〕に記載さ
れている。同様に、式(III)（式中、Ｒ１はメトキシま
たは塩素であり、Ｑは水素であり、Ｒ２はフエニルまた
は４−メトキシフエニルでありそしてＲ３はヒドロキシ
である）を有する酸のエステルは、Ｐ．フリードランダ
ー等〔Chem.Ber.５５巻１５９７頁（１９２２年）〕に
よつて記載されている方法と同様な方法で製造すること
ができる。また、本発明の方法におけるプレカーサーと
して使用されるインドール化合物の酸の種々なエステル
は、Ｐ．Ｃ．ウンアングスト等〔Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２１巻７０９頁（１９８４年）〕
の教示より製造することができる。
ある状況下においては、上記方法における中間体のＮま
たはＯを既知の適当な保護基で保護することが必要であ
る。このような適当な酸素および窒素保護基の導入およ
び除去は有機化学の技術においてよく知られている。例
えば、(1)Ｊ．Ｆ．Ｗ．マツクオミエ編（１９７３年ニ
ユーヨーク）の「Protective Groups in Organic Chemi
stry」４３ｆｆ、９５ｆｆ頁、(2)有機化学の進歩３巻
１９１〜２８１頁（１９６３年）におけるＪ．Ｆ．Ｗ．
マツクオミエの発表、(3)有機化学の進歩３巻１５９〜
１９０頁（１９６３年）におけるＲ．Ａ．ボルソナスの
発表および(4)Chem.＆Ind．６０３頁（１９７９年）に
おけるＪ．Ｆ．Ｗ．マツクオミエの発表を参照された
い。
たはＯを既知の適当な保護基で保護することが必要であ
る。このような適当な酸素および窒素保護基の導入およ
び除去は有機化学の技術においてよく知られている。例
えば、(1)Ｊ．Ｆ．Ｗ．マツクオミエ編（１９７３年ニ
ユーヨーク）の「Protective Groups in Organic Chemi
stry」４３ｆｆ、９５ｆｆ頁、(2)有機化学の進歩３巻
１９１〜２８１頁（１９６３年）におけるＪ．Ｆ．Ｗ．
マツクオミエの発表、(3)有機化学の進歩３巻１５９〜
１９０頁（１９６３年）におけるＲ．Ａ．ボルソナスの
発表および(4)Chem.＆Ind．６０３頁（１９７９年）に
おけるＪ．Ｆ．Ｗ．マツクオミエの発表を参照された
い。
適当な酸素保護基の例としてはベンジル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、エトキシエチルなどである。Ｎ−Ｈ含有
部分の保護は本発明の化合物の製造に対して記載した若
干の方法に必要である。適当な窒素保護基はベンジル、
トリフエニルメチル、トリアルキルシリル、トリクロロ
エチルカルバメート、トリクロロエトキシカルボニル、
ビニルオキシカルバメートなどである。
メチルシリル、エトキシエチルなどである。Ｎ−Ｈ含有
部分の保護は本発明の化合物の製造に対して記載した若
干の方法に必要である。適当な窒素保護基はベンジル、
トリフエニルメチル、トリアルキルシリル、トリクロロ
エチルカルバメート、トリクロロエトキシカルボニル、
ビニルオキシカルバメートなどである。
ある状況下においては、一方を選択的に除去しそして他
方を残すことができるような非類似の保護基によつて２
個の異なる酸素を保護することが必要である。ベンジル
およびｔ−ブチルジメチルシリル基がこの方法に使用さ
れる。この場合は、何れか一方を他方の存在下で除去で
きる。ベンジルは接触水素添加分解によつて除去されそ
してｔ−ブチルジメチルシリルは例えばテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオライドとの反応によつて除去さ
れる。
方を残すことができるような非類似の保護基によつて２
個の異なる酸素を保護することが必要である。ベンジル
およびｔ−ブチルジメチルシリル基がこの方法に使用さ
れる。この場合は、何れか一方を他方の存在下で除去で
きる。ベンジルは接触水素添加分解によつて除去されそ
してｔ−ブチルジメチルシリルは例えばテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオライドとの反応によつて除去さ
れる。
本発明の化合物の製造について記載した方法において、
保護基の必要性は有機化学の技術分野で一般によく認識
され、従つて明確に示していないけれども適当な保護基
の使用はスキームの方法に包含されている。
保護基の必要性は有機化学の技術分野で一般によく認識
され、従つて明確に示していないけれども適当な保護基
の使用はスキームの方法に包含されている。
本明細書に記載した反応の生成物は抽出、蒸留、クロマ
トグラフイー処理などのような慣用の手段によつて単離
される。
トグラフイー処理などのような慣用の手段によつて単離
される。
前述した式(I)の化合物の塩は適当な塩基を化学量論的
当量の式(I)の酸インドール化合物と反応させてその医
薬上許容し得る塩を得ることによつて製造することがで
きる。
当量の式(I)の酸インドール化合物と反応させてその医
薬上許容し得る塩を得ることによつて製造することがで
きる。
本発明の化合物はまた、水和または溶媒和形態で存在す
ることもできる。
ることもできる。
本発明の方法を以下の代表的例によつて更に詳述する。
例２４〜２９、３４、３９および４０には式(I)の本発
明化合物の製法が記載され、その他の例には該化合物を
製造するための原料化合物の製法が示されている。
明化合物の製法が記載され、その他の例には該化合物を
製造するための原料化合物の製法が示されている。
例 １ ３−メトキシ−１−（フエニルメチル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸 窒素雰囲気下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍ
中の５０％水素化ナトリウム／鉱油4.6ｇ（0.096モ
ル）の混合物を氷浴中で冷却する。この攪拌混合物に４
５分にわたつてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍ
中の３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステル〔Ａ．ガルン、Ａ．マルクスおよびＡ．
カンプフ：J.Heterocyclic Chem.１６巻２２１頁（１９
７９年）〕19.5ｇ（0.089モル）の溶液を加える。混合
物を更に３０分攪拌しそしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１０ｍ中の臭化ベンジル11.6ｍ（16.7ｇ、0.09
8モル）の溶液を１５分にわたつて加える。氷浴を除い
て混合物を更に１６時間攪拌し、次いで氷水８００ｇに
加える。粗製エステル中間体をジクロロメタン（４×２
５０ｍ）で抽出することによつて除去する。合した有
機層を塩水（３×５００ｍ）で逆洗浄し、乾燥（無水
の硫酸ナトリウム）しそして蒸発させて３−メトキシ−
１−（フエニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸エチルエステルおよび少量のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの粗製残留物を得る。
ール−２−カルボン酸 窒素雰囲気下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍ
中の５０％水素化ナトリウム／鉱油4.6ｇ（0.096モ
ル）の混合物を氷浴中で冷却する。この攪拌混合物に４
５分にわたつてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍ
中の３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステル〔Ａ．ガルン、Ａ．マルクスおよびＡ．
カンプフ：J.Heterocyclic Chem.１６巻２２１頁（１９
７９年）〕19.5ｇ（0.089モル）の溶液を加える。混合
物を更に３０分攪拌しそしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１０ｍ中の臭化ベンジル11.6ｍ（16.7ｇ、0.09
8モル）の溶液を１５分にわたつて加える。氷浴を除い
て混合物を更に１６時間攪拌し、次いで氷水８００ｇに
加える。粗製エステル中間体をジクロロメタン（４×２
５０ｍ）で抽出することによつて除去する。合した有
機層を塩水（３×５００ｍ）で逆洗浄し、乾燥（無水
の硫酸ナトリウム）しそして蒸発させて３−メトキシ−
１−（フエニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸エチルエステルおよび少量のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの粗製残留物を得る。
前述した全体の粗製残留物をメタノール１８０ｍに溶
解しそして水１８０ｍ中の水酸化カリウム14.2ｇ（0.
25モル）の溶液で処理する。混合物を３時間攪拌環流
し、冷却し、約もとの容量の1/3に濃縮（回転蒸発器）
しそして水７５０ｍおよびジクロロメタン３００ｍ
の間に分配する。水性層を分離し、新しいジクロロメタ
ン（２×300ｍ）で洗浄し、過しそして氷中で冷却
する。4.0N塩酸で酸性にして粗製カルボン酸生成物を得
る。生成物を過しそして水で洗浄して最終生成物17.1
ｇ（収率６８％）を得る。酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶した試料は分析的に純粋である。融点１１５〜１１
７℃。
解しそして水１８０ｍ中の水酸化カリウム14.2ｇ（0.
25モル）の溶液で処理する。混合物を３時間攪拌環流
し、冷却し、約もとの容量の1/3に濃縮（回転蒸発器）
しそして水７５０ｍおよびジクロロメタン３００ｍ
の間に分配する。水性層を分離し、新しいジクロロメタ
ン（２×300ｍ）で洗浄し、過しそして氷中で冷却
する。4.0N塩酸で酸性にして粗製カルボン酸生成物を得
る。生成物を過しそして水で洗浄して最終生成物17.1
ｇ（収率６８％）を得る。酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶した試料は分析的に純粋である。融点１１５〜１１
７℃。
例 ２ １−ヘキシル−３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸 例１に記載した操作方法によつて、１−ブロモヘキサン
22.1ｇ（0.13モル）によるアルキル化により３−メトキ
シ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
〔Ａ．ガルン、Ａ．マルクスおよびＡ．カンプフ：J.He
terocyclic Chem.１６巻２２１頁（１９７９年）〕27.0
ｇ（0.12モル）から製造した。例１に記載したようにし
て粗製中間体１−ヘキシル−３−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル20.7ｇ（0.068
モル）を鹸化させて粗製のカルボン酸生成物14.1ｇ（収
率７５％）を得る。ヘキサンから数回再結晶した試料
は、分析的に純粋である。融点６５〜６７℃。
カルボン酸 例１に記載した操作方法によつて、１−ブロモヘキサン
22.1ｇ（0.13モル）によるアルキル化により３−メトキ
シ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
〔Ａ．ガルン、Ａ．マルクスおよびＡ．カンプフ：J.He
terocyclic Chem.１６巻２２１頁（１９７９年）〕27.0
ｇ（0.12モル）から製造した。例１に記載したようにし
て粗製中間体１−ヘキシル−３−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル20.7ｇ（0.068
モル）を鹸化させて粗製のカルボン酸生成物14.1ｇ（収
率７５％）を得る。ヘキサンから数回再結晶した試料
は、分析的に純粋である。融点６５〜６７℃。
例 ３ ３，５−ジメトキシ−１−フエニル−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸 アセトン１００ｍ中の３−ヒドロキシ−５−メトキシ
−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メ
チルエステル〔Ｐ．Ｃ．ウンアツグストおよびＭ．Ｅ．
カレサーズ：J.Heterocyclic Chem.２１巻７０９頁（１
９８４年）〕10.8ｇ（0.036モル）および無水の炭酸カ
リウム5.5ｇ（0.040モル）の混合物を硫酸ジメチル3.7
ｍ（4.9ｇ、0.039モル）で処理する。混合物を１６時
間攪拌および加熱還流し、冷却しそして過する。過
ケーキを新しいアセトンで数回洗浄し、そして合した
液を真空蒸発させて３，５−ジメトキシ−１−フエニル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの
粗製残留物を得る。
−２−カルボン酸 アセトン１００ｍ中の３−ヒドロキシ−５−メトキシ
−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メ
チルエステル〔Ｐ．Ｃ．ウンアツグストおよびＭ．Ｅ．
カレサーズ：J.Heterocyclic Chem.２１巻７０９頁（１
９８４年）〕10.8ｇ（0.036モル）および無水の炭酸カ
リウム5.5ｇ（0.040モル）の混合物を硫酸ジメチル3.7
ｍ（4.9ｇ、0.039モル）で処理する。混合物を１６時
間攪拌および加熱還流し、冷却しそして過する。過
ケーキを新しいアセトンで数回洗浄し、そして合した
液を真空蒸発させて３，５−ジメトキシ−１−フエニル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの
粗製残留物を得る。
前述した全体の粗製残留物を、例１に記載した操作方法
によつて水酸化カリウム6.3ｇ（0.11モル）で鹸化す
る。粗製カルボン酸9.8ｇ（収率９１％）が得られる。
水性アセトンから再結晶させて分析的に純粋なカルボン
酸生成物を得る。
によつて水酸化カリウム6.3ｇ（0.11モル）で鹸化す
る。粗製カルボン酸9.8ｇ（収率９１％）が得られる。
水性アセトンから再結晶させて分析的に純粋なカルボン
酸生成物を得る。
融点１５０℃（分解）。
例 ４ ３−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸 窒素雰囲気下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ｍ
中の５０％水素化ナトリウム／鉱油3.9ｇ（0.081モル）
の懸濁液を氷中で冷却しそして３−ヒドロキシ−１−フ
エニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエス
テル〔Ｐ．フリードランダーおよびＫ．クンツ：Chem.B
er.55巻1597頁（1922年）〕17.1ｇ（0.064モル）で９０
分にわたつて滴加処理する。混合物を氷中で更に１時間
攪拌し、硫酸ジメチル7.9ｍ（10.5ｇ、0.083モル）を
１５分にわたつて滴加し、氷浴を除いて攪拌を全体で６
５時間つづける。反応混合物を氷／水６００ｇに加え、
4.0Ｎ塩酸で酸性にしそしてジクロロメタン（４×２５
０ｍ）で抽出する。合した有機層を水（３×５００ｍ
）で洗浄し、乾燥（無水の硫酸ナトリウム）し、そし
て蒸発させて３−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸メチルエステルおよび少量の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの粗製残留物を得る。
カルボン酸 窒素雰囲気下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ｍ
中の５０％水素化ナトリウム／鉱油3.9ｇ（0.081モル）
の懸濁液を氷中で冷却しそして３−ヒドロキシ−１−フ
エニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエス
テル〔Ｐ．フリードランダーおよびＫ．クンツ：Chem.B
er.55巻1597頁（1922年）〕17.1ｇ（0.064モル）で９０
分にわたつて滴加処理する。混合物を氷中で更に１時間
攪拌し、硫酸ジメチル7.9ｍ（10.5ｇ、0.083モル）を
１５分にわたつて滴加し、氷浴を除いて攪拌を全体で６
５時間つづける。反応混合物を氷／水６００ｇに加え、
4.0Ｎ塩酸で酸性にしそしてジクロロメタン（４×２５
０ｍ）で抽出する。合した有機層を水（３×５００ｍ
）で洗浄し、乾燥（無水の硫酸ナトリウム）し、そし
て蒸発させて３−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸メチルエステルおよび少量の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの粗製残留物を得る。
前述した全体の粗製残留物を、例１に記載した操作方法
によつて水酸化カリウム11.4ｇ（0.20モル）で鹸化す
る。粗製カルボン酸生成物14.4ｇ（収率８４％）が得ら
れる。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した試料は分析
的に純粋である。融点１１５℃（分解）。
によつて水酸化カリウム11.4ｇ（0.20モル）で鹸化す
る。粗製カルボン酸生成物14.4ｇ（収率８４％）が得ら
れる。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した試料は分析
的に純粋である。融点１１５℃（分解）。
例 ５ １−フエニル−３−（フエニルメトキシ）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸メチルエステル 窒素雰囲気下のヘキサメチルホスホルアミド２０ｍ中
の５０％水素化ナトリウム／鉱油懸濁液1.2ｇ（0.025モ
ル）の混合物を、氷中で冷却しそしてヘキサメチルホス
ホルアミド２５ｍ中の３−ヒドロキシ−１−フエニル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
〔Ｐ．フリードランダーおよびＫ．クルツ：Chem.Ber.
５５巻１５９７頁（１９２２年）〕5.3ｇ（0.020モル）
の溶液で１５分かけて処理する。混合物を氷中で更に１
時間攪拌し、塩化ベンジル2.6ｍ（2.9ｇ、0.023モ
ル）を一度に加え、氷浴を除いて攪拌を全体で１８時間
つづける。反応混合物を氷／水２００ｇに加え、１時間
攪拌しそして沈殿した生成物を過しそして水で洗浄す
る。水性メタノールから再結晶させてエステル生成物3.
8ｇ（収率５４％）を得る。前述したように更に再結晶
させて分析的に純粋なエステルを得る。
ドール−２−カルボン酸メチルエステル 窒素雰囲気下のヘキサメチルホスホルアミド２０ｍ中
の５０％水素化ナトリウム／鉱油懸濁液1.2ｇ（0.025モ
ル）の混合物を、氷中で冷却しそしてヘキサメチルホス
ホルアミド２５ｍ中の３−ヒドロキシ−１−フエニル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
〔Ｐ．フリードランダーおよびＫ．クルツ：Chem.Ber.
５５巻１５９７頁（１９２２年）〕5.3ｇ（0.020モル）
の溶液で１５分かけて処理する。混合物を氷中で更に１
時間攪拌し、塩化ベンジル2.6ｍ（2.9ｇ、0.023モ
ル）を一度に加え、氷浴を除いて攪拌を全体で１８時間
つづける。反応混合物を氷／水２００ｇに加え、１時間
攪拌しそして沈殿した生成物を過しそして水で洗浄す
る。水性メタノールから再結晶させてエステル生成物3.
8ｇ（収率５４％）を得る。前述したように更に再結晶
させて分析的に純粋なエステルを得る。
融点１１７〜１１９℃。
例 ６ １−フエニル−３−（フエニルメトキシ）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸 窒素雰囲気下のジメチルスルホキシド２００ｍ中の例
５に記載したエステル11.9ｇ（0.033モル）の混合物を
カリウム第３ブトキシド7.4ｇ（0.066モル）で処理す
る。混合物を６５℃で２時間攪拌加熱し、冷却しそして
氷／水2.5ｋｇに加える。水性混合物を過しそして
液を氷中で冷却しそして6.0Ｎ塩酸で酸性化して粗製カ
ルボン酸生成物を沈殿させる。生成物を過しそして水
で洗浄して最終生成物9.7ｇ（収率８９％）を得る。酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させた試料は分析的に純
粋である。融点１４０〜１４２℃。
ドール−２−カルボン酸 窒素雰囲気下のジメチルスルホキシド２００ｍ中の例
５に記載したエステル11.9ｇ（0.033モル）の混合物を
カリウム第３ブトキシド7.4ｇ（0.066モル）で処理す
る。混合物を６５℃で２時間攪拌加熱し、冷却しそして
氷／水2.5ｋｇに加える。水性混合物を過しそして
液を氷中で冷却しそして6.0Ｎ塩酸で酸性化して粗製カ
ルボン酸生成物を沈殿させる。生成物を過しそして水
で洗浄して最終生成物9.7ｇ（収率８９％）を得る。酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させた試料は分析的に純
粋である。融点１４０〜１４２℃。
例 ７ ５−メトキシ−１−フエニル−３−（フエニルメトキ
シ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 アセトン２２５０ｍ中の３−ヒドロキシ−５−メトキ
シ−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
メチルエステル〔Ｐ．Ｃ．ウンアングストおよびＭ．
Ｅ．カレサー：J.Heterocyclic Chem.２１巻７０９頁
（１９８４年）〕１５５ｇ（0.52モル）、無水の炭酸カ
リウム83.0ｇ（0.60モル）および臭化ベンジル６８ｍ
（97.8ｇ、0.57モルの混合物を、２０時間攪拌還流す
る。混合物を冷却し、過しそして過ケーキを新しい
アセトンで数回洗浄する。合した液を真空蒸発させて
５−メトキシ−１−フエニル−３−（フエニルメトキ
シ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステ
ルの粗製残留物を得る。
シ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 アセトン２２５０ｍ中の３−ヒドロキシ−５−メトキ
シ−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
メチルエステル〔Ｐ．Ｃ．ウンアングストおよびＭ．
Ｅ．カレサー：J.Heterocyclic Chem.２１巻７０９頁
（１９８４年）〕１５５ｇ（0.52モル）、無水の炭酸カ
リウム83.0ｇ（0.60モル）および臭化ベンジル６８ｍ
（97.8ｇ、0.57モルの混合物を、２０時間攪拌還流す
る。混合物を冷却し、過しそして過ケーキを新しい
アセトンで数回洗浄する。合した液を真空蒸発させて
５−メトキシ−１−フエニル−３−（フエニルメトキ
シ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステ
ルの粗製残留物を得る。
前述した全体の粗製残留物をメタノール1.0に溶解す
る。溶液を水1.0中の水酸化カリウム８３ｇ（1.48モ
ル）で処理し、そしてこの混合物を３時間攪拌還流す
る。反応混合物を冷却させ、過しそして液を氷／水
7.0ｋｇに加える。水溶液を氷中で冷却しそして氷酢酸
で酸性にして粗製カルボン酸生成物を沈殿させる。生成
物を過しそして水で洗浄して最終生成物１７４ｇ（収
率８９％）を得る。水性アセトンから再結晶した試料は
分析的に純粋である。融点１２３℃（分解）。
る。溶液を水1.0中の水酸化カリウム８３ｇ（1.48モ
ル）で処理し、そしてこの混合物を３時間攪拌還流す
る。反応混合物を冷却させ、過しそして液を氷／水
7.0ｋｇに加える。水溶液を氷中で冷却しそして氷酢酸
で酸性にして粗製カルボン酸生成物を沈殿させる。生成
物を過しそして水で洗浄して最終生成物１７４ｇ（収
率８９％）を得る。水性アセトンから再結晶した試料は
分析的に純粋である。融点１２３℃（分解）。
例 ８ ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−１−フエ
ニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 窒素雰囲気下のジメチルスルホキシド１００ｍ中のカ
リウム第３ブトキシド24.8ｇ（0.22モル）の攪拌混合物
を、冷水浴中におく。ジメチルスルホキシド１００ｍ
中の３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル〔Ｐ．
Ｃ．ウンアングストおよびＭ．Ｅ．カレサー：J.Hetoro
cyclic Chem.２１巻７０９頁（１９８４年）〕44.6ｇ
（0.15モル）の溶液を３０分にわたつて加える。この混
合物を更に４５分攪拌しそして２−ブロモプロパン25.0
ｍ（32.8ｇ、0.27モル）を一度に添加する。冷却浴を
除いて混合物を室温で４５時間攪拌しそして次に氷水2.
5ｋｇに加える。粗製エステル中間体をジクロロメタン
（４×８００ｍ）で抽出することによつて除去する。
合した有機層を水（１×2.0）、５％水性重炭酸ナト
リウム（２×2.0）、および再び水（１×2.0）で洗
浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥する。真空蒸発させ
て５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−１−フ
エニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエス
テルの粗製残留物を得る。
ニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 窒素雰囲気下のジメチルスルホキシド１００ｍ中のカ
リウム第３ブトキシド24.8ｇ（0.22モル）の攪拌混合物
を、冷水浴中におく。ジメチルスルホキシド１００ｍ
中の３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル〔Ｐ．
Ｃ．ウンアングストおよびＭ．Ｅ．カレサー：J.Hetoro
cyclic Chem.２１巻７０９頁（１９８４年）〕44.6ｇ
（0.15モル）の溶液を３０分にわたつて加える。この混
合物を更に４５分攪拌しそして２−ブロモプロパン25.0
ｍ（32.8ｇ、0.27モル）を一度に添加する。冷却浴を
除いて混合物を室温で４５時間攪拌しそして次に氷水2.
5ｋｇに加える。粗製エステル中間体をジクロロメタン
（４×８００ｍ）で抽出することによつて除去する。
合した有機層を水（１×2.0）、５％水性重炭酸ナト
リウム（２×2.0）、および再び水（１×2.0）で洗
浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥する。真空蒸発させ
て５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−１−フ
エニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエス
テルの粗製残留物を得る。
前述した全体の粗製残留物をメタノール３００ｍに溶
解させそして溶液を水３００ｍ中の水酸化カリウム2
2.5ｇ（0.40モル）の溶液で処理する。混合物を３時間
攪拌還流し、冷却しそして回転蒸発器上で沈殿物が形成
しはじめるまで濃縮する。数時間放置した後、沈殿した
カルボン酸カリウム塩を過しそして冷アセトンで洗浄
する。固体を水８５０ｍおよびアセトン１４０ｍに
僅かな加温によつて溶解させる。この溶液を氷中で冷却
しそして氷酢酸１０ｍで処理して粗生成物を沈殿させ
る。固体を過しそして水で洗浄してカルボン酸生成物
33.4ｇ（収率６８％）を得る。水性メタノールから再結
晶した試料は分析的に純粋である。融点１１０℃（分
解）。
解させそして溶液を水３００ｍ中の水酸化カリウム2
2.5ｇ（0.40モル）の溶液で処理する。混合物を３時間
攪拌還流し、冷却しそして回転蒸発器上で沈殿物が形成
しはじめるまで濃縮する。数時間放置した後、沈殿した
カルボン酸カリウム塩を過しそして冷アセトンで洗浄
する。固体を水８５０ｍおよびアセトン１４０ｍに
僅かな加温によつて溶解させる。この溶液を氷中で冷却
しそして氷酢酸１０ｍで処理して粗生成物を沈殿させ
る。固体を過しそして水で洗浄してカルボン酸生成物
33.4ｇ（収率６８％）を得る。水性メタノールから再結
晶した試料は分析的に純粋である。融点１１０℃（分
解）。
例 ９ ３−エトキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸 例８に記載した操作方法によつて、硫酸ジエチル67.5ｍ
（79.4ｇ、0.51モル）でアルキル化することにより３
−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１−イン
ドール−２−カルボン酸メチルエステル30.0ｇ（0.10モ
ル）から製造する。
ンドール−２−カルボン酸 例８に記載した操作方法によつて、硫酸ジエチル67.5ｍ
（79.4ｇ、0.51モル）でアルキル化することにより３
−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１−イン
ドール−２−カルボン酸メチルエステル30.0ｇ（0.10モ
ル）から製造する。
粗製の３−エトキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル中間体
を例１に記載したように鹸化して粗製カルボン酸生成物
27.5ｇ（収率８８％）を得る。水性メタノールから数回
再結晶した試料は分析的に純粋である。融点１３０℃
（分解）。
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル中間体
を例１に記載したように鹸化して粗製カルボン酸生成物
27.5ｇ（収率８８％）を得る。水性メタノールから数回
再結晶した試料は分析的に純粋である。融点１３０℃
（分解）。
例 １０ ３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフエニル）−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸メチルエステル 合成順序の第１工程における２−（フエニルアミノ）安
息香酸の代りに２−（４−メトキシフエニルアミノ）安
息香酸を使用して３−ヒドロキシ−１−フエニル−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの製造に
ついて記載〔Ｐ．フリードランダーおよびＫ．クンツ：
Chem.Ber.５５巻１５９７頁（１９２２年）〕された多
工程操作方法と同様な方法で製造する。
−インドール−２−カルボン酸メチルエステル 合成順序の第１工程における２−（フエニルアミノ）安
息香酸の代りに２−（４−メトキシフエニルアミノ）安
息香酸を使用して３−ヒドロキシ−１−フエニル−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの製造に
ついて記載〔Ｐ．フリードランダーおよびＫ．クンツ：
Chem.Ber.５５巻１５９７頁（１９２２年）〕された多
工程操作方法と同様な方法で製造する。
最終インドール生成物を２−プロパノールから再結晶さ
せて分析的に純粋な生成物を得る。融点１５３〜１５５
℃ 例 １１ １−（４−メトキシフエニル）−３−（１−メチルエト
キシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエス
テル 例８に記載した操作方法によつて、２−ブロモプロパン
3.6ｍ（4.7ｇ、0.038モル）でアルキル化することに
より３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフエニル）−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル5.0
ｇ（0.017モル）から製造した。全体の反応混合物を水
に添加した後、沈殿物を過しそして水で洗浄して粗製
エステル生成物5.6ｇ（収率９５％）を得る。メタノー
ルから再結晶した試料は分析的に純粋である。
せて分析的に純粋な生成物を得る。融点１５３〜１５５
℃ 例 １１ １−（４−メトキシフエニル）−３−（１−メチルエト
キシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエス
テル 例８に記載した操作方法によつて、２−ブロモプロパン
3.6ｍ（4.7ｇ、0.038モル）でアルキル化することに
より３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフエニル）−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル5.0
ｇ（0.017モル）から製造した。全体の反応混合物を水
に添加した後、沈殿物を過しそして水で洗浄して粗製
エステル生成物5.6ｇ（収率９５％）を得る。メタノー
ルから再結晶した試料は分析的に純粋である。
融点１２９〜１３１℃。
例 １２ １−（４−メトキシフエニル）−３−（１−メチルエト
キシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 例７に記載した鹸化方法によつて、１−（４−メトキシ
フエニル）−３−（１−メチルエトキシ）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸メチルエステル5.0ｇ（0.015モ
ル）および水酸化カリウム12.0ｇ（0.20モル）から製造
する。粗製生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶させ
て分析的に純粋なカルボン酸生成物3.8ｇ（収率７８
％）を得る。融点１２９℃（分解）。
キシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 例７に記載した鹸化方法によつて、１−（４−メトキシ
フエニル）−３−（１−メチルエトキシ）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸メチルエステル5.0ｇ（0.015モ
ル）および水酸化カリウム12.0ｇ（0.20モル）から製造
する。粗製生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶させ
て分析的に純粋なカルボン酸生成物3.8ｇ（収率７８
％）を得る。融点１２９℃（分解）。
例 １３ ５−クロロ−３−ヒドロキシ−１−フエニル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸メチルエステル 合成順序の第１工程における２−（フエニルアミノ）安
息香酸の代りに５−クロロ−２−（フエニルアミノ）安
息香酸を使用して３−ヒドロキシ−１−フエニル−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの製造に
ついて記載〔Ｐ．フリードランダーおよびＫ．クンツ：
Chem.Ber５５巻１５９７頁（１９２２年）〕された多工
程方法と同様な方法で製造した。最終インドール生成物
を水性２−メトキシエタノールから再結晶させて分析的
に純粋な生成物を得る。融点１７０〜１７３℃。
ンドール−２−カルボン酸メチルエステル 合成順序の第１工程における２−（フエニルアミノ）安
息香酸の代りに５−クロロ−２−（フエニルアミノ）安
息香酸を使用して３−ヒドロキシ−１−フエニル−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの製造に
ついて記載〔Ｐ．フリードランダーおよびＫ．クンツ：
Chem.Ber５５巻１５９７頁（１９２２年）〕された多工
程方法と同様な方法で製造した。最終インドール生成物
を水性２−メトキシエタノールから再結晶させて分析的
に純粋な生成物を得る。融点１７０〜１７３℃。
例 １４ ５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−１−フエニ
ル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 例８に記載された操作方法によつて、２−ブロモプロパ
ン7.7ｍ（10.1ｇ、0.082モル）でアルキル化すること
により５−クロロ−３−ヒドロキシ−１−フエニル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル13.9ｇ
（0.046モル）から製造した。
ル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 例８に記載された操作方法によつて、２−ブロモプロパ
ン7.7ｍ（10.1ｇ、0.082モル）でアルキル化すること
により５−クロロ−３−ヒドロキシ−１−フエニル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル13.9ｇ
（0.046モル）から製造した。
粗製の５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−１−
フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエ
ステル中間体（14.8ｇ、0.043モル）を、例１に記載し
たように水酸化カリウム6.4ｇ（0.11モル）で鹸化させ
て粗製カルボン酸生成物10.2ｇ（収率７２％）を得る。
融点１２０℃（分解）。この物質を更に精製することな
く更に合成に使用する。
フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエ
ステル中間体（14.8ｇ、0.043モル）を、例１に記載し
たように水酸化カリウム6.4ｇ（0.11モル）で鹸化させ
て粗製カルボン酸生成物10.2ｇ（収率７２％）を得る。
融点１２０℃（分解）。この物質を更に精製することな
く更に合成に使用する。
例 １５ ３−メトキシ−１−ノニル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸 例１に記載された操作方法によつて、臭化ｎ−ノニル１
９ｍ（20.6ｇ、0.099モル）でアルキル化することに
より３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステル〔Ａ．ガルン、Ａ．マルクスおよびＡ．
カンプフ：J.Heterocyclic Chem.１６巻２２１頁（１９
７９年）20.0ｇ（0.091モル）から製造した。
ルボン酸 例１に記載された操作方法によつて、臭化ｎ−ノニル１
９ｍ（20.6ｇ、0.099モル）でアルキル化することに
より３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステル〔Ａ．ガルン、Ａ．マルクスおよびＡ．
カンプフ：J.Heterocyclic Chem.１６巻２２１頁（１９
７９年）20.0ｇ（0.091モル）から製造した。
粗製の３−メトキシ−１−ノニル−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸エチルエステルを例１に記載したように
鹸化せしめて粗製カルボン酸生成物18.0ｇ（収率６２
％）を得る。この物質を更に精製することなしに更に合
成に使用する。
２−カルボン酸エチルエステルを例１に記載したように
鹸化せしめて粗製カルボン酸生成物18.0ｇ（収率６２
％）を得る。この物質を更に精製することなしに更に合
成に使用する。
例 １６ ３−（１−メチルエトキシ）−１−フエニル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸 例８に記載された操作方法によつて、２−ブロモプロパ
ン5.9ｍ（7.7、0.063モル）でアルキル化することに
より３−ヒドロキシ−１−フエニル−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸メチルエステル〔Ｐ．フリードランダ
ーおよびＫ．クンツ：Chem.Ber.５５巻１５９７頁（１
９２２年）〕9.5ｇ（0.036モル）から製造した。
ンドール−２−カルボン酸 例８に記載された操作方法によつて、２−ブロモプロパ
ン5.9ｍ（7.7、0.063モル）でアルキル化することに
より３−ヒドロキシ−１−フエニル−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸メチルエステル〔Ｐ．フリードランダ
ーおよびＫ．クンツ：Chem.Ber.５５巻１５９７頁（１
９２２年）〕9.5ｇ（0.036モル）から製造した。
粗製の３−（１−メチルエトキシ）−１−フエニル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル中間体
を例１に記載したように鹸化せしめて粗製カルボン酸生
成物8.3ｇ（収率７９％）を得る。融点１００℃（分
解）。この物質を更に精製することなしに更に合成に使
用する。
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル中間体
を例１に記載したように鹸化せしめて粗製カルボン酸生
成物8.3ｇ（収率７９％）を得る。融点１００℃（分
解）。この物質を更に精製することなしに更に合成に使
用する。
例 １７ ５−メトキシ−３−（ｎ−ノニルオキシ）−１−フエニ
ル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 例７に記載された操作方法によつて、臭化ｎ−ノニル１
４ｍ（15.2ｇ、0.073モル）でアルキル化することに
より３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル〔Ｐ．
Ｃ．ウンアングストおよびＭ．Ｅ．カレサーJ.Heterocy
clic Chem.２１巻７０９頁（１９８４年）20.0ｇ（0.06
7モル）から製造した。
ル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 例７に記載された操作方法によつて、臭化ｎ−ノニル１
４ｍ（15.2ｇ、0.073モル）でアルキル化することに
より３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル〔Ｐ．
Ｃ．ウンアングストおよびＭ．Ｅ．カレサーJ.Heterocy
clic Chem.２１巻７０９頁（１９８４年）20.0ｇ（0.06
7モル）から製造した。
粗製の５−メトキシ−（ｎ−ノニルオキシ）−１−フエ
ニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステ
ル中間体の試料を例６に記載したようにして鹸化（鹸化
を２５℃で１８時間実施する以外）して粗製カルボン酸
生成物0.35ｇ（収率３６％）を得る。融点８１〜８４
℃。この物質を更に精製することなしに更に合成に使用
する。
ニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステ
ル中間体の試料を例６に記載したようにして鹸化（鹸化
を２５℃で１８時間実施する以外）して粗製カルボン酸
生成物0.35ｇ（収率３６％）を得る。融点８１〜８４
℃。この物質を更に精製することなしに更に合成に使用
する。
例 １８ ３−（ｎ−ドデシルオキシ）−５−メトキシ−１−フエ
ニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 例８に記載された操作方法によつて、ｎ−ドデシルｐ−
トルエン−スルホネート〔Ｃ．Ｓ．マーベルおよびＶ．
Ｃ．セケラ：Organic Syntheses Coll.３巻３６６頁〕1
2.6ｇ（0.037モル）でアルキル化することにより３−ヒ
ドロキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸メチルエステル〔Ｐ．Ｃ．ウンア
ングストおよびＭ．Ｅ．カレサー：J.Heterocyclic Che
m.２１巻７０９頁（１９８４年）10.0ｇ（0.034モル）
から製造した。
ニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 例８に記載された操作方法によつて、ｎ−ドデシルｐ−
トルエン−スルホネート〔Ｃ．Ｓ．マーベルおよびＶ．
Ｃ．セケラ：Organic Syntheses Coll.３巻３６６頁〕1
2.6ｇ（0.037モル）でアルキル化することにより３−ヒ
ドロキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸メチルエステル〔Ｐ．Ｃ．ウンア
ングストおよびＭ．Ｅ．カレサー：J.Heterocyclic Che
m.２１巻７０９頁（１９８４年）10.0ｇ（0.034モル）
から製造した。
粗製の３−（ｎ−ドデシルオキシ）−５−メトキシ−１
−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
エステル中間体の試料1.0ｇ（0.0022モル）を例６に記
載したようにして鹸化（反応を２５℃で２１時間実施す
る以外）して粗製のカルボン酸生成物0.38ｇ（収率３９
％）を得る。融点８５〜８７℃。この物質を更に精製す
ることなしに更に合成に使用する。
−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
エステル中間体の試料1.0ｇ（0.0022モル）を例６に記
載したようにして鹸化（反応を２５℃で２１時間実施す
る以外）して粗製のカルボン酸生成物0.38ｇ（収率３９
％）を得る。融点８５〜８７℃。この物質を更に精製す
ることなしに更に合成に使用する。
例 １９ ２−〔（カルボキシメチル）メチルアミノ〕５−メトキ
シ安息香酸 水２２０ｍ中の２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸の
カリウム塩（２−プロパノール中のもとのカルボン酸の
溶液を過剰のメタノール生成物水酸化カリウムで処理す
ることによつて製造）２４４ｇ（0.91モル）、Ｎ−メチ
ルグリシンのカリウム塩（前述したようにして製造）１
９６ｇ（1.54モル）、無水の炭酸カリウム１３ｇ（0.82
モル）および銅粉0.66ｇ（0.01モル）の混合物を、５時
間攪拌還流する。混合物を冷却し、氷／水4.0ｋｇに加
えそして濃塩酸で酸性にして粗生成物を沈殿させる。固
体を過しそして水で洗浄してカルボン酸生成物１８６
ｇ（収率８６％）を得る。水性２−メトキシエタノール
から再結晶した試料は分析的に純粋である。融点１９６
℃（分解）。
シ安息香酸 水２２０ｍ中の２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸の
カリウム塩（２−プロパノール中のもとのカルボン酸の
溶液を過剰のメタノール生成物水酸化カリウムで処理す
ることによつて製造）２４４ｇ（0.91モル）、Ｎ−メチ
ルグリシンのカリウム塩（前述したようにして製造）１
９６ｇ（1.54モル）、無水の炭酸カリウム１３ｇ（0.82
モル）および銅粉0.66ｇ（0.01モル）の混合物を、５時
間攪拌還流する。混合物を冷却し、氷／水4.0ｋｇに加
えそして濃塩酸で酸性にして粗生成物を沈殿させる。固
体を過しそして水で洗浄してカルボン酸生成物１８６
ｇ（収率８６％）を得る。水性２−メトキシエタノール
から再結晶した試料は分析的に純粋である。融点１９６
℃（分解）。
例 ２０ ２−〔（カルボキシメチル）メチルアミノ〕−５−メト
キシ安息香酸ジメチルエステル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.0中の２−〔（カル
ボキシメチル）メチルアミノ〕−５−メトキシ安息香酸
１８６ｇ（0.78モル）の混合物を攪拌しそして水酸化ナ
トリウム（62.2ｇ、1.56モル）の２５％水溶液で処理す
る。混合物を更に２０分攪拌し、そしてヨードメタン１
３９ｍ（３１６ｇ、2.22モル）を一度に加える。１６
時間攪拌した後、混合物を氷／水4.0ｋｇに加えそして
エステル生成物をジクロロメタン（４×1.5）で抽出
することによつて除去する。合した有機層を水（１×2.
0）、飽和水性重炭酸ナトリウム（３×2.0）そして
再び水で洗浄し、乾燥（無水の硫酸ナトリウム）しそし
て蒸発する。粗製ジエステル残留物（若干の残留N,N−
ジメチルホルムアミドを含有する）を環化させて更に精
製することなしに相当するインドールを得る。
キシ安息香酸ジメチルエステル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.0中の２−〔（カル
ボキシメチル）メチルアミノ〕−５−メトキシ安息香酸
１８６ｇ（0.78モル）の混合物を攪拌しそして水酸化ナ
トリウム（62.2ｇ、1.56モル）の２５％水溶液で処理す
る。混合物を更に２０分攪拌し、そしてヨードメタン１
３９ｍ（３１６ｇ、2.22モル）を一度に加える。１６
時間攪拌した後、混合物を氷／水4.0ｋｇに加えそして
エステル生成物をジクロロメタン（４×1.5）で抽出
することによつて除去する。合した有機層を水（１×2.
0）、飽和水性重炭酸ナトリウム（３×2.0）そして
再び水で洗浄し、乾燥（無水の硫酸ナトリウム）しそし
て蒸発する。粗製ジエステル残留物（若干の残留N,N−
ジメチルホルムアミドを含有する）を環化させて更に精
製することなしに相当するインドールを得る。
例 ２１ ３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸メチルエステル 例２０に記載した全体の粗製ジエステル残留物を窒素雰
囲気下でメタノール1.0に溶解させる。この攪拌混合
物にナトリウムメトキシド54.6ｇ（1.01モル）を一度に
添加する。混合物を３時間攪拌還流し、冷却し、氷／水
4.0ｋｇに加えそして氷酢酸で酸性にして生成物を沈殿
させる。固体を過しそして水で洗浄してインドール生
成物71.7ｇ（収率３９％）を得る。水性メタノールから
再結晶した試料は水和の水0.25モルを含有する分析的に
純粋なものである。融点１０３〜１０５℃。
ンドール−２−カルボン酸メチルエステル 例２０に記載した全体の粗製ジエステル残留物を窒素雰
囲気下でメタノール1.0に溶解させる。この攪拌混合
物にナトリウムメトキシド54.6ｇ（1.01モル）を一度に
添加する。混合物を３時間攪拌還流し、冷却し、氷／水
4.0ｋｇに加えそして氷酢酸で酸性にして生成物を沈殿
させる。固体を過しそして水で洗浄してインドール生
成物71.7ｇ（収率３９％）を得る。水性メタノールから
再結晶した試料は水和の水0.25モルを含有する分析的に
純粋なものである。融点１０３〜１０５℃。
例 ２２ ５−メトキシ−１−メチル−３−（１−メチルエトキ
シ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステ
ル 例８に記載された方法によつて、２−ブロモプロパン2
7.8ｍ（(36.3ｇ、0.30モル）アルキル化することによ
り、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸メチルエステル69.6ｇ
（0.30モル）から製造した。全体の反応混合物を水に添
加した後、沈殿物を過しそして水で洗浄して粗製エス
テル生成物４５ｇ（収率５５％）を得る。水性メタノー
ルから再結晶した試料は分析的に純粋である。融点８７
〜８９℃。
シ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステ
ル 例８に記載された方法によつて、２−ブロモプロパン2
7.8ｍ（(36.3ｇ、0.30モル）アルキル化することによ
り、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸メチルエステル69.6ｇ
（0.30モル）から製造した。全体の反応混合物を水に添
加した後、沈殿物を過しそして水で洗浄して粗製エス
テル生成物４５ｇ（収率５５％）を得る。水性メタノー
ルから再結晶した試料は分析的に純粋である。融点８７
〜８９℃。
例 ２３ ５−メトキシ−１−メチル−３−（１−メチルエトキ
シ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 例７に記載された鹸化操作方法によつて、５−メトキシ
−１−メチル−３−（１−メチルエトキシ）−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸メチルエステル41.2ｇ（0.15
モル）および水酸化カリウム16.7ｇ（0.30モル）から製
造した。粗製酸生成物は18.3ｇ（収率４７％）である。
水性２−メトキシエタノールから再結晶した試料は、分
析的に純粋である。融点１１０〜１１２℃。
シ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 例７に記載された鹸化操作方法によつて、５−メトキシ
−１−メチル−３−（１−メチルエトキシ）−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸メチルエステル41.2ｇ（0.15
モル）および水酸化カリウム16.7ｇ（0.30モル）から製
造した。粗製酸生成物は18.3ｇ（収率４７％）である。
水性２−メトキシエタノールから再結晶した試料は、分
析的に純粋である。融点１１０〜１１２℃。
例２４ （操作方法Ａ） ３−メトキシ−１−（フエニルメチル）−Ｎ−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キサミド N,N−ジメチルホルムアミド１５ｍ中の３−メトキシ
−１−（フエニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸3.0ｇ（0.011モル）および1,1′−カルボニル
ジイミダゾール3.7ｇ（0.023モル）の混合物を窒素雰囲
気下において水蒸気浴上で２０分攪拌加熱する。混合物
を冷却し、５−アミノテトラゾール−水和物1.3ｇ（0.0
13モル）を加えそして加熱を更に２０分つづける。冷却
した反応混合物を氷／水１５０ｇに加える。4.0Ｎ塩酸
で酸性化してカルバモイルテトラゾール生成物を得る。
この粗生成物を過し、水で洗浄しそして２−メトキシ
エタノール／水から再結晶させて分析的に純粋な生成物
を得る。融点２３０℃（分解）の生成物2.3ｇ（収率６
３％）が得られる。
トラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キサミド N,N−ジメチルホルムアミド１５ｍ中の３−メトキシ
−１−（フエニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸3.0ｇ（0.011モル）および1,1′−カルボニル
ジイミダゾール3.7ｇ（0.023モル）の混合物を窒素雰囲
気下において水蒸気浴上で２０分攪拌加熱する。混合物
を冷却し、５−アミノテトラゾール−水和物1.3ｇ（0.0
13モル）を加えそして加熱を更に２０分つづける。冷却
した反応混合物を氷／水１５０ｇに加える。4.0Ｎ塩酸
で酸性化してカルバモイルテトラゾール生成物を得る。
この粗生成物を過し、水で洗浄しそして２−メトキシ
エタノール／水から再結晶させて分析的に純粋な生成物
を得る。融点２３０℃（分解）の生成物2.3ｇ（収率６
３％）が得られる。
例２５ （操作方法Ｂ） ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−１−フエ
ニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミド アセトニトリル３７５ｍ中の５−メトキシ−３−（１
−メチルエトキシ）−１−フエニル−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸20.0ｇ（.062モル）および1,1′−カ
ルボニルジイミダゾール11.3ｇ（0.070モル）の混合物
を窒素雰囲気下で９０分攪拌還流する。混合物を冷却し
そして無水の５−アミノテトラゾール6.2ｇ（0.073モ
ル）を加え次いでトリエチルアミン20.6ｍ（１５ｇ、
0.15モル）を加える。更に１６時間攪拌還流した後、混
合物を冷却し、氷／水1.5ｋｇに加えそして氷酢酸で酸
性化する。沈殿した生成物を過しそして水で洗浄す
る。水性アセトニトリルから再結晶せしめて分析的に純
粋なカルバモイルテトラゾール生成物19.0ｇ（収率７９
％）を得る。
ニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミド アセトニトリル３７５ｍ中の５−メトキシ−３−（１
−メチルエトキシ）−１−フエニル−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸20.0ｇ（.062モル）および1,1′−カ
ルボニルジイミダゾール11.3ｇ（0.070モル）の混合物
を窒素雰囲気下で９０分攪拌還流する。混合物を冷却し
そして無水の５−アミノテトラゾール6.2ｇ（0.073モ
ル）を加え次いでトリエチルアミン20.6ｍ（１５ｇ、
0.15モル）を加える。更に１６時間攪拌還流した後、混
合物を冷却し、氷／水1.5ｋｇに加えそして氷酢酸で酸
性化する。沈殿した生成物を過しそして水で洗浄す
る。水性アセトニトリルから再結晶せしめて分析的に純
粋なカルバモイルテトラゾール生成物19.0ｇ（収率７９
％）を得る。
更に前述した操作方法ＡまたはＢに類似した方法によつ
て次の式(I)の化合物を製造することができる。
て次の式(I)の化合物を製造することができる。
３−メトキシ−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１
Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、融点２３５℃
（分解）、 ３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、融
点２４０℃（分解）、 １−ヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
融点２１０℃（分解）、 ３−メトキシ−１−ノニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、融
点１９９〜２００℃、 ３−メトキシ−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
融点２１５℃（分解）、 １−フエニル−３−（フエニルメトキシ）−Ｎ−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキサミド、融点２０８℃（分解）、 ３−（１−メチルエトキシ）−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキサミド、融点２０３〜２０５℃、 １−（４−メトキシフエニル）−３−（１−メチルエト
キシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキサミド、融点１６６℃（分
解）、 ５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−１−フエニ
ル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボキサミド、融点２２８℃（分解）、 ５−メトキシ−１−メチル−３−（１−メチルエトキ
シ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミド、融点２２２〜２２５℃、 3,5−ジメトキシ１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミ
ド、融点２２０℃（分解）、 ３−エトキシ−５−メトキシ１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキサミド、融点２２６℃（分解）、 ５−メトキシ−１−フエニル−３−（フエニルメトキ
シ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミド、融点２１２℃（分解）、 ５−メトキシ−３−（ｎ−ノニルオキシ）−１−フエニ
ル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボキサミド、融点２０３〜２０４℃、 ３−（ｎ−ドデシルオキシ）−５−メトキシ−１−フエ
ニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミド、融点１８５〜１８６℃、 例 ２６ ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−１−フエ
ニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミド、Ｌ−アルギネート塩 メタノール４０ｍ中の５−メトキシ−３−（１−メチ
ルエトキシ）−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド2.
76ｇ（0.007モル）の懸濁液を水蒸気浴上で加温し、そ
して最小量の熱水ずに溶解したＬ−アルギニン1.22ｇ
（0.007モル）の溶液で処理する。混合物を殆んど一相
になるまで熟成しそして熱時過する。室温で冷却して
アルギニン塩生成物の沈殿を得る。固体を過しそして
冷アセトンで数回洗浄して水和水0.50モルを含有する分
析的に純粋なアルギニン塩2.77ｇ（収率７０％）を得
る。融点２１８℃（分解）。
Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、融点２３５℃
（分解）、 ３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、融
点２４０℃（分解）、 １−ヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
融点２１０℃（分解）、 ３−メトキシ−１−ノニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、融
点１９９〜２００℃、 ３−メトキシ−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
融点２１５℃（分解）、 １−フエニル−３−（フエニルメトキシ）−Ｎ−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキサミド、融点２０８℃（分解）、 ３−（１−メチルエトキシ）−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキサミド、融点２０３〜２０５℃、 １−（４−メトキシフエニル）−３−（１−メチルエト
キシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキサミド、融点１６６℃（分
解）、 ５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−１−フエニ
ル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボキサミド、融点２２８℃（分解）、 ５−メトキシ−１−メチル−３−（１−メチルエトキ
シ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミド、融点２２２〜２２５℃、 3,5−ジメトキシ１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミ
ド、融点２２０℃（分解）、 ３−エトキシ−５−メトキシ１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキサミド、融点２２６℃（分解）、 ５−メトキシ−１−フエニル−３−（フエニルメトキ
シ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミド、融点２１２℃（分解）、 ５−メトキシ−３−（ｎ−ノニルオキシ）−１−フエニ
ル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボキサミド、融点２０３〜２０４℃、 ３−（ｎ−ドデシルオキシ）−５−メトキシ−１−フエ
ニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミド、融点１８５〜１８６℃、 例 ２６ ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−１−フエ
ニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミド、Ｌ−アルギネート塩 メタノール４０ｍ中の５−メトキシ−３−（１−メチ
ルエトキシ）−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド2.
76ｇ（0.007モル）の懸濁液を水蒸気浴上で加温し、そ
して最小量の熱水ずに溶解したＬ−アルギニン1.22ｇ
（0.007モル）の溶液で処理する。混合物を殆んど一相
になるまで熟成しそして熱時過する。室温で冷却して
アルギニン塩生成物の沈殿を得る。固体を過しそして
冷アセトンで数回洗浄して水和水0.50モルを含有する分
析的に純粋なアルギニン塩2.77ｇ（収率７０％）を得
る。融点２１８℃（分解）。
例 ２７ ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−１−フエ
ニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミドナトリウム塩 メタノール１７５ｍ中の５−メトキシ−３−（１−メ
チルエトキシ）−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
7.85ｇ（0.020モル）の懸濁液を水蒸気浴上で加温しそ
して2.0Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10.0ｍで処理す
る。混合物を数分熟成し、熱時過し、冷却しそして蒸
発させる。残留物を５０％アセトン／メタノール中に数
回再溶解および再蒸発させる。水和水1.0当量を含有す
る分析的に純粋な無定形のナトリウム塩生成物7.5ｇ
（収率９０％）が得られる。融点２０５℃（分解）。
ニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミドナトリウム塩 メタノール１７５ｍ中の５−メトキシ−３−（１−メ
チルエトキシ）−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
7.85ｇ（0.020モル）の懸濁液を水蒸気浴上で加温しそ
して2.0Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10.0ｍで処理す
る。混合物を数分熟成し、熱時過し、冷却しそして蒸
発させる。残留物を５０％アセトン／メタノール中に数
回再溶解および再蒸発させる。水和水1.0当量を含有す
る分析的に純粋な無定形のナトリウム塩生成物7.5ｇ
（収率９０％）が得られる。融点２０５℃（分解）。
例 ２８ ３−エトキシ−５−メトキシ−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキサミドＬ−アルギネート塩 例２６に記載された操作方法によつて（溶媒はメタノー
ルではなくてエタノールである場合を除いて）、３−エ
トキシ−５−メトキシ−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
サミド2.8ｇ（0.0074モル）およびＬ−アルギニン1.3ｇ
（0.0075モル）から製造した。水和水1.0当量を含有す
る分析的に純粋なアルギニン塩生成物2.6ｇ（収率６３
％）が得られる。融点１６５℃（分解）。
−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキサミドＬ−アルギネート塩 例２６に記載された操作方法によつて（溶媒はメタノー
ルではなくてエタノールである場合を除いて）、３−エ
トキシ−５−メトキシ−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
サミド2.8ｇ（0.0074モル）およびＬ−アルギニン1.3ｇ
（0.0075モル）から製造した。水和水1.0当量を含有す
る分析的に純粋なアルギニン塩生成物2.6ｇ（収率６３
％）が得られる。融点１６５℃（分解）。
例 ２９ ３−エトキシ−５−メトキシ−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキサミドナトリウム塩 例２７に記載した方法によつて３−エトキシ−５−メト
キシ−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド7.57ｇ（0.
020モル）および2.0Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10.0ｍ
から製造した。水和水0.50当量を含有する分析的に純粋
な無定形のナトリウム塩生成物7.27ｇ（収率９１％）が
得られる。融点１９５℃（分解）。
−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキサミドナトリウム塩 例２７に記載した方法によつて３−エトキシ−５−メト
キシ−１−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド7.57ｇ（0.
020モル）および2.0Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10.0ｍ
から製造した。水和水0.50当量を含有する分析的に純粋
な無定形のナトリウム塩生成物7.27ｇ（収率９１％）が
得られる。融点１９５℃（分解）。
例 ３０ ２−〔（シアノメチル）フエニルアミノ〕−５−メトキ
シ安息香酸メチルエステル アセトニトリル２００ｍ中の２−〔（シアノメチル）
フエニルアミノ〕−５−メトキシ安息香酸〔Ｐ．Ｃ．ウ
ンアングストおよびＭ．Ｅ．カレサー：J.Heterocyclic
Chem.２１巻７０９頁（１９７４年）〕7.1ｇ（0.025モ
ル）、無水の炭酸カリウム4.0ｇ（0.029モル）および硫
酸ジメチル3.0ｍ（4.0ｇ、0.032モル）の混合物を２
４時間攪拌還流する。混合物を冷却しそして過し、そ
して、過ケーキを新しいアセトニトリルで数回洗浄す
る。合した液を蒸発させて油状物を得、これを室温で
放置することによつて結晶化させる。水性メタノールか
ら再結晶させてエステル生成物5.1ｇ（収率６８％）を
得る。前述したように再結晶化した試料は分析的に純粋
である。融点１０７〜１０９℃。
シ安息香酸メチルエステル アセトニトリル２００ｍ中の２−〔（シアノメチル）
フエニルアミノ〕−５−メトキシ安息香酸〔Ｐ．Ｃ．ウ
ンアングストおよびＭ．Ｅ．カレサー：J.Heterocyclic
Chem.２１巻７０９頁（１９７４年）〕7.1ｇ（0.025モ
ル）、無水の炭酸カリウム4.0ｇ（0.029モル）および硫
酸ジメチル3.0ｍ（4.0ｇ、0.032モル）の混合物を２
４時間攪拌還流する。混合物を冷却しそして過し、そ
して、過ケーキを新しいアセトニトリルで数回洗浄す
る。合した液を蒸発させて油状物を得、これを室温で
放置することによつて結晶化させる。水性メタノールか
ら再結晶させてエステル生成物5.1ｇ（収率６８％）を
得る。前述したように再結晶化した試料は分析的に純粋
である。融点１０７〜１０９℃。
例 ３１ ３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−
インドール−２−カルボニトリル 窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン２００ｍ中のカリ
ウム第３ブトキシド8.4ｇ（0.075モル）の混合物を攪拌
しそして氷浴中で冷却する。テトラヒドロフラン１５０
ｍ中の２〔（シアノメチル）フエニルアミノ〕５−メ
トキシ安息香酸メチルエステル13.7ｇ（0.046モル）の
溶液を２時間にわたつて加え、氷浴を除去しそして混合
物を更に４２時間攪拌する。全体の反応混合物を氷／水
1.1ｋｇに加えそして氷酢酸12.0ｍで酸性にして粗生
成物を沈殿させる。固体を過し、水で洗浄しそして水
性メタノールから再結晶させてニトリル生成物10.3ｇ
（収率８４％）を得る。前述したようい再結晶化せしめ
た試料は分析的に純粋である。融点１８２℃（分解）。
インドール−２−カルボニトリル 窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン２００ｍ中のカリ
ウム第３ブトキシド8.4ｇ（0.075モル）の混合物を攪拌
しそして氷浴中で冷却する。テトラヒドロフラン１５０
ｍ中の２〔（シアノメチル）フエニルアミノ〕５−メ
トキシ安息香酸メチルエステル13.7ｇ（0.046モル）の
溶液を２時間にわたつて加え、氷浴を除去しそして混合
物を更に４２時間攪拌する。全体の反応混合物を氷／水
1.1ｋｇに加えそして氷酢酸12.0ｍで酸性にして粗生
成物を沈殿させる。固体を過し、水で洗浄しそして水
性メタノールから再結晶させてニトリル生成物10.3ｇ
（収率８４％）を得る。前述したようい再結晶化せしめ
た試料は分析的に純粋である。融点１８２℃（分解）。
例 ３２ ３−エトキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボニトリル 例８に記載された操作方法によつて、硫酸ジエチル3.3
ｍ（3.9ｇ、0.025モル）でアルキル化することにより
３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−
インドール−２−カルボニトリル2.2ｇ（0.0083モル）
から製造した。粗生成物を水性プロパノールから再結晶
させてアルキル化ニトリル生成物1.6ｇ（収率６７％）
を得る。前述したように更に再結晶させて分析的に純粋
な試料を得る。融点９７〜９９℃。
ンドール−２−カルボニトリル 例８に記載された操作方法によつて、硫酸ジエチル3.3
ｍ（3.9ｇ、0.025モル）でアルキル化することにより
３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−
インドール−２−カルボニトリル2.2ｇ（0.0083モル）
から製造した。粗生成物を水性プロパノールから再結晶
させてアルキル化ニトリル生成物1.6ｇ（収率６７％）
を得る。前述したように更に再結晶させて分析的に純粋
な試料を得る。融点９７〜９９℃。
例 ３３ ３−（ジエチルアミノ）−５−メトキシ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸エチルエステル 窒素雰囲気下のアセトニトリル２５０ｍ中の３−アミ
ノ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステル〔Ｓ．Ｖ．シマコフ等：Khim-Farm Zh.
１７巻１１８３頁（１９８３年）〕12.0ｇ（0.051モ
ル）およびアセトアルデヒド11.5ｇ（0.26モル）の攪拌
溶液をシアノ硼水素化ナトリウム14.0ｇ（0.22モル）で
注意不覚処理する。１５分攪拌した後、酢酸4.0ｍ
（4.2ｇ、0.07モル）を２時間にわたつて少量づつ加え
る。反応混合物を氷および1.0Ｎ水酸化ナトリウム溶液
４００ｍの混合物に注加しそしてこの混合物をエーテ
ルで抽出する。合したエーテル層を塩水で数回洗浄し、
乾燥（無水の硫酸マグネシウム）しそして蒸発させてオ
レンジ色の油状物を得る。残留油状物のフラツシユクロ
マトグラフイー精製（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸
エチル／ヘキサン（１：６：３）溶離）は分析的に純粋
なエステル生成物11.5ｇ（収率７６％）を与える。融点
８５〜８９℃。
ール−２−カルボン酸エチルエステル 窒素雰囲気下のアセトニトリル２５０ｍ中の３−アミ
ノ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステル〔Ｓ．Ｖ．シマコフ等：Khim-Farm Zh.
１７巻１１８３頁（１９８３年）〕12.0ｇ（0.051モ
ル）およびアセトアルデヒド11.5ｇ（0.26モル）の攪拌
溶液をシアノ硼水素化ナトリウム14.0ｇ（0.22モル）で
注意不覚処理する。１５分攪拌した後、酢酸4.0ｍ
（4.2ｇ、0.07モル）を２時間にわたつて少量づつ加え
る。反応混合物を氷および1.0Ｎ水酸化ナトリウム溶液
４００ｍの混合物に注加しそしてこの混合物をエーテ
ルで抽出する。合したエーテル層を塩水で数回洗浄し、
乾燥（無水の硫酸マグネシウム）しそして蒸発させてオ
レンジ色の油状物を得る。残留油状物のフラツシユクロ
マトグラフイー精製（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸
エチル／ヘキサン（１：６：３）溶離）は分析的に純粋
なエステル生成物11.5ｇ（収率７６％）を与える。融点
８５〜８９℃。
例 ３４ ３−（ジエチルアミノ）−５−メトキシ−１−フエニル
−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボキサミド アルゴン雰囲気下の３−（ジエチルアミノ）−５−メト
キシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル3.0ｇ（0.010モル）、炭酸カリウム5.0ｇ（0.036モ
ル）、水酸化カリウム0.50ｇ（0.009モル）、臭化銅(I)
0.30ｇ（0.001モル）およびブロモベンゼン30.0ｍ（4
4.7ｇ、0.28モル）の混合物を３時間攪拌および加熱還
流する。反応混合物をセライト過助剤の床を通して熱
時過する。過ケーキを温トルエンで２回洗浄しそし
て合した液を蒸発させる。残留物を少量のジクロロメ
タンに溶解させそしてフラツシユクロマトグラフイー処
理（シリカゲル、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶
離）して中間体である３−（ジエチルアミノ）−５−メ
トキシ−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル2.4ｇ（収率６６％）を油状物とし
て得る。
−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボキサミド アルゴン雰囲気下の３−（ジエチルアミノ）−５−メト
キシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル3.0ｇ（0.010モル）、炭酸カリウム5.0ｇ（0.036モ
ル）、水酸化カリウム0.50ｇ（0.009モル）、臭化銅(I)
0.30ｇ（0.001モル）およびブロモベンゼン30.0ｍ（4
4.7ｇ、0.28モル）の混合物を３時間攪拌および加熱還
流する。反応混合物をセライト過助剤の床を通して熱
時過する。過ケーキを温トルエンで２回洗浄しそし
て合した液を蒸発させる。残留物を少量のジクロロメ
タンに溶解させそしてフラツシユクロマトグラフイー処
理（シリカゲル、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶
離）して中間体である３−（ジエチルアミノ）−５−メ
トキシ−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル2.4ｇ（収率６６％）を油状物とし
て得る。
窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン２０ｍ中のジイソ
プロピルアミン2.0ｍ（1.44ｇ、0.014モル）の溶液を
−１０℃に冷却し、そしてヘキサン中の2.6Ｍｎ−ブチ
ルリチウム5.4ｍ（0.014モル）で処理する。５分攪拌
した後、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノン２０ｍ
中の無水の５−アミノテトラゾール0.43ｇ（0.0051モ
ル）の溶液を滴加する。反応混合物を−１０℃で２時間
攪拌しそして次にテトラヒドロフラン２０ｍ中の前述
した３−（ジエチルアミノ）−５−メトキシ−１−フエ
ニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル1.7ｇ（0.0046モル）の溶液を滴加する。この混合物
を−１０℃で３時間攪拌し次に飽和塩化アンモニウム水
溶液の添加によつて急冷する。全体の反応混合物を氷水
１００ｍに加えそしてエーテルで２回抽出する（有機
層を捨てる）。水性相を氷中で冷却しそして稀塩酸でpH
４に酸性化してカルバモイルテトラゾール生成物0.25ｇ
（収率１３％）を沈殿させる。融点１０５〜１１２℃。
プロピルアミン2.0ｍ（1.44ｇ、0.014モル）の溶液を
−１０℃に冷却し、そしてヘキサン中の2.6Ｍｎ−ブチ
ルリチウム5.4ｍ（0.014モル）で処理する。５分攪拌
した後、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノン２０ｍ
中の無水の５−アミノテトラゾール0.43ｇ（0.0051モ
ル）の溶液を滴加する。反応混合物を−１０℃で２時間
攪拌しそして次にテトラヒドロフラン２０ｍ中の前述
した３−（ジエチルアミノ）−５−メトキシ−１−フエ
ニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル1.7ｇ（0.0046モル）の溶液を滴加する。この混合物
を−１０℃で３時間攪拌し次に飽和塩化アンモニウム水
溶液の添加によつて急冷する。全体の反応混合物を氷水
１００ｍに加えそしてエーテルで２回抽出する（有機
層を捨てる）。水性相を氷中で冷却しそして稀塩酸でpH
４に酸性化してカルバモイルテトラゾール生成物0.25ｇ
（収率１３％）を沈殿させる。融点１０５〜１１２℃。
例 ３５ ５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸 N,N−ジメチルホルムアミド７５０ｍ中の５−メトキ
シ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸60.0ｇ（0.32モ
ル）、ブロモベンゼン35.0ｍ（52.2ｇ、0.32モル）、
水酸化カリウム36.0ｇ（（0.64モル）および酸化銅(II)
10.0ｇ（0.13モル）の混合物を、窒素雰囲気下で６時間
攪拌および加熱還流する。冷却した反応混合物を氷／水
1.5ｋｇに加えそしてセライト過助剤の床を通して
過する。液を稀塩酸で酸性にして生成物を沈殿させ
る。固体を過しそして水で洗浄して粗製酸生成物83.0
ｇ（収率９５％）を得る。エーテル／ヘキサンから再結
晶した試料は分析的に純粋である。融点１９７〜２０４
℃。
カルボン酸 N,N−ジメチルホルムアミド７５０ｍ中の５−メトキ
シ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸60.0ｇ（0.32モ
ル）、ブロモベンゼン35.0ｍ（52.2ｇ、0.32モル）、
水酸化カリウム36.0ｇ（（0.64モル）および酸化銅(II)
10.0ｇ（0.13モル）の混合物を、窒素雰囲気下で６時間
攪拌および加熱還流する。冷却した反応混合物を氷／水
1.5ｋｇに加えそしてセライト過助剤の床を通して
過する。液を稀塩酸で酸性にして生成物を沈殿させ
る。固体を過しそして水で洗浄して粗製酸生成物83.0
ｇ（収率９５％）を得る。エーテル／ヘキサンから再結
晶した試料は分析的に純粋である。融点１９７〜２０４
℃。
例 ３６ ５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸メチルエステル N,N−ジメチルホルムアミド３００ｍ中の５−メトキ
シ−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
30.0ｇ（0.11モル）の溶液を、５０％水酸化ナトリウム
水溶液9.6ｇ（0.12モル）で処理する。この混合物を１
５分攪拌し、ヨードメタン8.0ｍ（18.4ｇ、0.13モ
ル）を加えそして攪拌を室温で４時間つづける。反応混
合物を冷水1.0に加えそしてジクロロメタンで抽出す
る。合した有機層を水で２回洗浄し、乾燥（無水の硫酸
マグネシウム）しそして蒸発させる。残留物を石油エー
テルから再結晶して分析的に純粋なエステル生成物２５
ｇ（収率８２％）を得る。融点６７〜６８℃。
カルボン酸メチルエステル N,N−ジメチルホルムアミド３００ｍ中の５−メトキ
シ−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
30.0ｇ（0.11モル）の溶液を、５０％水酸化ナトリウム
水溶液9.6ｇ（0.12モル）で処理する。この混合物を１
５分攪拌し、ヨードメタン8.0ｍ（18.4ｇ、0.13モ
ル）を加えそして攪拌を室温で４時間つづける。反応混
合物を冷水1.0に加えそしてジクロロメタンで抽出す
る。合した有機層を水で２回洗浄し、乾燥（無水の硫酸
マグネシウム）しそして蒸発させる。残留物を石油エー
テルから再結晶して分析的に純粋なエステル生成物２５
ｇ（収率８２％）を得る。融点６７〜６８℃。
例 ３７ ５−メトキシ−３−（メチルスルフイニル）−１−フエ
ニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステ
ル 窒素雰囲気下の塩化チオニル7.0ｍ（11.4ｇ、0.096モ
ル）中の５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸メチルエステル4.0ｇ（0.014モル）
の混合物を周囲温度で１０分攪拌する。エーテル溶液中
の２０％ヘキサン５０ｍ中の添加後、この混合物を氷
中で３０分冷却して粗製中間体スルフイニルクロライド
を沈殿させる。固体を過しそしてヘキサンで洗浄して
３−（クロロスルフイニル）−５−メトキシ−１−フエ
ニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステ
ル3.0ｇ（収率６３％）を得る。
ニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステ
ル 窒素雰囲気下の塩化チオニル7.0ｍ（11.4ｇ、0.096モ
ル）中の５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸メチルエステル4.0ｇ（0.014モル）
の混合物を周囲温度で１０分攪拌する。エーテル溶液中
の２０％ヘキサン５０ｍ中の添加後、この混合物を氷
中で３０分冷却して粗製中間体スルフイニルクロライド
を沈殿させる。固体を過しそしてヘキサンで洗浄して
３−（クロロスルフイニル）−５−メトキシ−１−フエ
ニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステ
ル3.0ｇ（収率６３％）を得る。
前述した全体の粗製中間体（3.0ｇ、0.0087モル）を窒
素雰囲気下でテトラヒドロフラン１００ｍに溶解させ
そして−７０℃に冷却する。メチルマグネシウムブロマ
イド（エーテル中1.0Ｍ）15.0ｍ（0.015モル）の滴加
後、この混合物を−７０℃で１５分攪拌し、それから１
０％水性塩酸10.0ｍの注意深い添加によつて急冷す
る。生成物をエーテルで抽出し、そして合した有機層を
塩水で数回洗浄しそして乾燥（無水の硫酸マグネシウ
ム）する。エーテル溶液を蒸発させて油状物を得、これ
をフラツシユクロマトグラフイー処理（シリカゲル、５
０％酢酸エチル／クロロホルム溶離）に付して分析的に
純粋なメチルスルフイニルインドール生成物2.7ｇ（収
率５７％）を得る。融点１４０〜１４４℃。
素雰囲気下でテトラヒドロフラン１００ｍに溶解させ
そして−７０℃に冷却する。メチルマグネシウムブロマ
イド（エーテル中1.0Ｍ）15.0ｍ（0.015モル）の滴加
後、この混合物を−７０℃で１５分攪拌し、それから１
０％水性塩酸10.0ｍの注意深い添加によつて急冷す
る。生成物をエーテルで抽出し、そして合した有機層を
塩水で数回洗浄しそして乾燥（無水の硫酸マグネシウ
ム）する。エーテル溶液を蒸発させて油状物を得、これ
をフラツシユクロマトグラフイー処理（シリカゲル、５
０％酢酸エチル／クロロホルム溶離）に付して分析的に
純粋なメチルスルフイニルインドール生成物2.7ｇ（収
率５７％）を得る。融点１４０〜１４４℃。
前記操作方法の第２の部分に使用したグリニヤール試薬
の変化によつて、また次の化合物が製造される。
の変化によつて、また次の化合物が製造される。
５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）スルフイニ
ル〕−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸メチルエステル、融点１０３〜１０４℃および ５−メトキシ−１−フエニル−３−（フエニルスルフイ
ニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエス
テル、融点１４６〜１４８℃。
ル〕−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸メチルエステル、融点１０３〜１０４℃および ５−メトキシ−１−フエニル−３−（フエニルスルフイ
ニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエス
テル、融点１４６〜１４８℃。
例 ３８ ５−メトキシ−３−（メチルチオ）−１−フエニル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸 窒素雰囲気下のアセトン２００ｍ中の５−メトキシ−
３−（メチルスルフイニル）−１−フエニル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸メチルエステル8.0ｇ（0.023
モル）および沃化ナトリウム10.0ｇ（0.067モル）の混
合物を０〜５℃に保持しそしてトリフルオロ酢酸無水物
10.0ｍ（14.9ｇ、0.071モル）で滴加処理する。反応
混合物を１０分攪拌し次に氷／５％重炭酸ナトリウム溶
液３００ｍに注加する。生成物をエーテルで抽出しそ
して合した抽出液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液次い
で塩水で洗浄する。有機層を乾燥（無水の硫酸マグネシ
ウム）させそして蒸発させて油状物として粗製の中間体
５−メトキシ−３−（メチルチオ）−１−フエニル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル7.5ｇ
（収率１００％）を得る。
Ｈ−インドール−２−カルボン酸 窒素雰囲気下のアセトン２００ｍ中の５−メトキシ−
３−（メチルスルフイニル）−１−フエニル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸メチルエステル8.0ｇ（0.023
モル）および沃化ナトリウム10.0ｇ（0.067モル）の混
合物を０〜５℃に保持しそしてトリフルオロ酢酸無水物
10.0ｍ（14.9ｇ、0.071モル）で滴加処理する。反応
混合物を１０分攪拌し次に氷／５％重炭酸ナトリウム溶
液３００ｍに注加する。生成物をエーテルで抽出しそ
して合した抽出液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液次い
で塩水で洗浄する。有機層を乾燥（無水の硫酸マグネシ
ウム）させそして蒸発させて油状物として粗製の中間体
５−メトキシ−３−（メチルチオ）−１−フエニル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル7.5ｇ
（収率１００％）を得る。
前述した全体の粗製中間体エステル（7.5ｇ、0.023モ
ル）をメタノール２００ｍに溶解させそして2.0Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液55.0ｍ（0.11モル）で処理す
る。混合物を６０℃で2.5時間攪拌し、冷却しそして氷
／水５００ｇに加える。１０％塩酸で酸性にし次いで
過し、そして水で洗浄して分析的に純粋なカルボン酸生
成物5.0ｇ（収率６７％）を得る。融点１６１〜１６３
℃（分解）。
ル）をメタノール２００ｍに溶解させそして2.0Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液55.0ｍ（0.11モル）で処理す
る。混合物を６０℃で2.5時間攪拌し、冷却しそして氷
／水５００ｇに加える。１０％塩酸で酸性にし次いで
過し、そして水で洗浄して分析的に純粋なカルボン酸生
成物5.0ｇ（収率６７％）を得る。融点１６１〜１６３
℃（分解）。
同様にして、前述した操作方法によつて適当なスルフイ
ニルエステルから次の化合物が製造される。
ニルエステルから次の化合物が製造される。
５−メトキシ−１−フエニル−３−（フエニルチオ）−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、融点１５３〜１５
６℃、 ５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ〕−１
−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および ５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ〕−１
−フエニルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸。後者の２つの化合物は非結晶性であつてそして過度
な精製なしにカルバモイルテトラゾールに変換される。
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、融点１５３〜１５
６℃、 ５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ〕−１
−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および ５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ〕−１
−フエニルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸。後者の２つの化合物は非結晶性であつてそして過度
な精製なしにカルバモイルテトラゾールに変換される。
例 ３９ ５−メトキシ−３−（メチルチオ）−１−フエニル−Ｎ
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−
２−カルボキサミド アセトニトリル５０ｍ中の５−メトキシ−３−（メチ
ルチオ）−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸1.2ｇ（0.0038モル）および1,1′−カルボニルビ
ス（１Ｈ−イミダゾール）0.74ｇ（0.0046モル）の混合
物を、窒素雰囲気下で５０℃で１時間攪拌する。反応混
合物を僅かに冷却しそして温アセトニトリル２５ｍ中
の無水の５−アミノテトラゾール0.40ｇ、（0.0047モ
ル）およびトリエチルアミン1.1ｍ（0.80ｇ、0.0079
モル）の混合物で処理する。次にこの混合物を５０℃で
１６時間攪拌し、冷却し、そして氷／Ｈ２Ｏ２００ｇに
加える。酢酸でpH４に酸性化して粗生成物を沈殿させ、
これを過しそして水で洗浄する。２−プロパノール中
の３０％アセトニトリルから再結晶させて分析的に純粋
なカルバモイルテトラゾール生成物0.92ｇ（収率６４
％）を得る。融点２５２〜２５３℃。
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−
２−カルボキサミド アセトニトリル５０ｍ中の５−メトキシ−３−（メチ
ルチオ）−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸1.2ｇ（0.0038モル）および1,1′−カルボニルビ
ス（１Ｈ−イミダゾール）0.74ｇ（0.0046モル）の混合
物を、窒素雰囲気下で５０℃で１時間攪拌する。反応混
合物を僅かに冷却しそして温アセトニトリル２５ｍ中
の無水の５−アミノテトラゾール0.40ｇ、（0.0047モ
ル）およびトリエチルアミン1.1ｍ（0.80ｇ、0.0079
モル）の混合物で処理する。次にこの混合物を５０℃で
１６時間攪拌し、冷却し、そして氷／Ｈ２Ｏ２００ｇに
加える。酢酸でpH４に酸性化して粗生成物を沈殿させ、
これを過しそして水で洗浄する。２−プロパノール中
の３０％アセトニトリルから再結晶させて分析的に純粋
なカルバモイルテトラゾール生成物0.92ｇ（収率６４
％）を得る。融点２５２〜２５３℃。
同様に、前記操作方法によつて適当なカルボン酸から次
の化合物が製造される。
の化合物が製造される。
５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ〕−１
−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ
−インドール−２−カルボキサミド、融点２４７〜２５
０℃（分解）、 ５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ〕−１
−フエニルメチル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、融点２５４
〜２５６℃（分解）および ５−メトキシ−１−フエニル−３−（フエニルチオ）−
Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール
−２−カルボキサミド、融点２４３〜２４５℃（分
解）。
−フエニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ
−インドール−２−カルボキサミド、融点２４７〜２５
０℃（分解）、 ５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ〕−１
−フエニルメチル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、融点２５４
〜２５６℃（分解）および ５−メトキシ−１−フエニル−３−（フエニルチオ）−
Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール
−２−カルボキサミド、融点２４３〜２４５℃（分
解）。
例 ４０ ５−メトキシ−３−（メチルスルホニル）−１−フエニ
ル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミド 重炭酸ナトリウム0.27ｇ（0.0032モル）を含有する水７
５ｍ中の５−メトキシ−３−（メチルチオ）−１−フ
エニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキサミド1.2ｇ（0.0032モル）の
溶液を、アセトン７５ｍ中の過マンガン酸カリウム2.
0ｇ（0.013モル）のスラリーで処理する。周囲温度で２
時間攪拌した後、混合物をセライト過助剤の床を通し
て過する。液を氷中で冷却しそして酸でpH４に酸性
にして粗製スルホン生成物を沈殿させる。固体を過
し、水で洗浄しそして２−プロパノール／アセトニトリ
ル／水（１０／２０／１）から再結晶させて分析的に純
粋なスルホン生成物0.38ｇ（収率２８％）を得る。
ル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミド 重炭酸ナトリウム0.27ｇ（0.0032モル）を含有する水７
５ｍ中の５−メトキシ−３−（メチルチオ）−１−フ
エニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキサミド1.2ｇ（0.0032モル）の
溶液を、アセトン７５ｍ中の過マンガン酸カリウム2.
0ｇ（0.013モル）のスラリーで処理する。周囲温度で２
時間攪拌した後、混合物をセライト過助剤の床を通し
て過する。液を氷中で冷却しそして酸でpH４に酸性
にして粗製スルホン生成物を沈殿させる。固体を過
し、水で洗浄しそして２−プロパノール／アセトニトリ
ル／水（１０／２０／１）から再結晶させて分析的に純
粋なスルホン生成物0.38ｇ（収率２８％）を得る。
融点２６３℃（分解）。
例 ４１ ５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）スルホニ
ル〕−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸 アセトン２５０ｍ中の５−メトキシ−３−〔（１−メ
チルエチル）スルフイニル〕−１−フエニル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸メチルエステル3.0ｇ（0.008
1モル）の溶液を、水５０ｍ中の過マンガン酸カリウ
ム2.6ｇ（0.016モル）のスラリーで処理する。周囲温度
で４時間攪拌した後、過剰の酸化剤を固体の沃化カリウ
ムの添加によつて破壊する。反応混合物をセライト過
助剤の床を通して過し液の容量に相当する容量の水
を加える。沈殿した固体を過しそして水で洗浄して中
間体スルホン５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチ
ル）スルホニル〕−１−フエニル−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸メチルエステル1.2ｇ（収率４０％）を
得る。融点１６４〜１６６℃。
ル〕−１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸 アセトン２５０ｍ中の５−メトキシ−３−〔（１−メ
チルエチル）スルフイニル〕−１−フエニル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸メチルエステル3.0ｇ（0.008
1モル）の溶液を、水５０ｍ中の過マンガン酸カリウ
ム2.6ｇ（0.016モル）のスラリーで処理する。周囲温度
で４時間攪拌した後、過剰の酸化剤を固体の沃化カリウ
ムの添加によつて破壊する。反応混合物をセライト過
助剤の床を通して過し液の容量に相当する容量の水
を加える。沈殿した固体を過しそして水で洗浄して中
間体スルホン５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチ
ル）スルホニル〕−１−フエニル−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸メチルエステル1.2ｇ（収率４０％）を
得る。融点１６４〜１６６℃。
前記スルホンエステルの試料1.0ｇ（0.0026モル）を例
３８に記載したように水酸化ナトリウムで鹸化して相当
するスルホンカルボン酸0.75ｇ（収率７７％）を得る。
融点１７１〜１７３℃。
３８に記載したように水酸化ナトリウムで鹸化して相当
するスルホンカルボン酸0.75ｇ（収率７７％）を得る。
融点１７１〜１７３℃。
例 ４２ ５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）スルフイニ
ル〕−１−フエニルメチル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル アンゴン雰囲気下のｎ−ヘプタン７５ｍ中の５−メト
キシ−１−フエニルメチル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル〔Ｙ．ムラカミ等：Synthesis
７３８頁（１９８４年）〕7.0ｇ（0.023モル）の懸濁液
を氷中で冷却しそして塩化チオニル15.0ｍ（24.5ｇ、
0.21モル）で処理する。混合物を３０分攪拌しそして沈
殿したスルフイニルクロライド中間体を過しそしてヘ
キサンで数回洗浄して３−（クロロスルフイニル）−５
−メトキシ−１−フエニルメチル−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸エチルエステル7.3ｇ（収率７６％）を
得る。
ル〕−１−フエニルメチル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル アンゴン雰囲気下のｎ−ヘプタン７５ｍ中の５−メト
キシ−１−フエニルメチル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル〔Ｙ．ムラカミ等：Synthesis
７３８頁（１９８４年）〕7.0ｇ（0.023モル）の懸濁液
を氷中で冷却しそして塩化チオニル15.0ｍ（24.5ｇ、
0.21モル）で処理する。混合物を３０分攪拌しそして沈
殿したスルフイニルクロライド中間体を過しそしてヘ
キサンで数回洗浄して３−（クロロスルフイニル）−５
−メトキシ−１−フエニルメチル−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸エチルエステル7.3ｇ（収率７６％）を
得る。
前述した全体の粗製中間体を例３７に記載した方法と同
様な方法でイソプロピルマグネシウムブロマイドで処理
する。初期油状生成物のフラツシユクロマトグラフイー
精製（シリカゲル、ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶
離）は、分析的な純粋な（１−メチルエチル）スルフイ
ニルインドールエステル生成物4.2ｇ（収率４６％）を
与える。融点９７〜９９℃。
様な方法でイソプロピルマグネシウムブロマイドで処理
する。初期油状生成物のフラツシユクロマトグラフイー
精製（シリカゲル、ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶
離）は、分析的な純粋な（１−メチルエチル）スルフイ
ニルインドールエステル生成物4.2ｇ（収率４６％）を
与える。融点９７〜９９℃。
例 ４３ ３−（ジエチルアミノ）−５−メトキシ−１−フエニル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 エタノール５０ｍおよび水１５ｍ中の３−（ジエチ
ルアミノ）−５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル（例３４に記載
したようにして製造）2.4ｇ（0.0066モル）および水酸
化ナトリウム1.6ｇ（0.040モル）の混合物を、６５℃で
４時間攪拌する。反応混合物を冷却し、氷／塩水２５０
ｇに加えそして稀塩酸でpH２に酸性化する。生成物をエ
ーテルで抽出しそして合した有機層を塩水で２回洗浄し
そして乾燥（無水の硫酸マグネシウム）する。エーテル
溶液を蒸発させて固体残留物を得、これをエーテル／ヘ
キサンとともにすりつぶして粗製酸生成物1.55ｇ（収率
７０％）を得る。エーテル／ヘキサンから再結晶した試
料は分析的に純粋である。融点１４１〜１４３℃。
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 エタノール５０ｍおよび水１５ｍ中の３−（ジエチ
ルアミノ）−５−メトキシ−１−フエニル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル（例３４に記載
したようにして製造）2.4ｇ（0.0066モル）および水酸
化ナトリウム1.6ｇ（0.040モル）の混合物を、６５℃で
４時間攪拌する。反応混合物を冷却し、氷／塩水２５０
ｇに加えそして稀塩酸でpH２に酸性化する。生成物をエ
ーテルで抽出しそして合した有機層を塩水で２回洗浄し
そして乾燥（無水の硫酸マグネシウム）する。エーテル
溶液を蒸発させて固体残留物を得、これをエーテル／ヘ
キサンとともにすりつぶして粗製酸生成物1.55ｇ（収率
７０％）を得る。エーテル／ヘキサンから再結晶した試
料は分析的に純粋である。融点１４１〜１４３℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＦ 9360−4Ｃ ＡＢＮ ＡＥＱ
Claims (24)
- 【請求項１】式 を有する化合物およびその医薬上許容し得る塩。 上記式中、(1)Ｒ１およびＱは独立してＨ，１〜１２個
の炭素のアルキル、１〜１２個の炭素のアルコキシ、メ
ルカプト、１〜４個の炭素のアルキルチオ、１〜４個の
炭素のアルキルスルフィニル、１〜４個の炭素のアルキ
ルスルホニル、ヒドロキシ、２個のＲ１が一緒になって
メチレンジオキシであるような隣接炭素上にそれぞれの
Ｒ１を有する２回結合したＲ１、ニトロ、アミノ、アル
キルが１〜４個の炭素を有するモノ−もしくはジアルキ
ルアミノまたはハロゲンであり、(2)Ｒ２はＨ；１〜１
２個の炭素のアルキル；フェニル；１〜４個の炭素のア
ルキル、１〜４個の炭素のアルコキシ、ヒドロキシ、ニ
トロ、アミノ、アルキルが１〜４個の炭素を有するモノ
−もしくはジアルキルアミノ、メルカプト、１〜４個の
炭素のアルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロゲン
のような１または２個の置換分を有するフェニルまたは
ベンジルであり、そして(3)Ｒ３はＨ；１〜１２個の炭
素のアルキル；１〜１２個の炭素のアルコキシ；メルカ
プト、１〜４個の炭素のアルキルチオ；フェニルチオ；
１〜４個の炭素のアルキル、１〜４個の炭素のアルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルが１〜４個
の炭素を有するモノ−もしくはジアルキルアミノ、メル
カプト、１〜４個の炭素のアルキルチオ、メチレンジオ
キシまたはハロゲンのような１または２個の置換分を有
するフェニルチオ；１〜４個の炭素のアルキルスルフィ
ニル；フェニルスルフィニル；１〜４個の炭素のアルキ
ル、１〜４個の炭素のアルコキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ、アミノ、アルキルが１〜４個の炭素を有するモノ−
もしくはジアルキルアミノ、メルカプト、１〜４個の炭
素のアルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロゲンの
ような１または２個の置換分を有するフェニルスルフィ
ニル；１〜４個の炭素のアルキルスルホニル；フェニル
スルホニル；１〜４個の炭素のアルキル、１〜４個の炭
素のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルが１〜４個の炭素を有するモノ−もしくはジアルキル
アミノ、メルカプト、１〜４個の炭素のアルキルチオ、
メチレンジオキシまたはハロゲンのような１または２個
の置換分を有するフェニルスルホニル；アミノおよびア
ルキルが１〜４個の炭素を有するモノ−もしくはジアル
キルアミノである。 - 【請求項２】Ｒ３がアルコキシである前記特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キサミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 - 【請求項４】１−ヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキサミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 - 【請求項５】３−メトキシ−１−ノニル−Ｎ−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キサミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 - 【請求項６】３−メトキシ−１−（フェニルメチル）−
Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール
−２−カルボキサミドである前記特許請求の範囲第２項
記載の化合物。 - 【請求項７】３−メトキシ−１−フェニル−Ｎ−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキサミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 - 【請求項８】１−フェニル−３−（フェニルメトキシ）
−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボキサミドである前記特許請求の範囲第２
項記載の化合物。 - 【請求項９】３−（１−メチルエトキシ）−１−フェニ
ル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボキサミドである前記特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 - 【請求項１０】１−（４−メトキシフェニル）−３−
（１−メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである
前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項１１】５−クロロ−３−（１−メチルエトキ
シ）−１−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである前記
特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項１２】５−メトキシ−１−メチル−３−（１−
メチルエトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである前記特
許請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項１３】３，５−ジメトキシ−１−フェニル−Ｎ
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−
２−カルボキサミドである前記特許請求の範囲第２項記
載の化合物。 - 【請求項１４】３−エトキシ−５−メトキシ−１−フェ
ニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキサミドである前記特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 - 【請求項１５】５−メトキシ−１−フェニル−３−（フ
ェニルメトキシ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである前記特
許請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項１６】５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）−１−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである前記
特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項１７】３−メトキシ−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−メトキシ−３−（ｎ−ノニルオキシ）−１−フェニ
ル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボキサミドまたは３−（ｎ−ドデシルオ
キシ）−５−メトキシ−１−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
サミドである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項１８】３−（ジエチルアミノ）−５−メトキシ
−１−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−
１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである前記特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１９】５−メトキシ−３−（メチルチオ）−１
−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１Ｈ
−インドール−２−カルボキサミドである前記特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項２０】５−メトキシ−３〔（１−メチルエチ
ル）チオ〕−１−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドであ
る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項２１】５−メトキシ−１−フェニル−３−（フ
ェニルチオ）−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−１
Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである前記特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項２２】５−メトキシ−３−（メチルスルホニ
ル）−１−フェニル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである前記
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項２３】５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチ
ル）チオ〕−１−フェニルメチル−Ｎ−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミ
ドである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項２４】式 （上記式中、(1)Ｒ１およびＱは独立してＨ、１〜１２
個の炭素のアルキル、１〜１２個の炭素のアルコキシ、
メルカプト、１〜４個の炭素のアルキルチオ、１〜４個
の炭素のアルキルスルフィニル、１〜４個の炭素のアル
キルスルホニル、ヒドロキシ、２個のＲ１が一緒になっ
てメチレンジオキシであるような隣接炭素上にそれぞれ
のＲ１を有する２回結合したＲ１、ニトロ、アミノ、ア
ルキルが１〜４個の炭素を有するモノ−もしくはジアル
キルアミノまたはハロゲンであり、(2)Ｒ２はＨ；１〜
１２個の炭素のアルキル；フェニル；１〜４個の炭素の
アルキル、１〜４個の炭素のアルコキシ、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ、アルキルが１〜４個の炭素を有するモ
ノ−もしくはジアルキルアミノ、メルカプト、１〜４個
の炭素のアルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロゲ
ンのような１または２個の置換分を有するフェニルまた
はベンジルであり、そして(3)Ｒ３はＨ；１〜１２個の
炭素のアルキル；１〜１２個の炭素のアルコキシ；メル
カプト；１〜４個の炭素のアルキルチオ；フェニルチ
オ；１〜４個の炭素のアルキル、１〜４個の炭素のアル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルが１〜
４個の炭素を有するモノ−もしくはジアルキルアミノ、
メルカプト、１〜４個の炭素のアルキルチオ、メチレン
ジオキシまたはハロゲンのような１または２個の置換分
を有するフェニルチオ；１〜４個の炭素のアルキルスル
フィニル；フェニルスルフィニル；１〜４個の炭素のア
ルキル、１〜４個の炭素のアルコキシ、ヒドロキシ、ニ
トロ、アミノ、アルキルが１〜４個の炭素を有するモノ
−もしくはジアルキルアミノ、メルカプト、１〜４個の
炭素のアルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロゲン
のような１または２個の置換分を有するフェニルスルフ
ィニル；１〜４個の炭素のアルキルスルホニル；フェニ
ルスルホニル；１〜４個の炭素のアルキル、１〜４個の
炭素のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アル
キルが１〜４個の炭素を有するモノ−もしくはジアルキ
ルアミノ、メルカプト、１〜４個の炭素のアルキルチ
オ、メチレンジオキシまたはハロゲンのような１または
２個の置換分を有するフェニルスルホニル；アミノおよ
びアルキルが１〜４個の炭素を有するモノ−もしくはジ
アルキルアミノである） を有する化合物の製造において、カップリング剤の存在
下で、式(III) （式中Ｒ１、Ｑ、Ｒ２およびＲ３は前述した通りであ
る）の化合物を、式(II) の化合物と反応させることからなる製造方法。
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