JPH0655738B2

JPH0655738B2 - インダゾール―３―カルボキサミド誘導体及びそれを有効成分とするセロトニン３受容体拮抗剤

Info

Publication number: JPH0655738B2
Application number: JP1196351A
Authority: JP
Inventors: 達也近; 志朗賀登; 俊哉森江; 忠彦唐澤; 直之吉田
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1988-07-29
Filing date: 1989-07-27
Publication date: 1994-07-27
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: PT91287A; JP2898139B2; DK374289D0; JPH02256670A; NO173652C; DK374289A; NO893078D0; KR910002839A; HUT52093A; FI893592A7; EP0358903A3; FI893592A0; EP0358903A2; HU204816B; US5017573A; PT91287B; AU621642B2; NO893078L; JPH0592959A; NO173652B

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、医薬として、殊にセロトニン３（５−Ｈ
Ｔ_３）受容体の拮抗剤として有用なインダゾール−３−
カルボキサミド誘導体に関する。

従来の技術４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（２−ジエチルアミ
ノ）エチル］−２−メトキシベンズアミド［一般名メ
トクロプラミド；例えばMerck Index，第10版，6019(19
83)参照］が1960年代の半ばに制吐剤あるいは消化管機
能亢進剤として開発されて以来、種々の置換安息香酸ア
ミド誘導体および複素環式カルボン酸アミド誘導体が合
成され、その薬理学的性質が研究されてきた（例えば特
開昭52-83737号公報，同60-123485号公報，米国特許第4
207327号明細書参照）。

一方、1970年代後半に報告されたセロトニンＭ受容体へ
選択的に拮抗するMDL-72222（化学名：１αＨ，３α，
５αＨ−トロパン−３−イル−３，５−ジクロロベンゾ
エート）［特開昭-978号公報，Trends in Pharmaceutic
al Sciences,8,44(1987)参照］及びICS 205-930［化学
名：（３α−トロパニル）１Ｈ−インドール−３−カル
ボン酸エステル］［特開昭59-36675号公報，Trends in
Pharmaceutical Sciences,8,44(1987)参照］が見出され
て以来（現在、セロトニルＭ受容体はセロトニル３受容
体として分類されている）、いくつかのセロトニン３受
容体拮抗剤が見出されている（例えば特開昭61-275276
号公報，同62-209077号公報，同62-252764号公報参
照）。これらの化合物は抗癌剤誘発悪心嘔吐，片頭痛，
不整脈等に有効であるばかりでなく、分裂病，不安神経
症あるいはアルコール，ニコチン，麻薬等の依存症等
［特開平1-31729号公報，Eur.J.Pharmcol.,151,159(198
8)参照］に対しても有効であるとの報告もある。

発明が解決しようとする課題本発明者らは、強力で選択的なセロトニン３（５−ＨＴ
_３）受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出す目的で
鋭意研究した結果、この目的を満たすインダゾール−３
−カルボキサミド誘導体を見出し、本発明を完成した。

課題を解決するための手段及び発明の効果本発明によれば、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ_１は水素原子，低級アルキル基又はベンジル
基を意味し、Ｒ_２は水素原子，低級アルキル基，低級アルケニル基，
低級アルキニル基，シクロアルキル基，シクロアルケニ
ル基，置換基を有する低級アルキル基，非置換もしくは
置換基を有するアリール（低級）アルキル基又はアシル
基を意味し、Ｒ_３は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ_４は水素原子，低級アルキル基，低級アルケニル基，
低級アルキニル基，シクロアルキル基，置換基を有する
低級アルキル基，非置換もしくは置換基を有するアリー
ル（低級）アルキル基，酸素原子もしくはカルボニル基
で中断された低級アルキル基，低級アルコキシカルボニ
ル基，アリール（低級）アルキルオキシカルボニル基又
はアシル基を意味し、Ｒ_５は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基又はヒ
ドロキシ基を意味し、ｐは１又は２を意味する。］で表される化合物及びその生理的な許容される酸付加塩
並びにそれらを有効成分とするセロトニン３受容体拮抗
剤が提供される。

式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される酸付加
塩としては、例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素
酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸
塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，
クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸
塩等の有機酸塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を
有するので、立体異性体が存在し得る。これらの立体異
性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の化合物に
含有される。また、化合物（Ｉ）及びその酸付加塩は水
和物又は溶媒和物として存在することもあるので、これ
ら水和物及び溶媒和物も本発明の化合物に包含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級」とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素
原子を意味する。低級アルキル基及び低級アルキル部分
は、直鎖状でも分枝鎖状でもよい。「ハロゲン原子」と
は、フッ素原子，塩素原子，臭素原子又はヨウ素原子を
意味する。「低級アルケニル基」とは、二重結合を１〜
２個有する炭素原子数３〜６のものを意味し、例えばア
リル，ブテニル等が挙げられる。「低級アルキニル基」
とは、１−２位間以外の位置に三重結合を１〜２個有す
る炭素原子数３〜６のものを意味する。「シクロアルキ
ル基」とは、炭素原子数３〜８のものを意味する。「シ
クロアルケニル基」とは、二重結合を１〜２個有する炭
素原子数５〜８のものを意味する。「置換基を有する低
級アルキル基」とは、ハロゲン原子，ヒドロキシ基，シ
アノ基，シクロアルキル基，シクロアルケニル基，低級
アルコキシ基，アシルオキシ基，アミノ基，モノもしく
はジ置換アミノ基，アシルアミノ基，フタルイミド基，
飽和複素環基又は非置換もしくは置換基を有するヘテロ
アリール基などの置換基を有する低級アルキル基を意味
し、例えば２−クロロエチル，３−ヒドロキシプロピ
ル，２−シアノエチル，２−シクロプロピルエチル，２
−（１−シクロヘキセニル）エチル，２−メトキシエチ
ル，２−アセトキシエチル，３−アミノプロピル，２−
エチルアミノエチル，２−ジメチルアミノエチル，３−
ベンゾイルアミノプロピル，２−テトラヒドロフリルメ
チル，２−（２−テトラヒドロフリル）エチル，２−
（３−テトラヒドロフリル）エチル，２−テトラヒドロ
チエニルメチル，２−テトラヒドロピラニルメチル，２
−（１，３−ジオキソラニル）メチル，３−（１，２−
ジチオラニル）メチル，２−，３−もしくは４−ピリジ
ルメチル，２−もしくは３−フリルメチル，２−もしく
は３−チエニルメチル等が挙げられる。「低級アルコキ
シ基」の具体例としては、メトキシ，エトキシ，プロポ
キシ，イソプロポキシ，ブトキシ等が挙げられる。「ア
シル基」又はアシル部分とは、炭素原子数１〜６個の飽
和脂肪族カルボン酸残基又は非置換もしくはハロゲン原
子，低級アルキル基，低級アルコキシ基及びニトロ基か
ら選ばれる置換基を有する安息香酸残基又はその部分を
意味し、例えばホルミル，アセチル，プロピオニル，ブ
チリル，イソブチリル，ベンゾイル，クロロベンゾイ
ル，メチルベンゾイル，メトキシベンゾイル，ニトロベ
ンゾイル等が挙げられる。「モノ置換アミノ基」とは、
低級アルキルアミノ基又は非置換もしくは置換基を有す
るアリール（低級）アルキルアミノ基を意味する。「ジ
置換アミノ基」とは、アミノ基が低級アルキル基２個，
低級アルキル基及び非置換もしくは置換基を有するアリ
ール（低級）アルキル基，又は非置換もしくは置換基を
有するアリール（低級）アルキル基２個で置換されてい
るジ置換アミノ基，又は環状アミノ基を意味し、例えば
ジエチルアミノ，メチルエチルアミノ，メチルベンジル
アミノ，ジベンジルアミノ，モルホリノ，１−ピロリジ
ニル，ピペリジノ，４−メチル−１−ピペラジニル等が
挙げられる。「飽和複素環基」とは、酸素原子又はイオ
ウ原子を１〜２個含む環状エーテル又は環状チオエーテ
ルから由来する基を意味し、例えばテトラヒドロフリ
ル，テトラヒドロチエニル，テトラヒドロピラニル，
１，３−もしくは１，４−ジオキサシクロヘキサン等が
挙げられる。「ヘテロアリール基」とは、窒素原子，酸
素原子又はイオウ原子を少なくとも１個含む５〜７員環
の単環性のもの又は二環性のものを意味し、例えばピロ
リル，フリル，チエニル，ピラゾリル，イミダゾリル，
オキサゾリル，イソオキサゾリル，ピリジル，ピリダジ
ル，ピリミジニル，ピラジニル，インドリル，ベンズイ
ソオキサゾリル，ベンズイソチアゾリル，キノリル，イ
ソキノリル等が挙げられる。「置換基を有するヘテロア
リール基」とは、ハロゲン原子，低級アルキル基，ヒド
ロキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の
置換基を任意の位置に有する前記ヘテロアリール基を意
味する。

「アリール部分」の具体例としては、フェニル，ナフチ
ル等が挙げられる。「置換基を有するアリール（低級）
アルキル基」とは、アリール部分がハロゲン原子，低級
アルキル基，トリフルオロメチル基，ヒドロキシ基，低
級アルコキシ基，シアノ基，アミノ基，モノ置換アミノ
基，ジ置換アミノ基，アシルアミノ基，ニトロ基，カル
ボキシ基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる
１〜５個の置換基を有するものを意味する。「酸素原子
もしくはカルボニル基で中断された低級アルキル基」と
は、アルキル部分の任意の位置が１〜２個の酸素原子又
はカルボニル基で中断されている炭素原子数２〜６のア
ルキル基を意味し、例えば２−メトキシエトキシメチ
ル，２，２−ジメトキシエチル，２−オキソプロピル，
３−オキソブチル等が挙げられる。「低級アルコキシカ
ルボニル基」の具体例としては、メトキシカルボニル，
エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル等が挙げら
れる。「アリール（低級）アルキルオキシカルボニル
基」の具体例としては、ベンジルオキシカルボニル等が
挙げられる。

一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうちで好適な
ものとしては、一般式（Ｉ′）［式中、Ｒ_１′は低級アルキル基を意味し、Ｒ_２′は水素原子，低級アルキル基，低級アルケニル
基，低級アルキニル基，シクロアルキル基，シクロアル
ケニル基，置換基を有する低級アルキル基又は非置換も
くしは置換基を有するアリール（低級）アルキル基を意
味し、Ｒ_３及びＲ_４は前掲に同じものを意味し、Ｒ_５′は水素原子，ハロゲン原子又はヒドロキシ基を意
味する。］で表されるインダゾール−３−カルボキサミド誘導体又
はその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

さらに好適なものとしては、式（Ｉ′）において、
Ｒ_１′がメチル基又はエチル基であり、Ｒ_２′がメチル
基，エチル基，ピリジルメチル基，ベンジル基，メチル
ベンジル基，フルオロベンジル基，クロロベンジル基，
ブロモベンジル基，トリフルオロメチルベンジル基，メ
トキシベンジル基，シアノベンジル基，ニトロベンジル
基，ジフルオロベンジル基又はジメチルベンジル基であ
り、Ｒ_３が水素原子又はメチル基であり、Ｒ_４は水素原
子，メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，アリ
ル基，シクロペンチル基，２−ヒドロキシエチル基，シ
クロプロピルメチル基，ベンジル基，２−ブタノン−３
−イル基，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル
基，アセチル基，プロピオニル基又はベンゾイル基であ
り、Ｒ_５′が水素原子，塩素原子又はフッ素原子である
化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が挙げられ
る。

特に好適な化合物の具体例としては、以下の化合物及び
その生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−４−メチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−４−メチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−［１−（２−シアノベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチ
ルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−（１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミド，Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−アセチル−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド及びＮ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−プロピオニル−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の方法により製造
することができる。

方法（ａ）式（Ｉ）の化合物は、一般式（II）（式中、Ｒ_４，Ｒ_５及びｐは前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式（II
I）（式中、Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_３は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物とを反応させることにより製造するこ
とができる。

式（II）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級
アルキルエステル，活性エステル，酸無水物，酸ハライ
ド（特に酸クロリド），Ｒ_４が水素原子である場合には
二重体［例えばJ.Org.Chem.,23,621(1958)参照］等を挙
げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−
ニトロフェニルエステル，２，４，５−トリクロロフェ
ニルエステル，ペンタクロロフェニルエステル，シアノ
メチルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル，１−ヒドロ
キシベンズトリアゾールエステル，Ｎ−ヒドロキシ−５
−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステ
ル，Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル，８−ヒドロキ
シキノリンエステル，２−ヒドロキシフェニルエステ
ル，２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニルエステ
ル，２−ヒドロキシピリジンエステル，２−ピリジルチ
オールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対
称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物
の具体例としてはクロル炭酸エチル，クロル炭酸イソブ
チルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無
水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキ
ルエステルとの混合酸無水物，クロル炭酸フェニルのよ
うなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イ
ソ吉草酸，ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無
水物等が挙げられる。

式（II）の化合物自体を用いる場合には、Ｎ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド，１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩，
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，１−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンの
ような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合
剤としてＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド又
は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩等を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル，３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−
１，２，３−ベンズトリアジン，Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加し
て反応させてもよい。

式（II）の化合物又はその反応性誘導体と式（III）の
化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使
用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択さ
れるべきであるが、例えばベンゼン，トルエン，キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、塩化
メチレン，クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、エタノール，イソプロピルアルコールのようなアル
コール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、エチレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶
媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いら
れる。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩
基の具体例としては、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムの
ような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリスム，重炭酸カリウ
ムのような重炭酸アルカリ、水酸化ナトリウム，水酸化
カリウムのような水酸化アルカリあるいはトリエチルア
ミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミ
ン，Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられ
るが、式（III）の化合物の過剰量で兼ねることもでき
る。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なる
が、通常-30℃ないし約200℃、好ましくは約-10℃ない
し約150℃である。なお、式（II）の化合物、その反応
性誘導又は（III）の化合物の構造中に反応に関与する
基が存在するときは、これらの基は常法に従って保護し
ておき、反応後に脱離させるのが望ましい。

原料化合物（II）と（III）はそれぞれ参考例１〜５と
参考例６〜４１に示した方法あるいはこれに準じた方法
で製造し、必要に応じ加水分解することにより得ること
ができる。

方法（ｂ）Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_４がそれぞれ水素原子以外の基である
式（Ｉ）の化合物は、一般式（I-1）（式中、Ｒ₁₁及びＲ₂₁はそれぞれ水素原子以外の前掲Ｒ
_１及びＲ_２に同じものを意味し、Ｒ_３，Ｒ_５及びｐは前掲に同じものを意味する。）で表される化合物とＸ−Ｒ₄₁ （ＩＶ）（式中、Ｘはアルコールの反応性エステル残基を意味
し、Ｒ₄₁は水素原子以外の前記Ｒ_４と同じものを意味す
る。）で表される化合物とを反応させることにより製造するこ
とができる。

式（IV）においてＸで表されるアルコールの反応性エス
テル残基としては、例えば塩素原子，臭素原子，ヨウ素
原子のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ，
エタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニ
ルオキシ基，ベンゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエン
スルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基
等が挙げられる。また、Ｒ_４がアシル基の場合にはＲ_４
に対応するカルボン酸の酸無水物を用いることもでき
る。

式（I-1）の化合物と式（IV）の化合物との反応は、通
常、適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、ベ
ンゼン，トルエン，キシレンのような芳香族炭化水素
類、アセトン，メチルエチルケトンのようなケトン類、
テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、
エタノール，イソプロピルアルコールのようなアルコー
ル類、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は
２種以上を混合して用いられる。本反応は塩基の存在下
に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、方法
（ａ）で述べた塩基の具体例をそのまま挙げることがで
きる。また、式（IV）においてＸが塩素又は臭素である
化合物を用いるときは、ヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリ
ウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は
円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類に
より異なるが、通常約50℃ないし約200℃である。な
お、式（I-1）の化合物又は（IV）の化合物の構造中に
反応に関与する基が存在するときは、これらの基は常法
に従って保護しておき、反応後に脱離させるのが望まし
い。

方法（ｃ）Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_４がそれぞれ水素原子以外の基である
本発明の化合物（Ｉ）は、一般式（I-2）（式中、Ｒ₁₁，Ｒ_３，Ｒ₄₁，Ｒ_５及びｐは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物とＸ−Ｒ₂₁ （Ｖ）（式中、Ｒ₂₁及びＸは前掲に同じものを意味する。）で表される化合物とを反応させることにより製造するこ
とができる。

式（I-2）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、通
常、方法（ｂ）で述べた方法に従い、同様の条件を用い
て行うことができる。式（Ｉ）においてＲ_２がアシル基
である化合物の場合には、アシル基に対応するカルボン
酸の酸無水物を式（Ｖ）の化合物の代わりに用いること
もできる。なお、式（I-1）の化合物又は（Ｖ）の化合物の構造中に反応に
関与する基が存在するときは、これらの基は常法に従っ
て保護しておき、反応後に脱離させるのが望ましい。

方法（ｄ）Ｒ_１又はＲ_２のいずれか一方が水素原子であるか、又は
Ｒ_１及びＲ_２が共に水素原子である式（Ｉ）の化合物
は、一般式（I-3）（式中、Ｒ₁₂は非置換もしくは置換ベンジル基又はアリ
ール（低級）アルキルオキシカルボニル基を意味し、Ｒ
_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５及びｐは前掲と同じものを意味す
る。）で表される化合物をパラジウム炭素，ラネーニッケル，
酸化白金等の触媒を用いた接触還元をすることにより製
造することができる。

溶媒としては、エタノール，メタノール等のアルコー
ル、水、酢酸のような通常接触還元に用いられる溶媒が
使用できる。反応温度は通常０〜80℃で行われる。な
お、この方法は式（I-3）の化合物の構造中にこの反応
に関与する基が存在しない場合に用いるのが好ましい。

上記製法により生成する化合物（Ｉ）は、クロマトグラ
フィー，再結晶，再沈澱等の常法により単離，精製され
る。

式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定，反応・処理条
件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸
付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ，水酸化アルカリ
のような塩基で処理することにより、遊離塩基に変える
ことができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の
酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。

以下に本発明の代表的化合物の薬理作用を説明する。

試験例１ Von Bezold-Jarisch反射抑制作用（セロトニン３受容体拮抗作用）本試験は、Fozardらの方法［Arch.Pharmacol.，326,36
(1984)参照］に準じて行った。ウイスター系雄性ラット
（体重250-350ｇ）又はＳＤ系雄性ラット（体重300-400
ｇ）をウレタン（1.5g/kg，腹腔内）で麻酔し、背位に
固定した。心電図（第二誘導）を導出し、心拍タコメー
ターを介して心拍数をインク書きオシログラフ上に記録
した。２−メチルセロトニン（5-HT₃アゴニスト）を10-
30μg/kg静脈内投与すると、一過性の心拍数の減少、す
なわちVon Bezold-Jarisch反射が起こる。２−メチルセ
ロトニンの一定量を15分間隔で繰り返し投与し、安定し
た反応が得られた後、試験化合物（１μg/kg）を２−メ
チルセロトニル投与３分前に静脈内投与した。試験化合
物の抑制率は次式より求めた。

結果を第１表に示す。

試験例２フェレットのシスプラチン誘発嘔吐に対する
作用及びマウス急性毒性体重１kg前後の雄性フェレット（米国マーシャル社）を
用いた。静脈内投与のために、実験の３〜４日前にペン
トバルビタール麻酔下で頸静脈内にカニューレを装着し
た。対照群には生理食塩水（２ml/kg）を、実験群には
試験化合物（0.03mg/kg）を、シスプラチン（シグマ社
製）10mg/kg（生理食塩水３ml/kg）投与前30分と投与後
45分の２回静脈内投与した。シスプラチン投与後から３
時間の間に誘発される嘔吐の回数を記録し、試験化合物
の抑制率を次式より求めた。

一方、急性毒性試験として、Std-ddY系マウス（25〜30
ｇ）を用い、0.5％トラガント溶液に溶解又は懸濁した
試験化合物100mg/kgを腹腔内投与し、投与後７日間にわ
たり、死亡の有無を観察した。

結果を第２表に示す。

上記試験結果から明らかなように、式（Ｉ）の化合物及
びその生理的に許容される酸付加塩は、強力なセロトニ
ン３（5-HT₃）受容体の拮抗作用を有しており、セロト
ニン３（5-HT₃）受容体刺激に基づく各種の疾患、例え
ば、急・慢性胃炎，胃・十二指腸潰瘍，胃神経症，胃下
垂等の疾患における食欲不振，悪心，嘔吐，腹部膨満感
等の治療及び予防に、また食道・胆道系疾患，尿路系障
害，及び過敏性腸症候群もしくはカルチノイド症候群等
の下痢及び便秘の治療及び予防に用いることがきる。更
に、シスプラチンのような抗癌剤投与時及び放射線照射
時更に乗物酔い等の動揺病の悪心又は嘔吐の治療及び予
防に用いることができる。また、群発性頭痛，片頭痛及
び三叉神経痛の治療及び予防に使用することができ、更
には、不安，苦痛及び精神分裂病あるいは躁病等の精神
病，痴呆症，知覚障害，ストレス関連性精神疾患，心臓
疾患（例えば不整脈，狭心症），肥満病，肺塞栓，鼻炎
又はセロトニン誘発性鼻疾患，不眠症の治療又は痛みの
治療に対しても使用可能である。耽溺性のある薬物（モ
ルヒネ，ニコチン，アンフェタミン等）の中毒に対する
治療及び予防にも使用できる。その投与経路としては、
経口投与，非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでも
よい。投与量は、化合物の種類，投与方法，患者の症状
・年齢等により異なるが、通常0.0001〜20mg/kg/日、好
ましくは0.001〜５mg/kg/日の範囲である。しかし、医
者の判断によりこの範囲を越えて用いることも可能であ
る。

式（Ｉ）の化合物又はその塩は上記の如き医薬用途に使
用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤
の形で投与される。製剤用担体としては、製残分野にお
いて常用され、かつ式（Ｉ）の化合物又はその塩と反応
しない物質が用いられる。具体的には、例えばクエン
酸，グルタミン酸，グリシン，乳糖，イノシトール，ブ
ドウ糖，マンニトール，デキストリン，ソルトール，シ
クロデキストリン，デンプン，白糖，パラオキシ安息香
酸メチル，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケ
イ酸アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチル
セルロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，
カルボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹
脂，メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，プル
ラン，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコー
ル，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウム，タル
ク，トラガント，ベントナイト，ビーガム，カルボキシ
ビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステ
ル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリ
セリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポ
リソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，プロピレ
ングリコール，エタノール，ベンジルアルコール，塩化
ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩酸，水等が挙げられ
る。剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒
剤，散剤，シロツプ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤，
細粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。これら
の製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していて
もよい。

本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例及
び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。なお、化合物の同定は元素分析，マス
・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＵＶスペクトル，ＮＭ
Ｒスペクトル等により行った。参考例及び実施例におい
て、融点のところで示した括弧内の溶媒は再結晶溶媒を
意味する。

また、以下の参考例及び実施例において記載の簡略化の
ために次の略号を使用することもある。

Ａ：エタノールＡＣ：アセトンＥ：ジエチルエーテルＭ：メタノールＭｅ：メチル基Ｅｔ：エチル基Ｐｈ：フェニル基Ｊ：結合定数ｓ：一重線ｄ：二重線ｔ：三重線ｑ：四重線 quint：五重線ｍ：多重線ｂｒ：ブロード参考例１６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の
製法： J.Org.Chem.,21,169(1956)に記載の方法に従って合成し
た、６−フルオロイサチン30.0ｇを水酸化ナトリウム
（7.4ｇ）水溶液（130ml）に加え、加熱下溶解させる。
氷冷後、亜硝酸ナトリウム（13.8ｇ）水溶液（45ml）を
加え、この混合液を氷冷下、硫酸（33.9ｇ）水溶液（43
0ml）中に滴下した後、氷冷下で30分間攪拌する。次い
で、無水塩化第一スズ（85.3ｇ）の濃塩酸（170ml）溶
液を氷冷下滴下した後、溶液の温度を室温に上げて２時
間攪拌する。析出した不溶物を濾取し、水、アセトン、
メタノールの順に洗浄した後乾燥し、目的物15.6ｇを得
る。

マス・スペクトル：m/z180 融点290℃以上上記の６−フルオロイサチンの代りに対応する原料化合
物を用い、同様に反応・処理して参考例２〜５の化合物
を得る。

参考例２：４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸マス・スペクトル：m/z196 参考例３：６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸マス・スペクトル：m/z196 参考例４：７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸融点243〜245℃ 参考例５：５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボン酸融点288〜293℃ 参考例６６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造： Helv.Chim.Acta,45,2383(1962)に記載の方法に従って合
成した。２−クロロメチル−１−ベンジル−４−メチル
ピペラジン6.1ｇをアセトンニトリル60mlに溶解し、ア
ジ化ナトリウム3.3ｇを加え、２時間加熱還流する。不
溶物を濾去し、溶媒を減圧で留去する。残渣をトルエン
100mlに溶解し、氷冷下70％水素化ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液10.4
ｇを少しずつ加えた後、３時間室温で攪拌する。反応液
を氷水中にあけ、48％水酸化ナトリウム水溶液を加え
る。水層をトルエンで抽出し、有機層と合わせ、これを
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、この中に、無水酢
酸5.2ｇを加え、室温で２時間攪拌する。反応液を48％
水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去して油状物5.4ｇを
得る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（20：１）で溶出・精製
して油状の目的物1.0ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（CDCl₃，δppm）： 1.85(3H,s,-COCH₃ ),2.35(3H,s,-NCH₃ ),3.46,3.72（各1
H，各ｄ，各Ｊ＝13Hz,-CH₂ Ph),3.98(1H,m,-CONHCH-),6.
35(1H,d,-CONH-),7.30(5H,m,-CH₂C₆ H₅ ) 参考例７６−アセチルアミノ−１，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：参考例６の２−クロロメチル−１−ベンジル−４−メチ
ルピペラジンの代りに２−クロロメチル−１，４−ジメ
チルピペラジンを用い、参考例６と同様に反応・処理し
て油状の目的物を得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（CDCl₃，δppm）： 2.02(3H,s,-COCH₃ ),2.37[6H,s,2(-NCH₃ )],2.32-2.52(2
H,m),2.56-2.66,2.72-2.83(6H,m),4.04-4.12(1H,m,-CON
HCH-) 参考例８６−アセチルアミノ−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピンの製造：６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン20ｇをエタノール40
0mlと酢酸70mlの混液に溶解し、触媒として10％パラジ
ウム炭素2.0ｇを加え、加温下常圧で水素添加する。計
算量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧で
濃縮して油状の目的物の酢酸塩30ｇを得る。

参考例９６−アセチルアミノ−１，４−ジエチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：参考例６の２−クロロメチル−１−ベンジル−４−メチ
ルピペラジンの代りに２−クロロメチル−１，４−ジエ
チルピペラジンを用い、参考例６と同様に反応・処理し
て油状の目的物を得る。

参考例１０６−アセチルアミノ−１，４−ジベンジルヘキサヒドロ
−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：参考例６の２−クロロメチル−１−ベンジル−４−メチ
ルピペラジンの代りに２−クロロメチル−１，４−ジベ
ンジルピペラジンを用い、参考例６と同様に反応・処理
して油状の目的物を得る。

参考例１１６−アセチルアミノ−１−（３−メチルベンジル）−４
−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製
造：６−アセチルアミノ−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン酢酸塩3.0ｇ，３−メチルベンジル
クロリド3.5ｇ，無水炭酸カリウム17ｇ，ヨウ化ナトリ
ウム0.1ｇ及びメチルエチルケトン200mlからなる混合物
を16時間加熱還流する。不溶物を濾去し、濾液を減圧で
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（20：１）で溶出・
精製して油状の目的物1.5ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（CDCl₃，δppm）： 1.86(3H,s,-COCH₃ ),2.34(3H,s,-CH₂C₆H₄CH₃ ),2.36(3H,
s,-NCH₃ ),3.43,3.67（各1H，各ｄ，各Ｊ＝12Hz,-CH₂ C₆H
₄CH₃),3.97(1H,m,-CONHCH-),6.45(1H,d,-CONH-),7.0-7.
4(4H,m,-CH₂C₆ H₄ CH₃) 参考例１２〜３８参考例１１における３−メチルベンジルクロリドの代り
に対応するアリールアルキル化剤、ヘテロアリールアル
キル化剤又はアルキル化剤を用い、同様に反応・処理し
て第３表に示す油状の化合物を得る。

参考例３８６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（参考例６の目的物
と同一）の製造： (1)トリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン118.9ｇを
含む水溶液（1000ml）にＮ−ベンジル−Ｎ′−メチルエ
チレンジアミン123ｇ，重炭酸ナトリウム40ｇを加えた
後、内温５０℃で２時間攪拌する。冷後塩化メチレンで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して油状の１−ベ
ンジル−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−６−ニト
ロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（CDCl₃，δppm）： 2.41[6H,s,2(-NCH₃ )],2.47-2.80(4H,m),2.91-3.51(4H,
m),3.63,3.73（各1H，各ｄ，各Ｊ＝12Hz,-CH₂ Ph),3.80
(2H,s,-CH₂ OH) (2)上記化合物をメタノール800mlに溶解し、カリウムｔ
−ブトキシド97ｇを加えて約40℃で30分間加熱する。溶
媒を減圧で留去後、残渣に塩酸ヒドロキシルアミン60ｇ
を含む水溶液500mlを加え、塩化メチレンで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する部分を集
め、溶媒を減圧で留去して淡黄色油状の１−ベンジル−
４−メチル−６−ニトロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン45.0ｇを得る。¹ H−ＮＭＲスペクトル（CDCl₃，δppm）： 2.44(3H,s,-NCH₃ ),2.50-2.78(4H,m),3.10-3.45(4H,m),
3.74(2H,dd,J＝15Hz,J=20Hz,-CH₂ Ph),4.62(1H,quint,-C
ONHCH-) (3)上記化合物38.0ｇを95％エタノール700mlに溶解し、
ラネーニッケル約５ｇを触媒として加え、常温、常圧で
水素添加する。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾去
し、濾液を減圧で留去する。残渣にクロロホルム200ml
と無水酢酸30ｇを加え、室温下２時間攪拌する。反応液
に水を加え攪拌後、水層を分取し、水酸化ナトリウム水
溶液を水層に加えてアルカリ性にした後、クロロホルム
で抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、10％メタノール−クロロホルム溶出部を合し、溶媒
を減圧で留去して油状の目的物49.0ｇを得る。

参考例３９６−アセチルアミノ−１，４−ジメチルヘキサヒドケロ
−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（参考例７の目的物と同
一）の製造：６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン19.0ｇをエタノール
300mlと酢酸30mlの混液に溶解し、10％パラジウム炭素
３ｇを触媒として加え、加温下常圧で水素添加する。計
算量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧で
留去する。残渣に35％ホルマリン19.0ｇ，ギ酸25mlを加
え、攪拌下７時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去した
後、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
とする。これに炭酸カリウムを過剰に加えた後、クロロ
ホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧で留去して得られる残渣をシリカリゲルカラム
クロマトグラフィーに付す。10％メタノール−クロロホ
ルム溶出部を集め、溶媒を減圧で留去して油状の目的物
6.5ｇを得る。

参考例４０６−アミノ−１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造： (1)２−ベンジルアミノ−１−プロパノール 113.9ｇのクロロホルム溶液700mlに氷冷下、塩化チオニ
ル140mlを滴下した後、8.5時間加熱還流する。溶媒を減
圧で留去後、残渣に冷却下イソプロピルアルコール200m
lを少しずつ加える。析出した結晶を濾取し、イソプロ
ピルアルコール、ジエチルエーテルの順に洗浄後乾燥し
て塩酸Ｎ−（β−クロロプロピル）ベンジルアミン139.
8ｇを得る。

(2)塩酸Ｎ−（β−クロロプロピル）ベンジルアミン50.
0ｇを氷冷却した30％メチルアミンエタノール溶液250ml
中に少しずつ加えた後、50℃で20時間攪拌する。溶媒を
減圧で留去し、残渣に水酸化カリウム34ｇの水溶液53ml
を加え、クロロホルムで抽出する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残渣を減圧蒸留し
てＮ^２−ベンジル−Ｎ^１−メチル−１，２−プロピレン
ジアミン29.8ｇを得る。沸点96〜97℃（0.04mmHg） (3)トリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン10.3ｇ、
重炭酸ナトリウム３ｇを水100mlに溶解し、これにＮ^２
−ベンジル−Ｎ^１−メチル−１，２−プロピレンジアミ
ン12.0ｇを加えた後、50℃で2.5時間攪拌する。室温に
冷却後、塩化メチレンで抽出し、水洗、飽和食塩水で洗
浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で
留去した後、残渣をメタノール100mlに溶解する。これ
にカリウムｔ−ブトキシド7.6ｇを少しずつ加えた後約3
0℃で３０分間攪拌する。溶媒を減圧で留去し、残渣に9
5％塩酸ヒドロキシアミン5.0ｇの水溶液を加え、塩化メ
チレンで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
付し酢酸エチル溶出部を集め、溶媒を減圧で留去して油
状の１−ベンジル−２，４−ジメチル−６−ニトロヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン5.1ｇを得る。

(4)１−ベンジル−２，４−ジメチル−６−ニトロヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン5.1ｇをエタノー
ル100mlと酢酸５mlの混合液に溶解し、ラネーニッケル
を触媒として加え、常温、常圧で水素添加する。計算量
の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮
する。残渣にクロロホルム100ml、無水酢酸4.0ｇを加
え、室温で２時間攪拌した後、反応液に水を加え、水洗
する。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去後、
残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、
10％メタノール−クロロホルム溶出部を集め、溶媒を減
圧で留去して油状の６−アセチルアミノ−１−ベンジル
−２，４−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン1.8ｇを得る。これを10％塩酸20mlに溶解し、２
時間加熱還流する。室温に冷却後、水酸化ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗、飽
和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧で留去して油状の目的物1.5ｇを得る。

参考例４１６−アミノ−１−ベンジル−３，４−ジメチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：参考例４０(1)における２−ベンジルアミノ−１−プロ
パノールの代りに３−ベンジルアミノ−２−プロパノー
ルを用い、参考例４０と同様に反応・処理して目的物を
得る。

実施例１Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：６−アセチルアミノ−１−（３−メチルベンジル）−４
−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン0.9
ｇを10％塩酸20mlに溶解し、２時間加熱還流する。冷
後、48％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ク
ロロホルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去して油状物を
得る。これを塩化メチレン20mlに溶解し、１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボン酸530mgと１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩630m
gを加え、室温で２時間攪拌する。反応液を水、10％水
酸化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去する。残渣を中圧
のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセト
ンで溶出・精製して目的物0.4ｇを得る。

（ａ）この目的物を常法によりフマル酸で処理して目的
物の1/2フマル酸塩を得る。

融点190〜192℃（エタノール）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 2.20(3H,s,-CH₂C₆H₄CH₃ ),2.41(3H,s,-NCH₃ ),2.5-3.1(8
H,m),3.63(2H,s,-NCH₂ C₆H₄CH₃),3.9-4.4(1H,m,-CONHCH
-),6.8-7.7(7H,m),8.16（各1H，各ｄ，各Ｊ＝8Hz,-CONH
-,4-H),13-14(1H,br,-NH) （ｂ）また、上記目的物を常法によりエタノール性塩酸
で処理して目的物の２塩酸塩を得る。

融点241〜244℃（メタノール−水）実施例２〜２６１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸及び対応する６−
アセチルアミノ−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン類を用い、実施例１と同様に反応・処理
して第４表に示す化合物を得る。

実施例２７Ｎ−［１−（２，５−ジメチルベンジル）−４−メチル
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］
−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸1.0ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール1.1ｇを加え60℃で２時間加熱攪拌
する。反応液に、６−アミノ−１−（２，５−ジメチル
ベンジル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン1.5ｇを加え、60℃で２時間加熱攪拌する。
溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽
出する。有機層を、水、水酸化ナトリウム水溶液の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムの乾燥後、溶媒を減圧で留
去する。残渣を中圧のシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物1.6ｇを
得る。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフ
マル酸塩1.2ｇを得る。融点168〜170℃（エタノール）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 2.15,2.30[各H3，各s,-CH₂C₆H₃(CH₃)₂ ],2.40(3H,s,-NCH
₃ ),3.50[2H,s,-NCH₂ C₆H₃(CH₃)₂],4.2(1H,m,-CONHCH-),
6.7-7.7(5H,m),8.03(1H,d,J＝8Hz,-CONH-),8.14(1H,d,J
＝8Hz,4-H),11.5(1H,br,-NH) 実施例２８Ｎ−（１，４−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カ
ルボキサミドの製造：実施例２７における６−アミノ−１−（２，５−ジメチ
ルベンジル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピンの代りに６−アミノ−１，４−ジメチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを用い、実施例
２７と同様に反応・処理して目的物の２フマル酸塩・1/
4水和物を得る。融点153〜155℃（エタノール）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 2.43[6H,s,2(-NCH₃ )],2.6-3.1(8H,m),4.34(1H,m,-CONHC
H-),7.1-7.8(3H,m,5-H,6-H,7-H),8.0-8.4(2H,m,-CONH-,
4H-) 実施例２９Ｎ−（１，４−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
カルボキサミドの製造：実施例１における６−アセチルアミノ−１−（３−メチ
ルベンジル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピンの代りに６−アセチルアミノ−１，４−ジ
ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを用
い、実施例１と同様に反応・処理して目的物を得る。

融点115〜116℃（エタノール）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 2.4-2.9(4H,m)3.00[4H,t,J＝4Hz,2(-NCH₂ -)],3.67[4H,
s,2(-NCH₂ Ph)],4.2-4.7(1H,m,-CONHCH-),7.0-7.5[13H,
m,5-H,6-H,7-H,2(-CH₂C₆ H₅ )],8.36(1H,d,J＝9Hz,4-H),
8.50(1H,d,J＝9Hz,-CONH-),11-13(1H,br,-NH) 実施例３０Ｎ−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキ
サミドの製造：Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド850mgをエタノール40mlに溶解
し、10％パラジウム炭素100mgを触媒として、50℃常圧
で水素添加する。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾
去し、濾液を減圧で留去する。残渣を常法によりシュウ
酸で処理して目的物のシュウ酸塩・3/2水和物を得る。
融点163〜166℃（エタノール−ジエチルエーテル）実施例３１Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−
イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製
造：実施例３０におけるＮ−（１−ベンジル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの代りにＮ−
（１，４−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
アゼピン−６−イル）−１Ｈ−−インダゾール−３−カ
ルボキサミドを用い、実施例３０と同様に反応・処理し
て目的物の5/4シュウ酸塩・1/2水和物を得る。

融点219〜222℃（エタノール−ジエチルエーテル）実施例３２Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミドの製造：６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン1.0ｇを塩化メチレン20mに溶
解し、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸740mgと１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩877mgを加え、室温で２時間攪拌する。
反応液を水、10％水酸化ナトリウム水溶液の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で
留去する。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物0.9ｇを
得る。これを常法よりフマル酸で処理して目的物の1/2
フマル酸塩0.6ｇを得る。

融点192〜194℃（エタノール）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 2.40(3H,s,-NCH₃ ),2.3-3.0(8H,m),3.70(2H,s,-NCH₂ Ph),
4.0-4.4(1H,m,-CONHCH-),7.1-7.5(8H,m,5-H,6-H,7-H,CH
₂C₆ H₅ ),8.16（各1H，各ｄ，各Ｊ＝9Hz,4-H,-CONH-),13.
5(1H,br,-NH) 実施例３３Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミドの製造：実施例３２における１Ｈ−インダゾール−３−カルボン
酸の代りに１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸を用い、実施例３２と同様に反応・処理して目的
物を得る。これを常法によりシユウ酸で処理して目的物
のシュウ酸塩・1/4エタノール・3/2水和物を得る。融点
80〜85℃（エタノール−ジエチルエーテル）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-D₆,δppm）： 2.30(3H,s,-NCH₃ ),2.1-3.5(8H,m),3.75(2H,s,-NCH₂ Ph),
4.16(3H,s,-NCH₃ ),4.2-4.7(1H,m,-CONHCH-),7.1-7.6(7
H,m),7.76(1H,d,J＝8Hz,7-H),8.16(1H,d,J＝8Hz,4-H),
8.92(1H,d,J＝9Hz,-CONH-) 実施例３４Ｎ−（１，４−ジメチルヘキサヒドロ−１，４−１Ｈ−
ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミドの製造：実施例１における６−アセチルアミノ−１−（３−メチ
ルベンジル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピンと１Ｈ−インダゾール−３Ｈ−カルボン酸
の代りに、それぞれ６−アセチルアミノ−１，４−ジメ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンと１−メ
チル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を用い、実
施例１と同様に反応・処理して目的物を得る。これを常
法によりフマル酸で処理して目的物の3/2フマル酸塩を
得る。融点176〜180℃（エタノール）実施例３５Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミドの製造：１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸8.6
ｇをクロロホルム80mlに溶解し、塩化チオニル８mlを加
え、１時間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮し、残渣
に塩化メチレン100mlを加えた後、氷冷下で６−アミノ
−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン9.9ｇ、トリエチルアミン9.2ｇ、ジクロ
ルメタン100mlの混合物を滴下する。室温で２時間攪拌
した後水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧で留去する。残渣を中圧のシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物1
3.6ｇを得る。

（ａ）この目的物を常法によりフマル酸で処理して目的
物のフマル酸塩を得る。

融点135〜137℃（エタノール）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-D₆,δppm）： 1.48(3H,t,J＝7Hz,-CH₂CH₃ ),2.44(3H,s,-NCH₃ ),2.6-3.2
(8H,m),3.66(2H,s,-NCH₂ Ph),4.0-4.5(1H,m,-CONHCH-),
4.54(2H,q,J＝7Hz,-CH₂ CH₃),7.1-7.6(7H,m),7.76(1H,d,
J＝8Hz,7-H),8.14（各1H，各ｄ，各Ｊ＝9HZ,4-H,-CONH
-) （ｂ）また、上記目的物を常法により、シュウ酸で処理
して目的物の3/2シュウ酸塩・3/4水和物を得る。融点78
〜81℃（エタノール−ジエチルエーテル）実施例３６Ｎ−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミドの製造：実施例３０におけるＮ−（１−ベンジル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの代りにＮ−
（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドを用い、実施例３０と同
様に反応・処理して目的物の3/2シュウ酸塩・3/4水和物
を得る。融点107〜111℃（エタノール−ジエチルエーテ
ル）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 1.46(3H,t,J＝7Hz,-CH₂CH₃ ),2.48(3H,s,-NCH₃ ),2.7-3.5
(8H,m),4.54(3H,q,J＝7Hz,-CH₂ CH₃,-CONHCH-),7.1-7.6
(2H,m,5-H,6-H),7.78(1H,d,J＝8Hz,7-H),8.16(1H,d,J＝
8Hz,4-H),8.38(1H,J＝9Hz,d,-CONH-) 実施例３７Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１−
エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製
造：Ｎ−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミド1.8ｇをメチルエチルケトン100mlに
溶解し、炭酸カリウム4.1ｇ，ヨウ化ナトリウム0.9ｇ、
３−メチルベンジルクロリド0.85ｇを加え６時間加熱還
流する。冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧で濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（20：１）で溶出・精製して目
的物1.9ｇを得る。これを常法によりフマル酸で処理し
て目的物のフマル酸塩0.82ｇを得る。融点135〜137℃
（エタノール−ジエチルエーテル）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 1.48(3H,t,J＝7Hz,-CH₂CH₃ ),2.20(3H,s,-CH₂C₆H₄CH₃ ),
2.43(3H,s,-NCH₃ ),2.6-3.1(8H,m),3.64(2H,s,-CH₂ C₆H₄C
H₃),4.0-4.5(1H,m,-CONHCH-),4.55(2H,q,J＝7Hz,-CH₂ CH
₃),6.8-7.6(7H,m),7.75(1H,d,J＝8Hz,7-H),8.13（各1
H，各ｄ，各Ｊ＝9Hz,4-H,-CONH-) 実施例３８〜４２Ｎ−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミド及び対応するアリールアルキル化
剤、ヘテロアリールアルキル化剤又はアルキル化剤を用
い実施例３７と同様に反応・処理して第５表に示す化合
物を得る。

実施例４３Ｎ−（１−ベンゾイル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ
−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：Ｎ−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミド1.0ｇを塩化メチレン20mlに溶解
し、無水安息香酸1.5ｇを加え、室温で16時間攪拌す
る。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残
渣を中圧のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、アセトンで溶出・精製して目的物1.3ｇを得る。こ
れを常法によりシュウ酸で処理して目的物のシュウ酸塩
・3/4水和物を得る。融点100〜103℃（エタノール−ジ
エチルエーテル）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 1.45(3H,t,J＝8Hz,-CH₂CH₃ ),2.72(3H,s,-NCH₃ ),2.6-4.2
(8H,m),4.52(2H,q,J＝8Hz,-CH₂ CH₃),7.52(5H,s,-COC
₆ H₅ ),7.1-7.6(2H,m,5-H,6-H),7.76(1H,d,J＝8Hz,7-H),
8.12(1H,d,J＝8Hz,4-H),8.47(1H,d,J＝8Hz,-CONH-) 実施例４４〜５１６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン及び対応する１−置換−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボン酸類を用い実施例３２と
同様に反応・処理して第６表に示す化合物を得る。

実施例５２Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−アセチル−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド1.0ｇを塩化メチレン10mlに溶解
し無水酢酸0.56ｇを加え、室温で16時間攪拌する。反応
液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残渣を中圧
のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセト
ンで溶出・精製して目的物0.92ｇを得る。これを常法に
よりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩・1/4水和
物0.85ｇを得る。

融点166〜168℃（エタノール）実施例５３Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−プロピオニル−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：実施例５２における無水酢酸の代りに無水プロピオン酸
を用い、実施例５２と同様に反応・処理して目的物のフ
マル酸塩を得る。

融点185〜187℃（エタノール）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 1.25(3H,t,J＝7Hz,-COCH₂CH₃ ),2.45(3H,s,-NCH₃ ),2.6-
3.1(8H,m),3.31(2H,q,J＝7Hz,-COCH₂ CH₃),3.69(2H,s,-C
H₂ Ph),4.1-4.5(1H,m,-CONHCH-),7.1-7.8(7H,m,5-H,6-H,
-CH₂C₆ H₅ ),8.1-8.6(3H,m,4-H,7-H,-CONH-) 実施例５４Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−ベンゾイル−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：実施例５２における無水酢酸の代りに無水安息香酸を用
い、実施例５２と同様に反応・処理して目的物のフマル
酸塩・1/2水和物を得る。

融点187〜189℃（エタノール）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 2.40(3H,s,-NCH₃ ),2.6-3.2(8H,m),3.60(2H,s,-CH₂ Ph),
3.9-4.4(1H,m,-CONHCH-),7.12(4H,m),7.4-7.9(4H,m),7.
9-8.6(5H,m) 実施例５５Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−メトキシカルボ
ニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製
造：Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド0.92ｇを塩化メチレン30mlに溶解
しトリエチルアミン0.77ｇを加え、氷冷下でクロルギ酸
メチル0.48ｇを滴下する。室温で16時間攪拌後、反応液
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残渣を中圧のシ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトンで溶
出・精製して目的物0.7ｇを得る。これを常法によりフ
マル酸で処理して目的のフマル酸塩0.72ｇを得る。

融点158〜160℃（エタノール）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 2.40(3H,s,-NCH₃ ),2.6-3.1(8H,m),3.66(2H,s,-CH₂ Ph),
4.13(3H,s,-COOCH₃ ),4.0-4.4(1H,m,-CONHCH-),7.1-7.9
(7H,m),8.1-8.5(3H,m) 実施例５６Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−（２−ブタノン
−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ドの製造：Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド1.0ｇをテトラヒドロフラン20ml
に溶解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド0.32ｇを加
え、0.5時間攪拌する。氷冷下で、３−クロロ−２−ブ
タノン0.29ｇを加え、室温で16時間攪拌する。反応液を
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
で留去する。残渣を中圧のシカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物0.54ｇ
を得る。これを常法によりシュウ酸で処理して目的物の
3/2シュウ酸塩・1/4水和物0.56ｇを得る。融点97〜100
℃（エタノール−ジエチルエーテル）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 1.76(3H,d,J＝7Hz,-CHCH₃ ),2.02(3H,s,-COCH₃ ),2.80(3
H,s-NCH₃ ),2.6-3.5(8H,m),3.75(2H,s,-CH₂ Ph),4.46(1H,
m,-CONHCH-),5.77(1H,q,J＝7Hz,-CHCH₃),7.1-7.6(7H,m,
5-H,6-H,-CH₂C₆ H₅ ),7.74(1H,d,J＝8Hz,7-H),8.16(1H,d,
J＝8Hz,4-H),8.40(1H,d,J＝8Hz,-CONH-) 実施例５７Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−（２−ヒドロキ
シエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
の製造：実施例５６における３−クロロ−２−ブタノンの代りに
２−クロロエタノールを用い、実施例５６と同様に反応
・処理して目的物のシュウ酸塩・1/2水和物を得る。融
点84〜89℃（エタノール−ジエチルエーテル）¹ H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆,δppm）： 2.81(3H,s-NCH₃ ),2.6-3.5(8H,m),3.76(2H,s,-CH₂ Ph),3.
90(2H,t,J＝6Hz,-CH₂CH₂ OH),4.54(2H,t,J＝6Hz,-CH₂ CH₂
OH),6.9-7.9(7H,m),7.75(1H,d,J＝8Hz,7-H),8.14(1H,d,
J＝8Hz,4-H),8.41(1H,d,J＝8Hz,-CONH-) 実施例５８〜６５６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピンと対応する置換１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボン酸類を用い実施例３２と同様に反
応・処理して第７表に示す化合物を得る。

実施例６６Ｎ−（１−ベンジル−３，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミドの製造：１Ｈ−インダゾール３−カルボン酸2.2ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド40mlに溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニ
ルジイミダゾール2.2ｇを加え、60℃で3.5時間加熱す
る。反応液に６−アミノ−１−ベンジル−３，４−ジメ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン3.0ｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml溶液を加え、室温で
２時間攪拌する。溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出する。有機層を10％水酸化ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10％メタ
ノール−アセトンで溶出させる。その結果、低極性の異
性体0.9ｇを得る。融点203〜205℃（イソプロピルアル
コール）実施例６７Ｎ−（１−ベンジル−３，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミドの製造：実施例６６におけるシリカゲルカラムカラムクロマトグ
ラフィーで、実施例６６の目的物より高極性の異性体1.
9ｇを得る。

融点162〜163℃（エタノール）実施例６８Ｎ−（１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミドの製造：実施例６６における６−アミノ−１−ベンジル−３，４
−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの
代りに６−アミノ−１−ベンジル−２，４−ジメチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを用い、実施例
６６と同様に反応・処理して低極性の目的物の1/4水和
物を得る。

融点199〜202℃（イソプロピルアルコール）実施例６９Ｎ−（１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミドの製造：実施例６８におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで実施例６８の化合物より高極性の異性体を得る。融
点164〜165℃（トルエン）実施例７０Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１の目的
物と同一）の製造：ジインダゾロ［２，３−ａ，２′，３′−ｄ］ピラジン
−７，１４−ジオン25ｇ，６−アミノ−１−メチル−４
−（３−メチルベンジル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン40.5ｇ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
250mlの混合物を60〜80℃で５時間加熱する。溶媒を減
圧で留去後、クロロホルムに溶解し、これを水、飽和食
塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（20：１）で
溶出・精製して目的物を得る。

実施例７１Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−カルボキサミド・２塩酸塩を適量の注
射用水に溶解し、クエン酸及びソルビトールを添加溶解
後、水酸化ナトリウムでpH値を4.5に調整し、注射用水
を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルタ
ー（0.22μｍ）で濾過し、濾液を２mlアンプル中に充填
し、次いでこれを121℃で20分間滅菌する。

実施例７２錠剤の製造：１０００錠あたりＮ−［１−（３−フルオロベンジル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６ −イル］−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド・ 1/2フマル酸塩‥‥‥‥‥‥‥‥10ｇ乳糖‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥76.5ｇトウモロコシデンプン‥‥‥‥‥‥28ｇ結晶セルロース‥‥‥‥‥‥‥‥‥25ｇヒドロキシプロピルセルロース‥‥3.5ｇ軽質無水ケイ酸‥‥‥‥‥‥‥‥‥0.7ｇステアリン酸マグネシウム‥‥‥‥1.3ｇ上記成分を常法により混合、造粒した後、１錠あたり14
5mgで打錠、1000錠を製する。

実施例７３カプセル剤の製造：１０００カプセルあたりＮ−［１−（３−ピリジルメチル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ン−６− イル］−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド・ 5/2フマル酸塩‥‥‥‥‥‥‥‥10ｇ乳糖‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥190ｇトウモロコシデンプン‥‥‥‥‥‥22ｇヒドロキシプロピルセルロース‥‥3.5ｇ軽質無水ケイ酸‥‥‥‥‥‥‥‥‥1.8ｇステアリン酸マグネシウム‥‥‥‥2.7ｇ常法により、上記成分を混合造粒し、1000カプセルに充
填する。

実施例７４細粒剤の製造１０００ｇあたりＮ−［１−（２−シアノベンジル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６− イル］−１Ｈ−インダゾール−カルボキサミド・シュウ酸塩・1/4水和物‥‥‥‥‥20ｇ乳糖‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥950ｇヒドロキシプロピルセルロース‥‥25ｇ軽質無水ケイ酸‥‥‥‥‥‥‥‥‥５ｇ常法により、上記成分を混合した後、細粒剤に製する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＮ 7431−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、Ｒ_１は水素原子，低級アルキル基又はベンジル
基を意味し、Ｒ_２は水素原子，低級アルキル基，低級アルケニル基，
低級アルキニル基，シクロアルキル基，シクロアルケニ
ル基，置換基を有する低級アルキル基，非置換もしくは
置換基を有するアリール（低級）アルキル基又はアシル
基を意味し、Ｒ_３は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ_４は水素原子，低級アルキル基，低級アルケニル基，
低級アルキニル基，シクロアルキル基，置換基を有する
低級アルキル基，非置換もしくは置換基を有するアリー
ル（低級）アルキル基，酸素原子もしくはカルボニル基
で中断された低級アルキル基，低級アルコキシカルボニ
ル基，アリール（低級）アルキルオキシカルボニル基又
はアシル基を意味し、Ｒ_５は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基又はヒ
ドロキシ基を意味し、ｐは１又は２を意味する。］で表されるインダゾール−３−カルボキサミド誘導体又
はその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項２】一般式［式中、Ｒ_１′は低級アルキル基を意味し、Ｒ_２′は水素原子，低級アルキル基，低級アルケニル
基，低級アルキニル基，シクロアルキル基，シクロアル
ケニル基，置換基を有する低級アルキル基又は非置換も
くしは置換基を有するアリール（低級）アルキル基を意
味し、Ｒ_３及びＲ_４は請求項（１）で定義したものと同じもの
を意味し、Ｒ_５′は水素原子，ハロゲン原子又はヒドロキシ基を意
味する。］で表されるインダゾール−３−カルボキサミド誘導体又
はその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項３】Ｒ_１′がメチル基又はエチル基であり、Ｒ_２′がメチル基，エチル基，ピリジルメチル基，ベン
ジル基，メチルベンジル基，フルオロベンジル基，クロ
ロベンジル基，ブロモベンジル基，トリフルオロメチル
ベンジル基，メトキシベンジル基，シアノベンジル基，
ニトロベンジル基，ジフルオロベンジル基又はジメチル
ベンジル基であり、Ｒ_３が水素原子又はメチル基であり、Ｒ_４が水素原子，メチル基，エチル基，プロピル基，ブ
チル基，アリル基，シクロペンチル基，２−ヒドロキシ
エチル基，シクロプロピルメチル基，ベンジル基，２−
ブタノン−３−イル基，メトキシカルボニル基，エトキ
シカルボニル基，アセチル基，プロピオニル基又はベン
ゾイル基であり、Ｒ_５′が水素原子，塩素原子又フッ素原子である請求項
（２）記載のインダゾール−３−カルボキサミド誘導体
又はその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項４】Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）−４−
メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−
イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−４−メチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−４−メチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［１−（２−シアノベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチ
ルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−アセチル−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド、及びＮ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１
Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−プロピオニ
ル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドから選ば
れるいずれかの化合物又はその生理的に許容される酸付
加塩。
【請求項５】Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−
メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−
イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド又は
その生理的に許容される酸付加塩。
【請求項６】請求項（１）から（４）記載のいずれかの
化合物を有効成分とするセロトニン３受容体拮抗剤。
【請求項７】Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−
メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−
イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド又は
その生理的に許容される酸付加塩を有効成分とするセロ
トニン３受容体拮抗剤。
【請求項８】化学療法又は放射線照射によって誘起され
る悪心及び／又は嘔吐の治療剤である請求項（６）又は
（７）記載の医薬。
【請求項９】胃腸障害の治療剤である請求項（６）又は
（７）記載の医薬。
【請求項１０】不安及び精神病の治療剤である請求項
（６）又は（７）記載の医薬。
【請求項１１】群発性頭痛、片頭痛及び三叉神経痛の治
療剤である請求項（６）又は（７）記載の医薬。