JPH0660098B2

JPH0660098B2 - 抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH0660098B2
Application number: JP13336289A
Authority: JP
Inventors: 靖本間; 元玉木; 徹雄曲淵; 美弥滝戸; 正毅杉浦
Original assignee: 田辺製薬株式会社
Priority date: 1988-05-31
Filing date: 1989-05-25
Publication date: 1994-08-10
Anticipated expiration: 2009-08-10
Also published as: JPH0249727A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は抗潰瘍剤に関する。

（従来技術）消化器潰瘍形成の要因の１つとして多量の胃酸分泌があ
げられている。この胃酸はヒスタミン、アセチルコリ
ン、ガストリンなどの刺激により胃壁細胞から分泌され
ることが知られており、これら刺激物質と拮抗して胃酸
分泌を抑制する薬剤として、コリン受容体遮断剤（例え
ば、アトロピン）、ヒスタミンＨ_２受容体拮抗剤（例え
ば、シメチジン）などが臨床的に使用されている。〔メ
ディシナ（Ｍｅｄｉｃｉｎａ）、第２３巻、第４号、５
６０〜５６５頁（１９８６年）〕また、最近胃酸の濃縮・分泌に関与するＨ^＋／Ｋ^＋ＡＴ
Ｐアーゼの酵素活性を阻害して胃酸分泌を抑制するベン
ズイミダゾール系化合物（例えば、オメプラゾール）も
見出されてきている（特開昭５４−１４１７８３号）。

しかしながら、コリン受容体遮断剤はアトロピン中毒な
ど毒性が強く、またヒスタミンＨ_２受容体拮抗剤である
例えばシメチジンについては抗アンドロゲン作用、プロ
ラクチン放出刺激作用などの副作用が知られている。

（発明の構成及び効果）本発明は一般式（但し、環Ａはハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、ニトロ基、ア
ミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルカノイル
オキシ基、シアニド基、トリハロゲノ低級アルキル基、
トリハロゲノ低級アルコキシ基及び水酸基から選ばれる
１つまたは２つの基で置換されていてもよい２−、また
は４−ピリジル基、環Ｂはアミノ基、モノ−またはジ−
低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、シ
クロアルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、モルホリノ
基、ピロリル基、ピペリジノ基及びイミダゾリル基から
選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ^１及びＲ^２はともに水素原子であるかまたは互いに末
端で結合して式‐（ＣＨ₂)q‐で示される基を形成し、
ｎは０、１または２、ｑは３または４を表す。）で示さ
れるイミダゾール誘導体もしくはその塩を有効成分とし
て含有する抗潰瘍剤に関する。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）またはその塩は優
れた胃酸分泌抑制作用を有し及び／または優れたＨ^＋／
Ｋ^＋ＡＴＰアーゼに対する酵素活性阻害作用を有するた
め、ヒスタミンＨ_２受容体拮抗剤に見られるような副作
用のない抗潰瘍剤として有用な医薬化合物であり、該化
合物を有効成分とする本発明の抗潰瘍剤は例えば胃潰
瘍、十二指腸潰瘍等の消化器潰瘍の治療・予防に使用す
ることができる。また、化合物（Ｉ）またはその塩に
は、必ずしもＨ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰアーゼに対する酵素活性
阻害作用によらずに優れた胃酸分泌抑制作用を示すもの
が含まれ、オメプラゾール等既存のＨ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰア
ーゼ阻害剤とは異なった作用機序による抗潰瘍剤として
優れた特性を発揮する。更に、本発明の有効成分である
化合物（Ｉ）またはその塩は低毒性であり、医薬として
高い安全性を示す。例えば、１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１−（２−ピリジル）−２−〔２−（ジエチルア
ミノ）ベンジルスルフィニル〕シクロペンタ〔ｄ〕イミ
ダゾールをマウスに1000mg/kg経口投与し、３日間観察
しても死亡例は認められず、体重抑制も観察されなかっ
た。

薬効上好ましい化合物は一般式（Ｉ）に於いて環Ａが低
級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコ
キシ基、アミノ基及び低級アルカノイルアミノ基から選
ばれる１つまたは２つの基で置換されていてもよい２−
または４−ピリジル基；環Ｂがアミノ基、モノ−または
ジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ
基、ホルミルアミノ基、モルホリノ基、ピロリル基、ピ
ペリジノ基及びイミダゾリル基から選ばれる基で置換さ
れていてもよいフェニル基であり、Ｒ^１及びＲ^２はとも
に水素原子であるか又は互いに末端で結合してトリメチ
レン基を形成する化合物があげられる。

薬効上より好ましい化合物としては一般式（Ｉ）におい
て環Ａが低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ば
れる１つもしくは２つの基で置換されていてもよい２−
もしくは４−ピリジル基；環Ｂがアミノ基、モノ−また
はジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ
基、モルホリノ基、ピペリジノ基及びピロリル基から選
ばれる基で置換されたフェニル基である化合物がある。

薬効上好ましい別の化合物群としては、一般式（Ｉ）に
おいてｎが０である化合物をあげることができる。

また、上記具体例及び好ましい化合物群において低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルカノイル基と
しては炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３、のアル
キル基、アルコキシ基及びアルカノイル基が含まれ、ま
た、シクロアルキル基としては炭素数３〜８、好ましく
は炭素数４〜７、とりわけ炭素数５〜６、のシクロアル
キル基が含まれる。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は遊離塩基及び酸
付加塩のいずれの形でも医薬用途に供することができ
る。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩の如き
無機酸付加塩；ギ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、グルクロン酸塩の如き有機酸付加塩等があげられ
る。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）またはその塩は経
口的にも非経口的にも投与することができる。経口的に
投与する場合には、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆
粒剤等の固形剤として投与することができ、これらは慣
用の賦形剤を含んでいてもよく、さらに結合剤、希釈
剤、崩壊剤、湿潤剤等を含むものであってもよい。また
水性または油性のけん濁液、溶液、シロップ、エリキシ
ル等の液剤としても経口投与することができ、注射剤と
して非経口的に投与することもできる。

本発明の抗潰瘍剤の投与量は疾患の程度、患者の年齢、
体重、状態及び投与方法などにもよるが、その有効成分
である化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩の
投与量が通常１日当たり約０．０５〜５０mg／kg、とり
わけ約０．１〜２０mg／kgとなるような範囲で用いるの
が好ましい。

尚、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は不斉スルホ
キシド基に基づく光学異性体及びこれらの混合物のいず
れをも含むものである。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）またはその塩は、
例えば、一般式（但し、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは前記と同一意味を有
する。）で示されるメルカプトイミダゾール化合物またはその塩
と一般式（但し、Ｘはハロゲン原子を表し、環Ｂは前記と同一意
味を有する。）で示されるトルエン化合物またはその塩とを脱酸剤（例
えば水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、ピ
リジン、トリ低級アルキルアミン等）の存在下または非
存在下に反応させ、得られた一般式（但し、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは前記と同一意
味を有する。）で示される化合物を例えば、メタクロロ過安息香酸、過
安息香酸等の慣用の酸化剤で処理して製することができ
る。

或いはまたイミダゾール誘導体（Ｉ）の内、Ｒ^１及びＲ
^２が式‐（ＣＨ₂)_q‐（ｑは前記と同一意味を有す
る。）で示される基を形成する化合物は一般式（但し、Ｒ¹¹及びＲ²¹は互いに末端で結合して式‐（Ｃ
Ｈ₂)_q‐で示される基を形成し、環Ａ、環Ｂ、ｑ及びｎ
は前記と同一意味を有する。）で示されるイミダゾール誘導体またはその塩をｐ−トル
エンスルホン酸の如き有機酸あるいは塩酸、硫酸の如き
無機酸等で脱水処理し、ついで、その生成物を上記と同
様に酸化して製することもできる。

なお、上記反応で得られる新規中間体（II）の環Ａ、環
Ｂ上の置換基は、所望により、適宜相互変換可能であ
り、例えば、環Ａ及び／または環Ｂ上にアミノ基を有す
る中間物（II）は、対応するニトロ基置換体（II）を常
法で還元するかまたは対応するＮ−フタルイミドもしく
はＮ−トリ低級アルキルフェニルスルホニルアミド基置
換体（II）を加水分解して製することもできる。更に環
Ａ及び／または環Ｂ上のアミノ基が低級アルカノイル
基、ホルミル基、低級アルキル基等の基で置換された中
間物（II）は、対応するアミノ基置換体（II）を慣用の
手段でさらにアシル化、アルキル化して製することもで
きる。

実験例１胃酸分泌抑制作用ＳＤ系雄性絶食ラット（１群５匹）に被検化合物(30mg/
kg)の溶液または懸濁液を経口投与し、投与１時間後に
ペンタガストリン(1mg/kg)を皮下投与した。その３０分
後にラットを屠殺、開腹し、幽門部を結紮後、胃を摘出
し採取した胃液の総酸度を測定し胃酸分泌量とした。結
果は第１表に示す通りであった。表中、胃酸分泌抑制作
用は対照群と投与群の総酸度の差から、胃酸分泌を７０
％以上抑制した場合を「＋＋」、４０〜７０％抑制した
場合を「＋」で表示した。

実験例２Ｈ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰアーゼ活性阻害作用シグリスト−ネルソン(Sigrist-Nelson)らの方法〔フェ
ブスレターズ;FEBS LETTERS 197巻１・２号187頁1986
年〕に準じて食用豚の新鮮な胃粘膜より胃酸分泌細胞を
分離し、Ｈ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰアーゼを含むベシクルは蔗糖
の不連続密度勾配中で遠心分離することにより調製し
た。被検化合物存在下における同酵素のＨ^＋／Ｋ^＋ＡＴ
Ｐアーゼ活性の測定はキーリング(Keeling)らの方法
〔バイオケミカル・ファーマコロジー；Biochemical Ph
armacology 34巻16号2967頁1985年〕に準じて行い、被
検化合物非存在下で測定したＨ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰアーゼ活
性との差から阻害率を算出した。次いで、被検化合物の
各添加濃度ごとの阻害率に基づいて作成した濃度・阻害
曲線から各化合物のＩＣ₅₀値を求めた。

結果を第２表に示した。

製造例１（１）１−（２−ピリジル）−２−メルカプトイミダゾ
ール３．０ｇをエタノール５０mlに溶解し、氷冷下、２
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１６．９mlを加える。これ
に、ｍ−ジメチルアミノベンジルクロリド塩酸塩３．８
４ｇを加えて室温で２時間撹拌する。溶媒を留去した
後、残査に水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査を酢酸エチル及び
ｎ−ヘキサン混液から再結晶することにより、１−（２
−ピリジル）−２−（３−ジメチルアミノベンジルチ
オ）イミダゾール３．９５ｇを得る。

収率７５％Ｍ．ｐ．７９〜８０℃ （２）本品３．７３ｇの塩化メチレン１００ml溶液をア
ルゴン気流下−４０℃に冷却する。該溶液に８０％メタ
クロロ過安息香酸５．３２ｇを少量ずつ添加する。同温
にて１時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残査をメタノ
ールから再結晶することにより、１−（２−ピリジル）
−２−〔３−（ジメチルアミノ）ベンジルスルフィニ
ル〕イミダゾール１．４８ｇを得る。

収率５５％Ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃ 製造例２〜２４対応原料化合物を製造例１と同様に処理することによ
り、下記第３表記載化合物を得る。

製造例２５〜３０対応原料化合物を製造例１と同様に処理することによ
り、下記第４表記載化合物を得る。

製造例３１〜４９対応原料化合物を製造例１と同様に処理することによ
り、下記第５表記載化合物を得る。

製造例５０〜５７対応原料化合物を製造例１と同様に処理することによ
り、下記第６表記載化合物を得る。

製造例５８〜６１対応原料化合物を製造例１と同様に処理することによ
り、下記第７表記載化合物を得る。

製造例６２〜６３対応原料化合物を製造例１と同様に処理することによ
り、下記第８表記載化合物を得る。

製造例６４（１）２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−１，
３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−６ａ−ヒドロ
キシ−１−（２−ピリジル）シクロンペンタ〔ｄ〕イミ
ダゾール７．５３ｇを触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
とともにトルエン２００ml中で１時間加熱還流する。溶
媒を留去し、残査に水を加えて炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和後、クロロホルム抽出する。抽出液を乾燥後、
溶媒を留去することにより１，４，５，６−テトラヒド
ロ−１−（２−ピリジル）−２−〔２−（ジメチルアミ
ノ）ベンジルチオ〕シクロペンタ〔ｄ〕イミダゾール
３．９４ｇを得る。

収率５５％Ｍ．ｐ．１１５〜１１７℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶）（２）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１，４，５，６−テトラヒドロ−１−（２−ピリ
ジル）−２−〔２−（ジメチルアミノ）ベンジルスルフ
ィニル〕シクロペンタ〔ｄ〕イミダゾールを得る。

収率７４％Ｍ．ｐ．１３９．５〜１４１℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンから再結晶）製造例６５〜６７対応原料化合物を製造例６４と同様に処理することによ
り、下記第９表記載化合物を得る。

製造例６８（１）１−（２−ピリジル）−２−メルカプトイミダゾ
ールと２−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホ
ニルアミノベンジルクロリドとを製造例１−（１）と同
様に処理することにより、１−（２−ピリジル）−２−
〔２−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル
アミノベンジルチオ〕イミダゾールを得る。

収率８７％Ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃（イソプロピルアルコールか
ら再結晶）（２）本品２ｇ、アニソール２．５ml及びメタンスルホ
ン酸１５mlの混合物を室温で２０時間撹拌する。反応
後、水に注加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和
食塩水にて洗浄、乾燥後、溶媒を留去することにより１
−（２−ピリジル）−２−（２−アミノベンジルチオ）
イミダゾール１．１ｇを油状物として得る。

収率９３％ Mass(m/e):282(M⁺),106¹ H-NMR(CDCl₃,δ):3.9(br,2H,NH₂),4.43(s,2H,SCH₂) （３）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（２−ピリジル）−２−（２−アミノベンジ
ルスルフィニル）イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１４５〜１４６℃（イソプロピルアルコールか
ら再結晶）製造例６９（１）１−（２−ピリジル）−２−（２−アミノベンジ
ルチオ）イミダゾール４．８ｇ、無水酢酸５ml及びピリ
ジン５０mlの混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を
留去し、残査をトルエンより結晶化させ、ろ取すること
により１−（２−ピリジル）−２−（２−アセチルアミ
ノベンジルチオ）イミダゾール４．３１ｇを得る。

収率７８％Ｍ．ｐ．１５０〜１５１℃（イソプロピルアルコールか
ら再結晶）（２）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（２−ピリジル）−２−（２−アセチルアミ
ノベンジルスルフィニル）イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃（イソプロピルアルコールか
ら再結晶）製造例７０（１）６０％水素化ナトリウム１００mgをジメチルホル
ムアミド２mlに懸濁させ、これに氷冷下で１−（２−ピ
リジル）−２−〔２−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）スルホニルアミノベンジルチオ〕イミダゾール１ｇ
のジメチルホルムアミド２ml溶液を加える。室温で３０
分間撹拌した後、ヨウ化メチル３２０mgを加え２時間撹
拌する。反応液を水にあけ、遊離する油状物を酢酸エチ
ル抽出する。乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲル
カラムクロマト（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
３：２）で精製することにより１−（２−ピリジル）−
２−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリメチ
ルフェニル）スルホニルアミノ〕ベンジルチオ｝イミダ
ゾール０．７６ｇを得る。

Ｍ．ｐ．１３１〜１３３℃（酢酸エチルから再結晶）（２）本品を製造例６８−（２）と同様に処理すること
により１−（２−ピリジル）−２−（２−メチルアミノ
ベンジルチオ）イミダゾールを油状物として得る。

収率９２％ Mass(m/e):296(M⁺),120¹ H-NMR(CDCl₃,δ):2.83(d,3H,J＝3Hz,NCH₃),4.42(s,2H,
SCH₂),5.20(br,1H,NH) （３）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（（２−ピリジル）−２−（２−メチルアミ
ノベンジルスルフィニル）イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１３５〜１３７℃（酢酸エチルから再結晶）製造例７１（１）２−（２−フタルイミドベンジルチオ）−１，３
ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−６ａ−ヒドロキ
シ−１−（２−ピリジル）シクロペンタ〔ｄ〕イミダゾ
ールを製造例６４−（１）と同様に処理することによ
り、１，４，５，６−テトラヒドロ−１−（２−ピリジ
ル）−２−（２−フタルイミドベンジルチオ）シクロペ
ンタ〔ｄ〕イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１９６〜１９７℃（クロロホルム−酢酸エチル
から再結晶）（２）本品１．８０ｇ、抱水ヒドラジン０．２２ｇ及び
メタノール１００mlの混合物を５時間加熱還流する。冷
却後、溶媒を留去し、残査に塩化メチレンを加えて不溶
物をろ去する。ろ液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残
査の結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶す
ることにより１，４，５，６−テトラヒドロ−１−（２
−ピリジル）−２−（２−アミノベンジルチオ）シクロ
ペンタ〔ｄ〕イミダゾール１．０６ｇを淡黄色板状晶と
して得る。

収率８３％Ｍ．ｐ．１２１〜１２３℃ （３）本品１．０ｇ及びトリエチルアミン０．３５ｇの
塩化メチレン２０ml溶液に氷冷下、塩化アセチル０．２
７ｇの塩化メチレン５ml溶液を滴下する。１時間後、反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去する。残査の結晶をクロロホル
ム−酢酸エチル混液から再結晶することにより１，４，
５，６−テトラヒドロ−１−（２−ピリジル）−２−
（２−アセチルアミノベンジルチオ）シクロペンタ
〔ｄ〕イミダゾール０．３８ｇを得る。

収率７４％Ｍ．ｐ．２１４〜２１７℃（分解）（４）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より１，４，５，６−テトラヒドロ−１−（２−ピリジ
ル）−２−（２−アセチルアミノベンジルスルフィニ
ル）シクロペンタ〔ｄ〕イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１８８〜１９１℃（分解、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶）製造例７２（１）１−（４−ピリジル）−２−メルカプトイミダゾ
ールと２−フタイルイミドベンジルクロリドとを製造例
１−（１）と同様に処理することにより１−（４−ピリ
ジル）−２−（２−フタルイミドベンジルチオ）イミダ
ゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１４５〜１４７℃（エタノールから再結晶）（２）本品を製造例７１−（２）と同様に処理すること
により１−（４−ピリジル）−２−（２−アミノベンジ
ルチオ）イミダゾールを油状物として得る。

Mass(m/e):282(M⁺),106¹ H-NMR(CDCl₃,δ):4.21(br,2H,NH₂),4.30(s,2H,SCH₂) （３）本品を製造例７１−（３）と同様に処理すること
により１−（４−ピリジル）−２−（２−アセチルアミ
ノベンジルチオ）イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶）（４）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より１−（４−ピリジル）−２−（２−アセチルアミノ
ベンジルスルフィニル）イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１４７〜１４９℃（イソプロピルアルコール−
イソプロピルエーテルから再結晶）製造例７３（１）１−（２−ピリジルメチル）−２−メルカプトイ
ミダゾールと２−フタルイミドベンジルクロリドとを製
造例１−（１）と同様に処理することにより１−（２−
ピリジルメチル）−２−（２−フタルイミドベンジルチ
オ）イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．８０〜８３℃（エタノールから再結晶）（２）本品を製造例７１−（２）と同様に処理すること
により１−（２−ピリジルメチル）−２−（２−アミノ
ベンジルチオ）イミダゾールを油状物として得る。

Mass(m/e):296(M⁺),106¹ H-NMR(CDCl₃,δ):4.21(s,2H,SCH₂),4.31(br,2H,NH₂),
5.10(s.2H.NCH₂) （３）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（２−ピリジルメチル）−２−（２−アミノ
ベンジルスルフィニル）イミダゾールを得る。

Mass(m/e):312(M⁺),106¹ H-NMR(CDCl₃,δ):4.26(br,2H,NH₂),4.59(ABq,2H,NC
H₂),5.29(ABq,2H,NCH₂) 製造例７４（１）ｏ−（１−ピロリル）ベンジルアルコール２．１
７ｇ及びトリエチルアミン２．１４ｇをテトラヒドロフ
ラン１０mlに溶解し、アルゴン気流下で−５０℃に冷却
する。これにｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液
（１５％）１０．４mlを加えて１０分間反応後、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド３．１１ｇのテトラヒドロフ
ラン１０ml溶液を滴下する。−２０℃まで昇温し、トリ
エチルアミン４．２８ｇを加えたのち、１−（６−メト
キシ−２−ピリジル）−２−メルカプトイミダゾール
２．０ｇのテトラヒドロフラン溶液を加える。１時間で
室温にもどし、水を加えて酢酸エチル抽出し、乾燥後、
溶媒を留去する。残査の油状物をシリカゲルカラムクロ
マト（溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精
製することにより、１−（６−メトキシ−２−ピリジ
ル）−２−〔２−（１−ピロリル）ベンジルチオ〕イミ
ダゾール３．０７ｇを無色油状物として得る。

収率８８％ Mass(m/e):362(M⁺)¹ H-NMR(CDCl₃,δ):3.96(s,3H,OCH₃),4.33(s,2H,SCH₂),
6.27(t,2H,＝CH-) （２）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（６−メトキシ−２−ピリジル）−２−〔２
−（１−ピロリル）ベンジルスルフィニル〕イミダゾー
ルを得る。

Ｍ．ｐ．１１２〜１１４℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶）製造例７５〜７９対応原料化合物を製造例７４と同様に処理することによ
り、下記第１０表記載化合物を得る。

製造例８０（１）１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−２−〔２−
（ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕イミダゾール１９．
６ｇを濃塩酸−７０％エタノール（１：５）の混液４０
０mlに溶解する。該溶液に８０℃にて塩化第一スズ・２
水和物８２．７ｇの水１００ml溶液を滴下し、同温にて
１時間撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
し、不溶物をろ去する。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水
洗、乾燥後溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム−メタノール
（３０：１）〕で精製し、エーテルで結晶化した後結晶
をろ取することにより、１−（５−アミノ−２−ピリジ
ル）−２−〔２−（ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕イ
ミダゾール６．２７ｇを得る。

Ｍ．ｐ．１３４〜１３８℃ （２）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−〔２−
（ジメチルアミノ）ベンジルスルフィニル〕イミダゾー
ルを得る。

Ｍ．ｐ．１４０〜１４３℃（エタノールーエーテルから
再結晶）製造例８１（１）１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−２−メルカ
プトイミダゾールと２−モルホリノベンジルクロリドと
を製造例１−（１）と同様に処理することにより、１−
（５−ニトロ−２−ピリジル）−２−（２−モルホリノ
ベンジルチオ）イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１９９〜２０２℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶）（２）本品７．９５ｇを酢酸１２０mlに溶解し、１０％
パラジウム−炭素２．５ｇを加えて常温常圧下接触還元
する。反応後、触媒をろ去し、溶媒を留去する。残査に
水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して析
出する結晶をろ取し、クロロホルム−ｎ−ヘキサン混液
から再結晶することにより１−（５−アミノ−２−ピリ
ジル）−２−（２−モルホリノベンジルチオ）イミダゾ
ール５．９２ｇを得る。

収率８１％Ｍ．ｐ．１７８〜１８１℃ （３）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−（２−
モルホリノベンジルスルフィニル）イミダゾールを得
る。

Ｍ．ｐ．１９０〜１９２℃（分解、クロロホルム−ｎ−
ヘキサンから再結晶）製造例８２（１）１−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−（２−
モルホリノベンジルチオ）イミダゾールを製造例７１−
（３）と同様に処理することにより、１−（５−アセチ
ルアミノ−２−ピリジル）−２−（２−モルホリノベン
ジルチオ）イミダゾールを得る。

収率７８％Ｍ．ｐ．１６４〜１６７℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶）（２）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（５−アセチルアミノ−２−ピリジル）−２
−（２−モルホリノベンジルスルフィニル）イミダゾー
ルを得る。

Ｍ．ｐ．２０７〜２０９℃（分解、クロロホルム−ｎ−
ヘキサンから再結晶）製造例８３〜８６対応原料化合物を製造例１−（１）、８１−（２）、７
１−（３）及び１−（２）と同様に処理することによ
り、下記第１１表記載化合物を得る。

製造例８７（１）１−（２−ピリジルメチル）−２−（２−アミノ
ベンジルチオ）イミダゾールを製造例７１−（３）と同
様に処理することにより、１−（２−ピリジルメチル）
−２−（２−アセチルアミノベンジルチオ）イミダゾー
ルを得る。

Mass(m/e):338(M⁺),106¹ H-NMR(CDCl₃,δ):2.29(s,3H,COCH₃),4.31(s,2H,SCH₂),
5.10(s,2H,NCH₂) （２）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（２−ピリジルメチル）−２−（２−アセチ
ルアミノベンジルスルフィニル）イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１４６〜１４８℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶）製造例８８（１）１−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−〔２−
ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕イミダゾール０．９８
ｇ、トリエチルアミン１ml及び塩化メチレン３０mlの混
合物に氷冷下、アセチルクロリド０．２６mlを滴下す
る。該混合物を同温にて２時間撹拌後、水及び飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶
媒：クロロホルム−メタノール（３０：１）で精製し、
イソプロピルエーテルで結晶化した後結晶をろ取するこ
とにより、１−（５−アセチルアミノ−２−ピリジル）
−２−〔２−（ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕イミダ
ゾール０．８２ｇを得る。

Ｍ．ｐ．１３７〜１３９℃ （２）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（５−アセチルアミノ−２−ピリジル）−２
−〔２−（ジメチルアミノ）ベンジルスルフィニル〕イ
ミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１６８〜１７０℃（エタノール−エーテルから
再結晶）製造例８９（１）ギ酸２．５mlに無水酢酸１．４ｇを加え、６０℃
で３０分間加温する。この溶液を氷冷し、１−（４，６
−ジメチル−２−ピリジル）−２−（２−アミノベンジ
ルチオ）イミダゾール１．０７ｇのギ酸４ml溶液を加
え、室温で１時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し、残
査に水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性とする。酢酸
エチルで抽出し、抽出液を乾燥後溶媒を留去する。残査
をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：１）で精製する。得られた粗結晶を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶することにより１
−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−（２−ホ
ルミルアミノベンジルチオ）イミダゾール０．６４ｇを
得る。

収率５５％Ｍ．ｐ．１２４〜１２６．５℃ （２）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−２−
（２−ホルミルアミノベンジルスルフィニル）イミダゾ
ールを得る。

Ｍ．ｐ．１６０〜１６２℃（分解、塩化メチレン−ｎ−
ヘキサンから再結晶）製造例９０（１）１−（２−ピリジル）−２−（２−アミノベンジ
ルチオ）イミダゾール１．１ｇのピリジン１０ml溶液に
無水プロピオン酸０．７ｇを加え、室温で１夜撹拌す
る。反応後、溶媒を留去して、得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマト（溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝２：１）で精製後、イソプロピルアルコール−イソプ
ロピルエーテル混液から再結晶することにより１−（２
−ピリジル）−２−（２−プロピオニルアミノベンジル
チオ）イミダゾール１．１ｇを得る。

収率８３％Ｍ．ｐ．９８〜１００℃ （２）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（２−ピリジル）−２−（２−プロピオニル
アミノベンジルスルフィニル）イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１５５〜１５６℃（クロロホルム−イソプロピ
ルエーテルから再結晶）製造例９１（１）１−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−２−
〔２−（ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕イミダゾール
２．９４ｇ及びトリエチルアミン３．７６mlの塩化メチ
レン１００ml溶液に氷冷下で塩化アセチル０．９６mlを
滴下する。２時間後、反応液を水洗、乾燥後溶媒を留去
する。残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロ
ホルム：アセトン＝３０：１）で精製後、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン混液から再結晶することにより１−（３−
アセトキシ−２−ピリジル）−２−〔２−（ジメチルア
ミノ）ベンジルチオ〕イミダゾール２．０８ｇを無色針
状晶として得る。

収率６３％Ｍ．ｐ．８５〜８７℃ （２）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（３−アセトキシ−２−ピリジル）−２−
〔２−（ジメチルアミノ）ベンジルスルフィニル〕イミ
ダゾールを油状物として得る。

FABMass(m/e):385(M⁺+1),134¹ H-NMR(CDCl₃,δ):2.19(s,3H,COCH₃),2.57(s,6H,N(CH₃)
₂),4.77(ABq,2H,SCH₂) 製造例９２（１）１−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−２−
（２−モルホリノベンジルチオ）イミダゾールを製造例
９１と同様に処理して１−（３−アセトキシ−２−ピリ
ジル）−２−（２−モルホリノベンジルスルフィニル）
イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１０４〜１０７℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液から再結晶）製造例９３（１）１−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−２−
〔２−（ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕イミダゾール
３．２６ｇをジメチルホルムアミド１００mlに溶解し、
これに６０％水素化ナトリウム０．４８ｇを添加する。
２０分間室温で撹拌後臭化イソプロピル１．３mlを滴下
し、室温で１７時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。残査を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶す
ることにより１−（３−イソプロポキシ−２−ピリジ
ル）−２−〔２−（ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕イ
ミダゾール２．４７ｇを得る。

収率６７％Ｍ．ｐ．８５〜８７℃ （２）本品を製造例１−（２）と同様に処理することに
より、１−（３−イソプロポキシ−２−ピリジル）−２
−〔２−（ジメチルアミノ）ベンジルスルフィニル〕イ
ミダゾールを油状物として得る。

Mass(m/e):384(M⁺),134¹ H-NMR(CDCl₃,δ):1.32及び1.34(各d,3H,CH₃),2.63(s,6
H,N(CH₃)₂,4.81(ABq,2H,SCH₂) 製造例９４１−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−２−（２−モ
ルホリノベンジルチオ）イミダゾールを製造例９３と同
様に処理することにより１−（３−イソプロポキシ−２
−ピリジル）−２−（２−モルホリノベンジルスルフィ
ニル）イミダゾールを得る。

Ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液から再結晶）（原料化合物の調製）参考例１（１）２−アミノピリジン３．７６ｇ、２，２−ジエト
キシエチルイソチオシアネート７ｇをトルエン中還流す
る。溶媒を留去し、残査を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
液から再結晶してＮ−（２，２−ジエトキシエチル）−
Ｎ′−（２−ピリジル）チオウレア９ｇを得る。

Ｍ．ｐ．１２６〜１２８℃ （２）上記（１）の生成物８．９４ｇと濃塩酸少量の酢
酸溶液を還流後溶媒を留去する。残査を水に溶解し、炭
酸水素ナトリウムを加え、析出晶をろ取して１−（２−
ピリジル）−２−メルカプトイミダゾール４．９１ｇを
得る。

Ｍ．ｐ．１５９〜１６１℃（イソプロピルアルコール−
イソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶）参考例２〜２４対応原料化合物を参考例１と同様に処理することによ
り、下記第１２表記載化合物を得る。

参考例２５（１）水素化ホウ素ナトリウム３４．０５ｇのテトラヒ
ドロフラン懸濁液にｏ−ジメチルカルバモイル安息香酸
５７．９６ｇのテトラヒドロフラン溶液を滴下する。室
温で反応後、三フッ化ホウ素エーテラート１７０．３ｇ
を滴下し、還流する。冷後、酸５４ｇの水−メタノー
ル混液を加え、更に還流する。反応液を濃縮し、アルカ
リ性条件下酢酸エチル抽出する。抽出液から溶媒を留去
し、残査を減圧蒸溜してｏ−ジメチルアミノメチルベン
ジルアルコール１９．０４ｇを得る。

Ｂ．ｐ．１０６〜１０９℃（４mmHg）（２）本品２．９ｇの塩化メチレン溶液に塩化チオニル
２．８９ｇを滴下する。室温で反応後反応液をエーテル
で希釈し、析出晶をろ取して、ｏ−ジメチルアミノメチ
ルベンジルクロリド塩酸塩３．７８ｇを得る。

Ｍ．ｐ．１４３〜１４７℃ 参考例２６水素化リチウムアルミニウム２．４ｇのエーテル懸濁液
に氷冷下、ｏ−（１−ピロリル）安息香酸エチル９ｇの
エーテル溶液を滴下し、反応させる。氷冷下、水及び硫
酸ナトリウム水溶液を加えて不溶物をろ去後、溶媒を留
去し、残査を減圧蒸留してｏ−（１−ピロリル）ベンジ
ルアルコール６．３ｇを得る。

参考例２７（１）２−アミノシクロヘキサノン塩酸塩６．８２ｇ、
２−ピリジルイソチオシアネート二量体６．２１ｇ及び
トルエン１００mlの混合物を加熱撹拌する。内温を５０
℃に下げ、トリエチルアミン４．６１ｇを滴下したのち
さらに反応を続ける。反応液に水を加え、酢酸エチル抽
出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留
去することによりＮ−（２−ピリジル）−Ｎ′−（２−
オキソシクロヘキシル）チオウレア８．２ｇを得る。

収率７２％Ｍ．ｐ．１４９〜１５１℃ （２）本品を製造例６４−（１）と同様に処理すること
により２−メルカプト−１−（２−ピリジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾールを得る。

収率９４％Ｍ．ｐ．２０３〜２０４℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶）参考例２８２−アミノシクロペンタノン塩酸塩を参考例２７−
（１）と同様に処理することにより２−メルカプト−
１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−６ａ−ヒ
ドロキシ−１−（２−ピリジル）シクロペンタ〔ｄ〕イ
ミダゾールを得る。

収率５５％Ｍ．ｐ．１２６〜１２７℃ 参考例２９〜３３２−メルカプト−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサ
ヒドロ−６ａ−ヒドロキシ−１−（２−ピリジル）シク
ロペンタ〔ｄ〕イミダゾールと対応原料化合物とを製造
例１−（１）と同様に処理することにより、下記第１３
表記載化合物を得る。

参考例３４（１）ｏ−フルオロ安息香酸エチル２４．２ｇとイミダ
ゾール９．８ｇを水素化ナトリウムの存在下加熱してｏ
−イミダゾリル安息香酸エチル２３ｇを得る。

Ｂ．ｐ．１６５〜１６７℃（２mmHg）（２）本品５ｇを参考例２６と同様に処理してｏ−イミ
ダゾリルベンジルアルコール３．４ｇを得る。

（３）本品３．４ｇを参考例２５−（２）と同様に処理
してｏ−イミダゾリルベンジルクロリド塩酸塩３．３ｇ
を得る。

Ｍ．ｐ．１６０〜１６１℃（エタノール−エーテルから
再結晶）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ 7602−4Ｃ２３３ 7602−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（但し、環Ａはハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、ニトロ基、ア
ミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルカノイル
オキシ基、シアニド基、トリハロゲノ低級アルキル基、
トリハロゲノ低級アルコキシ基及び水酸基から選ばれる
１つまたは２つの基で置換されていてもよい２−、また
は４−ピリジル基、環Ｂはアミノ基、モノ−またはジ−
低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、シ
クロアルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、モルホリノ
基、ピロリル基、ピペリジノ基及びイミダゾリル基から
選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ^１及びＲ^２はともに水素原子であるかまたは互いに末
端で結合して式−（ＣＨ₂)_q−で示される基を形成し、
ｎは０、１または２、ｑは３または４を表す。）で示されるイミダゾール誘導体またはその薬理的に許容
しうる塩を有効成分として含有する抗潰瘍剤。
【請求項２】環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ
基、フェニル低級アルコキシ基、アミノ基及び低級アル
カノイルアミノ基から選ばれる１つまたは２つの基で置
換されていてもよい２−、または４−ピリジル基；環Ｂ
がアミノ基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、
低級アルカノイルアミノ基、ホルミルアミノ基、モルホ
リノ基、ピロリル基、ピペリジノ基及びイミダゾリル基
から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基であ
り、Ｒ^１及びＲ^２はともに水素原子であるかまたは互い
に末端で結合してトリメチレン基を形成する請求項１記
載の抗潰瘍剤。
【請求項３】環Ａが低級アルキル基及び低級アルコキシ
基から選ばれる１つまたは２つの基で置換されていても
よい２−、または４−ピリジル基；環Ｂがアミノ基、モ
ノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイ
ルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基及びピロリル
基から選ばれる基で置換されたフェニル基である請求項
２記載の抗潰瘍剤。
【請求項４】環Ａが低級アルキル基で置換されていても
よい２−ピリジル基；環Ｂがアミノ基、モノ−またはジ
−低級アルキルアミノ基及びピロリル基から選ばれる基
で置換されたフェニル基である請求項２記載の抗潰瘍
剤。
【請求項５】ｎが０である請求項１〜４記載の抗潰瘍
剤。
【請求項６】環Ａがメチル基で置換された２−ピリジル
基；環Ｂがアミノ基、モノ−またはジ−低級アルキルア
ミノ基から選ばれる基で置換されたフェニル基であり、
Ｒ^１及びＲ^２はともに水素原子であり、ｎが０である請
求項１記載の抗潰瘍剤。