JPH0662412B2 - ピリミドン誘導体及び類似化合物を含有するある種の皮膚疾患の局所投与治療用医薬組成物 - Google Patents
ピリミドン誘導体及び類似化合物を含有するある種の皮膚疾患の局所投与治療用医薬組成物Info
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- JPH0662412B2 JPH0662412B2 JP2306973A JP30697390A JPH0662412B2 JP H0662412 B2 JPH0662412 B2 JP H0662412B2 JP 2306973 A JP2306973 A JP 2306973A JP 30697390 A JP30697390 A JP 30697390A JP H0662412 B2 JPH0662412 B2 JP H0662412B2
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Description
【発明の詳細な説明】 以下に定義する式（Ｉ）のラセミ又は光学活性化合物
は、皮膚の炎症性疾患、特に乾癬、アトピー性皮膚炎及
び接触過敏症による皮膚炎の治療に有用である。
は、皮膚の炎症性疾患、特に乾癬、アトピー性皮膚炎及
び接触過敏症による皮膚炎の治療に有用である。
アトピー性皮膚炎、即ち慢性的に再発する痒性の炎症
性皮膚疾患に有用な療法は現在僅かしかなく、一般には
アレルギー性条件の家族歴を有する個人に起る。
性皮膚疾患に有用な療法は現在僅かしかなく、一般には
アレルギー性条件の家族歴を有する個人に起る。
式（Ｉ）の化合物の構造と抗うつ薬としてのその効用
は、Saccomano等によって公開国際特許出願WO87/06576
号（特開昭62-281864)に近時開示されている。
は、Saccomano等によって公開国際特許出願WO87/06576
号（特開昭62-281864)に近時開示されている。
式（Ｉ）で、式中、Ｘが酸素であり、Ｒ２がメチルであ
り、Ｒ１がビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルであり、Ｙ
が3.4.5.6-テトラヒドロピリミド-2(1H)- オン-4- イル
である光学活性化合物の合成についての特に有効な方法
は、以下にも詳記するが、1989年11月13日提出の国際特
許出願PCT/US89/05228号に開示されている。
り、Ｒ１がビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルであり、Ｙ
が3.4.5.6-テトラヒドロピリミド-2(1H)- オン-4- イル
である光学活性化合物の合成についての特に有効な方法
は、以下にも詳記するが、1989年11月13日提出の国際特
許出願PCT/US89/05228号に開示されている。
本発明者は構造式 ［式中、 Ｘは０又はＮＨであり、 Ｒ１は（Ｃ７〜Ｃ10）ポリシクロアルキル基であり、 Ｒ２はメチル又はエチルであり、 Ｙは であり、 Ｒ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）
アルケニル、ベンジル又はフェネチルであり、 Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ２〜
Ｃ３）アルカノイルである］ のラセミ及び光学活性化合物、並びにＸがＮＨである場
合、その薬学的に許容される塩が、皮膚の炎症性疾患、
特に乾癬、アトピー性皮膚炎及び接触過敏症による皮膚
炎の治療に有益であることを見出した。
アルケニル、ベンジル又はフェネチルであり、 Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ２〜
Ｃ３）アルカノイルである］ のラセミ及び光学活性化合物、並びにＸがＮＨである場
合、その薬学的に許容される塩が、皮膚の炎症性疾患、
特に乾癬、アトピー性皮膚炎及び接触過敏症による皮膚
炎の治療に有益であることを見出した。
Ｒ１の（Ｃ７〜Ｃ10）ポリシクロアルキルとしての適例
は、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチ
ル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、トリシクロ[5.2.1.
02.6]デシル、及びトリシクロ[3.3.1.13.7]デシルであ
る。
は、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチ
ル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、トリシクロ[5.2.1.
02.6]デシル、及びトリシクロ[3.3.1.13.7]デシルであ
る。
好ましい化合物はＲ２をメチルとし、Ｘは酸素とする。
更に有益な化合物はＹを3.4.5.6-テトラヒドロピリミド
-2(1H)- オン-4- イル： とし、Ｒ１をビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イル： とする。
更に有益な化合物はＹを3.4.5.6-テトラヒドロピリミド
-2(1H)- オン-4- イル： とし、Ｒ１をビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イル： とする。
本発明のもっとも有益な化合物は、上記のＲ２、Ｘ及び
Ｙの好ましい意味を有するほかＲ１をexo-ビシクロ[2.
2.1]ヘプタ-2- イル： とするものであって、そのラセミ形及びそのラセミ化合
物を構成するそれぞれの光学活性異性体を含める。
Ｙの好ましい意味を有するほかＲ１をexo-ビシクロ[2.
2.1]ヘプタ-2- イル： とするものであって、そのラセミ形及びそのラセミ化合
物を構成するそれぞれの光学活性異性体を含める。
本発明は前記定義のような式（Ｉ）の化合物により、皮
膚の炎症性疾患による羅病者を治療する医薬塑性物を特
定的に目指している。これらの化合物は、乾癬及びアト
ピー性皮膚炎の治療に特に有益である。
膚の炎症性疾患による羅病者を治療する医薬塑性物を特
定的に目指している。これらの化合物は、乾癬及びアト
ピー性皮膚炎の治療に特に有益である。
前記のように炎症性疾患を治療する目的で、式（Ｉ）の
化合物は前記に引用したSaccomano等の製造方法によっ
て容易に製造される。
化合物は前記に引用したSaccomano等の製造方法によっ
て容易に製造される。
式（Ｉ）で、Ｘが酸素であり、Ｒ１がexo-ビシクロ[2.
2.1]ヘプタ-2- イルであり、Ｒ２がメチルであってＹが
3.4.5.6-テトラヒドロピリミド-2(1H)- オン-4- イルで
ある光学活性化合物の合成のための好ましい方法は、以
下に明細に例示する。
2.1]ヘプタ-2- イルであり、Ｒ２がメチルであってＹが
3.4.5.6-テトラヒドロピリミド-2(1H)- オン-4- イルで
ある光学活性化合物の合成のための好ましい方法は、以
下に明細に例示する。
前記の引用した特許出願WO87/06576号の25ページに記載
されているように、実効のある化合物はラットの大脳皮
質から調製されるホスホジエステラーゼの阻害剤として
インヒドロ活性を有する。接触過敏症による皮膚炎での
本発明化合物の効用は、一般式（Ｉ）の本発明化合物が
オボアルブミンに対し感作されたテンジクネズミの皮膚
浮腫をインビボ阻害する能力に反映し、このことは実施
例３に詳記する。
されているように、実効のある化合物はラットの大脳皮
質から調製されるホスホジエステラーゼの阻害剤として
インヒドロ活性を有する。接触過敏症による皮膚炎での
本発明化合物の効用は、一般式（Ｉ）の本発明化合物が
オボアルブミンに対し感作されたテンジクネズミの皮膚
浮腫をインビボ阻害する能力に反映し、このことは実施
例３に詳記する。
その上、Jon.M.Hanifin医学博士により例証されている
ように、アトピー性皮膚炎患者の白血球はホスホジエス
テラーゼ（ＰＤＥ）活性を上昇させ、従って細胞内ＣＡ
ＭＰを低減させた。Grewe 等、J.Allergy Clin. Immuno
l.,第70巻， 452〜457 ページ、1982年参照、ＰＤＥ阻
害剤に細胞を曝露することはヒスタミン遊離の著しい低
下を起した。同様にＰＤＥ阻害剤にアトピー性Ｂリンパ
球を曝露することは、単核白血球培養における高度の自
然性ＩｇＥ合成を非常に低下させた。両方のＰＤＥ阻害
剤がアデニルシクラーゼ刺激剤と同様に、臨床的に有効
なことが判明したので（Cooper等、J.Invest.Dermato
う.，第84巻、 477〜482 ページ、1985年参照）、本発
明化合物はアトピー性皮膚炎の治療用にも適用される。
Hanifin博士の単核白血球から分離したヒトＰＤＥの源
を有している。同博士に交渉し、ヒトＰＤＥ効力検定で
5-[3-(exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ)-4-
メトキシフェニル]-3.4.5.6-テトラヒドロピリミド-2(1
H)- オンを試験する同意を容易に得た（Cooper等、前記
引用参照）。Ｒｏ-20-1724（たとえば乾癬の治療に臨床
的効用を有することが知られている；J.Invest.Dermato
l.，第73巻、 261ページ、1979年参照）に比較して、本
発明化合物は白血球ホモジネート試料（ＩＣ50＝0.2 μ
Ｍ）でも無損傷ヒト末梢血白血球試料（ＩＣ50＝0.3 μ
Ｍ）でも、ＰＤＥ阻害作用でＲｏ-20-1724よりさらに大
きい活性を示した。
ように、アトピー性皮膚炎患者の白血球はホスホジエス
テラーゼ（ＰＤＥ）活性を上昇させ、従って細胞内ＣＡ
ＭＰを低減させた。Grewe 等、J.Allergy Clin. Immuno
l.,第70巻， 452〜457 ページ、1982年参照、ＰＤＥ阻
害剤に細胞を曝露することはヒスタミン遊離の著しい低
下を起した。同様にＰＤＥ阻害剤にアトピー性Ｂリンパ
球を曝露することは、単核白血球培養における高度の自
然性ＩｇＥ合成を非常に低下させた。両方のＰＤＥ阻害
剤がアデニルシクラーゼ刺激剤と同様に、臨床的に有効
なことが判明したので（Cooper等、J.Invest.Dermato
う.，第84巻、 477〜482 ページ、1985年参照）、本発
明化合物はアトピー性皮膚炎の治療用にも適用される。
Hanifin博士の単核白血球から分離したヒトＰＤＥの源
を有している。同博士に交渉し、ヒトＰＤＥ効力検定で
5-[3-(exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ)-4-
メトキシフェニル]-3.4.5.6-テトラヒドロピリミド-2(1
H)- オンを試験する同意を容易に得た（Cooper等、前記
引用参照）。Ｒｏ-20-1724（たとえば乾癬の治療に臨床
的効用を有することが知られている；J.Invest.Dermato
l.，第73巻、 261ページ、1979年参照）に比較して、本
発明化合物は白血球ホモジネート試料（ＩＣ50＝0.2 μ
Ｍ）でも無損傷ヒト末梢血白血球試料（ＩＣ50＝0.3 μ
Ｍ）でも、ＰＤＥ阻害作用でＲｏ-20-1724よりさらに大
きい活性を示した。
炎症性皮膚疾患の治療には、投与経路は局所が好まし
い。
い。
本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つか
ら成る医薬組成物の形態で、薬学的に許容される基剤又
は稀釈剤と一緒に投与されるのが一般的である。このよ
うな組成物は所望の投与様式に適宜の固体が液体の基剤
又は稀釈剤を利用する慣用の方法で調合されるのが一般
的である。即ち、局所投与には、水剤、ゲル剤、ローシ
ョン剤、軟膏剤、膏薬等の剤形として、一般には約 0.1
〜 1％（ｗ／ｖ）の有効成分を含むようにする。
ら成る医薬組成物の形態で、薬学的に許容される基剤又
は稀釈剤と一緒に投与されるのが一般的である。このよ
うな組成物は所望の投与様式に適宜の固体が液体の基剤
又は稀釈剤を利用する慣用の方法で調合されるのが一般
的である。即ち、局所投与には、水剤、ゲル剤、ローシ
ョン剤、軟膏剤、膏薬等の剤形として、一般には約 0.1
〜 1％（ｗ／ｖ）の有効成分を含むようにする。
本発明を次の実施例により説明するが、その細部に限定
するのではない。
するのではない。
実施例１ 肺ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩＶ）の阻害作用 テンジクネズミ由来の肺組織を、均質化緩衝溶液（ビス
トリス20mM、2-メルカプトエタノール５mM、ベンズアミ
ジン２mM、ＥＤＴＡ２mM、酢酸ナトリウム50mM、ｐＨ
6.5）に入れて組織１ｇにつき10mlの濃度とした。組織
はTekmar Tissumizerを使用し、全速力で10秒間均質化
処理した。フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭ
ＳＦ、2-プロパノール中50Mm）は、均質化処理の直前に
緩衝剤に添加して50μMの最終ＰＭＳＦ濃度とした。ホ
モジネートは４℃で10分間12,000×ｇで遠心分離した。
上澄をガーゼとグラスウールを通して濾過し、次いで均
質化緩衝剤で前記平衡したＤＥＡＥ−SepharoseＣＬ−
６Ｂの17×1.5 cmカラムに４℃で使用した。１ml×min
の流量を使用した。上澄がカラムを通過した後、上澄の
少なくとも２倍の体積の均質化緩衝剤によりカラムを洗
浄した。ＰＤＥを酢酸ナトリウム0.05〜0.1 Ｍの線形勾
配で溶離した。 100個の５ml画分を捕集した。画分は特
異性ＰＤＥＩＶ活性に基づいて保存し、［ 3Ｈ］ｃＡＭ
Ｐ加水分解及び既知のＰＤＥＩＶの能力によって定量し
た。
トリス20mM、2-メルカプトエタノール５mM、ベンズアミ
ジン２mM、ＥＤＴＡ２mM、酢酸ナトリウム50mM、ｐＨ
6.5）に入れて組織１ｇにつき10mlの濃度とした。組織
はTekmar Tissumizerを使用し、全速力で10秒間均質化
処理した。フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭ
ＳＦ、2-プロパノール中50Mm）は、均質化処理の直前に
緩衝剤に添加して50μMの最終ＰＭＳＦ濃度とした。ホ
モジネートは４℃で10分間12,000×ｇで遠心分離した。
上澄をガーゼとグラスウールを通して濾過し、次いで均
質化緩衝剤で前記平衡したＤＥＡＥ−SepharoseＣＬ−
６Ｂの17×1.5 cmカラムに４℃で使用した。１ml×min
の流量を使用した。上澄がカラムを通過した後、上澄の
少なくとも２倍の体積の均質化緩衝剤によりカラムを洗
浄した。ＰＤＥを酢酸ナトリウム0.05〜0.1 Ｍの線形勾
配で溶離した。 100個の５ml画分を捕集した。画分は特
異性ＰＤＥＩＶ活性に基づいて保存し、［ 3Ｈ］ｃＡＭ
Ｐ加水分解及び既知のＰＤＥＩＶの能力によって定量し
た。
供試化合物の調製−化合物をＤＭＳＯ中に10-2Ｍの濃度
に溶解し、次いで水で１：25に稀釈した（４×10-4Ｍ化
合物、４％ＤＭＳＯ）。更に所望の濃度に到達するよう
に４％ＤＭＳＯ中で一連の稀釈液を作製した。効力試験
管中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。
に溶解し、次いで水で１：25に稀釈した（４×10-4Ｍ化
合物、４％ＤＭＳＯ）。更に所望の濃度に到達するよう
に４％ＤＭＳＯ中で一連の稀釈液を作製した。効力試験
管中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。
下記のものを12×75mmガラス管に０℃で順次添加し、こ
れを３個ずつ調製した（濃度はすべて効力試験管中の最
終濃度で示す）。
れを３個ずつ調製した（濃度はすべて効力試験管中の最
終濃度で示す）。
化合物又はＤＭＳＯ（１％、対照試験及び空試験用 25
μ 効力検定緩衝剤（トリス50Mm、ＭｇＣｌ２10Mm、ｐＨ7.
5 25μ ［ 3Ｈ］−ｃＡＭＰ（１μＭ） 25μ ＰＤＥＩＶ酵素（空試験用には酵素を沸騰水浴上で10分
間予備加熱する） 25μ 反応管を振って水浴（37℃）上に10分間置き、その後沸
騰水浴に管を２分間おいて反応を止めた。洗浄用緩衝剤
（ 0.5ml、0.1 ＭＨＥＰＥＳ／0.1 ＭＮａＣｌ、ｐＨ8.
5 ）を氷浴で各管に添加した。各管の内容物は、洗浄用
緩衝剤で前もって平衡にしたＡＦＦＩ−Ｇｅｉ 601カラ
ム（ボロネート（boronate）アフィニティーゲル、床容
積 1.2ml）に付する。［ 3Ｈ］ｃＡＭＰを２×６mlの洗
浄用緩衝剤で洗浄し、６mlの0.25Ｍ酢酸により［ 3Ｈ］
５′ＡＭＰを溶離した。渦動の後、適宜の小瓶中でAtom
light シンチレーション流体３mlに１mlの溶出物を添加
し、渦動して、［ 3Ｈ］について計数した。
μ 効力検定緩衝剤（トリス50Mm、ＭｇＣｌ２10Mm、ｐＨ7.
5 25μ ［ 3Ｈ］−ｃＡＭＰ（１μＭ） 25μ ＰＤＥＩＶ酵素（空試験用には酵素を沸騰水浴上で10分
間予備加熱する） 25μ 反応管を振って水浴（37℃）上に10分間置き、その後沸
騰水浴に管を２分間おいて反応を止めた。洗浄用緩衝剤
（ 0.5ml、0.1 ＭＨＥＰＥＳ／0.1 ＭＮａＣｌ、ｐＨ8.
5 ）を氷浴で各管に添加した。各管の内容物は、洗浄用
緩衝剤で前もって平衡にしたＡＦＦＩ−Ｇｅｉ 601カラ
ム（ボロネート（boronate）アフィニティーゲル、床容
積 1.2ml）に付する。［ 3Ｈ］ｃＡＭＰを２×６mlの洗
浄用緩衝剤で洗浄し、６mlの0.25Ｍ酢酸により［ 3Ｈ］
５′ＡＭＰを溶離した。渦動の後、適宜の小瓶中でAtom
light シンチレーション流体３mlに１mlの溶出物を添加
し、渦動して、［ 3Ｈ］について計数した。
阻害百分率は次式により算定される。
ＩＣ50は［ 3Ｈ］ｃＡＭＰの［ 3Ｈ］５′ＡＭＰへの特
異的加水分解を50％阻害する化合物濃度と定義する。
異的加水分解を50％阻害する化合物濃度と定義する。
この試験では、ラセミ5-（3-(exo- ビシクロ[2.2.1]-ヘ
プタ-2- イルオキシ)-4- メトキシフェニル）-3,4,5,6-
テトラヒドロピリミジン-2(1H)- オンは 0.5μＭのＩ
Ｃ50を示した。この試験では、２つの対応する光学活性
鏡像異性化合物のそれぞれについて実質上同程度の活性
が認められた。
プタ-2- イルオキシ)-4- メトキシフェニル）-3,4,5,6-
テトラヒドロピリミジン-2(1H)- オンは 0.5μＭのＩ
Ｃ50を示した。この試験では、２つの対応する光学活性
鏡像異性化合物のそれぞれについて実質上同程度の活性
が認められた。
実施例２ テンジクネズミの抗原により攻撃された感作肺組織中へ
の好酸球遊走の阻害 Charles River Laboratoriesから供給された正常なHart
ley テンジクネズミ（ 300〜350 ｇ）を感作前５〜７日
小屋に入れた。次いでテンジクネズミを 0.5mg／kgの抗
ＯＡＩｇＧｌ又は対照としては塩水により感作した。48
〜72時間後、基剤として２％Tween80 を使用し30mg／kg
までの化合物によって、それぞれ６頭ずつグループにし
たテンジクネズミに経口的に投薬した。１〜1.5 時間
後、５mg／kgのピリルアミンを動物の腹腔内に注射し
た。ピリルアミン投与後30分間で、動物をＴｒｉ−Ｒエ
アボーン感染装置（圧縮空気流＝20／min 、主たる空
気流＝ 8.4／min ）の中で、 0.1％オバルブミン（Ｏ
Ａ）エアロゾルに10分曝露し、続いて15分の曇減衰期間
をかけた。テンジクネズミを装置から出して、犠牲及び
続く洗肺操作に先立ち18時間かごに入れた。
の好酸球遊走の阻害 Charles River Laboratoriesから供給された正常なHart
ley テンジクネズミ（ 300〜350 ｇ）を感作前５〜７日
小屋に入れた。次いでテンジクネズミを 0.5mg／kgの抗
ＯＡＩｇＧｌ又は対照としては塩水により感作した。48
〜72時間後、基剤として２％Tween80 を使用し30mg／kg
までの化合物によって、それぞれ６頭ずつグループにし
たテンジクネズミに経口的に投薬した。１〜1.5 時間
後、５mg／kgのピリルアミンを動物の腹腔内に注射し
た。ピリルアミン投与後30分間で、動物をＴｒｉ−Ｒエ
アボーン感染装置（圧縮空気流＝20／min 、主たる空
気流＝ 8.4／min ）の中で、 0.1％オバルブミン（Ｏ
Ａ）エアロゾルに10分曝露し、続いて15分の曇減衰期間
をかけた。テンジクネズミを装置から出して、犠牲及び
続く洗肺操作に先立ち18時間かごに入れた。
テンジクネズミを３mlのウレタン（ 0.5g/ml）で屠殺
し、周囲の組織から気管を分離した。気管の周りを外科
用ひもで緩やかに結紮し、胸腺から１〜２cm付近で気管
に切開を施した。１cmの給送用鈍針15Ｇを気管に挿入
し、ひもを引き締めて針を適所に確保した。３×10mlの
塩水で肺を５回洗浄した。大体20〜25mlを回収して、50
mlの円錐管に入れ氷の上に置いた。洗浄液（ 0.475ml）
を 0.025mlの２％Triton x-100洗浄剤を入れたポリスチ
レン管に区分けした（２個ずつ）。
し、周囲の組織から気管を分離した。気管の周りを外科
用ひもで緩やかに結紮し、胸腺から１〜２cm付近で気管
に切開を施した。１cmの給送用鈍針15Ｇを気管に挿入
し、ひもを引き締めて針を適所に確保した。３×10mlの
塩水で肺を５回洗浄した。大体20〜25mlを回収して、50
mlの円錐管に入れ氷の上に置いた。洗浄液（ 0.475ml）
を 0.025mlの２％Triton x-100洗浄剤を入れたポリスチ
レン管に区分けした（２個ずつ）。
Tritonを含む区分試料を１mlのＰＢＳ／ 0.1％Triton緩
衝剤（ｐＨ 7.0）で稀釈した。稀釈試料（ 0.025ml）を
区分けし、ＰＢＳ／ 0.1％Triton緩衝剤を 0.125ml追加
して添加した。50Mmトリス緩衝剤／ 0.1％Triton（ｐＨ
8.0）１μ／ml過酸化水素を加えたものの中の 0.9mg
／mlo-）フェニレンジアミン二塩酸塩（ＯＰＤ）溶液を
0.300ml添加することにより比色反応を開始した。温置
の５分後に 0.250mlの４Ｍ硫酸を加えて反応を停止させ
た。混合物のＯ．Ｄを 490nmで測定し、バックグラウン
ドＯ．Ｄ．（空試験の管）を差し引いた。
衝剤（ｐＨ 7.0）で稀釈した。稀釈試料（ 0.025ml）を
区分けし、ＰＢＳ／ 0.1％Triton緩衝剤を 0.125ml追加
して添加した。50Mmトリス緩衝剤／ 0.1％Triton（ｐＨ
8.0）１μ／ml過酸化水素を加えたものの中の 0.9mg
／mlo-）フェニレンジアミン二塩酸塩（ＯＰＤ）溶液を
0.300ml添加することにより比色反応を開始した。温置
の５分後に 0.250mlの４Ｍ硫酸を加えて反応を停止させ
た。混合物のＯ．Ｄを 490nmで測定し、バックグラウン
ドＯ．Ｄ．（空試験の管）を差し引いた。
各試料につき２回のＯ．Ｄ．の読みを平均して、各動物
ごとに単一の値を得た。Ｏ．Ｄ．±標準誤差につていの
平均値を、動物の各グループ内で得られる６個の値を使
用して計算する。抗原攻撃による特異的ＥＰＯ応答を次
式で計算する： 1000×［Ｏ．Ｄ．平均値（感作、攻撃） −Ｏ．Ｄ．平均値（非感作、攻撃）］ 薬物前処理による特異的ＥＰＯ応答の阻害百分率を次式
による計算する： この試験では、ラセミ5-（3-（exo-ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタ-2- イルオキシ）-4- メトキシ-3.4.5.6.-テトラヒ
ドロピリミジン-2(1H)- オンは10mg／kgのＥＤ50を明ら
かに示した。
ごとに単一の値を得た。Ｏ．Ｄ．±標準誤差につていの
平均値を、動物の各グループ内で得られる６個の値を使
用して計算する。抗原攻撃による特異的ＥＰＯ応答を次
式で計算する： 1000×［Ｏ．Ｄ．平均値（感作、攻撃） −Ｏ．Ｄ．平均値（非感作、攻撃）］ 薬物前処理による特異的ＥＰＯ応答の阻害百分率を次式
による計算する： この試験では、ラセミ5-（3-（exo-ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタ-2- イルオキシ）-4- メトキシ-3.4.5.6.-テトラヒ
ドロピリミジン-2(1H)- オンは10mg／kgのＥＤ50を明ら
かに示した。
実施例３ オバルブミンに対し感作されたテンジクネズミの皮膚浮
腫の阻害 ４頭のテンジクネズミ（Hartley 、雄、 350〜400 ｇ）
を抗オバルブミンＩｇＧｌ抗体により感作した。２頭の
テンジクネズミには32mg／kgの供試化合物を投薬し、他
の２頭のテンジクネズミには基剤（２％Tween-80)を投
薬した。投薬の１時間後、それぞれのテンジクネズミに
0.1mlのEvanBlue（ 7mg／ml）を静脈内に注射し次いで
その皮膚を 0.1mlのオバルブミン（ 0.1％）又はＰＢＳ
で皮内攻撃した。攻撃後20分で、皮膚を除去し、皮膚の
浮腫部位（攻撃部位の円形青色斑）を視覚的に吟味し
た。
腫の阻害 ４頭のテンジクネズミ（Hartley 、雄、 350〜400 ｇ）
を抗オバルブミンＩｇＧｌ抗体により感作した。２頭の
テンジクネズミには32mg／kgの供試化合物を投薬し、他
の２頭のテンジクネズミには基剤（２％Tween-80)を投
薬した。投薬の１時間後、それぞれのテンジクネズミに
0.1mlのEvanBlue（ 7mg／ml）を静脈内に注射し次いで
その皮膚を 0.1mlのオバルブミン（ 0.1％）又はＰＢＳ
で皮内攻撃した。攻撃後20分で、皮膚を除去し、皮膚の
浮腫部位（攻撃部位の円形青色斑）を視覚的に吟味し
た。
オバルブミン攻撃はオバルブミンで攻撃された皮膚部位
に浮腫形成を生じたのに、ＰＢＳ攻撃は皮膚浮腫を少し
しか示さなかった。抗原攻撃部位の青色斑の強さとの面
積の両方とも、基剤投薬の動物の浮腫に比較してラセミ
5-（3-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ）-4-
メトキシフェニル）-3.4.5.6- テトラヒドロピリミド-
2(1H)- オンを投薬した２頭のテンジクネズミでは著し
く低減した。
に浮腫形成を生じたのに、ＰＢＳ攻撃は皮膚浮腫を少し
しか示さなかった。抗原攻撃部位の青色斑の強さとの面
積の両方とも、基剤投薬の動物の浮腫に比較してラセミ
5-（3-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ）-4-
メトキシフェニル）-3.4.5.6- テトラヒドロピリミド-
2(1H)- オンを投薬した２頭のテンジクネズミでは著し
く低減した。
この結果はテンジクネズミの抗原誘発皮膚浮腫に対して
この化合物が有効であることを明らかに示している。
この化合物が有効であることを明らかに示している。
実施例４ (+)−(2R)−及び(-)−(2S)−endo−ノルボルネオール
［(2R)−及び(2S)−endo−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-
オール］ dｌ−エンドノルボルネオール（ 5.0ｇ、44.6mmol）及
び酪酸トリクロロエチル（ 5.1ｇ、23.2mmol）を40mlの
ジエチルエーテルに溶解した。モノキュラーシーブ４Ａ
（４ｇ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。ブタ膵リ
パーゼ（シグマ、II型、粗製）を時間０、20、43、50及
び67時間目にそれぞれ 0.5ｇ、 1.0ｇ、 1.0ｇ、 1.0ｇ
及び 0.5ｇの量に小分けして添加した。反応物を 1ＨＮ
ＭＲを介してモニターし、ほぼ50％進行した時（92ｈ）
珪藻土を介して濾過し、加熱せずに真空蒸発した（この
アルコールは容易に昇華する）。粗製の残留物を 2〜25
％のエーテル／ヘキサンの勾配溶離系によりシリカ上で
フラッシスクロマトグラフィーに付し、透明な油状物と
して 2.9ｇ（15.9mmol）の(2R)酪酸エンドノルボルニ
ル、及び白色固体として 1.8ｇ（16.0mmol）の(2S)- エ
ンドノルボルネオールを得た； ［α］D ＝−2.03゜；ｅ．ｅ．87.2％（誘導された(S)-
α−メトキシ−α- （トリフルオロメチル）フェニル酢
酸（ＭＴＰＡ）エステルの 1ＨＮＭＲによる）。比旋工
光度が非常に小さいため、ＮＭＲにより定量されるｅ．
ｅ．値は光学純度の尺度として遥かに信頼度が高い。
［(2R)−及び(2S)−endo−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-
オール］ dｌ−エンドノルボルネオール（ 5.0ｇ、44.6mmol）及
び酪酸トリクロロエチル（ 5.1ｇ、23.2mmol）を40mlの
ジエチルエーテルに溶解した。モノキュラーシーブ４Ａ
（４ｇ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。ブタ膵リ
パーゼ（シグマ、II型、粗製）を時間０、20、43、50及
び67時間目にそれぞれ 0.5ｇ、 1.0ｇ、 1.0ｇ、 1.0ｇ
及び 0.5ｇの量に小分けして添加した。反応物を 1ＨＮ
ＭＲを介してモニターし、ほぼ50％進行した時（92ｈ）
珪藻土を介して濾過し、加熱せずに真空蒸発した（この
アルコールは容易に昇華する）。粗製の残留物を 2〜25
％のエーテル／ヘキサンの勾配溶離系によりシリカ上で
フラッシスクロマトグラフィーに付し、透明な油状物と
して 2.9ｇ（15.9mmol）の(2R)酪酸エンドノルボルニ
ル、及び白色固体として 1.8ｇ（16.0mmol）の(2S)- エ
ンドノルボルネオールを得た； ［α］D ＝−2.03゜；ｅ．ｅ．87.2％（誘導された(S)-
α−メトキシ−α- （トリフルオロメチル）フェニル酢
酸（ＭＴＰＡ）エステルの 1ＨＮＭＲによる）。比旋工
光度が非常に小さいため、ＮＭＲにより定量されるｅ．
ｅ．値は光学純度の尺度として遥かに信頼度が高い。
回収した酪酸エンドノルボルニル（ 2.3ｇ、12.6mmo
l）、Ｋ２、ＣＯ３（ 2.5ｇ、18.0mmol）及びメタノー
ル（65ml）を室温で64時間撹拌してから、ジエチルエー
テルと水の間に分配した。有機層は水と塩水で洗浄し、
脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空濃縮し、 1.3ｇ
（11.6mmol、91.9％収率）の(2R)- エンドノルボルネオ
ールを得た； ［α］D −2.70；ｅ．ｅ．87.6％（ＭＴＰＡエステルの
1ＨＮＭＲに基づく）。
l）、Ｋ２、ＣＯ３（ 2.5ｇ、18.0mmol）及びメタノー
ル（65ml）を室温で64時間撹拌してから、ジエチルエー
テルと水の間に分配した。有機層は水と塩水で洗浄し、
脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空濃縮し、 1.3ｇ
（11.6mmol、91.9％収率）の(2R)- エンドノルボルネオ
ールを得た； ［α］D −2.70；ｅ．ｅ．87.6％（ＭＴＰＡエステルの
1ＨＮＭＲに基づく）。
これらの工程をエステル交換率44％で繰返して、光学純
度のやや低い(2S)- エンドボルネオールを90％を越す収
率で得た；［α］D ＝−0.88；ｅ．ｅ．71.4％（前記の
ように 1ＨＮＭＲに基づく）。光学純度の高い(2R)- エ
ンドボルネオールは56.4％収率であった；ｅ．ｅ．95％
より大（前記のように 1ＨＮＭＲに基づく） 実施例５ 3-[(2S)-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ]-4
- メトキシベンズアルデヒドアゾジカルボン酸ジエチル
（28.5ｇ、27.7ml0.141mol）及びトリフェニルホスフィ
ン（36.9ｇ、0.141mol）を 200mlのテトラヒドロフラン
に溶解した。この溶液を 100mlのテトラヒドロフラン中
の(+)-(2R)-endo-ノルボルネオール（ 7.9ｇ、0.0705mo
l の溶液を添加し、続いて 100mlのテトラヒドロフラン
中の3-ヒドロキシ-4- メトキシベンズアルデヒド（イソ
バニリン；21.4ｇ、0.141mol）の溶液を添加した。生じ
る混合物を還流下に２日間加熱し、次いで冷却し、 1.5
のエーテルで稀釈し、半分の体積の水（２×）、0.5
ＮＮａＯＨ（２×）、水及び塩水で順次洗浄した。脱水
（Ｎａ２ＳＯ４）ストリッピングして、残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーに付し、0〜10％の酢酸エ
チルにより勾配溶離して 8.5ｇの本標題の生成物を得
た； 8.5ｇ（49％）、 ［α］D ＝＋24.5゜（重化クロロホルム）。
度のやや低い(2S)- エンドボルネオールを90％を越す収
率で得た；［α］D ＝−0.88；ｅ．ｅ．71.4％（前記の
ように 1ＨＮＭＲに基づく）。光学純度の高い(2R)- エ
ンドボルネオールは56.4％収率であった；ｅ．ｅ．95％
より大（前記のように 1ＨＮＭＲに基づく） 実施例５ 3-[(2S)-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ]-4
- メトキシベンズアルデヒドアゾジカルボン酸ジエチル
（28.5ｇ、27.7ml0.141mol）及びトリフェニルホスフィ
ン（36.9ｇ、0.141mol）を 200mlのテトラヒドロフラン
に溶解した。この溶液を 100mlのテトラヒドロフラン中
の(+)-(2R)-endo-ノルボルネオール（ 7.9ｇ、0.0705mo
l の溶液を添加し、続いて 100mlのテトラヒドロフラン
中の3-ヒドロキシ-4- メトキシベンズアルデヒド（イソ
バニリン；21.4ｇ、0.141mol）の溶液を添加した。生じ
る混合物を還流下に２日間加熱し、次いで冷却し、 1.5
のエーテルで稀釈し、半分の体積の水（２×）、0.5
ＮＮａＯＨ（２×）、水及び塩水で順次洗浄した。脱水
（Ｎａ２ＳＯ４）ストリッピングして、残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーに付し、0〜10％の酢酸エ
チルにより勾配溶離して 8.5ｇの本標題の生成物を得
た； 8.5ｇ（49％）、 ［α］D ＝＋24.5゜（重化クロロホルム）。
同じ方法によって、(-)-(2S)-enodo- ノルボルネオール
を、旋光の符号を除き同一の物理的性質を有する3-［(2
R)-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ］-4- メ
トキシベンズアルデヒドに変換した。
を、旋光の符号を除き同一の物理的性質を有する3-［(2
R)-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ］-4- メ
トキシベンズアルデヒドに変換した。
実施例６ 3-(3［(2S)-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキ
シ］- メトキシフェニル)ペンタンジニトリル 前の実施例の標題生成物（ 8.5ｇ、0.0346mol）を 250m
lのピリジンに溶解した。シアノ酢酸（14.6ｇ、0.171mo
l）及びピペリジン（５ml）を添加して混合物を室温で
４時間、次いで60℃で２時間、そして最後に 100℃で24
時間撹拌した。真空でストリッピングにより溶媒を除
き、残留物を 250mlの酢酸エチルに溶解してＮａＨＣＯ
３飽和溶液と、次いで水とで洗浄し、再度ストリッピン
グしてイソプロピルアルコール／イソプロピルエーテル
から晶出し、5.84ｇ（54％）のこの実施例の標題生成物
を得た；融点 121〜123 ℃； ［α］D ＝＋17.8℃（重化クロロホルム）。
シ］- メトキシフェニル)ペンタンジニトリル 前の実施例の標題生成物（ 8.5ｇ、0.0346mol）を 250m
lのピリジンに溶解した。シアノ酢酸（14.6ｇ、0.171mo
l）及びピペリジン（５ml）を添加して混合物を室温で
４時間、次いで60℃で２時間、そして最後に 100℃で24
時間撹拌した。真空でストリッピングにより溶媒を除
き、残留物を 250mlの酢酸エチルに溶解してＮａＨＣＯ
３飽和溶液と、次いで水とで洗浄し、再度ストリッピン
グしてイソプロピルアルコール／イソプロピルエーテル
から晶出し、5.84ｇ（54％）のこの実施例の標題生成物
を得た；融点 121〜123 ℃； ［α］D ＝＋17.8℃（重化クロロホルム）。
同じ方法によって、前の実施例の鏡像異性体生成物を、
旋光の符号を除き同一の物理的性質を有する3-（3-［(2
R)-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ］-4- メ
トキシフェニル）−ペンタンジニトリルに変換した。
旋光の符号を除き同一の物理的性質を有する3-（3-［(2
R)-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ］-4- メ
トキシフェニル）−ペンタンジニトリルに変換した。
実施例７ 3-（3-［(2R)-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキ
シ］-4- メトキシフェニル）グルタルアミド 前の実施例の標題生成物（5.82ｇ、0.0188mol）を体積
比２：１のアセトン：Ｈ２Ｏ溶液 150mlに溶解して、０
〜５℃の温度に保ちながら５mlの10％Ｎａ２Ｏ３溶液を
添加し、続いて10％Ｈ２Ｏ２溶液（８ml、 0.094mol）
を滴下して加えた。16時間室温で撹拌した後、混合物を
水（ 300ml）及び酢酸エチル（500ml）に注入し、混合
物を１時間撹拌して固体を全部溶解させた。有機層を分
離し、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄し、脱水してストリッピン
グにより結晶性残留物を得た。これを15：１ＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ溶液を溶離剤として使用し、シリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、 3.7ｇの
この実施例の標題生成物を得た；融点198.5 〜199.5
℃；ＩＲ（ＫＢｒ）cm-13335,3177,2952,1674,1631,151
6,1406,1256,1142,1003,809,685,641cm-1。
シ］-4- メトキシフェニル）グルタルアミド 前の実施例の標題生成物（5.82ｇ、0.0188mol）を体積
比２：１のアセトン：Ｈ２Ｏ溶液 150mlに溶解して、０
〜５℃の温度に保ちながら５mlの10％Ｎａ２Ｏ３溶液を
添加し、続いて10％Ｈ２Ｏ２溶液（８ml、 0.094mol）
を滴下して加えた。16時間室温で撹拌した後、混合物を
水（ 300ml）及び酢酸エチル（500ml）に注入し、混合
物を１時間撹拌して固体を全部溶解させた。有機層を分
離し、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄し、脱水してストリッピン
グにより結晶性残留物を得た。これを15：１ＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ溶液を溶離剤として使用し、シリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、 3.7ｇの
この実施例の標題生成物を得た；融点198.5 〜199.5
℃；ＩＲ（ＫＢｒ）cm-13335,3177,2952,1674,1631,151
6,1406,1256,1142,1003,809,685,641cm-1。
同じ方法によって、前の実施例の鏡像異性体生成物を、
旋光の符号を除き同一の物理的性質を有する3-（3-[(2
R)-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ]-4- メ
トキシフェニル）-グルタルアミドに変換した。
旋光の符号を除き同一の物理的性質を有する3-（3-[(2
R)-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ]-4- メ
トキシフェニル）-グルタルアミドに変換した。
実施例８ 5-（3-[(2S)-exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキ
シ]-4- メトキシフェニル）-3.4.5.6- テトラヒドロピ
リミジン-2(1H)- オン 前の実施例の標題化合物（ 3.7ｇ、0.0107molを 250ml
のピリジンに溶解し、 250mlのピリジンに四酢酸鉛（ 1
0.92ｇ、 0.0246mol）を溶液にして添加した。30時間撹
拌した後、反応物を真空でストリッピングし、得られた
油状残留物を 100mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、Ｈ２Ｏ
及び塩水で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した。これを
さらにストリッピングし、得られた固体をエーテルと共
に摩砕して本実施例の標題化合物を1.21ｇの白色固体と
して得た；融点 202〜203℃； ［α］D ＝＋ 14.45゜（重化クロロホルム）。
シ]-4- メトキシフェニル）-3.4.5.6- テトラヒドロピ
リミジン-2(1H)- オン 前の実施例の標題化合物（ 3.7ｇ、0.0107molを 250ml
のピリジンに溶解し、 250mlのピリジンに四酢酸鉛（ 1
0.92ｇ、 0.0246mol）を溶液にして添加した。30時間撹
拌した後、反応物を真空でストリッピングし、得られた
油状残留物を 100mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、Ｈ２Ｏ
及び塩水で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した。これを
さらにストリッピングし、得られた固体をエーテルと共
に摩砕して本実施例の標題化合物を1.21ｇの白色固体と
して得た；融点 202〜203℃； ［α］D ＝＋ 14.45゜（重化クロロホルム）。
同じ方法によって、前の実施例の鏡像異性体生成物を、
旋光の符号を除き同じ物理的性質を有する5-（3-[(2S)-
exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ]-4- メトキ
シフェニル）-3.4.5.6- テトラヒドロピリミジン-2(1H)
- オンに変換した。
旋光の符号を除き同じ物理的性質を有する5-（3-[(2S)-
exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルオキシ]-4- メトキ
シフェニル）-3.4.5.6- テトラヒドロピリミジン-2(1H)
- オンに変換した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/10 8615−4Ｃ (56)参考文献 特開 昭62−281864（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ. 第84巻（1985）第477−482頁 Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ. 第73巻（1979）第261頁
Claims (9)
- 【請求項１】式： ［式中、Ｒ１は７〜11個の炭素原子を有するポリシクロ
アルキル基であり、Ｒ２はメチル又はエチルであり、 ＸはＯ又はＮＨであり、 Ｙは であり、 Ｒ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）
アルケニル、ベンジル又はフェネチルであり、 Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ２〜
Ｃ３）アルカノイルである］ を有する光学活性化合物若しくはラセミ化合物、又はＸ
がＮＨである場合、その薬学的に許容される酸付加塩
の、皮膚の炎症を軽減する量と、薬学的に許容される担
体とから成る、ヒトの皮膚疾患の局所投与治療用医薬組
成物。 - 【請求項２】Ｒ２がメチルでありＸがＯである請求項１
の医薬組成物。 - 【請求項３】Ｙが である、請求項２の医薬組成物。
- 【請求項４】Ｒ１がビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イルで
ある、請求項３の医薬組成物。 - 【請求項５】Ｒ１がexo-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2- イ
ルである、請求項４の医薬組成物。 - 【請求項６】化合物がラセミ化合物である請求項５の医
薬組成物。 - 【請求項７】化合物が光学活性である、請求項５の医薬
組成物。 - 【請求項８】乾癬の治療に使用する、請求項１又は５の
いずれか１項の医薬組成物。 - 【請求項９】アトピー性皮膚炎の治療に使用する、請求
項１又は５のいずれか１項の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WO89/05221 | 1989-11-13 | ||
| PCT/US1989/005221 WO1991007177A1 (en) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6011680A Division JP2514163B2 (ja) | 1989-11-13 | 1994-02-03 | ピリミドン誘導体及び類似化合物を含有する、喘息又は炎症性気道疾患の治療用医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03209322A JPH03209322A (ja) | 1991-09-12 |
| JPH0662412B2 true JPH0662412B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=22215372
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2306973A Expired - Fee Related JPH0662412B2 (ja) | 1989-11-13 | 1990-11-13 | ピリミドン誘導体及び類似化合物を含有するある種の皮膚疾患の局所投与治療用医薬組成物 |
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