JPH0662429B2 - 勃起障害治療のための医薬組成物および勃起障害の治療方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、勃起機能不全の治療への「カルシトニン遺
伝子関連プペチド」およびそれらの類似体の使用に関す
る。

記憶、痛みに対する感受性および血圧降下に対する作用
並びに消化液分泌作用を有するものとしてではあるが、
これらのプペチドは公知であり、例えば、公開欧州特許
明細書 0,212,432号並びに米国特許明細書 4,530,838号
および4,687,839号に開示されている。

40歳の男性の約 5％および60歳の男性の20％は勃起機能
不全を患っている。能力の喪失により、男性、特に若い
男性の身体的、心理的および社会的な自身は揺さぶられ
る。慢性の勃起機能不全患者は、彼等の性および人格が
不確かなものとなり、病気であると見なされるようにな
る。

1970年代まで心因性とみなされた能力障害の治療のため
に、心理治療法処置の他に、テストステロンおよび論争
の価値がある催淫剤が用いられた。勃起の生理機能の調
査の後初めて、患者の60％をこえる事例において、器官
に起因する原因が勃起障害を引き起こすことが確かめら
れた。そこでは、仙椎中心の副交感神経部からの自律性
導出、神経伝達物質、陰茎動脈の拡張、海綿胴空間（ca
veinosal space）の弛緩および血管の収縮が役割を果た
している。これらの70％をこえる事例において、病的な
動脈血供給もしくは海綿胴空間からの異常に増加した静
脈血排出のような血管因子が初めから関与していた。神
経障害は辞令の約20％内に含まれる。

これらの本来的に引き起こされた障害の、ヨヒンビン、
フェノキシベンザミン、テルブタリン、ベタネコール、
レボドーパ、ベラパミルまたはテオフィリンのような血
管作動性物質を用いた経口治療は、役に立たないことが
立証された。補綴インプラントまたは血管再生手術の利
用の他に、パパベリン（Virag,Lancet,2,938,1982）、
α−受容体ブロッカー・フェノキシベンザミン（Brindl
ey,Br.J.Psychiatr.，143 ， 332／1983）並びにパパベ
リンおよびα−受容体ブロッカー・フェントラミン（St
ief ，Urolge A ，25，63／1986）の海綿洞内注入が好
結果を得ることが立証された。後者の治療法は、患者自
身が行なうことが可能であり、勃起組織自己注入療法と
呼ばれている。

しかしながら、パパベリンを用いた場合には時には持続
勃起症の危険を有する望ましくない長時間の勃起が、フ
ェノキシベンザミンを用いた場合には、この化合物の発
癌可能性と同様に望ましくない痛みが不利益となること
が判明した。

動物実験（カニクイザル）において、12ケ月にわたって
週 1-2回パパリンを海綿洞内注入した場合、勃起組織の
先の部分における広範な線維形成が確められている。こ
れは、人間の場合、非常に否定的な長期の結果を引き起
こす。なぜならば、海綿体に線維が形成された場合に
は、もはや勃起することはできないからである。

短時間の勃起のみの場合には、アセチルコリンの使用は
強い全身副作用を伴い、プロスタグラジンＥ_１の注入は
激しい痛みのために患者に拒否される。

したがって、この発明は、上述の副作用を引き起こすこ
となく、哺乳動物、特に人間における神経性、動脈性、
神経伝達物質起因性、筋障害性、静脈性もしくは心理的
勃起障害の治療のためな医薬組成物を開発し、調製する
ことを目的とする。

驚くべきことに、我々は、身体に自然な式（Ｉ）のペプ
チドの海面洞注入が勃起を引き起こすことを見出した。

H-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg- Leu-Ala-Gly-Leu-Lou-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-
(I) Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-VAl-Gly-Ser-Lys- Ala-Phe-NH_２ このペプチドの構造は、強い血管拡張特性を示すカルシ
トニン遺伝子、すなわち、いわゆる「カルシトニン遺伝
子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）」の他方のスプライシング
によってコードされている。加えて、ヒト「カルシトニ
ン遺伝子関連ペプチド」（ｎ−ＣＧＲＰ）は生体内の至
る所に生じるので、続いて線維形成が起こる危険なしに
治療に使用することができる。

したがって、この発明は、哺乳動物、好ましくは人間に
おける勃起障害治療のための医薬組成物の調製への、
「カルシトニン遺伝子関連ペプチド」（以下、ＣＧＲＰ
と呼ぶ）、それらの類似体、およびより大きいペプチド
の部分並列もしくは全配列としてのそれら、好ましくは
下記一般式（II）で表わされるアミノ酸配列およびこれ
らのペプチドの薬理学的に許容し得る塩の使用に関し、
また、上述のペプチドによる哺乳動物および人間におけ
る勃起障害の治療の他に、前記ペプチドを含有する医薬
組成物にも関する。

ここで、Ｒ^１は水素原子または一般式（III）で表わさ
れる基であって、 Ｒ^２−Ｔ− （III） Ｔは Alaもしくは Serであり、Ｒ^２は水素原子もしくは
４個までの炭素原子を有するアシル基、好ましくはアセ
チル基であり、かつＸおよびＹは互いに独立にメチレン
基もしくは硫黄原子であり、並びにＱは Aspもしくは A
snのいずれか、 Ａは Asp、 Asn、 Gluもしくは Gly、 Ｂは Pheもしくは Leu、 Ｄは Metもしくは Val、 Ｅは Glyもしくは Val、 Ｇは Asn、 Serもしくは Asp、 Ｋは Lysもしくは Glyおよび ＬおよびＭは所望のどのようなアミノ酸でもよいが、 Ｌは好ましくは Ala、 Phe、 Pho、 Glu、 Ser、 lle、
Leu、 Val、 Tyr、 Hypro、 Gln、 Hse、 Thr、 Aspも
しくは Asnであり、特に好ましくは Ala、 Val、 Leu、
lle、 Thr、 Asp、 Asn、 Gluもしくは Glnであり、 Ｍは好ましくは Phe、 Pro、Hypro、 Tyr、 Ala、 Va
l、 Leu、 Ile、 Ser、 Thr、 Asp、 Asn、 Gluもしく
は Glnであり、および Ｒ^３はヒドロキシルまたはアミノ基またはさらなる所望
のアミノ酸、好ましくは Glyもしくは Tyr、または下記
ペプチド配列の１つ、 -Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Asp-Leu-Gln-Ala、 -Gly-Arg-Arg-Arg-Argもしくは -Gly-Lys-Lys-Arg、 並びにその相同体および鎖のＣ末端上の10個までのアミ
ノ酸で短くすることが可能なこれらのペプチドの部分配
列である。

一般式（Ｉ）で表わされるペプチドは、好ましくはヒト
ＣＧＲＰである。

一般式（II）で表わされるペプチドにおいて、Ｘおよび
Ｙが同時に硫黄原子を示す場合には、好ましい分子内ジ
スルフィド架橋の他に、ペプチドは分子内ジスルフィド
架橋の形成によってダイマーとして存在してもよい。こ
の場合、ヘッドヘッド（すなわち平行）架橋、および好
ましいはヘッド−テール（すなわち反平行）架橋が可能
である。

命名の国際規則によると、上述のアミノ酸の語略は遊離
酸並びにＬ−およびＤ−配置を示すが、好ましくはＬ−
配置である。ここでは、α−アミノ基が左手側でありカ
ルボキシル基が右手側である。α−アミノ基における水
素原子の欠如は、略語の左側のハイフンによって示さ
れ、カルボキシル基におけるヒドロキシル基の欠如は右
側のハイフンによって示される。

この発明は、本草医学的な理由により薬理学的に許容し
得る塩に変換される、一般式（II）で表わされる化合物
の使用にも関する。これらの塩は、無機もしくは有機酸
を用いた塩基の中和により通常の方法で得られる。無機
酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸もしくは臭化水素酸
であってもよく、有機酸は、例えば、酢酸、酒石酸、乳
酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン
酸、フマル酸、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安
息香酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香
酸、桂皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチ
ル酸、3-アミノサリチル酸、アスコルビン酸、エンボニ
ック酸（embonic acid）、ニコチン酸、イソニコチン
酸、シュウ酸、アミノ酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2
- ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼ
ンスルホン酸またはナフタレン-2- スルホン酸であって
もよい。

少なくとも１つのカルボキシル酸および少なくとも１つ
の塩基性基、例えばアミノ基を有するペプチドは、それ
らの内部塩の形態で用いることもできる。

加えて、遊離カルボキシル基を基にして、金属またはア
ンモニウム塩に変換されている上述のペプチドも用いる
ことができる。金属塩は、例えば、亜鉛、鉄、ナトリウ
ム、カリウム、バリウム、アルミニウム、マグネシウム
またはカルシウム塩であってもよく、アンモニウム塩は
アンモニアまたは有機アミンを有する塩であってもよ
く、その場合、脂肪族、脂環族、脂環族−脂肪族もしく
はアルアリファティック、第一、第二もしくは第三の、
モノ- 、ジ- もしくはポリアミンを、複素環塩基の他の
用いることができる。例えば、トリエチルアミンのよう
なアルキル残基中に６個までの炭素原子を有するアルキ
ルアミン；2-ヒドロキシエチルアミン、ビス- (2-ヒド
ロキシエチル) - アミン、2-ヒドロキシエチルジエチル
アミンもしくはトリ- (2-ヒドロキシエチル) - アミン
のようなアルキル残基中に６個までの炭素原子を有する
ヒドロキシルアミン；または4-アミノ安息香酸 2-ジエ
チルアミノエチルエステルのようなカルボン酸の塩基性
脂肪族エステル；1-エチルピペリジンのようなアルキレ
ンアミン；ジシクロヘキシルアミンのようなシクロアル
キルアミン；または N,N′ -ジベンジル- エチレンジア
ミンのようなベンジルアミン、またはピリジン、コリジ
ンもしくはキノリンのようなピリジン型の塩基がある。

この発明による医薬組成物は、通常の補助、担体および
添加剤の他に、前記障害の治療のための一般式（II）で
表わされる化合物および／またはそれらの塩と有効投与
量を含有する。この投与量は、種、体重、年齢、個別の
状態および投与方法に依存する。

投与の形態としては、非経口投与だけではなく、局所用
組成物、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲル、
スプレー、弾性液体プラスター、経皮システムまたはコ
ンドームへの塗布を用いることができる。

非経口投与のための組成物は、投与単位当り一般式（I
I）で表わされる化合物 0.5μｇないし 1mg、好ましく
は 5ないし 500μｇ含有し、分離投与単位形態、例え
ば、アンプルもしくはバイアルの形態で存在してもよ
い。活性物質の溶液が好ましく用いられ、特に水溶液、
とりわく等張溶液が好ましいが、懸濁液も用いられる。
これらの注入形態は最終調製品として利用することがで
き、または、例えば使用前に凍結乾燥体の形態の活性化
合物を所望の溶媒または懸濁剤と混合し、さらに任意に
固形担体物質を混合することにより、初めて調製するこ
とができる。局所用形態と同様に、非経口用形態は殺菌
することができ、および／または任意に補助物質、例え
ば、保存剤、安定化剤、保潤剤、浸透剤、乳化剤、展着
剤、可溶化剤、浸透圧調整もしくは緩衝のための塩およ
び／または粘度調節を含有することができる。

このような添加剤は、例えば、酒石酸およびクエン酸緩
衝剤、エタノールおよび前者の複合体（例えば、エチレ
ンジアミン四酢酸およびそれらの非毒性塩）であっても
よい。粘度調節のためには、例えば、液体ポリエチレン
オキシド、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、デキストランまたはゼラチンを用いることが
できる。固形担体物質には、例えば、デンプン、乳糖、
マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散珪
酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチ
ン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、動物性および植物性脂肪並びに固体高分子量ポリマ
ー（例えば、ポリエチレングリコール）が含まれる。

非経口用または局所用の油性懸濁液は、植物性、合成も
しくは半合成油、例えば脂肪酸鎖に 8ないし22個の炭素
原子を有する液体脂肪酸エステルを含むことができる。
この液体脂肪酸エステルは、 6個までの炭素原子を有す
るモノ- ないしトリヒドロキシアルコール、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペ
ンタノールおよびそれら異性体、グリコールもしくはグ
リセロールでエステル化された、例えば、パルミチン
酸、ラウリン酸、トリデシル酸、マルガリン酸、ステア
リン酸、アラキン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタ
デシル酸、リノレン酸、エライジン酸、ブラシジン酸、
エルカ酸またはオレイン酸である。このような脂肪酸エ
ステルは、例えば、市販されているマイグリコール（my
glycol）、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イ
ソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ＰＥＧ 6- カ
プリン酸、飽和脂肪族アルコールのカプリル／カプリン
酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレ
エート、オレイン酸エチル、ワックス様脂肪酸エステル
（例えば、合成アヒル肛門腺脂肪、ココナッツ脂肪酸イ
ソプロピルエステル、オレイン酸オレイル、オレイン酸
デシル、乳酸エチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジ
イソプロピル、ポリオール脂肪酸エステル等）である。
異なる粘度のシリコーン油または脂肪アルコール、例え
ば、イソトリデキシルアルコール、2-オクチルドデカノ
ール、セチル- ステアリルアルコールもしくはオレイル
アルコール、または脂肪酸、例えばオレイン酸を用いる
こともできる。さらに、植物性油、例えばヒマシ油、ア
ーモンド油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、南京豆油ま
たは大豆油を用いることができる。加えて、上述の物質
は展着剤の特性を有しており、すなわち、特に皮膚上で
良好な分配が行なわれる。

溶媒、ゲル形成剤および可溶化剤として、水または水混
和性溶媒を用いることができる。この目的のために、例
えば、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコ
ール、2-オクチルドデカノールもしくはポリエチレング
リコール類のようなアルコール類、フタレート類、アジ
ペート類、プロピレングリコール、グリセロール、ジ-
およびトリプロピレングリコール、ワックス類、エチル
セロソルブ、セロソルブ、エステル類、モルホリン類、
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン等を用い
ることができる。

膜形成剤としては、水だけではなく有機溶媒にも溶解も
しくは膨潤可能であり、乾燥後、一種の膜を形成するセ
ルロースエーテル類、例えば、ヒドロキシプロピルセル
ロース、メチルセルロース、エチルセルロースおよび可
溶性デンプンを用いることができる。

ゲルおよび膜形成剤の混合形態も用いることができる。
この場合、特にイオン性巨大分子、例えば、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリメ
タクリル酸およびそれらの塩、ナトリウムアミロペクチ
ンセミグリコレート、ナトリウム塩としてのアルギン酸
もしくはプロピレングリコールアルギネート、アラビア
ゴム、キサンタンガム、グアーガムまたはカラジーナン
が用いられる。

さらなる処方アジュバントとして、グリセロール、異な
る粘度を有するパラフィン類、トリエタノールアミン、
コラーゲン、アラントイン、ノバンチソリック酸（nova
ntisolic acid）および香油類を用いることができる。

テンサイズ（tensides）、乳化剤または湿潤剤、例え
ば、ラウリウ硫酸ナトリウム、脂肪アルコールエーテル
スルフェート、N-ラウリル- β- イミノジプロピオン酸
二ナトリウム、ポリオキシエチル化したヒマシ油、ソル
ビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、
セチルアルコール、レシチン、グリセロールモノステア
レート、ポリオキシエチレンステアレート、アルキルフ
ェノールポリグリコールエーテル、セチルトリメチルア
ンモニウム塩化物もしくはモノジアルキルポリグリコー
ルエーテルオルトホスホン酸モノエタノールアミン塩の
使用もまた処方に必要となることもある。

モンモリロナイトもしくはコロイド状珪酸のような、乳
剤の安定化または酸化防止剤（例えばトコフェロール類
もしくはブチルヒドロキシアニソール）もしくは保存剤
（例えばp-ヒドロキシ安息香酸エステル類）のような活
性物質の破壊を防止するための安定化剤も、所望の処方
を調製するために必要となることもあり得る。

浸透を促進するために、経皮処方は、良好な皮膚適合性
を有する有機溶媒、例えば、エタノール、メチルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール、オレイルアルコール、
オクタノール、リノレン酸、トリアセチン、プロピレン
グリコール、グリセロール、ソルケタール（solketal）
もしくはジメチルスルホキシドを含有することが好まし
い。

調製品の製造、充填および密封は、通常の抗菌および殺
菌条件下で行なわれる。局所用もしくは経皮用には、包
装は、使用を容易にし、かつ非経口用形態の場合と同様
に、おそらくは安定性のために、固形担体物質および必
要な溶媒等を任意に用いて、活性物質もしくはそれらの
組み合わせを凍結乾燥体とすることにより、個別の投与
単位にすることが好ましい。

この発明のさらなる側面は、一般式（Ｉ）で表わされる
化合物の、相乗作用的に作用する物質、例えば、アデノ
シン、ビタミン（例えばビタミンＡもしくはＥ）、プロ
スタグランジン（例えばＥ_１）、ペプチド（例えばテト
ラペプチド Asp-Leu-Gln-Ala）、カルシウムアンタゴニ
スト、例えば、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼ
ム、ギャロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジ
ピン、プレニルアミン、フェンジリン、テロジリン、ニ
サルジピン、ニトレンジピンもしくはペルヘキシリンと
組み合わせての使用である。α−受容体ブロッカー、例
えば、フェントールアミンメタンスルホネート、フェノ
キシベンズアミドもしくはミノキシジル、または平滑筋
の弛緩薬、例えば、パパベリンとのさらなる組み合わさ
の可能性もある。上述のテトラペプチド Asp-Leu-Gln-A
laは単独に用いることもでき、または上述の、この発明
の目的のための物質と組み合わせて用いることもでき
る。

以下の実施例は、この発明を説明するためのものであ
る。

例 １ −注射溶液 ヒトＣＧＲＰ 50 mgを塩化ナトリウム 750mgと共に蒸
溜水に溶解し、 1Ｎ塩酸で pH 3.7 に調節する。さら
に、蒸溜水で 100mlとし、 0.5mlアンプルに充填する。

例 ２ −局所投与用溶液 ＣＧＲＰ 500mg、ミリスチン酸イソプロピル 2mlおよび
エタノール 10mlから局所投与のための溶液を調製し、
2mlの投与単位に包装する。

例 ３ −経皮プラスター リノレン酸10ｇおよびプロピレングリコール90ｇを混合
し、この溶液にＣＧＲＰ 5ｇを溶解する。一方の面に合
成樹脂を塗布した角ガーゼにこの溶液を浸透させ、アル
ミニウムホイルの間に密封する。

例 ４ −塗り広げることができるゲル 純水94ｇを70℃に加熱し、ＣＧＲＰ10ｇと混合する。p-
ヒドロキシ安息香酸エチル 0.2ｇを添加した後、得られ
た溶液にメチルヒドロキシエチルセルロース 5ｇを分散
させる。次いで、この混合物を攪拌しながら冷却する。

冷却後、90 Pa.s.の粘度を有する高粘性ゲルが得られ
る。

例 ５ −水中油滴乳剤 第１バッチにおいて、飽和脂肪酸、脂肪アルコール、羊
毛ロウ、鉱油および非イオン性乳化剤からなる混合物 7
ｇを、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エス
テル 2.5ｇ、セチルアルコール 3ｇおよびパルミチン酸
イソプロピル 3.0ｇと共に、水浴中で70℃に加熱するこ
とにより均一に溶解する。第２バッチにおいて、純水80
ｇを攪拌しながらプロピレングリコール 3ｇと混合し、
70℃に加熱する。次いで、得られた混合物をＣＧＲＰ 5
ｇおよび保存剤 200mgと混合する。得られた透明溶液
を、70℃で攪拌しながら第１バッチに乳化する。このよ
うにして得られた乳剤を40℃に冷却し、蒸発による水の
損失を補う。この乳剤を30℃に冷却した後包装する。

例 ６ −液体プラスター ベンジルアルコール 5ｇ、ステアリン酸イソプロピル 6
ｇもしくは等量のミリスチン酸イソプロピル／パルミタ
ン酸イソプロピル／ステアリン酸イソプロピル混合物、
ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体10ｇおよびイソ
プロパノール89ｇの混合物に、ＣＧＲＰ 5ｇを溶解す
る。この溶液は、液体適用のために個別の投与単位に包
装することができ、またはスプレーとして通常の噴射剤
と共に包装することができる。

例 ７ −油- 水乳剤 常法に従い、ＣＧＲＰ 5ｇ、パルミチン酸およびステア
リン酸のモノ- およびジグリセリドの混合物 9ｇ、約12
モルのエチレンオキシドを有するセチルステアリルアル
コール 3ｇ、2-オクチルドデカノール10ｇ、非常に粘性
の高いパラフィン 5ｇ、ベンジルアルコール 5ｇおよび
ＰＨＢエステル 500mgの混合物を調製し、脱イオン水を
用いて 100ｇとする。

例 ８ −軟稠度クリーム このようなクリームは、例えば、脱イオン水で 100ｇと
した、ＣＧＲＰ 5ｇ、パルミチン酸およびステアリン酸
のモノ- およびジグリセリド 4ｇ、約12モルのエチレン
オキシドを有するセチルステアリルアルコール 1ｇ、約
30モルのエチレンオキシドを有するセチルステアリルア
ルコール 1ｇ、ミリスチン酸イソプロピル／パルミチン
酸イソプロピル／ステアリン酸イソプロピル混合物 5
ｇ、非常に高分子量の、僅かに架橋しているポリアクリ
ル酸 0.5ｇ、水酸化ナトリウム（45％）0.11ｇおよびグ
リセロール 3ｇを含む。

例 ９ − べとつかない乳剤 オレイン酸デシル 2.5ｇ、ミリスチン酸イソプロピル
2.5ｇ、低粘性パラフィン 4ｇ、ポリエチレンステアレ
ート 0.9ｇおよびソルビタン 0.6ｇの混合物並びにグリ
セロール脂肪酸エステルを70℃で10分間攪拌して溶解す
る。この溶融混合物を、脱イオン水50ｇ、ＣＧＲＰ 500
mgおよびアラントイン 100mgの75℃の溶液に攪拌しなが
ら添加し、45℃に冷却する。この温度で、エタノール10
ｇ、カルボポール 934（carbopol 934:弱く架橋したポ
リアクリル酸） 0.7ｇおよび脱イオン水 22.95ｇからな
る、ターラックス（Turrax）スターラーで分散されたカ
ルボポル粘性液を添加し、続いて 2時間膨潤させて45％
水酸化ナトリウム水溶液0.15ｇで中和する。40℃に達し
たときに、コラーゲン 1ｇをさらに添加する。最後に、
ことによると香油 0.6ｇを添加した後、粗乳剤を高圧ホ
モジナイザー中で20ないし25℃でホモジナイズする。

例 10 − ゼラチン溶液 ゼラチン溶液としては、ＣＧＲＰ10μｇ、ゼラチン 150
mgおよびフェノール 4.7mgを蒸溜水で 1mlとし、 1ml量
をバイアルに充填する。

例 11 −スプレー ＣＧＲＰ 200μｇを、 3.5mlのマイグリコール 812およ
びベンジルアルコール0.08ｇの混合液に懸濁する。この
懸濁液を測定バルブを用いて容器に充填する。ここで、
5mlのフレオン12を加圧下でバルブを通して容器に充填
する。振とうすることにより、フレオンはマイグリコー
ル- ベンジルアルコール混合液中に溶解する。

この発明の目的のための医薬の効果は、以下の薬理学的
調査により示される。

必要なイン・ビボ試験は、ケタミン麻酔（30mg／kg筋肉
内）の下で、体重 4.3ないし 8.3kgの 7匹のカニクイザ
ルに対して行なった。これらのサルを背臥位した。無菌
条件下において、21−Ｇバタフライカニューレを末梢勃
起組織に双方挿入した。海面洞内圧力を記録するため
に、一本の針をスタータム（Statham）圧力コンバータ
（モデルＰ23ＢＣ）に接続し、他方を海綿洞内注入また
は潅注に用いた。陰茎の腫脹を、２人の観察者によって
視覚的に監視し記録した。腫脹の分類は以下のパラメー
タに従って行なった。Ｅ０＝腫脹なし；Ｅ１＝僅かに腫
脹；Ｅ２＝部分的な腫脹；Ｅ３＝完全な腫脹。 4匹のサ
ルについて、超音波によって海綿洞動脈のフロースルー
測定（flowthrough measurement）を行なった。脈およ
び血圧を、橈骨動脈について、小児科用血圧カフの助け
を借りてドップラー測定（パークス・メディカル・エレ
クトロニクス）により測定した。

予備研究において、 2匹のサルに、ｈ−ＣＧＲＰ（シグ
マ・ケミカル社、セントルイス、ＭＯ）50、 500および
2500ngを海綿洞内注入した。50ngでは、僅かな短時間の
腫脹が誘起されたのみであった。2500ngのｈ−ＣＧＲＰ
は組織の血圧を35cmＨ_２Ｏ未満に下げた。したがって、
これ以降の調査は 500ngの投与量で行ない、再現性を保
証するために、第２の日に繰り返した。

海綿洞内注入の後、まず動脈流の増加が観察され、陰茎
の腫脹が起こり、および、その 1分後に海綿洞内の増
加。注入の前には、海綿洞動脈の流速の測定は不可能で
あった。平均して、ＣＧＲＰ注入の 4分後に最大流量が
観察され、これは 3ないし 4分後に再び減少した、海綿
洞内注入の32ないし69分（平均49分）後、動脈流はもは
や確認することはできなかった。

陰茎の腫脹増大は、ＣＧＲＰ注入の30ないし60秒後に観
察され、最大腫脹および伸張（Ｅ３）は、注入の 4分後
から注入の15分後までの最大動脈流のときまで観察され
た。その後、この腫脹は、平均値で32分後、注入の前後
で腫脹の相違が観測されなくなるまで段階的に減少し
た。ＣＧＲＰ注入前の海綿洞内圧は24ないし45（平均3
4）cmＨ_２Ｏであり、注入の90ないし 120秒後は62ない
し94（平均78）cmＨ_２Ｏであり、および 4分後には、 1
分以内に40ないし54（平均47）cmＨ_２Ｏに減少した。そ
の後、この圧力は、36分以内に最初の値まで減少した。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（II）で表わされる「カルシト
   ニン遺伝子関連ペプチド」、または一般式（II）で表わ
   されるペプチドが部分配列を表わすより大きいペプチ
   ド、およびこれらのペプチドの薬理学的に許容し得る塩
   を含有する、哺乳動物および人間における勃起障害治療
   のための医薬組成物。 ここで、Ｒ¹は水素原子または一般式（III）で表わされ
   る基であって、 Ｒ^２−Ｔ− （III） Ｔは Alaもしくは Serであり、Ｒ²は水素原子もしくは
   ４個までの炭素原子を有するアシル基、好ましくはアセ
   チル基であり、かつＸおよびＹは互いに独立にメチレン
   基もしくは硫黄原子であり、並びにＱは Aspもしくは A
   sn、 Ａは Asp、 Asn、 Gluもしくは Gly、 Ｂは Pheもしくは Leu、 Ｄは Metもしくは Val、 Ｅは Glyもしくは Val、 Ｇは Asn、 Serもしくは Asp、 Ｋは Lysもしくは Gluおよび ＬおよびＭは所望のどのようなアミノ酸でもよく、 Ｒ^３はヒドロキシルまたはアミノ基もしくはさらなる所
   望のアミノ酸または下記配列のペプチド、 -Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Asp-Leu-Gln-Ala、 -Gly-Arg-Arg-Arg-Argもしくは -Gly-Lys-Lys-Arg、 並びにその相同体および鎖のＣ末端上の10個までのアミ
   ノ酸で短くすることが可能なこれらのペプチドの部分配
   列である。
2. 【請求項２】下記式（Ｉ）で表わされるヒトＣＧＲＰを
   含有する請求の範囲第１項に記載の哺乳動物および人間
   における勃起障害治療のための医薬組成物。
3. 【請求項３】アデノシン、ビタミン、プロスタグランジ
   ン、カルシウムアンタゴニスト、α−受容体ブロッカー
   および平滑筋の弛緩薬からなる群より選択される１種も
   しくはそれ以上の活性物質と、請求の範囲第１項または
   第２項のいずれかに記載のペプチドとの組み合わせを含
   有する、哺乳動物および人間における勃起障害治療のた
   めの医薬組成物。
4. 【請求項４】請求の範囲第１項または第２項のいずれか
   に記載のペプチド、および、請求の範囲第３項に記載の
   ペプチドおよび活性物質の組み合わせを含有する、哺乳
   動物および人間における勃起障害治療のための医薬組成
   物であって、投与単位当り請求の範囲第１項または第２
   項のいずれかに記載のペプチド 0.5μｇないし５ｍｇを
   含有する医薬組成物。
5. 【請求項５】請求の範囲第１項または第２項のいずれか
   に記載のペプチドまたは請求の範囲第３項に記載のペプ
   チドおよび活性物質の組み合わせを用いる、ヒトを除く
   哺乳動物における勃起障害の治療方法。