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JPH0669481B2 - 架橋ヒアルロン酸ゲルから成る代用硝子体液 - Google Patents
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JPH0669481B2 - 架橋ヒアルロン酸ゲルから成る代用硝子体液 - Google Patents

架橋ヒアルロン酸ゲルから成る代用硝子体液

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JPH0669481B2
JPH0669481B2 JP60502806A JP50280685A JPH0669481B2 JP H0669481 B2 JPH0669481 B2 JP H0669481B2 JP 60502806 A JP60502806 A JP 60502806A JP 50280685 A JP50280685 A JP 50280685A JP H0669481 B2 JPH0669481 B2 JP H0669481B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、架橋ヒアルロン酸のゲルから構成された眼科
で使用される代用硝子体液（vitreous humor substitut
e）、および網膜手術時や硝子体切除（vitrectomy）後
に硝子体液の全部または一部を前記ゲルで交換する方法
に関する。
“硝子体”とも称される眼の硝子体液は、網膜から水晶
体および毛様体まで広がる眼内空間を充たしている澄明
なゲル状の物質である。水晶体および毛様体は（通常）
前記空間の前部境界を形成し、網膜は後部境界を形成す
る。網膜は、互いにどの領域でも有機的に結合していな
い二層から成る。硝子体液に直ぐ隣接している層、即ち
受容器層は感光性細胞を有しており、脈絡膜に隣接する
層は色素上皮細胞から成る。流体が受容器層に侵入する
と二層分離、即ち網膜剥離が生ずる。通常この現象は、
網膜に裂け目ができ硝子体液に有害な変化が起きたとき
に生ずるであろう。
網膜剥離を治療するには、凝固等の手段、例えば低温固
定し剥離した網膜を色素（pigment）上皮層および脈絡
膜と接触させる方法によって網膜を閉鎖する。接触工程
は、内向きバックルを外側から強膜および脈絡膜に押し
つけたり、或いは硝子体液の容量を高める物質を注入し
硝子体液によって網膜に圧力を加えたりして行なわれう
る。
後記した方法の場合、満足に再吸収されない出血が起き
た後，或いは牽引による網膜剥離に併発して起る膜の内
方成長後のような硝子体切除（硝子体液を完全にあるい
は部分的に手術により取り除くこと）に頼らなければな
らない症例に、代用硝子体液として多数の物質が試みら
れてきた。前記物質としては、ガス類，塩溶液類，シリ
コーンオイル，ポリビニルピロリドン，ヒアルロン酸，
ポリアクリルアミド系ヒドロゲルおよびポリグリセリル
メタクリレートが例示される。
代用硝子体液は高度の透明度と硝子体液と殆んど同じ屈
折率を有していることが理想的である。代用物は非毒
性，非炎症性，非免疫原物質でなければならない。更
に、代用物は例えば細い針の先端（fine needle tip）
を用いて注入する等の手段によって、その性質の劣化を
受けることなく容易に適用されうる物質でなければなら
ない。ある場合にはこの物質の膨潤をコントロールし得
る要件が更に加わる。この物質が長期間にわたって支持
体として作用することが要求されるときには、容易に減
成もしくは分解されない物質、好ましくはゲル物質でな
ければならない。網膜剥離の合併症として、細胞増殖，
付随的膜形成および網膜に加わる牽引力の形で現われる
二次反応が高頻度で発現する。従って、導入される代用
物の材料が細胞増殖物質であってはならないことはかな
り重要な要件である。
前記した従来の代用硝子体液は少なくとも１つの点で重
大な欠点を有する。例えば、シリコーンオイルは網膜の
付着を促進する有効な物質であるが、白内障，緑内障や
眼組織に対する毒性作用の形の副作用が高頻度で発現す
る。ガス状代用物のなかで、最も一般的にかつ長年使用
されてきたものは空気であるが、試験した幾つかの低分
子量物質と同様に非常に急速に消失する欠点があり、そ
の結果有効に治癒するために十分長時間網膜を定位置に
保持することができない。ヒアルロン酸は通常眼に存在
する物質であり、従って毒性あるいは免疫反応が生ずる
ことはない。しかしながらヒアルロン酸が高分子高粘度
物質であるため、そのタンポン（tampon）効果の持続時
間が重い網膜剥離の症例の治療には不十分である。ヒア
ルロン酸は房水に溶解して運び去られてしまうため、前
記した重症例ではすぐに効果がなくなるであろう。
架橋ヒアルロン酸のゲルが前記した理想的な代用硝子体
液の特性に極めて良く一致する性質を有していることを
知見した。
本発明は、代用硝子体液として使用される架橋ヒアルロ
ン酸ゲルおよび該ゲルを製造する方法を提供する。更に
本発明は、網膜手術時および硝子体切除後、架橋ヒアル
ロン酸の無菌かつ発熱物質を含まないゲルを網膜により
形成される後部境界と水晶体および毛様体により通常形
成される前部境界との間の眼内空間に、前記ゲルが〔も
しあるなら、残存する本来の（natural）硝子体液と一
緒に〕前記眼内空間中に満遍なく充満されるように挿入
することを含む方法を提供する。水晶体が摘出されてい
る眼、いわゆる無水晶体症の眼では、前記空間の前部境
界は角膜により形成される。本発明のゲルは網膜剥離の
治療にも使用され、架橋ヒアルロン酸の無菌かつ発熱物
質を含まないゲルを網膜により形成される後部境界と通
常水晶体および毛様体により形成される前部境界との間
の前記空間内に導入される。これは、ヒアルロン酸ゲル
が（もしあるならば）本来の硝子体液の残存部分と協力
して受容器層に圧力を加え、受容器層を色素上皮層と治
癒に十分な時間接触させる作用を有する。
ゲル過用の架橋ヒアルロン酸ゲルについてローレント
（Laurent）らの文献がある［アクタ ケミカ スカン
ジナビア（Acta Chemica Scandinavica）18（1964）,27
4-275］。シュムット（Schmut）らは、彼らが初めてヒ
アルロン酸塩溶液からの生理学的pHで安定なゲルの製造
に成功したが、ヒアルロン酸−Cu2+ゲルは特に銅イオン
の毒性のために眼科での使用に適さないと述べている
〔グラエフェス アーチ クリン エクスプ オフタル
モル（Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol）218（198
2）,311-314〕。
ヒアルロン酸は動物およびヒト組織中に自然に存在する
極めて粘性のグルコサミノグリカンであり、その分子量
はソースおよび精製方法によって異なるが通常20,000〜
8,000,000である。しかしながら、ヒアルロン酸の分子
量は本発明の実務上臨界的な要素ではなく、各ケースに
おいて使用される架橋剤の種類，濃度および夫々の出発
物質の分子量に対する架橋度を適切に調節することは容
易なことである。例えばヒアルロン酸の分子量が小さい
ときには、高分子量の原料を使用したときよりも高濃度
でヒアルロン酸およびその架橋剤を添加する。500,000
〜3,000,000の比較的に高い分子量を有するヒアルロン
酸を選択するのが好ましい。重要なことは、ヒアルロン
酸を精製して中毒あるいは免疫反応を起す恐れのある成
分は除去されていなければならないことである。例えば
米国特許第4,141,973号明細書に記載されているような
高純度物質を使用することが望ましい。
本発明において、架橋は安定な結合例えばエーテル結合
またはアミド結合を形成することが知られている二官能
もしくは多官能架橋剤を用いて実施される。ポリサッカ
ライドのような水酸基含有化合物の架橋剤は多数市販さ
れており、これら架橋剤は全て文献に記載された当業者
に周知のものである。好ましい架橋剤は二官能もしくは
多官能エポキシド類例えば低級脂肪族エポキシド、或い
は対応するハロヒドリン，エピハロヒドリンまたはハラ
イドであり、これら架橋剤によりヒアルロン酸分子にエ
ーテルブリッジが形成されるであろう。適当な架橋剤と
しては、エピクロロヒドリン，ジビニルスルホン,1,4-
ブタンジオールジグリシジルエーテル,1,2-エチレンジ
オールジグリシジルエーテル,1-（2,3-エポキシプロピ
ル）‐2,3エポキシシクロヘキサン,N,N-ジグリシジルア
ニリン［レークサーム（Leuktherm）×50,バイエル］お
よびエポキシ置換ペンタエリトリトール（シェル162）
が例示されうる。反応を受けると例えばグリシジルエー
テル基を含むデキストラン或いはスターチのような反応
性ポリマーも架橋剤として使用されうる。本発明では、
ヒアルロン酸分子中の二糖繰返し単位あたり約0.03〜4,
0のモル比に対応する量の架橋剤を用いて架橋反応を生
起して得られる生成物を使用することが適当である。
ヒアルロン酸もしくはその塩例えばナトリウム塩を溶解
し、アルカリ媒質中で架橋剤と十分な時間反応させる。
反応時間は通常数時間である。任意に、反応を約50℃の
高温で実施してもよい。架橋されたヒアルロン酸のゲル
は未反応の架橋剤を少し含んでおり、従ってゲルを、例
えばリン酸塩緩衝生理食塩水中で煮沸する等により徹底
的に洗浄することが極めて重要である。
膨潤したゲルは極めて大量の液体を含んでいる。これら
のヒアルロン酸ゲルは完全に均質で透明であり、本来の
硝子体液と殆ど同じ屈折率を有する。透明度が高いの
で、スリットランプ試験を行うことも網膜固定のための
光凝固術を利用することも可能である。適用するに適し
た組成物は、リン酸塩緩衝生理食塩水中に完全又は部分
的に膨潤されかつ0.1〜50重量％の固体含量に相当する
濃度を有するゲルである。これらのゲルをそのまま使用
しても、また砕いてから使用してもよい。固体含量0.1
〜2.5重量％、好ましくは0.2〜1.5重量％の微細ゲルは
0.9mm針の先端を用いて容易に注入されうる。前記ゲル
は、ゲルが注入された空間に十分に充満し、空間内に澄
明で光学的に均質な塊りが形成される。10〜50重量％、
好ましくは12〜25重量％の乾燥固体含量を有しかつ収縮
するゲル小球体を使用することもできる。この小球体
（globule）は通常硝子体が占めている空間に外科的に
挿入される。次いでコントロールしながら膨潤させる
と、その塑性変形能により小球体が自由空間全体に充満
するであろう。硝子体を完全に取り除いたときには、小
球体は直径約20mmまで膨潤し得るものでなければならな
い。ゲル小球体を収縮（shrinkage）させるには、ガス
流中で乾燥させるような方法が用いられ、これによって
小球体の大きさは眼に挿入するに適した大きさ、即ち通
常6mm未満の直径に減少される。
架橋ヒアルロン酸ゲルを含有する組成物は勿論、各種方
法で前記した種類の望ましからざる反応を起さない成分
とゲルとを混合して製造されうる。例えば、組成物にヒ
アルロン酸ゲルの他に、デキストランのような他の多糖
類や硫酸コンドロイチンのようなヒアルロン酸に近い化
合物を含めてもよい。架橋反応を行うときにこの種の成
分を存在させてもよい。
ゲルは熱安定性であり、全ての痕跡量の架橋剤を洗浄お
よび加熱処理により完全に除去することができる。ま
た、オートクレーブ減菌することもできる。
本発明を下記実施例により更に説明するが、本発明の範
囲が何れの点においてもこれら実施例により限定される
ことはない。
実施例 ヒアルロン酸ゲルの調製。
実施例１ ヒアルロン酸ナトリウム（分子量約３×106）400mgをプ
ラスチックチューブ内の１％水酸化ナトリウム3mlに溶
解させた。約30分後1,4-ブタンジオールジグリシジルエ
ーテル（BDDE）25μｌを添加した。チューブを遠心分離
し、均質な溶液を得た。次いで、チューブを50℃に２時
間加熱後、室温で一晩放置した。形成されたゲルを小片
に切断し、24時間酢酸添加蒸留水で十分に洗浄した。更
にリン酸緩衝生理食塩液（0.276g,Na2HPO4・2H2O;0.039
5g NaH2PO4・H2O;8.476g NaCl/1000ml,pH7.3）中で８時
間煮沸洗浄後、ゲルから水を排出し、所望の粒径に粉砕
し、これを滅菌処理した注射器に充填した。
（緩衝液中で膨潤したゲルの）ゲルの乾燥固体含量は0.
37％であった。
ネリス（Nelis）およびシンシャイマー（Sinsheime
r），アナル．バイオケム．（Anal.Biochem.）,115（19
81）,151−157に従ってニコチンアミドと反応させたヒ
アルロニダーゼ減成ゲルを測定したところ、エポキシド
含量（BDDE std）は＜1ppmであった。
リン酸緩衝生理食塩液における屈曲率は1.3350であっ
た。
実施例２ BDDE40μｌを用いる以外は実施例１と同様にしてゲルを
調整した。得られたゲルの固体含量（緩衝液中の膨潤ゲ
ルの％）は0.66％であった。
エポキシド含量（BDDE std）は＜1ppmであった。
リン酸緩衝食塩液における屈曲率は1.3352であった。
前記したように、ヒアルロン酸ゲルを架橋剤，ヒアルロ
ン酸塩および水酸化物の各量を変化させて調整してもよ
い。時間，温度等の他の反応パラメーターを変えて、好
ましいゲル形成条件を作ることもできる。
温度，時間，ヒアルロン酸塩濃度，水酸化物濃度あるい
はBDDE量を変化させ、他の全てのパラメーターは一定に
保ちながら、実施例１の反応を複数回繰り返した。
結 果： 温 度 25℃ ゲル形成せず 50℃ ゲル 75℃ ゲル形成せず 100℃ ゲル形成せず 時 間 15分 ゲル形成せず ２時間 ゲル ４時間 ゲル ９時間 ゲル ヒアルロン酸濃度 2.5％ ゲル形成せず ５％ ゲル形成せず 13.3％ ゲル 20％ ゲル 水酸化物濃度 0.1％ ゲル形成せず 1％ ゲル 3％ ゲル形成せず 6％ ゲル形成せず BDDEの量 ５μｌ ゲル形成せず 10μｌ ゲル形成せず 50μｌ ゲル 100μｌ ゲル 500μｌ ゲル これらのデーターからどんな種類の反応条件が一般的に
適当であるかに関する概念が得られるであろう。また、
所望の反応条件（ゲル形成）を得るために２種あるいは
その以上のパラメーターの組合せを変えることは、当業
者にとって容易に成し得ることであろう。
実施例３ 低分子量（Mw約20000）ヒアルロン酸ナトリウム400mgを
1.3％水酸化ナトリウム1mlに溶解させた。次いでBDDE30
0μｌを添加した。反応を50℃で２時間行なった後、ゲ
ルを上記したように洗浄した。こうして、固体含量1.2
％のゲルを得た。
実施例４ ヒアルロン酸ナトリウム（Mw約１×106）800mgを１％水
酸化ナトリウム3mlに溶解させた。50μlBDDEを添加し
た。反応を50℃で２時間行なった後、生成物を上記した
ように洗浄した。固体含量0.23％の柔らかいゲルを得
た。
実施例５ ヒアルロン酸ナトリウム（Mw約３×106）400mgを1.3％
水酸化ナトリウム3mlに溶解させ、次いでエピクロロヒ
ドリン70μｌを添加した。反応を50℃で２時間行った
後、生成物を上記のように洗浄した。こうして、固体含
量0.9％のゲルを得た。
実施例６ ヒアルロン酸ナトリウム（Mw約３×106）200mgを１％水
酸化ナトリウム1.5mlに溶解させ、次いでジビニルスル
ホン５μｌを添加した。混合物を室温で一晩放置した。
上記した方法で洗浄後、固体含量0.8％のもろいゲルが
得られた。
実施例７ （実施例２で製造した）ヒアルロン酸ゲル50gの蒸溜水
溶液を透析チューブに導入後、チューブをシールした。
チューブを吊り下げ（suspend）、その位置で風乾させ
た。３日後、ゲルは5gに減少した。リン酸緩衝食塩液に
ゲルを再懸濁させると、ゲルは24時間で膨潤し、容量7.
5mlを占めるようになった。これは50％膨潤に相当す
る。
実施例８ （実施例２で製造した）粉砕ヒアルロン酸ゲルのリン酸
緩衝生理食塩液1,200mlを圧力容器に導入した。容器は
透過性底板を有しており、その上に限外過膜（Amicon
Diaflo XM100A）が設置されている。ガス圧（3.5kg
/cm2）を加えてゲルから液体840mlを絞り出した。ゲル
を微細に粉砕し、注射器に充填し、減菌処理した。この
ゲルは内径0.8mmのカニューレを簡単に貫通する（extru
de）。部分膨潤ゲル20mlに過剰のリン酸緩衝生理食塩液
を加えて、更にゲルを膨潤させると５日以内に容積53ml
となった。
実施例９ （実施例２で製造した）ヒアルロン酸ゲル9.3gのリン酸
緩衝生理食塩水溶液を5M塩化ナトリウム溶液中に懸濁さ
せた。24時間後のゲルの重量は7.7gに減少した（もとの
重量の83％）。次いで、ゲルを、ゲル容量に適応する容
積を有するカラムに充填した。カラムを生理学的なリン
酸緩衝液で溶出させて、ゲルを前記緩衝液で平衡化させ
た。ゲルを緩衝液に再懸濁させると、ゲルは24時間以内
に再び膨潤し、もとの重量（9.3g）に戻った。
実施例10 ヒアルロン酸ナトリウム（Mw約３×106）400mgを１％水
酸化ナトリウム3mlに溶解させた。BDDE100μｌを添加し
た。この溶液を、エチレンジクロライドとトルエンとの
混合物（61％エチレンジクロライド,39％トルエン,v/
v）3mlを収容したポリエチレン製小チューブに滴下し
た。ヒアルロン酸塩溶液の密度は周囲の溶媒混合物の密
度を同じであり、従ってここで形成されたヒアルロン酸
小滴は溶媒中に自由に懸濁されうる。チューブを50℃で
２時間加熱後、一晩放置した。ゲル小滴を蒸留水，生理
的リン酸緩衝液で順次洗浄した。リン酸緩衝食塩中のこ
れらのゲル小滴（重量2.4g）を一つを蒸溜水を用いて平
衡化させ、空気流中で乾燥させると重量は140mgに減少
した。次いで、乾燥させて縮んだ小滴を前記緩衝液に膨
潤させた。72時間後にもとの容量および重量に戻った。
ヒアルロン酸ゲルでの細胞培養 実施例11 これらの実験では、ヒト繊維芽細胞（ラインフロー200
2），原発性心繊維芽細胞（primary heart fibroblast
s）及び上皮細胞系（VERO）を使用した。培養培地は、2
mM L-グルタミン,1％非必須アミノ酸および10％FCS添加
DME/F10（80:20）であった。（プレートの形態で製造し
た）ゲルのディスクを切り出し、生物学的ペトリ皿に入
れた。培養培地を約50000細胞／皿と一緒に添加した。
培養物を30℃で湿った大気中（５%CO2）でインキュベー
トした。
１週間に亘り24時間毎に皿を観察した。毎回付着（atta
ched）細胞数および拡散（spread-out）細胞数を記録し
た。コントロールとして普通の細胞培養皿を用いた。
細胞はインビトロの状況下でヒアルロン酸ゲル上で増殖
し得ないことと、このことが全ゆる種類の細胞にもあて
はまることが知見された。細胞は付着し得るが拡散／増
殖または分裂することは不可能である。
硝子体切除家兎に代用硝子体液を使用した架橋ヒアルロ
ン酸 実施例12 家兎［白兎，スウェーデンループ（Swedish loop）］
を、1:3に稀釈したメブュルーベト、（Mebumal-vet.）
（ACO）60mg/mlで麻酔した。ミドリアシル（Mydriacy
l）0.5％（アルコン）およびサイクロジル(Cyklogyl)
１％（アルコン）を用いて散瞳させた。テトラカイン
（アルコン）を局所麻酔剤として用いた。
結膜を摘出（disengagement）し、鼻直筋（rectus nasa
lis）の保持縫合線を取付後、縁から下2mmに1.5mm長さ
の切り口を作った。5-0メルシレン(Mersilene) Ｕ縫糸
（Ethicon）を上記切り口に置いた。縫糸ループを切開
部から持ち上げ、鞏膜をスーパーブレード(Superblade)
［メディカル ワークショップ（Medical Worksho
p）］を用いて穿孔した。次いで注入器具が取付けられ
ているクロティ ミクロスティッパー（Klti Microst
ripper）［オエルトリ（Oertli）］を導入した。平面の
コンタクトレンズを角膜上に載置し、中側（media）お
よび眼底部の観察を容易にした。顕微除去器（microstr
ipper）をセットして、15分間に亘り小さな円運動を描
きつづけ、器具を介して液体20mlを吸引させた。
硝子体液の中央部分を切り取り、内部減菌した内径0.6m
mのカニューレを備えた薄いシラスティック(Silastic)
チューブ（ダウ・コーニング社）を鞏膜切開して導入
した。次いで、（夫々実施例１および２で製造した）架
橋ヒアルロン酸ゲルの注入を開始した。硝子体液内の圧
力が次第に高まると、液体がシラスティック チユーブ
の外側に沿って鞏膜開口部に介して流れ出した。薄いチ
ューブを介してゲルの注入は順調に何のトラブルもなく
進行した。ゲル0.6〜0.7mlを注入したら、鞏膜開口部を
閉じ、シラスティック チユーブを取りはずした。結膜
皮膚弁を6-0カットガットプレイン（Catgut plain）
［デービス（Davis）＋ゲック（Geck）］を用いて固定
した。
全ての眼、22個の眼を手術し、４週間観察した。この
後、14個の眼について更に５カ月間観察した。術後全期
間中眼内圧は正常であった。全ての眼が治癒し、血液は
吸収され、４週間後全ての例で網膜は連続しており、硝
子体液も完全に澄明であった。炎症性の刺激，白内障あ
るいは癒着の副作用はみられなかった。実験終了時、即
ち６カ月後、ヒアルロン酸ゲルは動物の硝子体液中にな
お検出された。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】架橋ヒアルロン酸からなり、無菌かつ発熱
    物質を含まないゲルである、眼の代用硝子体液。
  2. 【請求項２】乾燥固体含量が0.1〜50重量％、好ましく
    は0.2〜25重量％である請求の範囲１の眼の代用硝子体
    液。
  3. 【請求項３】架橋が、ヒアルロン酸分子に対してエーテ
    ルまたはアミドブリッジを形成する試薬の少なくとも１
    種を用いて行なわれる請求の範囲１または２の眼の代用
    硝子体液。
  4. 【請求項４】試薬が二官能もしくは多官能エポキシド或
    いは対応するハロヒドリン，エピハロヒドリンまたはハ
    ライドである請求の範囲３の眼の代用硝子体液。
  5. 【請求項５】架橋反応が、ヒアルロン酸分子の二糖繰返
    し単位あたり0.03〜4.0のモル比に等しい量の架橋剤を
    用いて行なわれる請求の範囲１から４のいずれかに記載
    の眼の代用硝子体液。
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