JPH0674259B2 - フラバノン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ 〔式中Ar¹およびAr²はそれぞれ置換されていないかまた
は置換基として１〜３個のOH、アルキル、アルコキシ、
アシルアミノおよび（または）ハロゲンを有するフエニ
ル基であり、前記アルキル、アルコキシおよびアシルア
ミノ基はそれぞれ１〜７個のＣ原子を有し、そしてAr¹
およびAr²の少なくとも１個が置換されているフエニル
である場合に、OH基は６位置にだけ存在できる〕で示さ
れる新規なフラバノン誘導体およびそれらのリン酸エス
テル（以後「Ｉ−ホスフエート」と称する）並びにこれ
らの化合物の塩に関する。

本発明は有用な性質を有する新規化合物、特に医薬の製
造に使用できる化合物を見い出すという目的にもとづい
ていた。

式Ｉの化合物およびそれらのリン酸エステル並びにこれ
らの化合物の塩が有用な薬理学的性質を有することが見
い出された。すなわち、これらの化合物は、たとえば抗
アレルギー作用を示し、この作用は、たとえばラツトに
静脈内投与することにより証明できる。この作用効果を
証明するために慣用の方法は、たとえばヨーロツパ特許
出願0,056,475号に引用されている文献に記載されてい
る。

しかしながら、特にＩ−ホスフエートの或る種の僅かに
可溶性の塩、すなわちアミノグリコシド抗生物質から誘
導される塩が重要である。これらの塩は抗生物質作用を
示すが、活性化合物がさらにゆつくり遊離される点が特
徴である。

類似の性質を有するアミノグリコシド抗生物質のフラバ
ノイドホスフエート化合物が西ドイツ国公開特許出願第
3,206,725号公報に記載されている。しかしながら、こ
の西ドイツ国公開特許出願公報には格別に安定であつ
て、有利な遊離運動力学性を有する点が特徴の本発明の
Ｉ−ホスフエートによる特に有利な塩についての記載は
全く見い出されない。さらにまた、本発明による塩は前
記特許に記載され、特に好ましいものとしてあげられて
いるヘスペリジンホスフエートよりもさらに正確に限定
きる酸成分を含有している。

従つて、式Ｉの化合物、それらのホスフエートおよびこ
れらの化合物の塩はヒトおよび動物医療に医療活性化合
物として使用できる。フラバノン化合物ＩおよびＩ−ホ
スフエートはまた中間体生成物として、特に前記塩の製
造に使用できる。

式Ｉにおいて、基Ar¹およびAr²同一であると好ましい。
しかしながら、これらの基はまた相互に異なることもで
きる。好ましくは、これらの基は好ましくはｐ−位置
で、しかしまたｏ−位置またはｍ−位置でモノ置換され
ているフエニル基である。しかしながら、これらの基は
また置換されていないフエニル基および好ましくは3,4
−位置で、しかしまた2,3−、2,4−、2,5−、2,6−また
は3,5−位置でジ置換されているフエニル基、あるいは
好ましくは3,4,5−位置で、しかしまた2,3,4−、2,3,
5、−、2,3,6−、2,4,5−または2,4,6−位置でトリ置換
されているフエニル基であることもできる。

基Ar¹およびAr²中のアルキル、アルコキシおよびアシル
アミノ基はそれぞれ１〜７個、好ましくはそれぞれ１〜
４個、そして特に１または２個のＣ原子を含有する。

基Ar¹およびAr²中の特に好適なアルキル基はメチルおよ
びエチルであり、またプロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、さらにまた
ペンチル、イソペンチル（＝３−メチルブチル）、ヘキ
シル、イソヘキシル（＝４−メチルペンチル）およびヘ
プチルであることがきる。特に好適なアルコキシ基はメ
トキシおよびエトキシであり、またプロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２ブトキシ、第
３ブトキシさらにまたペントキシ、イソペントキシ（＝
３−メチルブトキシ）、ヘキソキシ、イソヘキソキシ
（＝４−メチルペントキシ）およびヘプトキシであるこ
とができる。特に好適なアシルアミノ基はホルムアミド
およびアセトアミドであり、またプロピオンアミド、ブ
チルアミド、イソブチルアミド、さらにまたバレルアミ
ド、イソバレルアミド、トリメチルアセトアミド、ヘキ
サノアミド、第３ブチルアセトアミドおよびヘプタノア
ミドであることができる。ハロゲンはClが好ましいが、
Ｆ、BrまたはＩであることができる。

詳細に言えば、Ar¹および（または）Ar²は好ましくはｐ
−メトキシフエニルであり、およびまたフエニル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフエニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフエニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフエニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−イソプロピルフエニル、ｏ−メトキシフエ
ニルまたはｍ−メトキシフエニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−エトキシフエニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルムアミ
ドフエニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフエニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオルフエニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−クロルフエニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブ
ロモフエニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヨードフエニル、
2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジメト
キシフエニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−ま
たは3,5−ジクロルフエニル、3,4,5−トリメトキシフエ
ニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフエニルあるいは
３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニルも好ましい。

式Ｉ中のHO基は６位置に存在すると好ましいが、また５
−、７−または８−位置に存在することもできる。

従つて、本発明は特に前記基の少なくとも一つが前記の
好ましい意味の一つを有し、および（または）好適であ
るとしてあげられた位置の一つに存在する式Ｉの化合
物、それらのホスフエートおよびこれらの化合物の塩に
関する。これらの化合物の好ましい群のいくつかは下記
の部分式Ia〜I1で示すことができ、これらの式は式Ｉに
相当し、下記に詳細に指示されている基以外は式Ｉにつ
いて示されている意味を有する： Ia:Ar¹はフエニルあるいは１個のOH、アルキル、アルコ
キシまたはアシルアミノ（これらの基はそれぞれ１〜４
個のＣ原子を有する）、Ｆ、Cl、BrまたＩで置換されて
いるか、あるいは２個のアルコキシ基（この基は１〜４
個のＣ原子を有する）またはClにより置換されている
か、あるいは３個のアルコキシ基により置換されている
フエニルである； Ib:Ar¹はフエニル、イソプロピルフエニル、メトキシフ
エニル、アセトアミドフエニル、クロルフエニル、ジク
ロフエニルあるいはトリメトシフエニルである； Ic:Ar¹はフエニルまたはメトキシフエニルである； Id:Ar¹はｐ−メトキシフエニルである； Ie:Ar²はフエニルあるいは１個のOH、アルキル、アルコ
キシまたはアシルアミノ基（これらの基はそれぞれ１〜
４個のＣ原子を含有する）、Ｆ、Cl、BrまたはＩで置換
されているか、あるいは２個のアルコキシ基（この基は
１〜４個のＣ原子を含有する）またはClで置換されてい
るか、あるいは３個のアルコキシ基で置換されているフ
エニルである； If:Ar²はフエニル、イソプロピルフエニル、メトキシフ
エニル、アセトアミドフエニル、クロルフエニル、ジク
ロルフエニルまたはトリメトキシフエニルである； Ig:Ar²はフエニルまたはメトキシフエニルである； Ih:Ar²はｐ−メトキシフエニルである； Ii:Ar¹およびAr²はそれぞれ、フエニル、あるいは１個
のOH、アルキル、アルコキシまたはアシルアミノ基（こ
れら基はそれぞれ１〜４個のＣ原子を含有する）、Ｆ、
Cl、BrまたはＩで置換されているか、あるいは２個のア
ルコキシ（この基は１〜４個のＣ原子を有する）または
Clで置換されているか、あるいは３個のアルコキシによ
り置換されているフエニルである； Ij:Ar¹およびAr²はそれぞれ、フエニル、イソプロピル
フエニル、メトキシフエニル、アセトアミドフエニル、
クロルフエニル、ジクロルフエニルまたはトリメトキシ
フエニルである； Ik:Ar¹およびAr²はそれぞれフエニルまたはメトキシフ
エニルである；そして Il:Ar¹およびAr²はそれぞれｐ−メトキシフエニルであ
る。

さらにまた、特に好ましい化合物は式Ia〜Ikに相当する
が、Ar¹がAr²である式Iaa〜Ikaの化合物、およびまた式
Ia〜IlおびIaa〜Ikaに相当するがHO基がフラバノン系６
位置にある式Iab〜IlbおよびIaab〜Ikabの化合物であ
る。

式Ia〜Il、Iaa〜Ika、Iab〜IlbおよびIaab〜Ikaの化合
物のホスフエート並びにこれらの化合物の塩、特にアミ
ノグリコシド抗生物質との塩はまた特に好ましい。

式Ｉの化合物、それらのホスフエートおよびこれらの化
合物の塩はシス配置およびトランス−配置で存在でき
る。トランス配置が好ましい。下記の記載で特に記載の
ないかぎり、示されている物質は常に、トランス異性体
である。しかしながら、シス異性体もまた本発明による
化合物の式中に包含される。これらはトランス異性体か
ら照射ににより〔たとえばジヤーナル・オブ・オルガニ
ツク・ケミストリイ35、2286（1970年）の方法によ
り〕、得ることができる。本発明による化合物の式はま
た異性体の混合物も包含するものとする。

本発明はまた前記式Ｉのフラバノン誘導体化合物の製造
方法に関し、この方法は式II （式中Ar¹は式１と同じ意味を有する）のフラバノン化
合物を式III Ｏ＝CH−Ar² （III） （式中Ar²は式Ｉと同じ意味を有する）のアルデヒド化
合物と反応させるか、または式IV （式中Ar²は式Ｉと同じ意味を有する）のカルコン化合
物を式Ｖ Ｏ＝CH−Ar¹ （Ｖ） （式中Ar¹は式１と同じ意味を有する）のアルデヒド化
合物と反応させ、そして（または） 式Ｉのヒドロキシフラバノン化合物をホスホリル化剤で
処理することにより相当するリン酸エステルに変換し、
そして（または） 式Ｉの化合物を塩基で処理することによりその塩の一種
に変換する、 ことを特徴とする。

式Ｉの化合物はさらにまた、文献〔たとえばホーベン−
ヴエイルによるメソーデン・デル・オルガニツシエン・
ヘミー、ゲオルグーチーメ出版社（シュトツトガルト
市）；またはオーガニツク・リアクシヨンズ、ジヨンワ
イリー・アンド・サンズ社（ニューヨーク市）のような
標準的参考書〕に記載されているそれら自体既知の方法
により、特に既知であつて、前記反応にとつて適当であ
る反応条件下に製造することもできる。この点に関し
て、それら自体既知であるが、ここでは詳細に記載され
ていない変法も使用できる。

所望により、原料物質は、これらを反応混合物から単離
せずに、直接にさらに反応させて、式Ｉの化合物を生成
させるような方法で、その場で生成させることもでき
る。

従つて、式Ｉの化合物は式VI のジヒドロキシアセトフエノン化合物を式IIIまたはＶ
のアルデヒド化合物と反応させることにより製造すると
好ましい。この反応中に、フラバノン化合物IIおよび
（または）カルコン化合物IVが中間生成物として生成さ
れるが、単離しない。特にAr¹がAr²である式Ｉの化合物
および式Iaa〜Ikaの化合物はこの方法で有利に得ること
ができる。

式II〜VIの原料物質は大部分が既知である（たとえば、
米国特許第3,450,717号明細書参照）。

既知でない場合に、これらの化合物はそれら自体既知で
ある方法により製造できる。従つて、式IIまたは式IVの
原料化合物は式VIのジヒドロキシアセトフエノン化合物
から式Ｖまたは式IIIのアルデヒド化合物を用いて得る
ことができる。

詳細に言えば、IIとIIIとの反応、IVとＶとの反応また
はVIとIIIあるいはＶとの反応は不活性溶剤、たとえば
メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのよう
なアルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサンの
ようなエーテル、酢酸エチルのようなエステルあるいは
これらの溶剤相互および（または）水との混合物の存在
または不在下に、約０゜〜約150゜、好ましくは15゜〜1
00゜の温度で行なわれる。

必須ではないが、反応を酸または塩基の触媒、たとえば
塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸のような鉱酸、メ
タンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような
有機スルホン酸、NaOHまたはKOHのようなアルカリ金属
水酸化物、NaHのような水素化物、あるいはピペリジ
ン、トリチルアミンまたはピリジンのようなアミンの存
在下に行なうと好ましい。過剰の触媒をそれぞれ溶剤と
して使用することもできる。

Ｉ−ホスフエートは好ましくは式Ｉのヒドロキシフラバ
ノン化合物をホスホリル化剤で処理することにより得る
ことができる。この出発化合物Ｉの基Ar¹および（また
は）Ar²に１個または２個以上のOH基が存在する場合に
は、これらの基をまたホスホリル化することができ、相
当するＩ−ジホスフエート化合物、Ｉ−トリホスフエー
ト化合物等を得ることができる。

ホスホリル化剤として、遊離のリン酸に加えて、中でも
ピロリン酸、ポリリン酸、五酸化リン、オキシ塩化リ
ン、モノクロルリン酸（正リン酸とオキシ塩化リンとの
混合物）、リン酸モノベンジルエステル、リン酸ジベン
ジルエステル−クロリド、リン酸モノ−（２−シアノエ
チルエステル）およびリン酸ジモルホリド−クロリドが
ある。

式Ｉのヒドリロキシフラバノン化合物のホスホリル化は
追加の溶剤の存在または不在下に実施する。酸、たとえ
ば塩化水素が反応中に離脱される場合に、適当な溶剤は
好ましくはピリジン、トリエチルアミン、キノリン、ジ
メチルアニリンまたはジエチルアニリンのような有機塩
基である。その他の場合に、あるい追加の溶剤として、
たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化
メチレン、トリクロルエチレン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、テトラリンまたはアセトニトリルのような不活性
有機溶剤を使用できる。前記の塩基および（または）溶
剤の混合物も使用できる。反応はまた過剰のホスホリル
化剤中で実施することもできる。反応温度は−80゜〜＋
200゜、好ましくは−10〜＋100゜である。

非常に一般的に、Ｉ−ホスフエート化合物およびそれら
の塩の製造については、前記記のホーベン・ヴエイルに
よる文献の第XII/2巻、第143〜210頁（1964年）に記載
されている方法を使用できる。

保護基を有する中間体生成物が式Ｉの化合物およびそれ
らのリン酸エステルの製造中に生成することがある。こ
れらの基は加水分解または水素添加分解により除去でき
る。特に、保護されているヒドロキシ基はアルカリ性加
水分解により、また注意して酸性加水分解により脱離さ
せることができる。この種の保護されているヒドロキシ
基はフラバノイド構成部分から生じることがあるが、好
ましくはエステル化反応中にリン酸成分から生じる。た
とえば、エステル化をリン酸モノ−（２−シアノエチル
エステル）、リン酸ジフエニルエステル−クロリドまた
はリン酸ジモルホリド−クロリドを用いて行なつた場合
に、生成するリン酸ジエステルまたトリエステル、ある
いはモノエステル−ジアミドは、たとえばアルカリ金属
水酸化物またはアンモニウム水酸化物溶液、あるいは塩
基性また酸性イオン交換体を用いて脱離させて、所望の
フラバノイドリン酸エステル化合物を得ることができ
る。

リン酸エステル部分の保護基、好ましくはベンジル基は
水素添加分解により、たとえば接触水素添加分解により
好ましくは温和な条件下に、たとえば木炭、炭酸カルシ
ウムまたは炭酸ストロンチウム上に担持したパラジウム
のようなパラジウム触媒を使用して、室温および常圧で
脱離させることができる。水素添加は計算量の水素が吸
収された後に中止すると好ましい。

式Ｉのヒドロキシフラバノン化合物およびそれらのリン
酸エステル化合物は塩基で処理することにより相当する
塩に変換できる。適当な塩はヒドロキシフラバノンＩの
フエノレートであるが、中でもＩ−ホスフエートの塩で
ある。生理学的に許容できる塩が好ましい。一般に、塩
は室温で生成され、使用される溶剤には特に水、メタノ
ールまたはエタノールのようなアルコール、水とアルコ
ールとの混合物、あるいは塩の生成に使用される塩基が
ある。好適な塩基にはアルカリおよびアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸塩またはアルコレート、およびまた相
当するアンモニウム化合物があり、ナトリウム水酸化
物、炭酸塩、重炭酸塩、メチレート、エチレート、イソ
プロピレートまたは第３ブチレート；カリウム水酸化
物、炭酸塩、重炭酸塩、メチレート、エチレート、イソ
プロピレートまたは第３ブチレート；カルシウム水酸化
物、炭酸塩、重炭酸塩、メチレート、エチレート、イソ
プロピレートまたは第３ブチレート；マグネシウムの水
酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、メチレート、エチレート、
イソプロピレートまたは第３ブチレート；さらにアンモ
ニウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩並びに置換さ
れているアンモニウム水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩
が好ましい。

しかしながら、Ｉ−ホスフエートのアミノグリコシド抗
生物質による塩が特に重要である。

適当なアミノグリコシド抗生物質は特にデオキシストレ
プレトアミン単位を有するものである。詳細には、アミ
カシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン
類、パロモマイシン、サガマイシン、シソマイシン、ス
トレプトマイシンおよびトブラマイシンが特に好まし
く、次いでたとえば下記の抗生物質もまた好適である：
アロマイシン、アミセチン、アプラマイシン、ベカナマ
イシン、ベタマイシン、ブチロシン、デストマイシン、
エバニノマイシン類、エゾマイシン、フラムバマイシ
ン、ホルチマイシンＡおよびＢ、フラマイセチン、ヒキ
ジマイシン、ホモマイシン、ハイブリマイシン、ハイグ
ロマイシン、カナマイシン類、カスガマイシン、リビド
マイシン、ミノスアミノマイシン、マイオマイシン類、
ネチルマイシン、パルプロマイシン、プロマイシンＡ、
リボスタマイシン、リモシジン、リストマイシン、リス
トサミン、セルドマイシン類、ソルビスチン、スペクチ
ノマイシン、ストレプトスリシン、タニカマイシンおよ
びベルダマイシン並びにそのエピマーおよび誘導体であ
るが、但しこれらは塩基性でなければならない。

これらの抗生物質のいくつか、たとえばゲンタマイシン
と呼ばれる抗生物質は単一物質ではなく、混合物を表わ
す（たとえばゲンタマイシンはは化合物ゲンタマイシン
C1、ゲンタマイシンC2およびゲンタマイシンC1aの混合
物である）ので、Ｉ−ホスフエートの塩または単一物質
ではなく、各場合に混合物であることができる。前記抗
生物質のかなり、たとえば全てのゲンタマイシンは数個
の塩基性窒素原子を有し、そしてまた他方ではＩ−ホス
フエートが多塩基性酸であるので、酸性、中性および
（または）塩基性塩を生成させることができる。これら
可能な塩およびその相互の混合物の全部が「式Ｉのフラ
バノン化合物のリン酸エステルのアミノグリコシド抗生
物質による塩」の定義に包含される。

中性塩および中性塩の混合物が好ましい。たとえばゲン
タマイシン塩の場合に、ゲンタマイシン１モルおよびＩ
−ホスフエート３〜５モル、特に約４モルよりなる塩
（混合物）が特に好ましく、特にゲンタマイシン１モル
および３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ
−４′−メトキシフラバノン−６−ホスフエート約４モ
ルよりなる塩が好ましく、この塩を以後「Ｇ」で表わ
す。抗生物質のアミノ基により中性にされていない塩の
酸プロトンは遊離（酸）形で存在でき、またナトリウム
イオンまたはその他の生理学的に許容できるイオンを用
いて中性にすることができる。

Ｉ−ホスフエートのアミノグリコシド抗生物質による塩
はそれ自体既知の方法で、たとえば抗生物質の水溶性塩
（たとえばゲンタマイシン硫酸塩）の水溶液をＩ−ホス
フエートまたはその水溶性塩の一種（たとえば２ナトリ
ウム塩）の水溶液と、好ましくは室温で４〜８のpH値で
撹拌しながら混和することにより製造する。有機溶剤、
たとえばエタノールのようなアルコールを使用して、溶
解度を改善することもできる。生成する抗生物質塩は水
に僅かにだけ可溶であり、過、水による洗浄および乾
燥により採取できる。

式Ｉの化合物およびそれらのホスフエートは１個または
２個以上の不斉中心を有することができる。従つて、こ
れらの化合物を製造した場合に、化合物はラセミ体とし
て得ることができ、または光学活性原料物質を使用した
場合には光学的活性形で得ることができる。化合物が２
個または３個以上の不斉中心を有する場合に、これらは
一般般に合成でラセミ体の混合物として得られ、このラ
セミ体混合物から個別のラセミ体を純粋な形で、たとえ
ば不活性溶剤からの再結晶により単離できる。生成する
ラセミ体は、所望によりそれらの光学的対掌体に、それ
ら自体既知の機械的または化学的手段により分割でき
る。好ましくは、ラセミ体を光学的活性分割剤と反応さ
せることにより、ラセミ体からジアステレオマーを生成
できる。特にＩ−ホスフエートに対する適当な分割剤の
例には、光学的活性塩基、たとえばキニン、キニジン、
シンコニン、シンコニジン、ブルジン、ジヒドロアビチ
ルアミン、ストリキニン、モルフイネまたは１−フエニ
ルエチルアミン、フエンキラミンまたはメンチルアミン
のＤ−およびＬ−形、あるいはアルギニンまたはリジン
のような塩基性アミノ酸のＤ−およびＬ−形、あるいは
そのエステルのＤ−およびＬ−形がある。種々の形のジ
アステレオマーはそれ自体既知の方法で、たとえば分別
結晶化により分離でき、およびまた式Ｉまたはそのホス
フエートの光学的活性化合物はそれ自体既知の方法でジ
アステレオマーから遊離させることができる。

本発明はまた式Ｉの化合物、それらのリン酸エステルお
よびこれらの化合物の塩、中でもアミノグリコシド抗生
物質との前記塩を、特に非化学的経路による、医薬製剤
の製造に使用することに関する。これはこれらの化合物
を少なくとも一種の固体、液体または半液体賦形剤ある
いは助剤および場合により、１種または２種以上の別の
活性化合物と組合せて一緒にして適当な投与形にするこ
とにより実施できる。

本発明はまた式Ｉの化合物および（または）そのリン酸
エステルの一種および（または）これらの化合物の一つ
の生理学的に許容できる塩の少なくとも一種を含有する
医薬製剤に関する。

これらの製剤はヒトまたは動物医療で医薬として使用で
きる。適当な賦形剤には経腸（たとえば経口）および非
経腸投与または局所施用に適し、新規化合物と反応しな
い有機または無機物質、たとえば水、植物油、ベンジル
アルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールト
アセテート、ゼラチン、炭水化物（たとえば乳糖または
デンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルクあるい
は石油ゼリーがある。錠剤、複覆錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、エリキシルまたは滴剤は特に経口投与に使用
され、坐薬は直腸投与に使用され、溶液、懸濁液、エマ
ルジヨンまたはイソプラントは非経口投与に用いられ、
そして軟膏、クリームまたは粉末は局所施用に使用され
る。

インプラント、たとえば感染した骨の処置に適するシリ
コーンゴム、リン酸トリカルシウムまたはコラーゲンを
基材とするようななインプラントは、特に前記抗生物質
塩について、特別の重要性を有する。抗生物質はこれら
のインプラントから放出させる様式で遊離され、抗生物
質の有効水準が長い持続時間にわたりインプラントの近
辺に存在することになる。たとえば西ドイツ国公開特許
出願第3,206,725号公報に記載されているようなフイブ
リン−抗生物質ゲルはまた治療投与に適している。本発
明の新規化合物はまた凍結乾燥させることができ、生成
する凍結乾燥物は、たとえば注射製剤の製造に使用でき
る。前記した製剤は殺菌でき、そして（または）潤滑
剤、保存剤、安定化剤および（または）湿潤剤、乳化
剤、浸透圧に作用する塩、緩衝物質、着色剤、風味剤お
よび（または）芳香物質を含有できる。所望により、こ
れらの製剤は一種たは二種以上の別の活性化合物を含有
できる。たとえばＩ−ホスフエートの抗生物質塩を含有
する製剤は同一またはその他の抗生物質の易溶性塩をさ
らに含有していて、Ｉ−ホスフエートの塩により得られ
る貯蔵効果に加えて全身的作用を達成することができ
る。

本発明はまた式Ｉの化合物、それらのリン酸エステルお
よび（または）これらの化合物の生理学的に許容できる
塩を病気、特にアレルギーおよび（または）細菌性感染
の克服に使用すること、およびヒトまたは動物身体の治
療処置におけるそれらの使用に関する。

この点において、本発明による物質は一般に、既知の市
販されている抗アレルギー剤または抗気管支けいれん／
抗喘息剤、たとえばクロモグリシン酸またはその塩、あ
るいは抗生物質剤と同様に、好ましくは投与単位当り約
５〜1000mg、特に10〜500mgの投与量で投与する（この
投与量は抗生物質塩の場合は抗生物質活性化合物に関す
る量である。）しかしながら、各特定の患者に対する特
定の投与量は非常に広範囲の種々の因子、たとえば使用
する特定の化合物の効力、年令、体重、一般的健康状態
および性別、食餌、投与の時機および方式並びに排泄速
度、さらにまた医薬の組合せおよび治療を適用する特定
の病気の重篤度に依存して変わる。局所投与が好まし
い。

本明細書全体を通して、温度は℃で示す。IRはKBr中に
おける赤外スペクトルの最大吸収値であり、そして、m.
p,は融点である。

例 １ エタノール1500ml中の2,5−ジヒドロキシアセトフエノ
ン15.2gおよびアニスアルデヒド27.2gの溶液中にHClを
４時間の間、撹拌しながら通す。３−ｐ−メトキシベン
ジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン
が沈澱する。m.p.:199〜201゜。６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノンおよび2,5−ジヒドロキシ−ｐ−
メトキシベンジリデンアセトフエノンが中間体として生
成される。

同様にして、相当するアルデヒド化合物を用いて下記の
化合物を得ることができる。： ３−ｏ−ヒドロキシベンジリデン−6,2′−ジヒドロキ
シフラバノン、 ３−ｍ−ヒドロキシベンジリデン−6,3′−ジヒドロキ
シフラバノン、 ３−ｐ−ヒドロキシベンジリデン−6,4′−ジヒドロキ
シフラバノン、 ３−ｐ−メチルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メチルフラバノン、 ３−ｐ−エチルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
エチルフラバノン、 ３−ｐ−イソプロピルベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−イソプロピルフラバノン、m.p.178〜180゜ ３−ｏ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−２′
−メトキシフラバノン、 ３−ｍ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−３′
−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−５−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−７−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−８−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン、 ３−（3,4−ジメトキシベンジリデン）−６−ヒドロキ
シ−３′,4′−ジメトキシフラバノン、 ３−（3,4,5−トリメトキシベンジリデン）−６−ヒド
ロキシ−３′,4′,5′−トリメトキシフラバノン、m.p.
168〜170゜、 ３−ｐ−アセトアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−アセトアミドフラバノン、m.p.205゜、 ３−ｐ−フルオルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−フルオルフラバノン、 ３−ｐ−クロルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
クロルフラバノン、 ３−（3,4−ジクロルベンジリデン）−６−ヒドロキシ
−３′,4′−ジクロルフラバノン、m.p.228〜230゜、 ３−ｐ−ブロモベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
ブロモフラバノン、 ３−ｐ−ヨードベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
ヨードフラバノン、 ３−ｐ−メトキシカルボニルベンジリデン−６−ヒドロ
キシ−４′−メトキシカルボニルフラバノン（溶剤とし
てメタノールを使用する）、 ３−ｐ−エトキシカルボニルベンジリデン−６−ヒドロ
キシ−４′−エトキシカルボニルフラバノン、 ３−ｏ−ニトロベンジリデン−６−ヒドロキシ−２′−
ニトロフラバノン、 ３−ｍ−ニトロベンジリデン−６−ヒドロキシ−３′−
ニトロフラバノン、 ３−ｐ−ニトロベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
ニトロフラバノン、 ３−（3,4−メチレンジオキシベンジリデン）−６−ヒ
ドロキシ−３′,4′−メチレンジオキシフラバノン。

例 ２ エタノール1400ml中の６−ヒドロキシ−４′−メトキシ
フラバノン27gおよびアニスアルデヒド13.6gの熱い溶液
をHClで飽和し、３時間の間放置して冷却させる。水で
沈澱させ、３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロ
キシ−４′−−メトキシフラバノンが得られる。m.p.:1
99〜201゜。

例１にあげられた化合物を同様にして、相当する６−ヒ
ドロキシフラバノン化合物および相当するアルデヒド化
合物から得ることができる。

同様にして、また下記の化合物を得ることができる： ３−ベンジリデン−５−ヒドロキシフラバノン、 ３−ベンジリデン−７−ヒドロキシフラバノン、 ３−ベンジリデン−８−ヒドロキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−５−ヒドロキシフラバ
ノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシフラバ
ノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−７−ヒドロキシフラバ
ノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−８−ヒドロキシフラバ
ノン、 ３−ベンジリデン−５−ヒドロキシ−４′−メトキシフ
ラバノン、 ３−ベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフ
ラバノン、 ３−ベンジリデン−７−ヒドロキシ−４′−メトキシフ
ラバノン、 ３−ベンジリデン−８−ヒドロキシ−４′−メトキシフ
ラバノン、 ３−ｏ−ヒドロキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−メトキシフラバノン、 ３−ｍ−ヒドロキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−ヒロキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン、 ３−（2,4−ヒドロキシベンジリデン）−６−ヒドロキ
シ−４′−メトキシフラバノン、 ３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−
６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン、 ３−ｏ−メチルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシフラバノン、 ３−ｍ−メチルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシフラバノン、 ３−ｐ−メチルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシフラバノン、 ３−ｐ−イソプロピルベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−ヘプチルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン、 ３−ｏ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン、 ３−ｍ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−エトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−ヘプトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−メトキシフラバノン、 ３−（3,4−ジメトキシベンジリデン）−６−ヒドロキ
シ−４′−メトキシフラバノン、 ３−（3,4,5−トリメトキシベンジリデン）−６−ヒド
ロキシ−４′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−ホルムアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−メトキシフラバノン、 ３−ｏ−アセトアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−メトキシフラバノン、 ３−ｍ−アセトアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−アセトアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−プロピオンアミドベンジリデン−６−ヒドロキ
シ−４′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−ブチルアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−ヘプタンアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ
−４′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−ベンズアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−フルオルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−クロルベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシフラバノン、 ３−（3,4−ジクロルベンジリデン）−６−ヒドロキシ
−４′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−ブロモベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシフラバノン、 ３−ｐ−ヨードベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシカルボニルベンジリデン−６−ヒドロ
キシ−４′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−エトキシカルボニルベンジリデン−６−ヒドロ
キシ−４′−メトキシフラバノン、 ３−ｏ−ニトロベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシフラバノン、 ３−ｍ−ニトロベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシフラバノン、 ３−ｐ−ニトロベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−
メトキシフラバノン、 ３−（3,4−メチレンジオキシベンジリデン）−６−ヒ
ドロキシ−４′−メトキシフラバノン。

例 ３ 2,5−ジヒドロキシ−ｐ−メトキシ−ベンジリデンアセ
トフエノン2.7g、アニスアルデヒド1,36gおよびピペリ
ジン5mlの混合物を100℃で１時間加熱し、冷却させ、次
いで水を加える。３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−
ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノンが沈澱する。

m.p.:199〜201゜。

同様にして、相当するアルデヒド化合物を使用して下記
化合物を得ることができる： ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシフラバ
ノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−6,2′−ジヒドロキシ
フラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−6,3′−ジヒドロキシ
フラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−6,4′−ジヒドロキシ
フラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−6,3′,4′−トリヒド
ロキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−6,4′−ジヒドロキシ
−３′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−２′
−メチルフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−３′
−メチルフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メチルフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−イソプロピルフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−ヘプチルフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−２′
−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデリン−６−ヒドロキシ−
３′−メトキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−エトキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−ヘプトキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−
３′,4′−ジメトキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−
３′,4′,5′−トリメトキシフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−ホルムアミドフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−２′
−アセトアミドフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−３′
−アセトアミドフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−アセトアミドフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−プロピオンアミドフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−ブチルアミドフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−ヘプタンアミドフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−ベンズアミドフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−フルオロフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−クロルフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−
３′,4′−ジクロルフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−ブロモフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−ヨードフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシカルボニルフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−エトキシカルボニルフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−２′
−ニトロフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−３′
−ニトロフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−ニトロフラバノン、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−
３′,4′−メチレンジオキシフラバノン。

例 ４ ピリジン300ml中の３−ｐ−メトキシベンジリデン−６
−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン38.8gの溶液
をピリジン500ml中のPOCl₃100mlの溶液に10〜15゜ば撹
拌しながら滴下して加える。混合物を20゜でさらに２時
間撹拌し、次いで稀塩酸７中に注ぎ入れる。溶液を濃
縮し、水および酢酸エチルで仕い上げ、有機抽出液にさ
らに水を加え、混合物のpHをNaOHにより６に調整し、次
いで蒸発させると３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−
ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン−６−ホスフエ
ートのジナトリウム塩が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO＋CF₃COOD）:3.73（ｓ）、
3.81（ｇ）、6.7（ｓ）、6.9〜７（ｍ）および8.01
（ｓ）ppm（ｓ＝シングレレツト、ｍ＝マルチプレツ
ト）。

同様にして、下記の化合物が得られる： ３−ベンジリデン−６−ヒドロキシフラバノン−６−ホ
スフエート、m.p.90〜92゜、 ３−ｐ−イソプロピルベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−イソプロピルフラバノン−６−ホスフエート、 ３−（3,4,5−トリメトキシベンジリデン）−６−ヒド
ロキシ−３′,4′,5′−トリメトキシフラバノン−６−
ホスフエート、m.p.153〜155゜、 ３−ｐ−アセトアミドベンジリデン−６−ヒドロキシ−
４′−アセトアミドフラバノン−６−ホスフエート、 ３−（3,4−ジクロルベンジリデン）−６−ヒドロキシ
−３′,4′−ジクロルフラバノン−６−ホスフエート、
m.p.128〜130゜、 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン−６−ホスフエート、 ３−ベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフ
ラバノン−６−ホスフエート、 および例１〜３にあげた残りの３−ベンジリデンフラバ
ノン化合物のリン酸エステル。

例 ５ エーテル中のリン酸ジベンジルエステル−クロリド14g
の溶液20mlをピリジン40ml中の３−ｐ−メトキシベンジ
リデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン3.
88gの溶液に−25゜で加え、混合物を−25゜で１時間撹
拌し、次いで−５゜で16時間放置する。混合物を氷上に
注ぎ入れ、塩酸でpH4に酸性にし、次いでエーテルで抽
出する。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。エー
テル溶液から得られた残留物をメタノール200mlに溶解
し、10％濃度のPd/木炭0.3g上で１バールおよび20゜に
おいて、水素吸収が止むまで水素添加する。触媒を去
し、液を蒸発させると３−ｐ−メトキシベンジリデン
−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン−６−ホ
スフエートが得られる。

例 ６ ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン3.88g、モノベンジルホスフエー
ト34g、ジメチルホルムアミドクロリド19gおよびピリジ
ン150mlの混合物を20゜で２時間撹拌し、20゜で16時間
放置し、次いで例５と同様にして仕上げる。

同一生成物が得られる。

例 ７ 無水リン酸2ml、アセトニトリル17mlおよびトリエチル
アミン5mlの混合物を−20゜に冷却させ、アセトニトリ
ル4ml中のクロルギ酸エチル3.6mlを加え、混合物を15分
間撹拌する。アセトニトリル12ml中の３−ｐ−メトキシ
ベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバ
ノン3.88gの溶液およびトリエチルアミン4.8mlを次いで
撹拌しながら加え、混合物をガスの発生が終了した後に
さらに１時間沸とうさせる。例５と同様にして仕上げる
と同一生成物が得られる。

例 ８ 85％濃度H₃PO₄10.2g上にPOCl₃9.4gを作用させることに
より得られたモノクロルリン酸のエーテル性溶液をピリ
ジン20ml中の３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒド
ロキシ−４′−メトキシフラバノン3.88gの溶液に−10
゜で加える。15時間放置した後に、混合物を例５と同様
にして仕上げる。同一生成物が得られる。

例 ９ 水200ml中のゲンタマイシン硫酸塩17.6gの溶液を例４に
従い製造した３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒド
ロキシ−４′−メトキシフラバノン−６−ホスフエート
の２ナトリウム塩の溶液に撹拌しながら加える。１×ゲ
ンタマイシン−４×３−ｐ−メトキシベンジリデン−６
−ヒドロキシ−４′−メトキシラバノン−６−ホスフエ
ートの大体の組成を有する生成した塩（「Ｇ」）を取
し、乾燥させる。IR:1615、1520、1490、1270、1190、1
180、1040cm^-1。

例４に列挙されている残りのリン酸エステルのゲンタマ
イシン塩、たとえば３−ベンジリデン−６−ヒドロキシ
フラバノン−６−ホスフエートのゲンタマイシン塩（I
R:1670、1620、1490、1070、980、920cm^-1）および３−
（3,4,5−トリメトキシベンジリデン）−６−ヒドロキ
シ−３′,4′,5′−トリメトキシフラバノン−６−ホス
フエートのゲンタマイシン塩（IR:1590、1510、1490、1
250、1135cm^-1）を同様にして得ることができる。

例 10 ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン−６−ホスフエートの下記の塩が
例９と同様にして計算量の相当する抗生物質の硫酸塩お
よびこの化合物の２ナトリウム塩から得られる： （ａ）ネオマイシンとの塩； （ｂ）パロモマイシンとの塩； （ｃ）シソマイシンとの塩； （ｄ）アミカシンとの塩； （ｅ）トブラマイシンとの塩； （ｆ）ジベカシンとの塩； （ｇ）ストレプトマイシンとの塩。

次例は本発明による化合物を含有する医薬製剤に関する
ものである。

例 Ａ 錠剤： ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン−６−ホスフエートのモノナトリ
ウム塩1kg、乳糖4kg、ジヤガイモデンプン1.2kg、タル
ク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物
を慣用の方法で圧縮して、各錠が活性化合物50mgを含有
するような方法で錠剤を形成する。

例 Ｂ 被覆錠剤： 錠剤を例Ａと同様にして圧縮形成し、次いでシヨ糖、ジ
ヤガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤
よりなる被覆材で慣用の方法により被覆する。

例 Ｃ カプセル剤： 「Ｇ」10kgを硬質ゼラチンカプセルに常法により、各カ
プセルがゲンタマイシン塩基165mgに相当する活性化合
物を含有するように充填する。

例 Ｄ アンプル剤： 「Ｇ」1kgを微細に粉砕し、ゴマ30に懸濁し、懸濁液
をアンプル中に過して充填する。アンプルを無菌条件
下に密封する。各アンプルはゲンタマイシン塩基10（4
0、80または120）mgに相当する活性化合物を含有する。

例 Ｅ インプラント： 微細に粉砕した「Ｇ」1.05g（ゲンタマイシン0.2gに相
当する）をシリコーンゴム単量体〔医薬級品位のシラス
チツク（Silastic）382、ダウ・コーニング社製〕8.5g
と混合し、重合触媒２滴を加え、さらに混合し、混合物
を型に入れ、直径20mmおよび厚さ1mmの円形デイスク状
体を形成する。各デイスクはゲンタマイシン塩基6mgを
含有する。

例 Ｆ フイブリン−抗生物質グル： トロンビン（市販製品）4NIH単位をアプロチニン／塩化
カルシウム溶液（市販製品；これはCaCl₂4ミリモル／
中にアプロチン3,000KIU/mlを含有する溶液である）1ml
に溶解し、溶液を37゜に温め、ゲンタイマシン塩基20g
に相当する量の「Ｇ」を加え、生成物を予め37゜に加温
した同量の「フイブリン−クレベル」（fibin−klebe
r）〔市販製品；これはヒト献血者血漿から極低温沈澱
させ；−18゜または冷却器で貯蔵し（この溶液1ml平均9
0mgのトロンビン−沈澱性タンパク質を含有し、溶液の
総アルブミン含有量は約10重量％である）；使用前の約
20〜30分に融解させることにより製造される〕と混合す
る。混合物をステンレス鋼製シリンダー（内径:6mm;高
さ:10mm）中で固化させる（シリンダー３個について1m
l）。生成されたシリンダー形ゲルを型から取り出す。

例 Ｇ 吸入用カプセル剤： ３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′
−メトキシフラバノン−６−ホスフエートのモノナトリ
ウム塩5kgおよび乳糖5kgを混合し、混合物を慣用の方法
で、各カプセルが活性化合物50mgを含有するようにカプ
セルに充填する。このカプセル剤は吸入器を用いて施用
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−155176（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中Ar¹およびAr²はそれぞれ置換されていないかまた
   は置換基として１〜３個のOH、アルキル、アルコキシ、
   アシルアミノおよび（または）ハロゲンを有するフエニ
   ル基であり、前記アルキル、アルコキシおよびアシルア
   ミノ基はそれぞれ１〜７個のＣ原子を有し、そしてAr¹
   およびAr²の少なくとも１個が置換されているフエニル
   である場合に、OH基は６位置にのみ存在するものとす
   る〕で示されるフラバノン誘導体およびそのリン酸エス
   テル並びにこれらの化合物の塩。
2. 【請求項２】（ａ）式Ｉの化合物のリン酸エステルのア
   ミノグリコシド抗生物質との塩；または （ｂ）３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ
   −４′−メトキシフラバノン−６−リン酸エステルのゲ
   ンタマイシン塩； である特許請求の範囲第１項の化合物。
3. 【請求項３】式Ｉ 〔式Ar¹およびAr²はそれぞれ置換されていないかまたは
   置換基として１〜３個のOH、アルキル、アルコキシ、ア
   シルアミノおよび（または）ハロゲンを有するフエニル
   基であり、前記アルキル、アルコキシおよびアシルアミ
   ノ基はそれぞれ１〜７個のＣ原子を有し、そしてAr¹お
   よびAr²の少なくとも１個が置換されているフエニルで
   ある場合に、OH基は６位置にのみ存在するものとする〕
   で示されるフラバノン誘導体およびそのリン酸エステル
   並びにこれらの化合物の塩の製造方法であって、式II （式中Ar¹は前記と同じ意味を有する）のフラバノン化
   合物を式III Ｏ＝CH−Ar² （III） （式中Ar²は前記と同じ意味を有する）のアルデヒド化
   合物と反応させ、所望により得られる式Ｉのヒドロキシ
   フラバノン化合物をホスホリル化剤で処理することによ
   り相当するリン酸エステルに変換し、そして（または） 式Ｉの化合物を塩基で処理することによりその塩の一種
   に変換する、ことを特徴とする、フラバノン誘導体の製
   造方法。
4. 【請求項４】式Ｉ 〔式中Ar¹およびAr²はそれぞれ置換されていないかまた
   は置換基として１〜３個のOH、アルキル、アルコキシ、
   アシルアミノおよび（または）ハロゲンを有するフエニ
   ル基であり、前記アルキル、アルコキシおよびアシルア
   ミノ基はそれぞれ１〜７個のＣ原子を有し、そしてAr¹
   およびAr²の少なくとも１個が置換されているフエニル
   である場合に、OH基は６位置にのみ存在するものとす
   る〕で示されるフラバノン誘導体およびリン酸エステル
   並びにこれらの化合物の塩の製造方法であって、式IV （式中Ar²は前記と同じ意味を有する）のカルコン化合
   物を式Ｖ Ｏ＝CH−Ar¹ （Ｖ） （式中Ar¹は前記と同じ意味を有する）のアルデヒド化
   合物と反応させ、所望により、得られる式Ｉのヒドロキ
   シフラバノン化合物をホスホリル化剤で処理することに
   より相当するリン酸エステルに変換し、そして、（また
   は） 式Ｉの化合物を塩基で処理することによりその塩の一種
   に変換する、ことを特徴とする、フラバノン誘導体の製
   造方法。