JPH0678315B2 - 新規なベンゾピリド‐ピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物、組成物、製造法および利用法 - Google Patents
新規なベンゾピリド‐ピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物、組成物、製造法および利用法Info
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- JPH0678315B2 JPH0678315B2 JP1505871A JP50587189A JPH0678315B2 JP H0678315 B2 JPH0678315 B2 JP H0678315B2 JP 1505871 A JP1505871 A JP 1505871A JP 50587189 A JP50587189 A JP 50587189A JP H0678315 B2 JPH0678315 B2 JP H0678315B2
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P37/08—Antiallergic agents
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
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- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ある種のベンゾピリド−ピペリジン、ピペラ
ジンおよびピペリジリデン化合物、組成物および利用法
に関する。
ジンおよびピペリジリデン化合物、組成物および利用法
に関する。
下記の文献に分子の三つの環部分の橋頭である酸素また
は硫黄を開示している。
は硫黄を開示している。
サンドツ・パテンツ・リミテッド（Sandoz Patent Lt
d.）名義で公告されたカナダ国特許出願第780,443明細
書； サンドツ・パテンツ・リミテッド名義で1964年４月５日
に公告されたアイルランド国特許第17764号明細書； 1982年３月10日に広告されたサンドツ・エイ・ジー（Sa
ndoz A.G.）の欧州特許出願第81816337.6号明細書； 1964年４月21日に広告されたサンドツ・エス・エイ（Sa
ndoz S.A.）のベルギー国特許出願第638,971号明細書； 1964年８月20日に広告されたサンドツ・エス・エイ（Sa
ndoz S.A.）のベルギー国特許出願第644,121号明細書； 1986年９月２日のHasspacherに公表された米国特許第4,
609,664号明細書； 1976年６月29日のCarterに公表された米国特許第3,966,
944号明細書； 1974年４月９日のVillaniに公表された米国特許第3,80
3,153号明細書； 1974年４月９日のDrukkerに公表された米国特許第3,80
3,154号明細書；および 1967年６月13日のEttinsen等に公表された米国特許第3,
325,501号明細書。
d.）名義で公告されたカナダ国特許出願第780,443明細
書； サンドツ・パテンツ・リミテッド名義で1964年４月５日
に公告されたアイルランド国特許第17764号明細書； 1982年３月10日に広告されたサンドツ・エイ・ジー（Sa
ndoz A.G.）の欧州特許出願第81816337.6号明細書； 1964年４月21日に広告されたサンドツ・エス・エイ（Sa
ndoz S.A.）のベルギー国特許出願第638,971号明細書； 1964年８月20日に広告されたサンドツ・エス・エイ（Sa
ndoz S.A.）のベルギー国特許出願第644,121号明細書； 1986年９月２日のHasspacherに公表された米国特許第4,
609,664号明細書； 1976年６月29日のCarterに公表された米国特許第3,966,
944号明細書； 1974年４月９日のVillaniに公表された米国特許第3,80
3,153号明細書； 1974年４月９日のDrukkerに公表された米国特許第3,80
3,154号明細書；および 1967年６月13日のEttinsen等に公表された米国特許第3,
325,501号明細書。
これらの文献はいずれも、下記に示すものに類似のピペ
リジリデン、ピペリジンまたはピペラジンの窒素での置
換を開示していない。
リジリデン、ピペリジンまたはピペラジンの窒素での置
換を開示していない。
ベンゾ［5,6］シクロ−ヘプタピリジンの誘導体は英国
特許出願第EP-A-270818明細書、 Chemical Abstracts、197巻、1987、602頁、アブストラ
クト第23239b番；および Journal of Medicinal Chemistry、1972、15巻、750〜7
54頁に開示されている。
特許出願第EP-A-270818明細書、 Chemical Abstracts、197巻、1987、602頁、アブストラ
クト第23239b番；および Journal of Medicinal Chemistry、1972、15巻、750〜7
54頁に開示されている。
英国特許出願第EP-A-270818号明細書は本出願の優先日
後に発行されている。
後に発行されている。
発明の要約 化合物は構造式 または薬学的に容認できるその塩またはその溶媒化合物
によって表わされ、式中 ａ、ｂ、ｃおよびｄの内の一つは窒素または−NR11（但
し、R11は−O-、−CH3または−（CH2）pCO2Hであり、ｐ
は１〜３である）を表わし、残りの基ａ、ｂ、ｃおよび
ｄはR1またはR2で任意に置換されていてもよいCHであ
り； R1およびR2は同じであるかまたは異なるものであっても
よく、それぞれ単独にハロ、−CF3、−OR10、−Ｃ
（Ｏ）R10、−Ｓ（Ｏ）eR12（但し、ｅは０、１または
２である）、−Ｎ（R10）２、−NO2、SH、CN、−OC
（Ｏ）R10、−CO2R10、−OCO2R12、−NR10C（Ｏ）R10、
C1〜C20アルキル、C2〜C12アルケニルまたはC2〜C12ア
ルキニルを表わし、このアルキル基またはアルケニル基
はハロ、−OR10または−CO2R10で置換されていてもよ
く、或いはまたR1およびR2は一緒に、ベンゼン環がピリ
ジン環に融合したものを形成していてもよく； R10はＨ、C1〜C20アルキルまたはC6〜C15アリールを表
わし； R12はC1〜C20アルキルまたはC6−C15アリールを表わ
し； R3およびR4は同じであるかまたは異なるものであっても
よく、それぞれ単独にＨまたはR1およびR2の任意の置換
基を表わすかまたは、R3およびR4が一緒に、飽和または
不飽和C5〜C7環がベゼン環に融合したものを表わすと見
なすことができ； R5、R6、R7およびR8はそれぞれ単独にＨ、−CF3、−CO2
R10、−Ｃ（Ｏ）R10、C1〜C20アルキルまたはC6〜C15ア
リールを表わし、このアルキルまたはアリールは−O
R10、−SR10、−Ｎ（R10）２、−NO2、−Ｃ（Ｏ）R10、
−OC（Ｏ）R12、−OCO2R12、−CO2R10および−OPO3（R
10）２で置換されていてもよく、或いはまたR5、R6、R7
およびR8の内の一つが下記に定義のＲと結合して−（CH
2）ｒ−（但し、ｒは１〜４である）を表わすと見なし
てもよく、前期の結合はC1〜C6低級アルキル、C1〜C6低
級アルコキシ、−CF3またはC6〜C15アリールで任意に置
換されており、またはR5はR6と一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを
表わしてもよいし、および／またはR7はR8と一緒に＝Ｏ
または＝Ｓを表わしてもよいし； Ｔは炭素または窒素を表わし、Ｔに結合した点線はＴが
炭素の場合の任意の二重結合を表わし； ｍおよびｎはｍ＋ｎの合計が０〜３であるような０、
１、２または３の整数であり； ｍ＋ｎが１である場合、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−
（但し、ｅは０、１または２である）、−NR10−、 −Ｃ（Ｏ）NR10−、−NR10C（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｓ）NR10−、NR10C（Ｓ）−、−CO2−または−O2
C−（但し、R10は前記に定義の通りである）を表わし； ｍ＋ｎが２である場合、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−
（但し、ｅは０、１または２である）または−NR10−を
表わし； ｍ＋ｎが０である場合、Ｘはｍ＋ｎが１であるための任
意の置換基であることができ、更に、Ｘは直接結合、シ
クロプロピレンまたはプロペニレンであることができ； ｍ＋ｎ＝３である場合、Ｘは直接結合であり； 各Raは同じであるかまたは異なるものであってもよく、
それぞれ単独にＨ、C1〜C6低級アルキルまたはフェニル
を表わし； Ｚは下記のように＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR13を表わし、R
13はR10または−CNであり、このR10は前記に定義の通り
であり、 （ａ）ＺがＯである場合、Ｒは前記に定義のR5、R6、R7
およびR8と結合していると見なしてもよいしまたはＲは
Ｈ、C1〜C20アルキル、C6〜C15アリール、−SR12、−Ｎ
（R10）２、C3〜C20シクロアルキル、C2〜C12アルケニ
ル、C2〜C12アルキニルまたは−Ｄを表わし、この−Ｄ
はC3〜C15ヘテロシクロアルキル、 （式中、R3およびR4は前記に定義の通りであり、Ｗは
Ｏ、ＳまたはNR10であり、ＹはＮまたはNR11である）を
表わし、 前記のシクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびア
ルキニルはハロ、−CON（R10）２、C6〜C15アリール、
−CO2R10、−OR14、−SR14、−Ｎ（R10）２、−Ｎ
（R10）CO2R10、−COR14、−NO2または−Ｄから選択さ
れる１〜３個の基で任意に置換されており、この−Ｄお
よびR10は前記に定義の通りであり、R14はR10、−（C
H2）rOR10または−（CH2）qCO2R10（但し、ｒは１〜４
であり、ｑは０〜４である）を表わし； 前記のアルケニルおよびアルキニルである基Ｒは二重結
合または三重結合のそれぞれの炭素に−OH、−SHまたは
−Ｎ（R10）２を、含まず； （ｂ）Ｚが＝Ｓを表わす場合、基Ｒは前記のような基Ｒ
に加えてC6〜C15アリールオキシまたはC1〜C20アルコキ
シを表わし； （ｃ）Ｚが＝NR13を表わす場合、ＲはＨ、C1〜C20アル
キル、C6〜C15アリール、Ｎ（R10）２、C3〜C20シクロ
アルキル、C2〜C12アルケニルまたはC2〜C12アルキニル
を表わす。
によって表わされ、式中 ａ、ｂ、ｃおよびｄの内の一つは窒素または−NR11（但
し、R11は−O-、−CH3または−（CH2）pCO2Hであり、ｐ
は１〜３である）を表わし、残りの基ａ、ｂ、ｃおよび
ｄはR1またはR2で任意に置換されていてもよいCHであ
り； R1およびR2は同じであるかまたは異なるものであっても
よく、それぞれ単独にハロ、−CF3、−OR10、−Ｃ
（Ｏ）R10、−Ｓ（Ｏ）eR12（但し、ｅは０、１または
２である）、−Ｎ（R10）２、−NO2、SH、CN、−OC
（Ｏ）R10、−CO2R10、−OCO2R12、−NR10C（Ｏ）R10、
C1〜C20アルキル、C2〜C12アルケニルまたはC2〜C12ア
ルキニルを表わし、このアルキル基またはアルケニル基
はハロ、−OR10または−CO2R10で置換されていてもよ
く、或いはまたR1およびR2は一緒に、ベンゼン環がピリ
ジン環に融合したものを形成していてもよく； R10はＨ、C1〜C20アルキルまたはC6〜C15アリールを表
わし； R12はC1〜C20アルキルまたはC6−C15アリールを表わ
し； R3およびR4は同じであるかまたは異なるものであっても
よく、それぞれ単独にＨまたはR1およびR2の任意の置換
基を表わすかまたは、R3およびR4が一緒に、飽和または
不飽和C5〜C7環がベゼン環に融合したものを表わすと見
なすことができ； R5、R6、R7およびR8はそれぞれ単独にＨ、−CF3、−CO2
R10、−Ｃ（Ｏ）R10、C1〜C20アルキルまたはC6〜C15ア
リールを表わし、このアルキルまたはアリールは−O
R10、−SR10、−Ｎ（R10）２、−NO2、−Ｃ（Ｏ）R10、
−OC（Ｏ）R12、−OCO2R12、−CO2R10および−OPO3（R
10）２で置換されていてもよく、或いはまたR5、R6、R7
およびR8の内の一つが下記に定義のＲと結合して−（CH
2）ｒ−（但し、ｒは１〜４である）を表わすと見なし
てもよく、前期の結合はC1〜C6低級アルキル、C1〜C6低
級アルコキシ、−CF3またはC6〜C15アリールで任意に置
換されており、またはR5はR6と一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを
表わしてもよいし、および／またはR7はR8と一緒に＝Ｏ
または＝Ｓを表わしてもよいし； Ｔは炭素または窒素を表わし、Ｔに結合した点線はＴが
炭素の場合の任意の二重結合を表わし； ｍおよびｎはｍ＋ｎの合計が０〜３であるような０、
１、２または３の整数であり； ｍ＋ｎが１である場合、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−
（但し、ｅは０、１または２である）、−NR10−、 −Ｃ（Ｏ）NR10−、−NR10C（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｓ）NR10−、NR10C（Ｓ）−、−CO2−または−O2
C−（但し、R10は前記に定義の通りである）を表わし； ｍ＋ｎが２である場合、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−
（但し、ｅは０、１または２である）または−NR10−を
表わし； ｍ＋ｎが０である場合、Ｘはｍ＋ｎが１であるための任
意の置換基であることができ、更に、Ｘは直接結合、シ
クロプロピレンまたはプロペニレンであることができ； ｍ＋ｎ＝３である場合、Ｘは直接結合であり； 各Raは同じであるかまたは異なるものであってもよく、
それぞれ単独にＨ、C1〜C6低級アルキルまたはフェニル
を表わし； Ｚは下記のように＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR13を表わし、R
13はR10または−CNであり、このR10は前記に定義の通り
であり、 （ａ）ＺがＯである場合、Ｒは前記に定義のR5、R6、R7
およびR8と結合していると見なしてもよいしまたはＲは
Ｈ、C1〜C20アルキル、C6〜C15アリール、−SR12、−Ｎ
（R10）２、C3〜C20シクロアルキル、C2〜C12アルケニ
ル、C2〜C12アルキニルまたは−Ｄを表わし、この−Ｄ
はC3〜C15ヘテロシクロアルキル、 （式中、R3およびR4は前記に定義の通りであり、Ｗは
Ｏ、ＳまたはNR10であり、ＹはＮまたはNR11である）を
表わし、 前記のシクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびア
ルキニルはハロ、−CON（R10）２、C6〜C15アリール、
−CO2R10、−OR14、−SR14、−Ｎ（R10）２、−Ｎ
（R10）CO2R10、−COR14、−NO2または−Ｄから選択さ
れる１〜３個の基で任意に置換されており、この−Ｄお
よびR10は前記に定義の通りであり、R14はR10、−（C
H2）rOR10または−（CH2）qCO2R10（但し、ｒは１〜４
であり、ｑは０〜４である）を表わし； 前記のアルケニルおよびアルキニルである基Ｒは二重結
合または三重結合のそれぞれの炭素に−OH、−SHまたは
−Ｎ（R10）２を、含まず； （ｂ）Ｚが＝Ｓを表わす場合、基Ｒは前記のような基Ｒ
に加えてC6〜C15アリールオキシまたはC1〜C20アルコキ
シを表わし； （ｃ）Ｚが＝NR13を表わす場合、ＲはＨ、C1〜C20アル
キル、C6〜C15アリール、Ｎ（R10）２、C3〜C20シクロ
アルキル、C2〜C12アルケニルまたはC2〜C12アルキニル
を表わす。
本発明の好ましい態様において、ｄは窒素またはNR11を
表わし、基ａ、ｂおよびｃはCHであって、R1またはR2で
置換されていてもよい。
表わし、基ａ、ｂおよびｃはCHであって、R1またはR2で
置換されていてもよい。
R1の好ましい意味はハロ、アルキルおよび−OR10および
−Ｎ（R10）２であり、R10はＨまたはアルキルであるの
が好ましい。
−Ｎ（R10）２であり、R10はＨまたはアルキルであるの
が好ましい。
R2の好ましい意味はこのような好ましい基R1と同じであ
り、最も好ましくはR1もR2も存在しないかまたはR1およ
びR2の内の一方のみが存在する。
り、最も好ましくはR1もR2も存在しないかまたはR1およ
びR2の内の一方のみが存在する。
R3およびR4の好ましい意味はハロ、アルキル、−CF3ま
たは−OR10であり、好ましいR10の意味はＨまたはアル
キルである。R3およびR4の一方のみが存在し且つハロま
たはアルキルを表わすのが更に好ましく、最も好ましく
はハロであり、特にクロロまたはブロモである。
たは−OR10であり、好ましいR10の意味はＨまたはアル
キルである。R3およびR4の一方のみが存在し且つハロま
たはアルキルを表わすのが更に好ましく、最も好ましく
はハロであり、特にクロロまたはブロモである。
R5、R6、R7およびR8の好ましい意味はＨ、アルキルまた
は−CO2R10であり、R10はＨまたはアルキルである。
R5、R6、R7およびR8の内多くとも１個がアルキルである
のが更に好ましく、残りの基はＨである。最も好ましく
は、R5、R6、R7およびR8の４個全部がＨである。
は−CO2R10であり、R10はＨまたはアルキルである。
R5、R6、R7およびR8の内多くとも１個がアルキルである
のが更に好ましく、残りの基はＨである。最も好ましく
は、R5、R6、R7およびR8の４個全部がＨである。
R10の好ましい意味はＨまたはアルキルであり、最も好
ましくは、Ｈである。
ましくは、Ｈである。
R11の好ましい意味は−O-である。
ｍ＋ｎが０である場合のＸの好ましい意味は直接結合、
−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｅ−であり、但し、ｅは０、１
または２であり、最も好ましくは、ｅは０である。
−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｅ−であり、但し、ｅは０、１
または２であり、最も好ましくは、ｅは０である。
ｍ＋ｎが１または２である場合のＸに代わる好ましい置
換基は−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｅ−であり、ｅは０であ
る。
換基は−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｅ−であり、ｅは０であ
る。
Ｚに代わる好ましい置換基は＝Ｏである。
Ｒに代わる好ましい置換基はＨおよびアルキルであり、
最も好ましくはアルキルであり、特に低級アルキルであ
る。
最も好ましくはアルキルであり、特に低級アルキルであ
る。
Ｔに代わる好ましい置換基は二重結合の存在による炭素
または窒素である。
または窒素である。
本発明の範囲に属する好ましい種類として、 １−アセチル−４−（10H−［１］ベンゾチオピラノ
［3,2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン； １−アセチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ
［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリ
デン）ピペリジン； １−アセチル−４−（10H−［１］−ベンゾピラノ［3,2
−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン； ４−（10H−［１］−ベンゾピラノ［3,2−ｂ］ピリジン
−10−イリデン）−１−ピペリジンカルボキサルデヒ
ド； １−アセチル−４−（5H−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピ
リジン−５−イリデン）ピペリジン； １−アセチル−４−（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ
［6,7］シクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデ
ン）ピペリジン； 11−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−ク
ロロ−5,11−ジヒドロ−［１］−ベンゾチエピノ［4,3
−ｂ］ピリジン； 11−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−ク
ロロ−5,11−ジヒドロ−［１］−ベンゾチエピノ［4,3
−ｂ］ピリジン−1,6−ジオキシド； 11−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−ク
ロロ−5,11−ジヒドロ−［１］−ベンゾチエピノ［4,3
−ｂ］ピリジン−6,6−ジオキシド； 11−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−ク
ロロ−5,11−ジヒドロ−［１］−ベンゾチエピノ［4,3
−ｂ］ピリジン−６−オキシド； 11−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−ク
ロロ−5,11−ジヒドロ−［１］−ベンゾチエピノ［4,3
−ｂ］ピリジン−1,6,6−トリオキシド； １−アセチル−４−（9H−インデノ［2,1−ｂ］ピリジ
ン−９−イル）ピペラジン；および １−（４−ピリジニルカルボニル）−４−（5,6,7,12−
テトラヒドロベンゾシクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン
−12−イリデン）−ピペリジン−Ｎ′−オキシドが挙げ
られる。
［3,2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン； １−アセチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ
［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリ
デン）ピペリジン； １−アセチル−４−（10H−［１］−ベンゾピラノ［3,2
−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン； ４−（10H−［１］−ベンゾピラノ［3,2−ｂ］ピリジン
−10−イリデン）−１−ピペリジンカルボキサルデヒ
ド； １−アセチル−４−（5H−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピ
リジン−５−イリデン）ピペリジン； １−アセチル−４−（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ
［6,7］シクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデ
ン）ピペリジン； 11−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−ク
ロロ−5,11−ジヒドロ−［１］−ベンゾチエピノ［4,3
−ｂ］ピリジン； 11−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−ク
ロロ−5,11−ジヒドロ−［１］−ベンゾチエピノ［4,3
−ｂ］ピリジン−1,6−ジオキシド； 11−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−ク
ロロ−5,11−ジヒドロ−［１］−ベンゾチエピノ［4,3
−ｂ］ピリジン−6,6−ジオキシド； 11−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−ク
ロロ−5,11−ジヒドロ−［１］−ベンゾチエピノ［4,3
−ｂ］ピリジン−６−オキシド； 11−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−ク
ロロ−5,11−ジヒドロ−［１］−ベンゾチエピノ［4,3
−ｂ］ピリジン−1,6,6−トリオキシド； １−アセチル−４−（9H−インデノ［2,1−ｂ］ピリジ
ン−９−イル）ピペラジン；および １−（４−ピリジニルカルボニル）−４−（5,6,7,12−
テトラヒドロベンゾシクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン
−12−イリデン）−ピペリジン−Ｎ′−オキシドが挙げ
られる。
本文中に記載した発明は薬学的に容認できる担体と結合
している構造式Ｉによって表わされる化合物を含んで成
る薬剤組成物も包含する。
している構造式Ｉによって表わされる化合物を含んで成
る薬剤組成物も包含する。
更に、本発明は喘息、アレルギーおよび／または炎症の
治療を必要とする哺乳動物での、式Ｉの化合物をアレル
ギー、喘息および／または炎症をそれぞれ治療するのに
効果的な量で前記の哺乳動物に投与することから成るそ
れを治療する方法を包含する。
治療を必要とする哺乳動物での、式Ｉの化合物をアレル
ギー、喘息および／または炎症をそれぞれ治療するのに
効果的な量で前記の哺乳動物に投与することから成るそ
れを治療する方法を包含する。
本発明は更に、式Ｉの化合物およびその薬学的に容認で
きる塩の喘息、アレルギーおよび／または炎症の治療用
薬剤の製造のための利用に関する。
きる塩の喘息、アレルギーおよび／または炎症の治療用
薬剤の製造のための利用に関する。
更に、本発明は式Ｉの化合物を薬学的に容認できる担体
と混合することから成る薬剤組成物を製造する方法を含
む。
と混合することから成る薬剤組成物を製造する方法を含
む。
本発明は更に、 （Ａ）式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させ （式中、Ｌは適当な脱離基を表わす） （Ｂ）式Ｖの化合物を式IIIの適当な化合物と反応さ
せ、 （Ｃ）式XLVの化合物を式Ｉの化合物に環化し、 （Ｄ）式XXXの化合物を式XXXIIまたはXXIXの化合物と反
応させて、RcがＺ（Ｃ）Ｒである場合、式Ｉの化合物を
生成すること から成る、式Ｉの化合物を製造する方法に関する。
せ、 （Ｃ）式XLVの化合物を式Ｉの化合物に環化し、 （Ｄ）式XXXの化合物を式XXXIIまたはXXIXの化合物と反
応させて、RcがＺ（Ｃ）Ｒである場合、式Ｉの化合物を
生成すること から成る、式Ｉの化合物を製造する方法に関する。
詳細な説明 本文中に用いたように、下記の用語を特に断らないかぎ
り下記に定義したように用いる。
り下記に定義したように用いる。
アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキ
ルアミノのアルキル部分を含む）は直鎖状および分枝状
炭素鎖を表わし、１〜20個の炭素原子を有する； 低級アルキルは前記に定義のアルキルの一部であり、１
〜６個の炭素原子を有する； アルカンジイルは１〜20個の炭素原子、好ましくは１〜
６個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分枝状炭化
水素鎖を表わし、二つの有効な結合は同じであるかまた
は異なるその炭素原子から成り、例えばメチレン、エチ
レン、エチリデン、 −CH2CH2CH2−、−CH1CHCH3、−CH1CH2CH3等である； シクロアルキルは３〜20個の炭素原子、好ましくは３〜
７個の炭素原子から成る分枝状または非分枝状の飽和炭
素環式環を表わす； ヘテロシクロアルキルは３〜15個の炭素原子、好ましく
は４〜６個の炭素原子を有する飽和の分枝状または非分
枝状炭素環式環を表わし、この炭素環式環は−Ｏ−、−
Ｓ−または −NR10−（２−または３−テトラヒドロフラニル;2−ま
たは３−テトラヒドロチエニル;2−、３または４−ピペ
リジニル;2−または３−ピロリジニル;2−または３−ピ
ペリジニル;2−または４−ジオキサニル等のような適当
なヘテロシクロアルキル基）より選択される１〜３個の
ヘテロ基によって中断される； アルケニルは少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有し
且つ２〜12個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原
子を有する直鎖状および分枝状炭素鎖を表わす； アルキニルは少なくとも１個の炭素炭素三重結合を有し
且つ２〜12個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原
子を有する直鎖状および分枝状炭素鎖を表わす； アリール（アリールオキシのアリール部分を含む）は６
〜15個の炭素原子を有し且つ少なくとも１個の芳香族環
（例えばアリールはフェニル環である）を有し、炭素環
式基の有効で置換可能な炭素原子がいずれも可能な結合
点を意味するものであり、前記の炭素環式基が所望によ
りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキ
シ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、−COOR10または−NO2の１個以上で置換されてい
る；そして ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わ
す。
ルアミノのアルキル部分を含む）は直鎖状および分枝状
炭素鎖を表わし、１〜20個の炭素原子を有する； 低級アルキルは前記に定義のアルキルの一部であり、１
〜６個の炭素原子を有する； アルカンジイルは１〜20個の炭素原子、好ましくは１〜
６個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分枝状炭化
水素鎖を表わし、二つの有効な結合は同じであるかまた
は異なるその炭素原子から成り、例えばメチレン、エチ
レン、エチリデン、 −CH2CH2CH2−、−CH1CHCH3、−CH1CH2CH3等である； シクロアルキルは３〜20個の炭素原子、好ましくは３〜
７個の炭素原子から成る分枝状または非分枝状の飽和炭
素環式環を表わす； ヘテロシクロアルキルは３〜15個の炭素原子、好ましく
は４〜６個の炭素原子を有する飽和の分枝状または非分
枝状炭素環式環を表わし、この炭素環式環は−Ｏ−、−
Ｓ−または −NR10−（２−または３−テトラヒドロフラニル;2−ま
たは３−テトラヒドロチエニル;2−、３または４−ピペ
リジニル;2−または３−ピロリジニル;2−または３−ピ
ペリジニル;2−または４−ジオキサニル等のような適当
なヘテロシクロアルキル基）より選択される１〜３個の
ヘテロ基によって中断される； アルケニルは少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有し
且つ２〜12個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原
子を有する直鎖状および分枝状炭素鎖を表わす； アルキニルは少なくとも１個の炭素炭素三重結合を有し
且つ２〜12個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原
子を有する直鎖状および分枝状炭素鎖を表わす； アリール（アリールオキシのアリール部分を含む）は６
〜15個の炭素原子を有し且つ少なくとも１個の芳香族環
（例えばアリールはフェニル環である）を有し、炭素環
式基の有効で置換可能な炭素原子がいずれも可能な結合
点を意味するものであり、前記の炭素環式基が所望によ
りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキ
シ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、−COOR10または−NO2の１個以上で置換されてい
る；そして ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わ
す。
本発明のある種の化合物は種々の異性体並びに立体配座
の形態で存在することができる。本発明は純粋な形態お
よびラセミ混合物などの混合物の両方でのこのような異
性体および立体配座を全て考えている。
の形態で存在することができる。本発明は純粋な形態お
よびラセミ混合物などの混合物の両方でのこのような異
性体および立体配座を全て考えている。
式Ｉを有する本発明の化合物は非溶媒和並びに溶媒和の
形態、例えば1/2水塩などの水和形態で存在することが
できる。概して、溶媒和形態は薬学的に容認できる溶
媒、例えば水、エタノール等を含み、本発明の目的のた
めの非溶媒和形態と同義である。
形態、例えば1/2水塩などの水和形態で存在することが
できる。概して、溶媒和形態は薬学的に容認できる溶
媒、例えば水、エタノール等を含み、本発明の目的のた
めの非溶媒和形態と同義である。
前記に記載のように、式Ｉのピリジン環およびベンゼン
環は１個以上の置換基R1、R2、R3およびR4を有していて
もよい。同様に、複素環式環ＤはR3およびR4を１個以上
含んでいてもよい。前記の置換基が１個以上存在する場
合の化合物において、これらは同じであるかまたは異な
るものであってもよい。したがって、前記の置換基の組
み合わせを有する化合物は本発明の範囲内である。更
に、R1からR8までの環の中へ引かれた線は前記の基を任
意の有効な位置で結合させることができることを示す。
例えば、R1およびR2は１位、２位、３位または４位で結
合させることができるが、R3およびR4は任意の利用でき
る位置で結合させることができる。
環は１個以上の置換基R1、R2、R3およびR4を有していて
もよい。同様に、複素環式環ＤはR3およびR4を１個以上
含んでいてもよい。前記の置換基が１個以上存在する場
合の化合物において、これらは同じであるかまたは異な
るものであってもよい。したがって、前記の置換基の組
み合わせを有する化合物は本発明の範囲内である。更
に、R1からR8までの環の中へ引かれた線は前記の基を任
意の有効な位置で結合させることができることを示す。
例えば、R1およびR2は１位、２位、３位または４位で結
合させることができるが、R3およびR4は任意の利用でき
る位置で結合させることができる。
本発明の化合物に番号をつけることは中心環の大きさに
よって異なる。しかしながら、ピペリジン、ピペリジリ
デンまたはピペラジンの番号付けは底部での窒素を１′
とし、その左の炭素を２′とすることは一環しており、
その数は時計回りの方法で増加する。したがって、底部
での窒素の左右の炭素はそれぞれ２′および６′であ
る。
よって異なる。しかしながら、ピペリジン、ピペリジリ
デンまたはピペラジンの番号付けは底部での窒素を１′
とし、その左の炭素を２′とすることは一環しており、
その数は時計回りの方法で増加する。したがって、底部
での窒素の左右の炭素はそれぞれ２′および６′であ
る。
本発明のある種の化合物は実際的には酸性であり、例え
ばカルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を
有するような化合物である。これらの化合物は薬学的に
容認できる塩を生成することができる。前記の塩の例と
して、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アル
ミニウム塩、金塩および銀塩を挙げることができる、更
に、薬学的に容認できるアミン、例えばアンモニア、ア
ルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチル
グルカミン等とで形成される塩も考えられる。
ばカルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を
有するような化合物である。これらの化合物は薬学的に
容認できる塩を生成することができる。前記の塩の例と
して、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アル
ミニウム塩、金塩および銀塩を挙げることができる、更
に、薬学的に容認できるアミン、例えばアンモニア、ア
ルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチル
グルカミン等とで形成される塩も考えられる。
本発明のある種の塩基性化合物は薬学的に容認できる
塩、例えば酸添加塩も生成する。例えば、ピリド−また
はピラジノ−窒素原子は強酸と塩を生成することができ
るが、アミノ基のような塩基性置換基を有する化合物も
また更に弱い酸と塩を生成する。塩形成に適当な酸の例
は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マ
ロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および
他の鉱酸そして当該技術者に周知のカルボン酸である。
塩は遊離塩基型を十分な量の所望の酸と接触させて通常
の方法で塩を生じることによって調整される。遊離塩基
型は塩を適当な稀釈塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム
の稀釈水溶液で処理することによって再生することがで
きる。遊離塩基型はある種の物性、例えば極性溶媒中で
の溶解性がそのそれぞれの塩形態とはある程度異なる
が、他の点ではその塩は本発明の目的のためのそのそれ
ぞれの遊離塩基型と等しい。
塩、例えば酸添加塩も生成する。例えば、ピリド−また
はピラジノ−窒素原子は強酸と塩を生成することができ
るが、アミノ基のような塩基性置換基を有する化合物も
また更に弱い酸と塩を生成する。塩形成に適当な酸の例
は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マ
ロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および
他の鉱酸そして当該技術者に周知のカルボン酸である。
塩は遊離塩基型を十分な量の所望の酸と接触させて通常
の方法で塩を生じることによって調整される。遊離塩基
型は塩を適当な稀釈塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム
の稀釈水溶液で処理することによって再生することがで
きる。遊離塩基型はある種の物性、例えば極性溶媒中で
の溶解性がそのそれぞれの塩形態とはある程度異なる
が、他の点ではその塩は本発明の目的のためのそのそれ
ぞれの遊離塩基型と等しい。
このような酸と塩基の塩（例えばピリジニル窒素塩）は
いずれも本発明の範囲内の薬学的に容認できる塩である
ことを意味し、酸と塩基の塩はいずれも本発明の目的の
ための対応する化合物の遊離型と等しいと思われる。
いずれも本発明の範囲内の薬学的に容認できる塩である
ことを意味し、酸と塩基の塩はいずれも本発明の目的の
ための対応する化合物の遊離型と等しいと思われる。
下記の方法を用いて一般的な構造式Ｉを有する化合物を
製造してもよい。
製造してもよい。
A.一般式IIの化合物を塩基の存在によって、そして時に
は存在なしで化合物IIIと反応させて一般的な構造式Ｉ
の化合物を生成してもよい。
は存在なしで化合物IIIと反応させて一般的な構造式Ｉ
の化合物を生成してもよい。
適当な塩基の代表例はピリジンおよびトリエチルアミン
である。Ｌは適当な脱離基を示す。例えば、ＺがＯまた
はＳである場合、化合物IIIの化合物はハロゲン化アシ
ル（例えばＬはハロである） またはアシル酸無水物（例えば、Ｌは であることができる。或いは、脱離基がヒドロキシであ
る場合、カップリング試薬を用いて化合物Ｉを生成する
ことができる。カップリング剤の例として、N,N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（DE
C）およびN,N′−カルボニルジイミダゾール（CDI）が
挙げられる。脱基基は、式Ｉの化合物が式IIの化合物と
過剰の式IIIの化合物とを還流することによって生成す
ることができる場合には、アルコキシであってもよい。
である。Ｌは適当な脱離基を示す。例えば、ＺがＯまた
はＳである場合、化合物IIIの化合物はハロゲン化アシ
ル（例えばＬはハロである） またはアシル酸無水物（例えば、Ｌは であることができる。或いは、脱離基がヒドロキシであ
る場合、カップリング試薬を用いて化合物Ｉを生成する
ことができる。カップリング剤の例として、N,N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（DE
C）およびN,N′−カルボニルジイミダゾール（CDI）が
挙げられる。脱基基は、式Ｉの化合物が式IIの化合物と
過剰の式IIIの化合物とを還流することによって生成す
ることができる場合には、アルコキシであってもよい。
ＺがNR13である場合、本発明の化合物は化合物IIIの代
わりに適切に置換された塩化イミノまたはイミノエーテ
ル（例えば、ＺはNH、ＬはClまたはOCH2CH3である）を
調製反応に代入することによって調製される。
わりに適切に置換された塩化イミノまたはイミノエーテ
ル（例えば、ＺはNH、ＬはClまたはOCH2CH3である）を
調製反応に代入することによって調製される。
一般式IIの化合物は対応するカルバメートIVからの基CO
ORbを分解することによって、例えば酸加水分解（例え
ばHCl）または塩基加水分解（例えば、KOH）によって調
製され、 式中、Rbは分配反応を妨げない基であり、例えばRbは所
望により置換されたアルキル、例えばエチル、または2,
2,2−トリクロロエチルである。
ORbを分解することによって、例えば酸加水分解（例え
ばHCl）または塩基加水分解（例えば、KOH）によって調
製され、 式中、Rbは分配反応を妨げない基であり、例えばRbは所
望により置換されたアルキル、例えばエチル、または2,
2,2−トリクロロエチルである。
或いは、当該技術者によって決定されたRbの性質に依存
して、化合物IVは有機金属試薬（例えば、CH3Li）、還
元試薬（例えば、酸中のZn）等で処理して式IIの化合物
を生成してもよい。
して、化合物IVは有機金属試薬（例えば、CH3Li）、還
元試薬（例えば、酸中のZn）等で処理して式IIの化合物
を生成してもよい。
化合物IVを米国特許第4,282,233号明細書および第4,33
5,036号明細書に開示された方法で、下記の式Ｖとして
示したＮ−アルキル化合物から調製してもよい。
5,036号明細書に開示された方法で、下記の式Ｖとして
示したＮ−アルキル化合物から調製してもよい。
化合物Ｖを化合物IIに変換するための他の方法は多数あ
る。例えば、化合物Ｖのフォンブラウン反応条件による
BrCNでの処理は下記に示すニトリルIVを提供するであろ
う。次の水性塩基性または酸性条件下でのニトリルの加
水分解は化合物IIIを生成するであろう。この方法はピ
ペリジン環に置換がある場合に好ましいものである。
る。例えば、化合物Ｖのフォンブラウン反応条件による
BrCNでの処理は下記に示すニトリルIVを提供するであろ
う。次の水性塩基性または酸性条件下でのニトリルの加
水分解は化合物IIIを生成するであろう。この方法はピ
ペリジン環に置換がある場合に好ましいものである。
B.ZがＯまたはＳである場合の式Ｉの化合物は、Ｎ−ア
ルキル化合物Ｖの式IIIの適当な化合物、例えばハロゲ
ン化アシルまたはアシル酸無水物による直接変換を用い
る別の方法によって生成することができる。反応は適当
な求核試薬（例えば、LiI等）および溶媒（例えば、ト
ルエン、ジオキサンまたはキシレン）の存在下で行うの
が好ましい。適当な塩基を加えてもよいし、加熱を必要
とすることもある。典型的に、50〜150℃の範囲の温度
（好ましくは100〜120℃）を用いる。
ルキル化合物Ｖの式IIIの適当な化合物、例えばハロゲ
ン化アシルまたはアシル酸無水物による直接変換を用い
る別の方法によって生成することができる。反応は適当
な求核試薬（例えば、LiI等）および溶媒（例えば、ト
ルエン、ジオキサンまたはキシレン）の存在下で行うの
が好ましい。適当な塩基を加えてもよいし、加熱を必要
とすることもある。典型的に、50〜150℃の範囲の温度
（好ましくは100〜120℃）を用いる。
化合物Ｖは前記のＡ部分に記載したように調製される。
ｍおよびｎがそれぞれＯであり且つＸが直接結合でない
場合、式Ｖの化合物は米国特許第3,803,153号明細書；
第3,803,154号明細書および第3,325,501号明細書の技法
を用いて調製してもよい。したがって、化合物VIIのケ
トンをピペリジル−グリニャール試薬VIIIまたは類似の
メタル化試薬と反応させてピペリジル化合物IXを生成
し、これを脱水して化合物Ｘを生成する。化合物Ｘは前
記に記載の本発明の化合物に変換することができる。
場合、式Ｖの化合物は米国特許第3,803,153号明細書；
第3,803,154号明細書および第3,325,501号明細書の技法
を用いて調製してもよい。したがって、化合物VIIのケ
トンをピペリジル−グリニャール試薬VIIIまたは類似の
メタル化試薬と反応させてピペリジル化合物IXを生成
し、これを脱水して化合物Ｘを生成する。化合物Ｘは前
記に記載の本発明の化合物に変換することができる。
ｍおよびｎがそれぞれＯであり且つＸが直接結合を表わ
す場合、下記の反応図式を用いることができる。例証す
る目的のために、下記の反応図式では、ｄは＝Ｎ−を表
わすものとして示した。しかしながら、ａ、ｂまたはｃ
が同様に＝Ｎ−を表わすこともある。
す場合、下記の反応図式を用いることができる。例証す
る目的のために、下記の反応図式では、ｄは＝Ｎ−を表
わすものとして示した。しかしながら、ａ、ｂまたはｃ
が同様に＝Ｎ−を表わすこともある。
化合物XIのＮ−オキシドを、残基を生じるためにアルキ
ル化（例えば硫酸ジメチル）した後、シアン化物陰イオ
ンで処理してシアン酸塩化合物XIIIを生成することがで
きる。次に、シアノ誘導体XIIIをCF3SO3Hまたは類似の
試薬を用いて環状ケトンXIVに環化することがでる。反
応は基質に依存し、薄層クロマトグラフィーによって監
視する必要があり、通常高温度（例えば100℃）を必要
とする。通常次に、ケトンXIVを適切に置換された−Ｎ
−アルキルピペリジンのグリニャール試薬または他のメ
タル化試薬と反応させたカルビノールXVIを生成する。
反応はTHFのような不活性溶媒中で−78℃〜＋60℃で行
なうのが一般的である。他の方法、例えばハロピペリジ
ンとケトンとのNH3中のNaを用いる還元的カップリング
も可能である。カルビノールXVIのXVIIへの脱水反応は
種々の条件を用いて行なうことができる。CF3SO3H、PPA
または酢酸中HClのような酸性条件が一般的に好まし
い。次に、化合物XVIIを前記に記載の本発明の化合物に
変換する。
ル化（例えば硫酸ジメチル）した後、シアン化物陰イオ
ンで処理してシアン酸塩化合物XIIIを生成することがで
きる。次に、シアノ誘導体XIIIをCF3SO3Hまたは類似の
試薬を用いて環状ケトンXIVに環化することがでる。反
応は基質に依存し、薄層クロマトグラフィーによって監
視する必要があり、通常高温度（例えば100℃）を必要
とする。通常次に、ケトンXIVを適切に置換された−Ｎ
−アルキルピペリジンのグリニャール試薬または他のメ
タル化試薬と反応させたカルビノールXVIを生成する。
反応はTHFのような不活性溶媒中で−78℃〜＋60℃で行
なうのが一般的である。他の方法、例えばハロピペリジ
ンとケトンとのNH3中のNaを用いる還元的カップリング
も可能である。カルビノールXVIのXVIIへの脱水反応は
種々の条件を用いて行なうことができる。CF3SO3H、PPA
または酢酸中HClのような酸性条件が一般的に好まし
い。次に、化合物XVIIを前記に記載の本発明の化合物に
変換する。
ｍ＋ｎが３であり且つＸが直接結合である場合の式Ｉの
化合物のために、下記の一般的な反応図式を用いること
ができる。前記に記載のように、例証する目的のため
に、ｄは＝Ｎ−を表わし、ａ、ｂおよびｃは＝CH−であ
るかまたはR1若しくはR2で置換されている。しかしなが
ら、ａ、ｂおよびｃは図式中で＝Ｎ−を表わすのに用い
ることもある。
化合物のために、下記の一般的な反応図式を用いること
ができる。前記に記載のように、例証する目的のため
に、ｄは＝Ｎ−を表わし、ａ、ｂおよびｃは＝CH−であ
るかまたはR1若しくはR2で置換されている。しかしなが
ら、ａ、ｂおよびｃは図式中で＝Ｎ−を表わすのに用い
ることもある。
次に、化合物XXVを前記に記載のＩに変換する。
橋頭のＸが直接結合以外のものであり且つｍ＋ｎの合計
が１、２または３である場合の化合物について、通常、
この化合物は適当なハロンゲン化アルキルまたは類似の
求電子試薬の適当な求核試薬との反応によって調製して
もよい。この置換は塩基および不活性溶媒、例えばTHF
またはトルエン存在下、高温度で行なうのが一般的であ
る。この方法で、ハロアルキル−シアノピリジン誘導体
XXVIIを適当なアルコール、チオールまたは他の適切に
置換されたベンゼン誘導体に結合させることができる。
残基および求核試薬は、ピリジン誘導体が求核試薬Ｘ′
を有し且つ置換されたベンゼン誘導体が残基Ｌを有する
ように交換することができる。化合物XXVIIIを前記に記
載した方法によって化合物XXIXに変換する。
が１、２または３である場合の化合物について、通常、
この化合物は適当なハロンゲン化アルキルまたは類似の
求電子試薬の適当な求核試薬との反応によって調製して
もよい。この置換は塩基および不活性溶媒、例えばTHF
またはトルエン存在下、高温度で行なうのが一般的であ
る。この方法で、ハロアルキル−シアノピリジン誘導体
XXVIIを適当なアルコール、チオールまたは他の適切に
置換されたベンゼン誘導体に結合させることができる。
残基および求核試薬は、ピリジン誘導体が求核試薬Ｘ′
を有し且つ置換されたベンゼン誘導体が残基Ｌを有する
ように交換することができる。化合物XXVIIIを前記に記
載した方法によって化合物XXIXに変換する。
或いは、Ｔが二重結合を有する炭素原子である場合の式
Ｉの化合物を、所望のシクロヘプタン環が化合物XLを過
酸で処理することによって生成される閉環反応によって
調製することができる。この目的に適当な過酸として、
例えばHF/BF3、CF3SO3H（トリフル酸）、CH3SO3H/BF3等
が挙げられる。反応はCH2Cl2のような不活性補助溶媒不
在でまたはと一緒に行なうことができる。反応温度およ
び時間は用いられる酸によって異なる。例えば、過酸系
としてのHF/BF3については環外二重結合へのHF付加のよ
うな副反応を最小限にするように温度を調節してもよ
い。この目的のために、温度は約＋５℃〜−50℃の範囲
であるのが一般的である。過酸系としてのCF3SO3Hにつ
いては、反応は高温度、例えば約25℃〜約150℃で行な
うことができるが、温度が低い程反応を完了するのに時
間がかかる。
Ｉの化合物を、所望のシクロヘプタン環が化合物XLを過
酸で処理することによって生成される閉環反応によって
調製することができる。この目的に適当な過酸として、
例えばHF/BF3、CF3SO3H（トリフル酸）、CH3SO3H/BF3等
が挙げられる。反応はCH2Cl2のような不活性補助溶媒不
在でまたはと一緒に行なうことができる。反応温度およ
び時間は用いられる酸によって異なる。例えば、過酸系
としてのHF/BF3については環外二重結合へのHF付加のよ
うな副反応を最小限にするように温度を調節してもよ
い。この目的のために、温度は約＋５℃〜−50℃の範囲
であるのが一般的である。過酸系としてのCF3SO3Hにつ
いては、反応は高温度、例えば約25℃〜約150℃で行な
うことができるが、温度が低い程反応を完了するのに時
間がかかる。
通常、過酸は過剰に用いられ、約1.5〜約30当量の量で
用いるのが好ましい。
用いるのが好ましい。
式XLのケトン化合物をXLIIの加水分解によって、例えば
式XLIIのグリニャール中間体を酸水溶液（例えばHCl水
溶液）と反応させることによって生成することができ
る。式XLIIにおいてIaはクロロ、ブロモまたはヨードを
表わす。
式XLIIのグリニャール中間体を酸水溶液（例えばHCl水
溶液）と反応させることによって生成することができ
る。式XLIIにおいてIaはクロロ、ブロモまたはヨードを
表わす。
グリニャール中間体XLIIはシアノ化合物XLIIIと、１−
アルキル−４−ハロピペリジンから調製される適当なグ
リニャール試薬XLIVとの反応によって生成される。反応
はエーテル、トルエンまたはテトラヒドロフランのよう
な不活性溶媒中、通常のグリニャール条件下、例えば約
０℃〜約75℃の温度で行なうのが一般的である。或い
は、１−アルキル−４−ハロピペリジンの他の有機金属
誘導体を用いることもある。
アルキル−４−ハロピペリジンから調製される適当なグ
リニャール試薬XLIVとの反応によって生成される。反応
はエーテル、トルエンまたはテトラヒドロフランのよう
な不活性溶媒中、通常のグリニャール条件下、例えば約
０℃〜約75℃の温度で行なうのが一般的である。或い
は、１−アルキル−４−ハロピペリジンの他の有機金属
誘導体を用いることもある。
一般的な構造式Ｉを有する化合物を生成するための別の
方法は下記に示した化合物XLVの直接の環化を含む。
方法は下記に示した化合物XLVの直接の環化を含む。
シクロヘプテン環を生成する環化は強酸（例えばトリフ
ル酸、ポリリン酸、HF/BF3）によって行なわれ、エーテ
ル、トルエンまたはTHFのような不活性溶媒中で行なっ
てもよい。温度および時間は、前記の工程Ａに記載のよ
うに、用いられる酸によって異なってもよい。
ル酸、ポリリン酸、HF/BF3）によって行なわれ、エーテ
ル、トルエンまたはTHFのような不活性溶媒中で行なっ
てもよい。温度および時間は、前記の工程Ａに記載のよ
うに、用いられる酸によって異なってもよい。
ＺがＯまたはＳである場合の式XLVの化合物は式XLの化
合物を適当なハロゲン化アシルまたはアシル酸無水物で
処理することによって調製することができる。最も好ま
しくは、この反応をLiIのような優れた求核試薬の存在
下、トルエン、ジオキサンまたはキシレンのような適当
な溶媒中で、しかも50〜150℃の範囲の温度、好ましく
は100〜120℃で行なう。
合物を適当なハロゲン化アシルまたはアシル酸無水物で
処理することによって調製することができる。最も好ま
しくは、この反応をLiIのような優れた求核試薬の存在
下、トルエン、ジオキサンまたはキシレンのような適当
な溶媒中で、しかも50〜150℃の範囲の温度、好ましく
は100〜120℃で行なう。
式XLVの化合物を調製する第二の方法は式XLIVの不飽和
ピペリジリデン化合物と適当なハロゲン化アシルまたは
アシル酸無水物とをピリジンまたはトリエチルアミンの
ような塩基の存在によりまたは不在で反応させることを
含む。或いは、Ｌがハロゲン化アシルまたはアシル酸無
水中のOHである場合、次に、化合物XLIVのカップリング
はDCCまたはCDIのような通常のカップリング試薬の利用
を必要とすることがある。
ピペリジリデン化合物と適当なハロゲン化アシルまたは
アシル酸無水物とをピリジンまたはトリエチルアミンの
ような塩基の存在によりまたは不在で反応させることを
含む。或いは、Ｌがハロゲン化アシルまたはアシル酸無
水中のOHである場合、次に、化合物XLIVのカップリング
はDCCまたはCDIのような通常のカップリング試薬の利用
を必要とすることがある。
式XLIVの化合物は式XLVIIの対応するカルバミド酸塩か
ら、例えば塩酸水溶液を用いる酸加水分解によってまた
は、例えば水酸化カリウムを用いる塩基加水分解によっ
て生成される。或いは、ある種の化合物はカルバミド酸
塩である式XLVIIを、基Raの性質に依存して、有機金属
試薬、例えばメチルリチウムでまたは還元試薬、例えば
酸中の亜鉛等で処理することによって調製することがで
きる。例えば、Raが単にアルキル基である場合、CO2Ra
は100℃でのアルカリ性加水分解によって分解すること
ができる。
ら、例えば塩酸水溶液を用いる酸加水分解によってまた
は、例えば水酸化カリウムを用いる塩基加水分解によっ
て生成される。或いは、ある種の化合物はカルバミド酸
塩である式XLVIIを、基Raの性質に依存して、有機金属
試薬、例えばメチルリチウムでまたは還元試薬、例えば
酸中の亜鉛等で処理することによって調製することがで
きる。例えば、Raが単にアルキル基である場合、CO2Ra
は100℃でのアルカリ性加水分解によって分解すること
ができる。
式XLIVのカルバミド酸塩化合物は、クロルギ酸塩によ
る、好ましくはトルエンのような不活性溶媒中で、約80
℃まで加温する処理によって式XLの適当なアルキル化合
物から調製することができる。他の別の方法は前記に記
載のXLのXLIVへの変換（例えばフォンブラウン反応条
件）に有用である。次に、化合物XLを前記に記載のよう
に調製してもよい。
る、好ましくはトルエンのような不活性溶媒中で、約80
℃まで加温する処理によって式XLの適当なアルキル化合
物から調製することができる。他の別の方法は前記に記
載のXLのXLIVへの変換（例えばフォンブラウン反応条
件）に有用である。次に、化合物XLを前記に記載のよう
に調製してもよい。
ピペラジン類似体の調製 式Ｉ中のＴがＮである場合のピペラジン種の化合物は、
適当に置換されたピペラジン化合物XXXを適当に置換さ
れたハロゲン化物（Cl、Br、Ｉなど）または他の類似の
残基（トシルオキシまたはメシルオキシ）を含む化合物
XXXIIによってアルキル化することによって最もよく調
製される。通常、反応はTHFまたはトルエンのような不
活性溶媒中で、所望によりトリエチルアミンまたは炭酸
カリウムなどの塩基と一緒に、典型的に周囲温度から還
流するまでの範囲の温度で行なって化合物XXXIIIを生成
する。
適当に置換されたピペラジン化合物XXXを適当に置換さ
れたハロゲン化物（Cl、Br、Ｉなど）または他の類似の
残基（トシルオキシまたはメシルオキシ）を含む化合物
XXXIIによってアルキル化することによって最もよく調
製される。通常、反応はTHFまたはトルエンのような不
活性溶媒中で、所望によりトリエチルアミンまたは炭酸
カリウムなどの塩基と一緒に、典型的に周囲温度から還
流するまでの範囲の温度で行なって化合物XXXIIIを生成
する。
この反応でRcはＨ、CO2Rb、Ｃ（Ｚ）Ｒまたはアルキル
である。ＬがClである場合の三環式環構造の調製は米国
特許第3,409,621号明細書に記載された方法と同様であ
る。RcがＣ（Ｚ）Ｒである場合、本発明の化合物が調製
される。RcがＨ、アルキルまたはCO2Rbである場合、化
合物は本文中前記に記載した方法によって本発明の化合
に変換される。
である。ＬがClである場合の三環式環構造の調製は米国
特許第3,409,621号明細書に記載された方法と同様であ
る。RcがＣ（Ｚ）Ｒである場合、本発明の化合物が調製
される。RcがＨ、アルキルまたはCO2Rbである場合、化
合物は本文中前記に記載した方法によって本発明の化合
に変換される。
化合XXXIIIを生成するための別の経路は適当に置換され
たピペラジンによるアザケトンXXIXの還元的アミノ化に
よるものである。
たピペラジンによるアザケトンXXIXの還元的アミノ化に
よるものである。
典型的に、反応はメタノールまたはエタノールのような
極性溶媒中、所望により3/モレキュラーシーブのような
脱水剤の存在下で行なう。中間体であるシッフ塩基はNa
CNBH3のような種々の還元剤を用いることによってまた
はPd/Cによる水素などの触媒的水素化によって還元する
ことができる。
極性溶媒中、所望により3/モレキュラーシーブのような
脱水剤の存在下で行なう。中間体であるシッフ塩基はNa
CNBH3のような種々の還元剤を用いることによってまた
はPd/Cによる水素などの触媒的水素化によって還元する
ことができる。
RcがＣ（Ｚ）Ｒである場合、これらは本発明の化合物で
ある。RcがＨ、CO2Rbまたはアルキルである場合、これ
らは前記に記載の本発明の化合物に変換される。
ある。RcがＨ、CO2Rbまたはアルキルである場合、これ
らは前記に記載の本発明の化合物に変換される。
単結合化合物の調製 Ｔが三環式構造への単結合を有する炭素原子である場合
の化合物を下記の方法によって調製することができる。
の化合物を下記の方法によって調製することができる。
A.ケトンXLを有する化合物は適当な還元剤を用いること
によって対応するアルコールXXXIVに変換することがで
きる。還元はTHFまたはエーテルのような不活性溶媒中
で種々の還元剤（例えば、NaBH4、LiAlH4）を用いて行
なうことができる。種類XLの化合物は前記に記載されて
いる。
によって対応するアルコールXXXIVに変換することがで
きる。還元はTHFまたはエーテルのような不活性溶媒中
で種々の還元剤（例えば、NaBH4、LiAlH4）を用いて行
なうことができる。種類XLの化合物は前記に記載されて
いる。
化合物XXXIVは種々の方法によって化合物Ｖ（Ｔが炭素
であり且つ単結合を有する場合）に環化することができ
る。例えば、環化は前記に記載した環化のために記載さ
れた条件と同様の条件下でトリフル酸またはPPAを用い
て行なうことができる。次に、化合物Ｖは前記に記載の
本発明の化合物に変換することができる。
であり且つ単結合を有する場合）に環化することができ
る。例えば、環化は前記に記載した環化のために記載さ
れた条件と同様の条件下でトリフル酸またはPPAを用い
て行なうことができる。次に、化合物Ｖは前記に記載の
本発明の化合物に変換することができる。
或は、これらの化合物は米国特許第3,419,565号明細
書；第3,326,924号明細書；および第3,357,986号明細書
に記載のように、ピペリジリデン炭素原子と三環式残基
との間の二重結合の触媒的水素化によって調製すること
ができる。種々の触媒を用いることができ、例えば各種
担体上のPt、Rh、RuまたはPdである。
書；第3,326,924号明細書；および第3,357,986号明細書
に記載のように、ピペリジリデン炭素原子と三環式残基
との間の二重結合の触媒的水素化によって調製すること
ができる。種々の触媒を用いることができ、例えば各種
担体上のPt、Rh、RuまたはPdである。
（Ｃ）主化合物を調製するための第三の方法は適当に置
換されたグリニャール試薬VIII（または対応する他のメ
タル化試薬、例えば有機リチウム等）の利用によるもの
である。化合物VIIIは、Ｌが残基（例えば塩化物）であ
る場合の化合物XXXIIと反応させて所望の化合物XLVIII
を提供することができる。
換されたグリニャール試薬VIII（または対応する他のメ
タル化試薬、例えば有機リチウム等）の利用によるもの
である。化合物VIIIは、Ｌが残基（例えば塩化物）であ
る場合の化合物XXXIIと反応させて所望の化合物XLVIII
を提供することができる。
これらの反応はエーテル、トルエンまたはTHFのような
不活性溶媒中、約−78℃〜約＋50℃の範囲の温度で行な
うのが一般的である。
不活性溶媒中、約−78℃〜約＋50℃の範囲の温度で行な
うのが一般的である。
或いは、メタル化置換基および残留する置換基を同一の
条件下で交換且つ反応させて同一の化合物XLVIIIを生成
してもよい。
条件下で交換且つ反応させて同一の化合物XLVIIIを生成
してもよい。
化合物XLVIIIは前記に記載の本発明の化合物に変換する
ことができる。これらの方法についての更に詳細は米国
特許第3,419,565号明細書、第3,326,924号明細書、第3,
357,986号明細書およびOrg.Chem.h50、339頁（1985）に
記載されている。
ことができる。これらの方法についての更に詳細は米国
特許第3,419,565号明細書、第3,326,924号明細書、第3,
357,986号明細書およびOrg.Chem.h50、339頁（1985）に
記載されている。
D.或いは、製法が米国特許第3,419,565号明細書、第3,3
26,924号明細書、第3,357,986号明細書に開示されてい
る式XLIXおよび式Ｌの化合物を用いて化合物XLVIIIを提
供することができる。これはJ.A.C.S.,104、4976頁（19
82）およびJ.Org.Chem.,50、339頁（1985）に開示され
た方法のように種々の条件下でアルコールを還元的に除
去することによって行なうことができる。
26,924号明細書、第3,357,986号明細書に開示されてい
る式XLIXおよび式Ｌの化合物を用いて化合物XLVIIIを提
供することができる。これはJ.A.C.S.,104、4976頁（19
82）およびJ.Org.Chem.,50、339頁（1985）に開示され
た方法のように種々の条件下でアルコールを還元的に除
去することによって行なうことができる。
化合物XLVIIIは前記に記載の本発明の化合物に変換する
ことができる。
ことができる。
Ｚが硫黄を表わす場合の本発明の化合物を生成するため
に、Ｚが酸素である場合の式Ｉの化合物をP2S5、ローエ
ソン（Lawesson′ｓ）試薬とまたは酸素の代わりに硫黄
を導入することができる他の試薬と反応させる。
に、Ｚが酸素である場合の式Ｉの化合物をP2S5、ローエ
ソン（Lawesson′ｓ）試薬とまたは酸素の代わりに硫黄
を導入することができる他の試薬と反応させる。
反応はピリジン、トルエンまたは別の適当な溶媒中、高
温度で行なうことができる。ローエソン試薬は式 を有する。
温度で行なうことができる。ローエソン試薬は式 を有する。
この反応および他の反応において、式Ｉの化合物（Ｚは
Ｏである）の別の式Ｉの化合物（ＺはＳである）への変
換は可能である。
Ｏである）の別の式Ｉの化合物（ＺはＳである）への変
換は可能である。
前記の方法において、ある種の基Ｒおよび基R1〜基R8を
反応の際に保護することは望ましいおよび／または必要
であることがある。通常の保護基を用いることができ
る。例えば、下記の表の縦１列に挙げた基を表の２列に
示したように保護することができる。
反応の際に保護することは望ましいおよび／または必要
であることがある。通常の保護基を用いることができ
る。例えば、下記の表の縦１列に挙げた基を表の２列に
示したように保護することができる。
当該技術分野において周知の他の保護基を用いてもよ
い。反応後、保護基は標準手順によって除去することが
できる。
い。反応後、保護基は標準手順によって除去することが
できる。
本発明の化合物は血小板活性化因子（「PAF」）拮抗性
を有する。PAFは血小板凝集、平滑筋収縮（特に肺組織
での）、血管透過性および好中球活性化のような過程の
重要な生化学的媒体である。近年、気道過反応性に関す
る根本的因子としてPAFとの関連が証明されている。し
たがって、本発明の化合物はPAFが疾患および障害の因
子である場合には常に有用なものである。これには喘
息、成人呼吸窮迫症候群、じんま疹のようなアレルギー
性疾患、更に、リウマチ様関節炎および変形性関節症の
ような炎症性疾患が挙げられる。
を有する。PAFは血小板凝集、平滑筋収縮（特に肺組織
での）、血管透過性および好中球活性化のような過程の
重要な生化学的媒体である。近年、気道過反応性に関す
る根本的因子としてPAFとの関連が証明されている。し
たがって、本発明の化合物はPAFが疾患および障害の因
子である場合には常に有用なものである。これには喘
息、成人呼吸窮迫症候群、じんま疹のようなアレルギー
性疾患、更に、リウマチ様関節炎および変形性関節症の
ような炎症性疾患が挙げられる。
これらの化合物のPAF拮抗性は下記に記載の標準薬理試
験法の利用によって証明することができる。これらの試
験法はPAF拮抗活性を測定し且つPAFの生物学的作用に対
抗するための前記の化合物の有用性を評価するのに用い
られる標準試験である。試験管内分析は単なる選別試験
であるが、生体内試験はPAF拮抗物質の臨床的な利用を
模倣して本文中に記載した化合物の臨床的利用を模擬す
るデータを提供する。
験法の利用によって証明することができる。これらの試
験法はPAF拮抗活性を測定し且つPAFの生物学的作用に対
抗するための前記の化合物の有用性を評価するのに用い
られる標準試験である。試験管内分析は単なる選別試験
であるが、生体内試験はPAF拮抗物質の臨床的な利用を
模倣して本文中に記載した化合物の臨床的利用を模擬す
るデータを提供する。
A.PAF拮抗作用の分析 試験管内分析： 富血小板血漿（PRP）の調製 健康な男性供血者からのヒト血液（50ml）をクエン酸ナ
トリウム（3.8％）およびデキストロース（２％）を含
む抗凝血性溶液（5ml）に採取した。血液は110×ｇで15
分間遠心分離を行ない、上澄みPRPを注意深くポリプロ
ピレン管に移した。貧血小板血漿（PPP）はPRPをベック
マン・ミクロフュージ（Beckman Microfuge）Ｂ中、12,
000×ｇで２分間遠心分離することによって調製され
た。PRPは血液を集めて３時間以内に用いた。
トリウム（3.8％）およびデキストロース（２％）を含
む抗凝血性溶液（5ml）に採取した。血液は110×ｇで15
分間遠心分離を行ない、上澄みPRPを注意深くポリプロ
ピレン管に移した。貧血小板血漿（PPP）はPRPをベック
マン・ミクロフュージ（Beckman Microfuge）Ｂ中、12,
000×ｇで２分間遠心分離することによって調製され
た。PRPは血液を集めて３時間以内に用いた。
血小板凝集分析 PAFのような凝集剤をPRPに加えると、血小板は凝集す
る。血小板凝集計でPRPを通る光（赤外）透過率を測定
し且つPPPと比較することによってこの凝集を定量化す
る。凝集分析は２チャンネル血小板凝集計（モデル44
0、クロノ・ログ・コーポレーション（Chrono-Log Cor
p.）ハーバータウンPA）を用いて行なった。血小板凝集
計キュレット中のPRP（0.45ml）を連続的に攪拌した（3
7℃）。試験化合物の溶液または賦形剤をPRPに加え、２
分間のインキュベーションの後、PAF溶液の一部10〜15
を最終濃度が１〜５×10-8モルになるように加えた。イ
ンキュベーションを光透過率の増加が最大になるまで
（通常約２分間）続けた。抑制についての値は化合物不
在でおよび存在下で得られた最大凝集を比較することに
よって計算された。各実験について、アルプラゾラム
（alprazolam）のような標準PAF拮抗物質を正の内部抑
制（a positive internal control）として用いた。抑
制濃度（IC50）はPPPと比較されるPRPの各試料を通る光
透過率によって測定されるような、凝集の50％を抑制す
る場合のミクロモルでの化合物濃度である。試験結果を
下記の表−Ｉに示す。
る。血小板凝集計でPRPを通る光（赤外）透過率を測定
し且つPPPと比較することによってこの凝集を定量化す
る。凝集分析は２チャンネル血小板凝集計（モデル44
0、クロノ・ログ・コーポレーション（Chrono-Log Cor
p.）ハーバータウンPA）を用いて行なった。血小板凝集
計キュレット中のPRP（0.45ml）を連続的に攪拌した（3
7℃）。試験化合物の溶液または賦形剤をPRPに加え、２
分間のインキュベーションの後、PAF溶液の一部10〜15
を最終濃度が１〜５×10-8モルになるように加えた。イ
ンキュベーションを光透過率の増加が最大になるまで
（通常約２分間）続けた。抑制についての値は化合物不
在でおよび存在下で得られた最大凝集を比較することに
よって計算された。各実験について、アルプラゾラム
（alprazolam）のような標準PAF拮抗物質を正の内部抑
制（a positive internal control）として用いた。抑
制濃度（IC50）はPPPと比較されるPRPの各試料を通る光
透過率によって測定されるような、凝集の50％を抑制す
る場合のミクロモルでの化合物濃度である。試験結果を
下記の表−Ｉに示す。
PAFは哺乳動物での周知の気管支収縮剤であるので、 PAF拮抗作用はモルモットでのPAFで誘発される気管支収
縮において本発明の化合物による抑制を測定することに
よって評価することができる。
縮において本発明の化合物による抑制を測定することに
よって評価することができる。
B.モルモットでのPAFで誘発される気管支痙攣生体内分
析 非感作モルモットを一晩絶食させ、翌朝、ジアウルウレ
タン（ジアリルバルビツル酸0.1g/ml、エチル尿素0.4g/
mlおよびウレタン0.4g/ml）0.9ml/Kgを腹腔内に用いて
麻酔した。気管にカニューレを挿入し、被験動物にハー
バード齧歯類動物用レスピレーターによって１拍の量を
4mlにして脈拍55/分で通気した。気管のカニューレへの
サイドアームをハーバード圧力変換器に連通して気管内
部圧力の連続的な測定を行ない、これをハーバードポリ
グラフに記録した。頚静脈に化合物を投与するためのカ
ニューレを挿入した。被験動物を静脈内にPAF（0.25％B
SAを含む等浸透圧食塩水0.4ug/kg）を用いて刺激し、刺
激後５分以内に生じた膨脹圧力の最大増加量を記録し
た、試験化合物は（0.4％メチルセルロース賦形剤中の
懸濁液としてPAFの２時間前に）経口でかまたは（ジメ
チルスルホキシド中の溶液としてPAFの10分前に）静脈
内に投与された。
析 非感作モルモットを一晩絶食させ、翌朝、ジアウルウレ
タン（ジアリルバルビツル酸0.1g/ml、エチル尿素0.4g/
mlおよびウレタン0.4g/ml）0.9ml/Kgを腹腔内に用いて
麻酔した。気管にカニューレを挿入し、被験動物にハー
バード齧歯類動物用レスピレーターによって１拍の量を
4mlにして脈拍55/分で通気した。気管のカニューレへの
サイドアームをハーバード圧力変換器に連通して気管内
部圧力の連続的な測定を行ない、これをハーバードポリ
グラフに記録した。頚静脈に化合物を投与するためのカ
ニューレを挿入した。被験動物を静脈内にPAF（0.25％B
SAを含む等浸透圧食塩水0.4ug/kg）を用いて刺激し、刺
激後５分以内に生じた膨脹圧力の最大増加量を記録し
た、試験化合物は（0.4％メチルセルロース賦形剤中の
懸濁液としてPAFの２時間前に）経口でかまたは（ジメ
チルスルホキシド中の溶液としてPAFの10分前に）静脈
内に投与された。
本発明の化合物も下記の試験方法Ｃによって評価するこ
とができる抗ヒスタミン性を有する。試験方法Ｃである
「ヒスタミンに誘発される致死の防止（Prevention of
histaminicinduced lethality）」により構造式Ｉの代
表的な化合物の基本的な抗ヒスタミン活性が証明され
る。ヒスタンミンによる致死に対する防御によって抗ヒ
スタミン性が強いことを示す。
とができる抗ヒスタミン性を有する。試験方法Ｃである
「ヒスタミンに誘発される致死の防止（Prevention of
histaminicinduced lethality）」により構造式Ｉの代
表的な化合物の基本的な抗ヒスタミン活性が証明され
る。ヒスタンミンによる致死に対する防御によって抗ヒ
スタミン性が強いことを示す。
試験方法Ｄ、ＥおよびＦにより、本発明の化合物によっ
て誘発される中枢神経系（CNS）活性の程度が証明され
る。強いCNS活性の存在は、典型的に望ましくない抗ヒ
スタミンの副作用であり、化合物によって引き起こされ
る鎮静状態の確率が高いことを示す。したがって、CNS
活性が低水準であるのが多くの状況において好ましい。
て誘発される中枢神経系（CNS）活性の程度が証明され
る。強いCNS活性の存在は、典型的に望ましくない抗ヒ
スタミンの副作用であり、化合物によって引き起こされ
る鎮静状態の確率が高いことを示す。したがって、CNS
活性が低水準であるのが多くの状況において好ましい。
C.抗ヒスタンミン活性の分析 モルモットでのヒスタミンに誘発される致死の防止 さらに、この化合物は二塩酸ヒスタミンをLD99の約２倍
である1.1mg/kgで静脈内注射することによって誘発され
る致死に対して雌アルビノモルモット（250〜350g）を
防御するその能力によって抗ヒスタミン活性を評価する
ことができる。投与量の拮抗物質を絶食させた動物の別
個の群にヒスタミンによる刺激の１時間前に投与し、致
死に対する防御をヒスタミン投与後30分間記録した。ED
50値をそれぞれの薬剤についてプロビット分析によって
測定した。
である1.1mg/kgで静脈内注射することによって誘発され
る致死に対して雌アルビノモルモット（250〜350g）を
防御するその能力によって抗ヒスタミン活性を評価する
ことができる。投与量の拮抗物質を絶食させた動物の別
個の群にヒスタミンによる刺激の１時間前に投与し、致
死に対する防御をヒスタミン投与後30分間記録した。ED
50値をそれぞれの薬剤についてプロビット分析によって
測定した。
CNS活性の分析 D.フィゾスチグミンによる致死の拮抗作用 フィゾスチグミンに誘発される致死試験はCNS活性を示
すものであり、記載した試験はコリアー（COLLIER）
ら、Br.J.Pharmac.,32、295〜310（1986）によって報告
された技法の変法である。サリチル酸フィゾスチグミン
（1.0mg/kg、皮下）はプラスチックケージ（11×26×13
cm）当り10匹の群に分けたマウスに投与した場合、100
％の致死率を生じる。試験薬剤はフィゾスチグミン投与
の30分前に経口投与された。生存数をフィゾスチグミン
投与後20分に数えた。
すものであり、記載した試験はコリアー（COLLIER）
ら、Br.J.Pharmac.,32、295〜310（1986）によって報告
された技法の変法である。サリチル酸フィゾスチグミン
（1.0mg/kg、皮下）はプラスチックケージ（11×26×13
cm）当り10匹の群に分けたマウスに投与した場合、100
％の致死率を生じる。試験薬剤はフィゾスチグミン投与
の30分前に経口投与された。生存数をフィゾスチグミン
投与後20分に数えた。
E.酢酸による苦痛の拮抗作用 酢酸による苦痛試験はCNS活性を測定するために有用な
第二の試験であり、フェニルキノンよりはむしろ酢酸を
用いて苦痛を誘発することを除いて、本質的にはヘンダ
ーショット（HENDERSHOT）およびフォーサイス（FORSAI
TH）、J.Pharmac.Exp.Ther.、125、237〜240（1959）に
よって記載されたものである。マウスに0.6％酢酸水溶
液を腹腔内に10mg/kgで、試験薬剤を経口投与した15分
後に注射した。それぞれの動物についての苦痛状態にあ
る個体数を酢酸処置の３分後に開始する10分間の間数え
た。苦痛は一連の背中を湾曲させること、腰の回転およ
び後足の伸張で定義された。
第二の試験であり、フェニルキノンよりはむしろ酢酸を
用いて苦痛を誘発することを除いて、本質的にはヘンダ
ーショット（HENDERSHOT）およびフォーサイス（FORSAI
TH）、J.Pharmac.Exp.Ther.、125、237〜240（1959）に
よって記載されたものである。マウスに0.6％酢酸水溶
液を腹腔内に10mg/kgで、試験薬剤を経口投与した15分
後に注射した。それぞれの動物についての苦痛状態にあ
る個体数を酢酸処置の３分後に開始する10分間の間数え
た。苦痛は一連の背中を湾曲させること、腰の回転およ
び後足の伸張で定義された。
F.電気痙攣ショック（ECS）の拮抗作用 ECS試験はCNS活性を測定するのに有用な第三の試験であ
る。ECS試験には、トーマン（TOMAN）ら、 J.Neurophysiol.、９、231〜239（1946）の方法の変法
を用いた。試験薬剤または賦形剤を経口投与した１時間
後に、マウスに13mAに、60サイクルの交流電気痙攣ショ
ック（ECS）を0.2秒間、角膜電極によって与えた。この
ショックの強さにより、賦形剤で処置されたマウスの少
なくとも95％で後足の伸張として定義される強直痙攣を
生じる。
る。ECS試験には、トーマン（TOMAN）ら、 J.Neurophysiol.、９、231〜239（1946）の方法の変法
を用いた。試験薬剤または賦形剤を経口投与した１時間
後に、マウスに13mAに、60サイクルの交流電気痙攣ショ
ック（ECS）を0.2秒間、角膜電極によって与えた。この
ショックの強さにより、賦形剤で処置されたマウスの少
なくとも95％で後足の伸張として定義される強直痙攣を
生じる。
CNSを測定するための前記の試験方法の内で、フィゾス
チグミンに誘発される致死試験は、それが鎮静活性を与
えると思われる中枢神経の抗コリン作動能に主として影
響するので、非鎮静特性の主要な指針であると思われ
る。
チグミンに誘発される致死試験は、それが鎮静活性を与
えると思われる中枢神経の抗コリン作動能に主として影
響するので、非鎮静特性の主要な指針であると思われ
る。
下記の表−Ｉに、従来の既知の化合物および本発明の化
合物についてのPAF拮抗作用データを示す。
合物についてのPAF拮抗作用データを示す。
表−Ｉのデータから分かるように、構造式Ｉの化合物は
PAF拮抗作用を示す。したがって、臨床的に適当な場合
にこれらの各化合物を用いることは本発明の範囲内であ
る。
PAF拮抗作用を示す。したがって、臨床的に適当な場合
にこれらの各化合物を用いることは本発明の範囲内であ
る。
本発明によって記載された化合物から薬剤組成物を調製
するために、不活性で薬学的に容認できる担体は固体か
または液体であることができる。固体形態の製剤として
は粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および
座薬が挙げられる。粉末および錠剤は重量／重量基準で
約50〜約70％の活性成分を含んで成ることができる。適
当な固体担体は当該技術分野において周知であり、例え
ば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖、ラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およ
びカプセルは経口投与に適当な固体投薬形態として用い
ることができる。
するために、不活性で薬学的に容認できる担体は固体か
または液体であることができる。固体形態の製剤として
は粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および
座薬が挙げられる。粉末および錠剤は重量／重量基準で
約50〜約70％の活性成分を含んで成ることができる。適
当な固体担体は当該技術分野において周知であり、例え
ば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖、ラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およ
びカプセルは経口投与に適当な固体投薬形態として用い
ることができる。
座薬を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物ま
たはカカオ脂のような低融点ワックスを最初に溶融し、
活性成分を例えば攪拌することによってその中に均一に
分散させる。次に、溶融均一混合物を好都合な大きさに
した型に注入し、冷却させることによって凝固させる。
たはカカオ脂のような低融点ワックスを最初に溶融し、
活性成分を例えば攪拌することによってその中に均一に
分散させる。次に、溶融均一混合物を好都合な大きさに
した型に注入し、冷却させることによって凝固させる。
液状形態の製剤としては溶液、懸濁液およびエマルショ
ンが挙げられる。一例として、非経口注射用の水または
水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。
ンが挙げられる。一例として、非経口注射用の水または
水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。
液状形態の製剤として更に鼻腔内投与のための溶液も挙
げることができる。
げることができる。
吸入に適当なエーロゾル製剤としては溶液および粉末形
態の固体を挙げることができ、これを薬学的に容認でき
る担体、例えば不活性圧縮ガスと組み合わせてもよい。
態の固体を挙げることができ、これを薬学的に容認でき
る担体、例えば不活性圧縮ガスと組み合わせてもよい。
更に、使用直前に経口用かまたは非経口用液状形態の製
剤に変換するためのものである固体形態の製剤が挙げら
れる。このような液状形態としては溶液、懸濁液および
エマルションがある。
剤に変換するためのものである固体形態の製剤が挙げら
れる。このような液状形態としては溶液、懸濁液および
エマルションがある。
本発明の化合物は更に、経皮的に与えることができる。
経皮性組成物はクリーム、ローション、エーロゾルおよ
び／またエマルションの形態をとることができ、しかも
この目的のために当該技術分野において好都合であるよ
うなマトリックスまたはレザバーの種類の経皮性パッチ
に含むことができる。
経皮性組成物はクリーム、ローション、エーロゾルおよ
び／またエマルションの形態をとることができ、しかも
この目的のために当該技術分野において好都合であるよ
うなマトリックスまたはレザバーの種類の経皮性パッチ
に含むことができる。
化合物は経口的に投与されるのが好ましい。
製薬剤は単位投与形態であるのが好ましい。このような
形態では、製剤は活性成分を適当な量、例えば所望の目
的を行なうのに効果的な量を含む単位投与量に細分割さ
れる。
形態では、製剤は活性成分を適当な量、例えば所望の目
的を行なうのに効果的な量を含む単位投与量に細分割さ
れる。
製剤の単位投与量中の活性化合物の量は特定の用途にし
たがって、約0.01mg〜約2000mgであってもよいしまたは
調製することができ、更に好ましくは約1mg〜100mgであ
る。適切な投薬量は化合物の活性を既知のPAF拮抗物質
の活性と比較することによって決定することができる。
たがって、約0.01mg〜約2000mgであってもよいしまたは
調製することができ、更に好ましくは約1mg〜100mgであ
る。適切な投薬量は化合物の活性を既知のPAF拮抗物質
の活性と比較することによって決定することができる。
用いられる実際の投薬量は治療される患者および状態の
過酷さの必要条件に依存して変更することができる。一
定の状態に適当な投薬量の決定は当該技術分野の範囲内
である。概して、治療は化合物の最適投与量未満のより
少ない投薬量で開始する。その後、投薬量をその状況下
での最適効果に達するまで小さい増加量で増加させる。
便宜上、総１日投薬量を分割し、所望によりその日数の
間少しずつ投与してもよい。
過酷さの必要条件に依存して変更することができる。一
定の状態に適当な投薬量の決定は当該技術分野の範囲内
である。概して、治療は化合物の最適投与量未満のより
少ない投薬量で開始する。その後、投薬量をその状況下
での最適効果に達するまで小さい増加量で増加させる。
便宜上、総１日投薬量を分割し、所望によりその日数の
間少しずつ投与してもよい。
本発明の化合物および薬学的に容認できるその塩につい
ての投与の量および回数は、患者の年齢、状態および体
格、並びに治療される症状の過酷さなどの要因を考慮し
て担当医師の判断にしたがって調整されるものである。
典型的に示される経口投与のための投薬養生法では、投
与量を２〜４回に分けて10mg/日〜2000mg/日、好ましく
は10mg/日〜750mg/日で症状を軽減させる。概して、ア
レルギーおよび炎症の治療のための投与量範囲は同じで
あると考えられる。したがって、経口投与量範囲は同様
であり、注射投与量範囲等も同様である。
ての投与の量および回数は、患者の年齢、状態および体
格、並びに治療される症状の過酷さなどの要因を考慮し
て担当医師の判断にしたがって調整されるものである。
典型的に示される経口投与のための投薬養生法では、投
与量を２〜４回に分けて10mg/日〜2000mg/日、好ましく
は10mg/日〜750mg/日で症状を軽減させる。概して、ア
レルギーおよび炎症の治療のための投与量範囲は同じで
あると考えられる。したがって、経口投与量範囲は同様
であり、注射投与量範囲等も同様である。
下記の実施例は本発明を例証するためのものであり、制
限するものではない。
限するものではない。
予備実施例１ A.1−メチル−４−（10H−［１］ベンゾチオピラノ［3,
2−ｂ］−10−ヒドロキシピリジニル）ピペリジン ベンゾ［ｂ］チオピラノ［2,3−ｂ］−ピリジン−10−
オン（1.3g、6.1ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン
（「THF」）（30ml）中に室温で且つアルゴン雰囲気下
で懸濁させる。Ｎ−メチル−４−ピペリジニル塩化マグ
ネシウム（1.2当量、THF中1.5モル試薬4.8ml）を加え、
暗色溶液を生成させる。室温で１時間攪拌する。
2−ｂ］−10−ヒドロキシピリジニル）ピペリジン ベンゾ［ｂ］チオピラノ［2,3−ｂ］−ピリジン−10−
オン（1.3g、6.1ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン
（「THF」）（30ml）中に室温で且つアルゴン雰囲気下
で懸濁させる。Ｎ−メチル−４−ピペリジニル塩化マグ
ネシウム（1.2当量、THF中1.5モル試薬4.8ml）を加え、
暗色溶液を生成させる。室温で１時間攪拌する。
濃NH4Clで反応を急冷し、酢酸エチルで抽出する。有機
部分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒
を除去し、得られた液体をクロマトグラフィー（CH2Cl2
中５％→10％CH3OH/NH3）によって分離して、帯黄色固
体を生成し、これをペンタンから結晶化してもよい（0.
80g）。
部分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒
を除去し、得られた液体をクロマトグラフィー（CH2Cl2
中５％→10％CH3OH/NH3）によって分離して、帯黄色固
体を生成し、これをペンタンから結晶化してもよい（0.
80g）。
B.1−メチル−４−（10H−［１］ベンゾチオピラノ［3,
2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン H2SO4（85％、20ml）中の前記のＡ部分の表題化合物（7
80mg）を油浴中で105℃まで20分間加温する。反応混合
物を氷水中に注ぎ、NaOH（25％）で塩基化する。
2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン H2SO4（85％、20ml）中の前記のＡ部分の表題化合物（7
80mg）を油浴中で105℃まで20分間加温する。反応混合
物を氷水中に注ぎ、NaOH（25％）で塩基化する。
CH2Cl2で抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄す
る。Na2SO4上で乾燥させて帯黄色ガラスを生成する（40
8mg）。
る。Na2SO4上で乾燥させて帯黄色ガラスを生成する（40
8mg）。
フラッシュクロマグラフィー（CH2Cl2中10％T15％CH3O
H）によって精製して帯黄色ガラス状固体を生成する（2
90mg）。
H）によって精製して帯黄色ガラス状固体を生成する（2
90mg）。
C.1−シアノ−４−（10H−［１］ベンゾチオピラノ［3,
2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 前記のＢ部分の表題化合物（291mg）を臭化ジシアン（1
58mg、1.5当量）の乾燥ベンゼン（8.5ml）中溶液に室温
で加え、３時間攪拌する。
2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 前記のＢ部分の表題化合物（291mg）を臭化ジシアン（1
58mg、1.5当量）の乾燥ベンゼン（8.5ml）中溶液に室温
で加え、３時間攪拌する。
高度な真空下で溶媒を除去して固体を生じ、フラッシュ
クロマトグラフィー（CH2Cl2中５％CH3OH）によって分
離して帯黄色固体として表題化合物を生成する（220m
g、融点192〜193℃）。
クロマトグラフィー（CH2Cl2中５％CH3OH）によって分
離して帯黄色固体として表題化合物を生成する（220m
g、融点192〜193℃）。
D.1−アミノカルボニル−４−（10H−［１］ベンゾチオ
ピラノ［3,2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジ
ンおよび ４−（10H−［１］ベンゾチオピラノ［3,2−ｂ］ピリジ
ン−10−イリデン）ピペリジン 前記のＣ部分の表題化合物（210mg）および29％HCL水溶
液（20ml）の混合物を24時間還流する。反応混合物を氷
上に注加し、25％NaOH水溶液で塩基化する。混合物をCH
2Cl2（２×200ml）で抽出し、合わせた有機部分をブラ
インで洗浄する。Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を過し且
つ除去してガラス状固体を生成する。
ピラノ［3,2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジ
ンおよび ４−（10H−［１］ベンゾチオピラノ［3,2−ｂ］ピリジ
ン−10−イリデン）ピペリジン 前記のＣ部分の表題化合物（210mg）および29％HCL水溶
液（20ml）の混合物を24時間還流する。反応混合物を氷
上に注加し、25％NaOH水溶液で塩基化する。混合物をCH
2Cl2（２×200ml）で抽出し、合わせた有機部分をブラ
インで洗浄する。Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を過し且
つ除去してガラス状固体を生成する。
SiO2（230〜400メッシュ）でのクロマトグラフィーをCH
2Cl2中10％T15％CH3OHで溶出して行なって表題化合物を
二つの画分に生じ、画分１は帯黄色固体としてＮ−Ｈ化
合物1Aを含み（146mg、融点162℃〜163℃）、画分２は
オフホワイト固体としてアミノカルボニル置換化合物1B
を含む（32mg、融点185℃〜187℃）。
2Cl2中10％T15％CH3OHで溶出して行なって表題化合物を
二つの画分に生じ、画分１は帯黄色固体としてＮ−Ｈ化
合物1Aを含み（146mg、融点162℃〜163℃）、画分２は
オフホワイト固体としてアミノカルボニル置換化合物1B
を含む（32mg、融点185℃〜187℃）。
予備実施例２ A.1−メチル−４−（10H−［１］ベンゾピラノ［3,2−
ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン １−メチル−４−（10H−［１］ベンゾピラノ［3,2−
ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジンを米国特許第
3,803,153号明細書に記載されたように調製する。
ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン １−メチル−４−（10H−［１］ベンゾピラノ［3,2−
ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジンを米国特許第
3,803,153号明細書に記載されたように調製する。
B.1−シアン−４−（10H−［１］ベゾピラノ［3,2−
ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 臭化ジシアン（22.9g、0.196モル）の乾燥ベンゼン（30
0ml）中溶液を室温で攪拌し、前記のＡ部分の表題化合
（54.5g、0.196モル）のベンゼン（300ml）中溶液を加
える。
ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 臭化ジシアン（22.9g、0.196モル）の乾燥ベンゼン（30
0ml）中溶液を室温で攪拌し、前記のＡ部分の表題化合
（54.5g、0.196モル）のベンゼン（300ml）中溶液を加
える。
得られる溶液を３時間後に過し、濃縮乾固してオフホ
ワイト固体を生成する（44.0g、融点172℃〜175℃）。
ワイト固体を生成する（44.0g、融点172℃〜175℃）。
生成物をアセトニトリルから再結晶させて表題化合物を
与える。
与える。
C.4−（10H−［１］ベンゾピラノ［3,2−ｂ］ピリジン
−10−イリデン）ピペリジン 前記のＢ部分からの表題化合物（44.0g、0.152モル）、
氷酢酸（1140ml）、濃HCl（115ml）およびH2O（760ml）
の混合物を20時間還流する。過剰の酢酸およびH2Oを減
圧下で除去し、冷却し、そしてNa2CO3で塩基化する。ク
ロロホルムで抽出し、Na2SO4上で乾燥させる。濃縮乾固
し、シリカゲルでのクロマトグラフィーをアセトニトリ
ルを用いて行なって表題化合物を生成する（27.0g、融
点158〜160℃）。
−10−イリデン）ピペリジン 前記のＢ部分からの表題化合物（44.0g、0.152モル）、
氷酢酸（1140ml）、濃HCl（115ml）およびH2O（760ml）
の混合物を20時間還流する。過剰の酢酸およびH2Oを減
圧下で除去し、冷却し、そしてNa2CO3で塩基化する。ク
ロロホルムで抽出し、Na2SO4上で乾燥させる。濃縮乾固
し、シリカゲルでのクロマトグラフィーをアセトニトリ
ルを用いて行なって表題化合物を生成する（27.0g、融
点158〜160℃）。
予備実施例３ A.3−（３−フェニルプロピル）ピリジン ２−フェニルエチル−３−ピリジニルケトン（19.5g、
0.092モル）、NaOH（8.0g）、ヒドラジン水和物（8ml、
H2O中85％）およびジエチレングリコール（125ml）の混
合物を240℃まで４時間加熱する。
0.092モル）、NaOH（8.0g）、ヒドラジン水和物（8ml、
H2O中85％）およびジエチレングリコール（125ml）の混
合物を240℃まで４時間加熱する。
ベンゼン（１×）で抽出し、次にジエチルエーテル（１
×）で抽出する。合わせた有機抽出物をH2O（３×）で
洗浄し、溶媒を除去し、そして蒸留して表題化合物を生
成する（15.8g、2mmHgで融点130℃〜131℃）。
×）で抽出する。合わせた有機抽出物をH2O（３×）で
洗浄し、溶媒を除去し、そして蒸留して表題化合物を生
成する（15.8g、2mmHgで融点130℃〜131℃）。
B.3−（３−フェニルプロピル）ピリジン−Ｎ−オキシ
ド 冷H2O（101ml、30％）を前記のＡ部分からの表題化合物
（166g、0.84モル）のCH3CO2H（252ml）中の冷溶液に加
える。
ド 冷H2O（101ml、30％）を前記のＡ部分からの表題化合物
（166g、0.84モル）のCH3CO2H（252ml）中の冷溶液に加
える。
60℃まで24時間加熱し、氷水中に注加する。NH4CHで塩
基化し、総量を2.0リットルにする。生成物は油として
析出し、これは冷却することによって凝固する。過
し、そして液をCHCl3に溶解させる。
基化し、総量を2.0リットルにする。生成物は油として
析出し、これは冷却することによって凝固する。過
し、そして液をCHCl3に溶解させる。
溶媒を除去し、生成物をベンゼン／ヘキサンから結晶化
させて表題化合物を生成する（63.0g、融点34℃〜35
℃）。
させて表題化合物を生成する（63.0g、融点34℃〜35
℃）。
C.2−シアノ−３−（フェニル−ｎ−プロピル）ピリジ
ン 硫酸ジメチル（76g、0.6モル）を前記のＢ部分からの表
題化合物（171.5g）に加え、蒸気浴上で３時間攪拌す
る。H2O（200ml）を加え、溶液を冷却した後、その溶液
をNaCN（92g）のH2O（260ml）中溶液にN2雰囲気下０℃
で滴加する。溶液を０℃で４時間保持した後、混合を室
温で12時間、反応をN2雰囲気下で保持しながら攪拌す
る。得られた褐色の溶液をCHCl3で抽出する。合わせた
有機部分を濃縮し、蒸留によって生成する。適当な画分
からの表題化合物をベンゼン／石油エーテルを用いて結
晶化させる（34.0g、融点50℃〜52℃）。
ン 硫酸ジメチル（76g、0.6モル）を前記のＢ部分からの表
題化合物（171.5g）に加え、蒸気浴上で３時間攪拌す
る。H2O（200ml）を加え、溶液を冷却した後、その溶液
をNaCN（92g）のH2O（260ml）中溶液にN2雰囲気下０℃
で滴加する。溶液を０℃で４時間保持した後、混合を室
温で12時間、反応をN2雰囲気下で保持しながら攪拌す
る。得られた褐色の溶液をCHCl3で抽出する。合わせた
有機部分を濃縮し、蒸留によって生成する。適当な画分
からの表題化合物をベンゼン／石油エーテルを用いて結
晶化させる（34.0g、融点50℃〜52℃）。
D.12H−ベンゾ［ｂ］−5,6,7,12−テトラヒドロシクロ
オクタ［2,3−ｂ］ピリジン−12−オン 前記のＣ部分からの表題化合物（5.0g）をポリリン酸
（250g）と一緒に240℃まで加熱しながら攪拌した後、2
20℃まで熱を下げ、そして２時間保持する。
オクタ［2,3−ｂ］ピリジン−12−オン 前記のＣ部分からの表題化合物（5.0g）をポリリン酸
（250g）と一緒に240℃まで加熱しながら攪拌した後、2
20℃まで熱を下げ、そして２時間保持する。
反応混合物を氷水中に注加し、NaOHで塩基化する。ジエ
チルエーテルで抽出し、溶媒を除去して表題化合物を粗
製形態で生成し（4.0g、融点141℃〜145℃）、これを２
−ブタノンから再結晶させて表題化合物を白色固体とし
て生成してもよい（融点153〜155℃）。
チルエーテルで抽出し、溶媒を除去して表題化合物を粗
製形態で生成し（4.0g、融点141℃〜145℃）、これを２
−ブタノンから再結晶させて表題化合物を白色固体とし
て生成してもよい（融点153〜155℃）。
E.1−メチル−４−（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ
［6,7］シクロオクタ［1,2−ｂ］−12−ヒドロキシピリ
ジニル）ピペリジン ナトリウム（2.7g、0.12モル）をNH3（200ml）に溶解さ
せ、20分間攪拌する。THF（105ml）中の前記のＤ部分か
らの表題化合物（13g、0.058モル）を徐々に加え、５分
間攪拌する。４−クロロ−１−メチルピペリジン（7.8
g、0.058モル）のTHF（25ml）中溶液を加え、攪拌を続
ける。
［6,7］シクロオクタ［1,2−ｂ］−12−ヒドロキシピリ
ジニル）ピペリジン ナトリウム（2.7g、0.12モル）をNH3（200ml）に溶解さ
せ、20分間攪拌する。THF（105ml）中の前記のＤ部分か
らの表題化合物（13g、0.058モル）を徐々に加え、５分
間攪拌する。４−クロロ−１−メチルピペリジン（7.8
g、0.058モル）のTHF（25ml）中溶液を加え、攪拌を続
ける。
NH4Cl（5.0g）およびNH3（75ml）を加え、更に２時間攪
拌を続ける。
拌を続ける。
混合物を濃縮乾固した後、水およびベセンゼンに分配す
る。更に別のベンゼンで抽出する。溶媒を除去して粘稠
な淡褐色残留物を生じる。
る。更に別のベンゼンで抽出する。溶媒を除去して粘稠
な淡褐色残留物を生じる。
淡褐色残留物を石油エーテルおよびイソプロピルエーテ
ルと一緒に摩砕する。その溶液を冷却し、沈殿から液体
を傾瀉して除去し、表題化合物を白色固体として得る
（5g、融点122℃〜124℃）。
ルと一緒に摩砕する。その溶液を冷却し、沈殿から液体
を傾瀉して除去し、表題化合物を白色固体として得る
（5g、融点122℃〜124℃）。
F.1−メチル−４−（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ
［6,7］シクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデ
ン）ピペリジン 前記のＥ部分からの表題化合物（1.413g）をCH3CO2H（1
2ml）、塩化アセチル（7ml）および無水酢酸（3.5ml）
と混合し、N2雰囲気下で100℃まで加熱する。
［6,7］シクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデ
ン）ピペリジン 前記のＥ部分からの表題化合物（1.413g）をCH3CO2H（1
2ml）、塩化アセチル（7ml）および無水酢酸（3.5ml）
と混合し、N2雰囲気下で100℃まで加熱する。
３時間後に混合物を真空中で濃縮し、残留物をNaOH（1
N）に注加する。CH2Cl2（３×）で抽出する。有機部分
を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、過し、そしてロータ
リーエバポレーターで蒸発乾固させる。
N）に注加する。CH2Cl2（３×）で抽出する。有機部分
を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、過し、そしてロータ
リーエバポレーターで蒸発乾固させる。
フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％CH3OH/NH
3）によって精製して表題化合物を生成し、これをペン
タンから結晶化させてもよい（1.014g）。
3）によって精製して表題化合物を生成し、これをペン
タンから結晶化させてもよい（1.014g）。
G.1−（1,1,1−トリクロロエトキシカルボニル）−４−
（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ［6,7］シクロオクタ
［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデン）ピペリジン 前記のＦ部分からの表題化合（1.008g、3.31モル）を
（CH3CH2）3N（0.70ml）および乾燥トルエン（30ml）と
アルゴン雰囲気下90℃で混合する。塩化2,2,2−トリク
ロロエチルカルボニル（1.80ml）を20分間を要して滴加
する。温度を90℃で1.67時間保持した後、室温まで冷却
し、そしてNaOH水溶液（1N）に注加する。
（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ［6,7］シクロオクタ
［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデン）ピペリジン 前記のＦ部分からの表題化合（1.008g、3.31モル）を
（CH3CH2）3N（0.70ml）および乾燥トルエン（30ml）と
アルゴン雰囲気下90℃で混合する。塩化2,2,2−トリク
ロロエチルカルボニル（1.80ml）を20分間を要して滴加
する。温度を90℃で1.67時間保持した後、室温まで冷却
し、そしてNaOH水溶液（1N）に注加する。
反応混合物をCH2Cl2（３×）で抽出し、有機部分を合わ
せ、そしてMgSO4上で乾燥させる。
せ、そしてMgSO4上で乾燥させる。
過し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発乾固さ
せる。フラッシュクロトグラフィー（CH2Cl2中２％CH3O
H）によって精製し、適当な画分を合わせて表題化合物
を得る。
せる。フラッシュクロトグラフィー（CH2Cl2中２％CH3O
H）によって精製し、適当な画分を合わせて表題化合物
を得る。
H.4−（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾシクロオクタ
［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデン）ピペリジン 前記のＧ部分からの表題化合物および氷酢酸（20ml）を
N2雰囲気下90〜90℃で亜鉛末（2.12g）と混合する。
［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデン）ピペリジン 前記のＧ部分からの表題化合物および氷酢酸（20ml）を
N2雰囲気下90〜90℃で亜鉛末（2.12g）と混合する。
３時間後、反応を室温まで冷却し、過し、そしてロー
タリーエバポレーターで蒸発乾固させる。残留物をNaOH
（1N）で塩基化し、CH2Cl2（４×）で抽出する。有機部
分を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、過し、そしてロー
タリーエバポレーターで蒸発乾固させる。フラッシュク
ロマトグラフィー（CH2Cl2中５％T7％CH3OH/NH3）によ
って精製し、適当な画分を集めて表題化合物をガラスと
して生成する（603mg）。
タリーエバポレーターで蒸発乾固させる。残留物をNaOH
（1N）で塩基化し、CH2Cl2（４×）で抽出する。有機部
分を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、過し、そしてロー
タリーエバポレーターで蒸発乾固させる。フラッシュク
ロマトグラフィー（CH2Cl2中５％T7％CH3OH/NH3）によ
って精製し、適当な画分を集めて表題化合物をガラスと
して生成する（603mg）。
予備実施例４ A.2−シアノ−３−（ブロモメチル）ピリジン ２−シアノ−３−メチルピリジン（11.8g）、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド（「NBS」）（26.8g、1.0当量）およ
びアザ（ビス）イソブチロニトリル（「ABIN」）（180m
g）を乾燥CCl4（300ml）中で混合する。
モスクシンイミド（「NBS」）（26.8g、1.0当量）およ
びアザ（ビス）イソブチロニトリル（「ABIN」）（180m
g）を乾燥CCl4（300ml）中で混合する。
混合物を水に注加し、NaOHで塩基化し、そしてCH2Cl2抽
出する。有機部分を水で洗浄し、乾燥、過し、そして
濃縮して液体を得る。生成物はクロマトグラフィーを行
なって分離してジエチルエーテル／ヘキサン（30％）で
溶出する。適当な画分を合わせてモノブロモ化合物を帯
黄色固体として得る（5.01g）。
出する。有機部分を水で洗浄し、乾燥、過し、そして
濃縮して液体を得る。生成物はクロマトグラフィーを行
なって分離してジエチルエーテル／ヘキサン（30％）で
溶出する。適当な画分を合わせてモノブロモ化合物を帯
黄色固体として得る（5.01g）。
B.2−シアノ−３−（３−クロロフェノキシメチル）ピ
リジン 前記のＡ部分の表題化合物（0.71g、3.6ミリモル）、Na
I（54mg、0.1当量）およびCs2CO3（1.17g、1.0当量）の
（MgSO4上で乾燥した）乾燥アセトン（17ml）中溶液を
室温で５分間攪拌した後、３−クロロフェノール（463m
g）をシリンジを用いて加える。
リジン 前記のＡ部分の表題化合物（0.71g、3.6ミリモル）、Na
I（54mg、0.1当量）およびCs2CO3（1.17g、1.0当量）の
（MgSO4上で乾燥した）乾燥アセトン（17ml）中溶液を
室温で５分間攪拌した後、３−クロロフェノール（463m
g）をシリンジを用いて加える。
油浴上で4.5時間還流する。
過し、液を乾燥アセトンで洗浄する。液を濃縮
し、ジエチルエーテルに懸濁させ、そして再過して粗
製形態の表題化合物である褐色固体を得る。ペンタンと
一緒に摩砕し、炭を含むジイソプロピルエーテル（40m
l）に再懸濁させ、そして蒸気上で加熱する。
し、ジエチルエーテルに懸濁させ、そして再過して粗
製形態の表題化合物である褐色固体を得る。ペンタンと
一緒に摩砕し、炭を含むジイソプロピルエーテル（40m
l）に再懸濁させ、そして蒸気上で加熱する。
溶媒を過し且つ蒸発させて表題化合物を生じ、これを
結晶化して白色固体を生成する（640mg、融点70℃〜72
℃）。
結晶化して白色固体を生成する（640mg、融点70℃〜72
℃）。
C.8−クロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ
［4,3−ｂ］ピリジン−11−オン CF3SO3H（60ml）中の前記のＢ部分からの表題化合物
（6.1g）を室温で３時間攪拌する。完了後、H2Oおよび
濃HCl（30％）で急冷し、0.5時間攪拌を続ける。
［4,3−ｂ］ピリジン−11−オン CF3SO3H（60ml）中の前記のＢ部分からの表題化合物
（6.1g）を室温で３時間攪拌する。完了後、H2Oおよび
濃HCl（30％）で急冷し、0.5時間攪拌を続ける。
35℃まで0.5時間加温する。NaOH（25％）で塩基化し、C
H2Cl2（２×）で抽出する。ブライン（２×）で洗浄
し、過して、そしてNa2SO4上で乾燥させる。
H2Cl2（２×）で抽出する。ブライン（２×）で洗浄
し、過して、そしてNa2SO4上で乾燥させる。
得られる半固体（6.35g）をジイソプロピルと一緒に摩
砕し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３％
EtOAc）によって異性体を分離する。適当な画分を合わ
せて表題化合物を固体として（4.902g、融点139.5℃〜1
40.5℃）および10−クロロ化合物を固体として（462m
g、融点100℃〜100.5℃）得る。
砕し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３％
EtOAc）によって異性体を分離する。適当な画分を合わ
せて表題化合物を固体として（4.902g、融点139.5℃〜1
40.5℃）および10−クロロ化合物を固体として（462m
g、融点100℃〜100.5℃）得る。
D.1−メチル−４−（８−クロロ−11−ヒドロキシ−5,1
1−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジニ
ル）ピペリジン 前記のＣ部分からの表題化合物（3.47g）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（「THF」）（37ml）中溶液をグリニャー
ル試薬（11.9ml、1.2モル）に徐々に加え、室温で0.5時
間攪拌する。
1−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジニ
ル）ピペリジン 前記のＣ部分からの表題化合物（3.47g）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（「THF」）（37ml）中溶液をグリニャー
ル試薬（11.9ml、1.2モル）に徐々に加え、室温で0.5時
間攪拌する。
反応を氷およびNH4Clで急冷する。溶液をCH2Cl2（２
×）で抽出し、乾燥、過および濃縮して表題化合物を
得る。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（CH
2Cl2中５％T7％CH3OH/NH3）によって分離して表題化合
物をガラスとして得る（2.56g）。
×）で抽出し、乾燥、過および濃縮して表題化合物を
得る。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（CH
2Cl2中５％T7％CH3OH/NH3）によって分離して表題化合
物をガラスとして得る（2.56g）。
E.1−メチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ
［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリ
デン）ピペリジン CF3SO3H（20ml）中の前記のＤ部分からの表題化合物（9
34mg）を室温で15分間攪拌する。温度を油浴上で45℃ま
で上昇させ、1.25時間保持する。室温まで冷却し、混合
物を氷水中に注加する。稀NaOHで塩基化し、CH2Cl2（２
×）で抽出する。ブライン（１×）で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させて表題化合物を褐色ガラスとして得る。
［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリ
デン）ピペリジン CF3SO3H（20ml）中の前記のＤ部分からの表題化合物（9
34mg）を室温で15分間攪拌する。温度を油浴上で45℃ま
で上昇させ、1.25時間保持する。室温まで冷却し、混合
物を氷水中に注加する。稀NaOHで塩基化し、CH2Cl2（２
×）で抽出する。ブライン（１×）で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させて表題化合物を褐色ガラスとして得る。
酢酸エチル中で炭と混合することによって精製した後、
溶媒を過し且つ除去して帯黄色褐色固体を得る。
溶媒を過し且つ除去して帯黄色褐色固体を得る。
酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶さ
せて表題化合物をオフホワイト固体として得る（540m
g、融点168〜170℃）。
せて表題化合物をオフホワイト固体として得る（540m
g、融点168〜170℃）。
F.1−エトキシカルボニル−４−（８−クロロ−5,11−
ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジン−1
1−イリデン）ピペリジン 前記のＥ部分からの表題化合物（474mg、1.45ミリモ
ル）をトルエン（10ml）に溶解させ、（CH3CH2）3N（0.
656ml）を加える。加温して反応を80〜85℃で保持し、C
lCO2CH2CH3（1.242ml）を徐々に加える。反応を攪拌し
ながら80〜85℃で３時間保持する。
ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジン−1
1−イリデン）ピペリジン 前記のＥ部分からの表題化合物（474mg、1.45ミリモ
ル）をトルエン（10ml）に溶解させ、（CH3CH2）3N（0.
656ml）を加える。加温して反応を80〜85℃で保持し、C
lCO2CH2CH3（1.242ml）を徐々に加える。反応を攪拌し
ながら80〜85℃で３時間保持する。
反応をH2Oで急冷し、酢酸エチル（２×100ml）で抽出す
る。ブラインで洗浄し、分離し、そしてNa2SO4上で乾燥
させる。溶媒を除去し、ヘキサン中の酢酸エチル（40T6
0％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製し、表題化合物をオフホワイト固体として生じ、
これをペンタンおよびジイソプロピルエーテルと一緒に
摩砕することによって精製してもよい（428mg、融点118
〜120℃）。
る。ブラインで洗浄し、分離し、そしてNa2SO4上で乾燥
させる。溶媒を除去し、ヘキサン中の酢酸エチル（40T6
0％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製し、表題化合物をオフホワイト固体として生じ、
これをペンタンおよびジイソプロピルエーテルと一緒に
摩砕することによって精製してもよい（428mg、融点118
〜120℃）。
G.4−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾキセ
ピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリデン）ピペリジン 前記のＦ部分からの表題化合物（333.8mg）をCH3CH2OH
（5ml）に溶解させ、14％KOH水溶液を加える。アルゴン
雰囲気下で19時間還流する。
ピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリデン）ピペリジン 前記のＦ部分からの表題化合物（333.8mg）をCH3CH2OH
（5ml）に溶解させ、14％KOH水溶液を加える。アルゴン
雰囲気下で19時間還流する。
反応をH2Oで急冷し、CH2Cl2（３×100ml）で抽出する。
ブライン（１×100ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、そして過する。溶媒を除去してガラス状オフホワ
イト固体を生じる。
ブライン（１×100ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、そして過する。溶媒を除去してガラス状オフホワ
イト固体を生じる。
酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルを用いて再結晶さ
せて表題化合物を白色固体として生成する（161.5mg、
融点166〜176℃）。
せて表題化合物を白色固体として生成する（161.5mg、
融点166〜176℃）。
予備実施例５ A.1,2,6−トリメチル−４−クロロピペリジン 出発物質である1,2,6−トリメチル−４−ピペリジノー
ルはArchi.Kem.、27巻、189〜192頁（1955）に記載され
た方法によって調製することができる。1,2,6−トリメ
チル−４−ピペリジノール（12.2g、85.3ミリモル）の
乾燥ベンゼン120ml中の冷却された（氷浴）溶液に塩化
チオニル（17ml、233ミリモル）を徐々に加える。暗色
反応混合物を70℃まで20分間加温する。反応を冷却した
後水に懸濁させ、続いて過する。液をジエチルエー
テルで１回抽出する。水性層を分離した後、30％NaOH溶
液で塩基化する。次に、生成物をCH2Cl2で２回抽出し、
ブラインで１回洗浄し、乾燥（Na2SO4）、過し且つ溶
媒を除去して粗製褐色液体を生じ、これを蒸留して（２
〜4mmHg、62〜64℃）表題化合物を得る（8.0g）。
ルはArchi.Kem.、27巻、189〜192頁（1955）に記載され
た方法によって調製することができる。1,2,6−トリメ
チル−４−ピペリジノール（12.2g、85.3ミリモル）の
乾燥ベンゼン120ml中の冷却された（氷浴）溶液に塩化
チオニル（17ml、233ミリモル）を徐々に加える。暗色
反応混合物を70℃まで20分間加温する。反応を冷却した
後水に懸濁させ、続いて過する。液をジエチルエー
テルで１回抽出する。水性層を分離した後、30％NaOH溶
液で塩基化する。次に、生成物をCH2Cl2で２回抽出し、
ブラインで１回洗浄し、乾燥（Na2SO4）、過し且つ溶
媒を除去して粗製褐色液体を生じ、これを蒸留して（２
〜4mmHg、62〜64℃）表題化合物を得る（8.0g）。
B.2,6−ジメチル−４−（10H−［１］ベンゾチオピラノ
［3,2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 塩化物である1,2,6−トリメチル−４−クロロピペリジ
ン（4.2g、26ミリモル）を、Mg（633mg、26.3ミリモ
ル）を含む乾燥THF（18ml）の溶液に徐々に滴下する。
グリニャール試薬が70℃で６時間加熱後に生成される。
［3,2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 塩化物である1,2,6−トリメチル−４−クロロピペリジ
ン（4.2g、26ミリモル）を、Mg（633mg、26.3ミリモ
ル）を含む乾燥THF（18ml）の溶液に徐々に滴下する。
グリニャール試薬が70℃で６時間加熱後に生成される。
グリニャール試薬を予備実施例１での適当なケトンに加
え、文中に記載の最終中間体に変換することによって表
題化合物を生成する。
え、文中に記載の最終中間体に変換することによって表
題化合物を生成する。
予備実施例６ A.3,5−ジメチルピリジニウムＮ−オキシド 35％過酢酸の溶液285ml（1.31モル）を攪拌されている
3,5−ジメチルピリジンの溶液149g（1.39モル）に徐々
に加え、添加する間85℃で保持する。混合の温度を約35
℃まで下げる。
3,5−ジメチルピリジンの溶液149g（1.39モル）に徐々
に加え、添加する間85℃で保持する。混合の温度を約35
℃まで下げる。
酢酸185mlを真空下での蒸留によって部分的に除去した
後、NaHSO4溶液で洗浄し、続いて10％NaOH溶液で約７の
pHまで中和する。生成物をCH2Cl2で抽出して表題化合物
を白色固体として得る（142g）。
後、NaHSO4溶液で洗浄し、続いて10％NaOH溶液で約７の
pHまで中和する。生成物をCH2Cl2で抽出して表題化合物
を白色固体として得る（142g）。
B.硫酸１−メトキシ−3,5−ジメチルピリジニウムメチ
ル 硫酸ジメチル（42.0g、0.33モル）を機械的に攪拌され
ている3,5−ジメチルピリジニウムＮ−オキシドの固体4
1.0g（0.33モル）に徐々に加える。混合物を蒸気浴上で
１時間加熱する。冷却しながら真空にして表題化合物を
褐色固体として生成する。
ル 硫酸ジメチル（42.0g、0.33モル）を機械的に攪拌され
ている3,5−ジメチルピリジニウムＮ−オキシドの固体4
1.0g（0.33モル）に徐々に加える。混合物を蒸気浴上で
１時間加熱する。冷却しながら真空にして表題化合物を
褐色固体として生成する。
C.2−シアノ−3,5−ジメチルピリジン シアン化ナトリウム（49.0g、0.999モル、3.0当量）の
水135ml中溶液を０℃まで冷却し（無空気;airfree）、
水135ml中の硫酸１−メトキシ−3,5−ジメチルピリジニ
ウムメチル（83.0g、0.33モル）（無空気）を３℃未満
の温度を保持しながら1 1/4時間を要して滴下する。混
合物を過し、水洗して表題化合物40gを生じ、これは
イソプロピルエーテルおよびペンタン（4:1）から再結
晶させてもよい（融点61℃〜62℃）。
水135ml中溶液を０℃まで冷却し（無空気;airfree）、
水135ml中の硫酸１−メトキシ−3,5−ジメチルピリジニ
ウムメチル（83.0g、0.33モル）（無空気）を３℃未満
の温度を保持しながら1 1/4時間を要して滴下する。混
合物を過し、水洗して表題化合物40gを生じ、これは
イソプロピルエーテルおよびペンタン（4:1）から再結
晶させてもよい（融点61℃〜62℃）。
D.N−（1,1−ジメチルエチル）−3,5−ジメチル−２−
ピリジンカルボキサミド ２−シアノ−3,5−ジメチルピリジン（20.3g、0.153モ
ル）の酢酸100mlおよび濃硫酸20ml中溶液を10分間を要
して攪拌する。ｔ−ブタノール（20ml）を更に15分間を
要して加える。溶液を75℃まで加温し、30分間保持す
る。室温まで冷却し、25％NaOHで塩基化する。生成物を
酢酸エチル（600ml）（３×）で抽出する。有機部分を
合わせ、ブラインで（１×）洗浄する。乾燥（Na2S
O4）、過し、そして真空中で濃縮して表題化合物を帯
黄色油として生成する（31.26g）。
ピリジンカルボキサミド ２−シアノ−3,5−ジメチルピリジン（20.3g、0.153モ
ル）の酢酸100mlおよび濃硫酸20ml中溶液を10分間を要
して攪拌する。ｔ−ブタノール（20ml）を更に15分間を
要して加える。溶液を75℃まで加温し、30分間保持す
る。室温まで冷却し、25％NaOHで塩基化する。生成物を
酢酸エチル（600ml）（３×）で抽出する。有機部分を
合わせ、ブラインで（１×）洗浄する。乾燥（Na2S
O4）、過し、そして真空中で濃縮して表題化合物を帯
黄色油として生成する（31.26g）。
E.N−（1,1−ジメチルエチル）−３−［３−（４−フル
オロフェニル）プロピル］−５−メチル−２−ピリジン
カルボキサミド Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−３−メチル−２−ピリ
ジンカルボキサミドの乾燥THF中溶液を−40℃まで冷却
し、ｎ−ブチルリチウム２当量を加える。極めて過剰の
臭化ナトリウムを加え、15分間攪拌する。塩化４−フル
オロフェネチル１当量を加え、−５℃まで加温しながら
2.5時間攪拌する。反応を水で急冷し、生成物を酢酸エ
チルで２回抽出した後、ブライン（２×）で洗浄する。
有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を過し且つ除去し
て表題化合物を生成する。
オロフェニル）プロピル］−５−メチル−２−ピリジン
カルボキサミド Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−３−メチル−２−ピリ
ジンカルボキサミドの乾燥THF中溶液を−40℃まで冷却
し、ｎ−ブチルリチウム２当量を加える。極めて過剰の
臭化ナトリウムを加え、15分間攪拌する。塩化４−フル
オロフェネチル１当量を加え、−５℃まで加温しながら
2.5時間攪拌する。反応を水で急冷し、生成物を酢酸エ
チルで２回抽出した後、ブライン（２×）で洗浄する。
有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を過し且つ除去し
て表題化合物を生成する。
F.3−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−５
−メチル−２−ピリジンカルボニトリル POCl3中の前記のＥ部分の表題化合物をアルゴン雰囲気
下110℃で数時間加熱する。反応混合物を氷上に注加
し、NaOH（50％）溶液を塩基化する。混合物を酢酸エチ
ル（３×）で抽出し、水洗する。ブラインで洗浄し、Na
2SO4上で乾燥させる。溶媒を除去し、残留物を粗SiO
2（60〜200メッシュ）カラムに通過させて表題化合物を
白色固体として生成する。
−メチル−２−ピリジンカルボニトリル POCl3中の前記のＥ部分の表題化合物をアルゴン雰囲気
下110℃で数時間加熱する。反応混合物を氷上に注加
し、NaOH（50％）溶液を塩基化する。混合物を酢酸エチ
ル（３×）で抽出し、水洗する。ブラインで洗浄し、Na
2SO4上で乾燥させる。溶媒を除去し、残留物を粗SiO
2（60〜200メッシュ）カラムに通過させて表題化合物を
白色固体として生成する。
G.3−メチル−10−フルオロ−5,6,7,12−テトラヒドロ
ペンゾ［6,7］シクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−
オン ポリリン酸中のＦ部分の表題化合を240℃で数時間環化
させる。氷上に注加し、NaOH溶液（50％）で塩基化す
る。生成物をクロロホルム（３×）で抽出し、ブライン
で洗浄する。有機相をNa2SO4乾燥させ、溶媒を過し且
つ除去して表題化合物を生成する。
ペンゾ［6,7］シクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−
オン ポリリン酸中のＦ部分の表題化合を240℃で数時間環化
させる。氷上に注加し、NaOH溶液（50％）で塩基化す
る。生成物をクロロホルム（３×）で抽出し、ブライン
で洗浄する。有機相をNa2SO4乾燥させ、溶媒を過し且
つ除去して表題化合物を生成する。
H.4−（３−メチル−10−フルオロ−5,6,7,12−テトラ
ヒドロベンゾシクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−
イリデン）ピペリジン 前記のＧ部分のカルボニル化合物を前記の予備実施例３
に記載の表題化合物に変換してもよい。
ヒドロベンゾシクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−
イリデン）ピペリジン 前記のＧ部分のカルボニル化合物を前記の予備実施例３
に記載の表題化合物に変換してもよい。
予備実施例７ A.2−シアノ−３−（ブロモメチル）ピリジン この表題化合物は予備実施例４のＡ部分に記載のように
調製された。
調製された。
B.2−シアノ−３−（３−クロロフェニルチオメチル）
ピリジン ナトリウムメトキシド（14.7g、0.27モル）のメタノー
ル（450ml）中の攪拌されている濁った溶液の水浴中に
あるものに、３−クロロチオフェノール（39.5g、0.27
モル）のメタノール（95ml）中溶液を加える。得られた
溶液に前記のＡ部分の表題化合物（48.9g、0.25モル）
のメタノール（195ml）中溶液を加え、反応混合物を室
温で１時間攪拌する。
ピリジン ナトリウムメトキシド（14.7g、0.27モル）のメタノー
ル（450ml）中の攪拌されている濁った溶液の水浴中に
あるものに、３−クロロチオフェノール（39.5g、0.27
モル）のメタノール（95ml）中溶液を加える。得られた
溶液に前記のＡ部分の表題化合物（48.9g、0.25モル）
のメタノール（195ml）中溶液を加え、反応混合物を室
温で１時間攪拌する。
反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物にエーテル500ml
を加え、攪拌し、そして過して臭化ナトリウムを除去
する。減圧下でエーテルを蒸発させて表題化合物を琥珀
色油として生じ、これを更に精製せずに下記の閉環過程
（Ｃ部分）で用いてもよい。
を加え、攪拌し、そして過して臭化ナトリウムを除去
する。減圧下でエーテルを蒸発させて表題化合物を琥珀
色油として生じ、これを更に精製せずに下記の閉環過程
（Ｃ部分）で用いてもよい。
C.8−クロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ
［4,3−ｂ］ピリジン−11−オン 前記のＢ部分からの表題化合物（49.7g、0.19モル）のC
F3SO3H（500ml）中溶液を95℃で3.5時間攪拌する。反応
混合物を60℃未満に冷却させ、砕氷（1500ml）上に注加
する。混合物を0.5時間攪拌し、十分な水酸化ナトリウ
ム水溶液（50％溶液220ml）を加えてpHを９に上げる。
［4,3−ｂ］ピリジン−11−オン 前記のＢ部分からの表題化合物（49.7g、0.19モル）のC
F3SO3H（500ml）中溶液を95℃で3.5時間攪拌する。反応
混合物を60℃未満に冷却させ、砕氷（1500ml）上に注加
する。混合物を0.5時間攪拌し、十分な水酸化ナトリウ
ム水溶液（50％溶液220ml）を加えてpHを９に上げる。
水溶液を酢酸エチル（１×）で抽出し、塩化ナトリウム
で飽和させ、そして酢酸エチル（２×）で再度抽出す
る。合わせた抽出液をブライン（３×）で洗浄し、過
し、そして無水MgSO4上で乾燥させる。
で飽和させ、そして酢酸エチル（２×）で再度抽出す
る。合わせた抽出液をブライン（３×）で洗浄し、過
し、そして無水MgSO4上で乾燥させる。
溶媒を減圧下で除去し、残留物質をシリカゲルでのクロ
マトグラフィーを行なって酢酸エチル−ヘキサン（3:
2）で溶出して表題のケトンを融点が186℃〜187℃の淡
褐色固体として得る。
マトグラフィーを行なって酢酸エチル−ヘキサン（3:
2）で溶出して表題のケトンを融点が186℃〜187℃の淡
褐色固体として得る。
D.1−メチル−４−（８−クロロ−11−ヒドロキシ−5,1
1−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジニ
ル）ピペリジン 氷水浴中で冷却しながら、前記のＣ部分からの表題ケト
ン（13.4g、51.2ミリモル）の乾燥テトラヒロドフラン
（THF;52ml）中の懸濁液を、１−メチル−４−クロロピ
ペリジンから誘導されたグリニャール試薬のTHF中の攪
拌されている溶液（約１モル55ml）に加える。得られた
混合物を室温で１時間攪拌する。
1−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジニ
ル）ピペリジン 氷水浴中で冷却しながら、前記のＣ部分からの表題ケト
ン（13.4g、51.2ミリモル）の乾燥テトラヒロドフラン
（THF;52ml）中の懸濁液を、１−メチル−４−クロロピ
ペリジンから誘導されたグリニャール試薬のTHF中の攪
拌されている溶液（約１モル55ml）に加える。得られた
混合物を室温で１時間攪拌する。
混合物を氷水浴中で10℃まで冷却することによって反応
を急冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）を加え
る。塩化メチレン（100ml）を加え、混合物を数分間攪
拌する。混合物をセライトを通して過し、過ケーキ
を塩化メチレンで洗浄する。最初の液を合わせ、洗浄
し、塩化メチレン相を分離し、そして水性相を別の塩化
メチレン（２×）で抽出する。抽出物を合わせ、ブライ
ン（２×75ml）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させる。過し、液を減圧下で除去し、そして
残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーを行なって
塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム（90:
9:0.5）で溶出して表題化合物を融点が158.5℃〜159.5
℃であるオフホワイトないしは薄桃色固体として得る。
を急冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）を加え
る。塩化メチレン（100ml）を加え、混合物を数分間攪
拌する。混合物をセライトを通して過し、過ケーキ
を塩化メチレンで洗浄する。最初の液を合わせ、洗浄
し、塩化メチレン相を分離し、そして水性相を別の塩化
メチレン（２×）で抽出する。抽出物を合わせ、ブライ
ン（２×75ml）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させる。過し、液を減圧下で除去し、そして
残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーを行なって
塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム（90:
9:0.5）で溶出して表題化合物を融点が158.5℃〜159.5
℃であるオフホワイトないしは薄桃色固体として得る。
E.1−メチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ
［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリ
デン）ピペリジン 前記のＤ部分からの表題化合物（5.04g、13.9ミリモ
ル）のCF3SO3H中溶液を45℃で10.5時間加熱する。反応
溶液を室温まで冷却し、攪拌されている氷水混合物中に
注加する。氷水浴での冷却を続け、攪拌しながら水酸化
ナトリウム水溶液（50％溶液130ml）を加える。溶液を
塩化メチレン（３×）で抽出し、合わせた抽出物を逐
次、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸
発させる。残留ガラスをシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーを塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム
（90:9:0.25）で溶出して行なうことによって精製し、
このようにして単離される固体をアセトニトリル中で摩
砕する。過して、僅かに淡褐色の固体として塩化メチ
レン0.08モルを含み融点175〜177℃の表題化合物を得
る。
［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリ
デン）ピペリジン 前記のＤ部分からの表題化合物（5.04g、13.9ミリモ
ル）のCF3SO3H中溶液を45℃で10.5時間加熱する。反応
溶液を室温まで冷却し、攪拌されている氷水混合物中に
注加する。氷水浴での冷却を続け、攪拌しながら水酸化
ナトリウム水溶液（50％溶液130ml）を加える。溶液を
塩化メチレン（３×）で抽出し、合わせた抽出物を逐
次、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸
発させる。残留ガラスをシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーを塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム
（90:9:0.25）で溶出して行なうことによって精製し、
このようにして単離される固体をアセトニトリル中で摩
砕する。過して、僅かに淡褐色の固体として塩化メチ
レン0.08モルを含み融点175〜177℃の表題化合物を得
る。
F.1−エトキシカルボニル−４−（８−クロロ−5.11−
ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−1
1−イリデン）ピペリジン 前記のＥ部分からの表題化合物（1.44g、4.2ミリモル）
およびトリエチルアミン（966mg、9.5ミリモル）の乾燥
トルエン（27ml）中の攪拌されている溶液を80℃で保持
したものに、クロロギ酸エチル（2.78g、25.6ミリモ
ル）を滴加する。１時間後、更にトリエチルアミン（48
0mg、4.7ミリモル）を加え、80℃で更に１時間加熱を続
ける。
ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−1
1−イリデン）ピペリジン 前記のＥ部分からの表題化合物（1.44g、4.2ミリモル）
およびトリエチルアミン（966mg、9.5ミリモル）の乾燥
トルエン（27ml）中の攪拌されている溶液を80℃で保持
したものに、クロロギ酸エチル（2.78g、25.6ミリモ
ル）を滴加する。１時間後、更にトリエチルアミン（48
0mg、4.7ミリモル）を加え、80℃で更に１時間加熱を続
ける。
反応混合物を50℃まで冷却し、酢酸エチル（15ml）を加
え、逐次、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。過し、
液を減圧下で蒸発させ、そして残留固体をシリカゲルで
のクロマトグラフィーを行なうことによって精製する。
最初に酢酸エチル−ヘキサン（9:1）で溶出し、次に部
分的に精製された物質を酢酸エチル−ヘキサン（1:1）
を用いて再度クロマトグラフィーを行なって融点が154
〜157℃である白色固体として表題化合物を得る。
え、逐次、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。過し、
液を減圧下で蒸発させ、そして残留固体をシリカゲルで
のクロマトグラフィーを行なうことによって精製する。
最初に酢酸エチル−ヘキサン（9:1）で溶出し、次に部
分的に精製された物質を酢酸エチル−ヘキサン（1:1）
を用いて再度クロマトグラフィーを行なって融点が154
〜157℃である白色固体として表題化合物を得る。
G.4−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾチエ
ピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリデン）ピペリジン 前記のＦ部からの表題化合物（720mg、1.87ミリモル）
および水酸化カリウム（2.0g、35.6ミリモル）のエタノ
ール（20ml）−水（2ml）中溶液を不活性ガス雰囲気中
で21.5時間還流する。
ピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリデン）ピペリジン 前記のＦ部からの表題化合物（720mg、1.87ミリモル）
および水酸化カリウム（2.0g、35.6ミリモル）のエタノ
ール（20ml）−水（2ml）中溶液を不活性ガス雰囲気中
で21.5時間還流する。
室温まで冷却し、塩化メチレン（20ml）で稀釈し、そし
て逐次、水（４×）およびブライン（１×）で洗浄す
る。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、過し、
そして液を減圧下で蒸発させて融点が206.5〜215℃で
あるオフホワイト固体として表題化合物を得る。
て逐次、水（４×）およびブライン（１×）で洗浄す
る。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、過し、
そして液を減圧下で蒸発させて融点が206.5〜215℃で
あるオフホワイト固体として表題化合物を得る。
実施例１ １−アセチル−４−（10H−［１］ベンゾヂオピラノ
［3,2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 予備実施例１のＤ部分からの表題化合物（131mg）を乾
燥CH2Cl2（6ml）中に溶解させ、CH2Cl2（1ml）中のピリ
ジ（57 ）を加える。アルゴン雰囲気下氷浴中で冷却
し、CH2Cl2（2ml）中のCH3C（Ｏ）Cl（50 ）を滴加す
る。反応を室温まで30分間を要して加温しながら攪拌す
る。
［3,2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 予備実施例１のＤ部分からの表題化合物（131mg）を乾
燥CH2Cl2（6ml）中に溶解させ、CH2Cl2（1ml）中のピリ
ジ（57 ）を加える。アルゴン雰囲気下氷浴中で冷却
し、CH2Cl2（2ml）中のCH3C（Ｏ）Cl（50 ）を滴加す
る。反応を室温まで30分間を要して加温しながら攪拌す
る。
反応をCH2Cl2で稀釈し、稀NaOH（0.5N、50ml）を用いて
急冷する。有機層を分離除去し、CH2Cl2（１×）で抽出
する。有機層をブライン（１×）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、溶媒を過し且つ除去する。トルエン（１
×）と共沸させてガラス状固体（145mg）を生じ、これ
を酢酸エチルおよびペンタンと一緒に摩砕してもよい。
急冷する。有機層を分離除去し、CH2Cl2（１×）で抽出
する。有機層をブライン（１×）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、溶媒を過し且つ除去する。トルエン（１
×）と共沸させてガラス状固体（145mg）を生じ、これ
を酢酸エチルおよびペンタンと一緒に摩砕してもよい。
CH2Cl2中、５％CH3OHで溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して表題化合物を白色ガラス状固
体として生成する（140mg）。
ラフィーによって精製して表題化合物を白色ガラス状固
体として生成する（140mg）。
同様の方法で１−アセチル−2,6−ジメチル−４−（10H
−［１］ベンドチオピラノ［3,2−ｂ］ピリジン−10−
イリデン）ピペリジンを予備実施例５のＢ部分の表題化
合物から調製した。
−［１］ベンドチオピラノ［3,2−ｂ］ピリジン−10−
イリデン）ピペリジンを予備実施例５のＢ部分の表題化
合物から調製した。
実施例２ ４−（10H−［１］ベンゾピラノ［3,2−ｂ］ピリジン−
10−イリデン）−１−ピペリジンカルボキサルデヒド ギ酸エチル（400ml）中の予備実施例２のＣ部分の表題
化合物（13.1g）を蒸気浴上で12時間還流する。
10−イリデン）−１−ピペリジンカルボキサルデヒド ギ酸エチル（400ml）中の予備実施例２のＣ部分の表題
化合物（13.1g）を蒸気浴上で12時間還流する。
過剰のギ酸エチルを真空下で除去して褐色油を生成す
る。
る。
得られた褐色油を酢酸エチルと一緒に摩砕して表題化合
物を結晶性固体として生成し、これを酢酸エチルから再
結晶させてもよい（7.5g、融点142〜145℃）。
物を結晶性固体として生成し、これを酢酸エチルから再
結晶させてもよい（7.5g、融点142〜145℃）。
実施例３ １−アセチル−４−（10H−［１］ベンゾピラノ［3,2−
ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 予備実施例２のＣ部分の表題化合物（304mg）を乾燥CH2
Cl2（10ml）およびピリジン（0.456ml）に溶解させる。
ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 予備実施例２のＣ部分の表題化合物（304mg）を乾燥CH2
Cl2（10ml）およびピリジン（0.456ml）に溶解させる。
アルゴン雰囲気下氷浴中で冷却、CH2Cl2（2ml）中の無
水酢酸（0.505ml）を徐々に加える。反応を室温まで30
分間を要して加温しながら攪拌して粗製形態の表題化合
物を生成する。
水酢酸（0.505ml）を徐々に加える。反応を室温まで30
分間を要して加温しながら攪拌して粗製形態の表題化合
物を生成する。
CHCl3中、０％T3％CH3OHで溶出するフラッシュクロマト
グラフィーによって精製する。溶媒を除去した後の適当
な画分を合わせ、その固体をペンタン（２×）と一緒に
摩砕して表題化合物を白色固体として生成する（178m
g、融点124〜126℃）。
グラフィーによって精製する。溶媒を除去した後の適当
な画分を合わせ、その固体をペンタン（２×）と一緒に
摩砕して表題化合物を白色固体として生成する（178m
g、融点124〜126℃）。
実施例４ １−アセチル−４−（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ
［6,7］シクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデ
ン）ピペリジン 予備実施例３のＨ部分の表題化合（302mg、1.04ミリモ
ル）を乾燥CH2Cl2（10ml）にN2雰囲気下０℃で溶解させ
る。無水酢酸（110 ）を滴加する。
［6,7］シクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデ
ン）ピペリジン 予備実施例３のＨ部分の表題化合（302mg、1.04ミリモ
ル）を乾燥CH2Cl2（10ml）にN2雰囲気下０℃で溶解させ
る。無水酢酸（110 ）を滴加する。
4.5時間後、反応をNaOH水溶液（1N）中に注加すること
によって急冷する。CH2Cl2（３×）で抽出する。有機部
分を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、過し、そしてロー
タリーエバポレーターで蒸発乾固させて表題化合物をガ
ラスとして生成する（331mg）。
によって急冷する。CH2Cl2（３×）で抽出する。有機部
分を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、過し、そしてロー
タリーエバポレーターで蒸発乾固させて表題化合物をガ
ラスとして生成する（331mg）。
同様の方法で１−アセチル−４−（３−メチル−10−フ
ルオロ−5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ［6,7］シクロ
オクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデン）ピペリジ
ンを予備実施例６のＧ部分の表題化合物から調製した。
ルオロ−5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ［6,7］シクロ
オクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデン）ピペリジ
ンを予備実施例６のＧ部分の表題化合物から調製した。
実施例５ １−アセチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ
［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリ
デン）ピペリジン 予備実施例４のＧ部分の表題化合物（113mg）をCH2Cl2
（4ml）に溶解させる。ピリジン（58.4 ）を加え、反
応を冷却する。塩化アセチル（51.4 ）を加え、アルゴ
ン雰囲気下で１時間攪拌する。
［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリ
デン）ピペリジン 予備実施例４のＧ部分の表題化合物（113mg）をCH2Cl2
（4ml）に溶解させる。ピリジン（58.4 ）を加え、反
応を冷却する。塩化アセチル（51.4 ）を加え、アルゴ
ン雰囲気下で１時間攪拌する。
反応混合物を水中に注加し、CH2Cl2で抽出する。合わせ
た有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
る。
た有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
る。
溶媒を除去して表題化合物をオフホワイトガラスとして
生成する。
生成する。
得られた化合物をフラッシュクロマトグラフィーを行な
ってCH2Cl2中、５％CH3OHで溶出して精製し、表題化合
物を白色ガラスとして生成する（110mg）。
ってCH2Cl2中、５％CH3OHで溶出して精製し、表題化合
物を白色ガラスとして生成する（110mg）。
実施例６ １−メトキシアセチル−４−（5,6,7,12−テトラヒドロ
ベンゾ［6,7］シクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−
イリデン）ピペリジン 予備実施例３のＨ部分の表題化合物およびピリジンを乾
燥CH2Cl2にアルゴン雰囲気下０℃で溶解させる。塩化メ
トキシアセチル1.1当量を滴加し、室温まで徐々に加温
する。
ベンゾ［6,7］シクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−12−
イリデン）ピペリジン 予備実施例３のＨ部分の表題化合物およびピリジンを乾
燥CH2Cl2にアルゴン雰囲気下０℃で溶解させる。塩化メ
トキシアセチル1.1当量を滴加し、室温まで徐々に加温
する。
1.5時間後、CH2Cl2中の混合物を取り出し、ブラインで
洗浄する。Na2SO4上で乾燥させ、過し、そして真空中
で濃縮して残留物を生じ、これをフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製してもよい。
洗浄する。Na2SO4上で乾燥させ、過し、そして真空中
で濃縮して残留物を生じ、これをフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製してもよい。
実施例７ １−アセチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ
［１］−ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イ
リデン）ピペリジン 予備実施例７のＧ部分の表題化合物（470mg、1.43ミリ
モル）およびピリジン（225mg、2.84ミリモル）の塩化
メチレン（21ml）中の攪拌されている溶液を10℃で保持
したものに塩化アセチル（220mg、2.83ミリモル）を加
え、得られた溶液を10℃で45分間攪拌する。
［１］−ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イ
リデン）ピペリジン 予備実施例７のＧ部分の表題化合物（470mg、1.43ミリ
モル）およびピリジン（225mg、2.84ミリモル）の塩化
メチレン（21ml）中の攪拌されている溶液を10℃で保持
したものに塩化アセチル（220mg、2.83ミリモル）を加
え、得られた溶液を10℃で45分間攪拌する。
氷水（20ml）を加え、混合物を2.5モル水酸化ナトリウ
ム水溶液で塩基化する。層を分離し、水性層を塩化メチ
レン（２×）で抽出する。抽出物を合わせ、ブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過し、
そして液を減圧下で蒸発させる。残留するガラスをシ
リカゲルでのクロマトグラフィーによって分離して塩化
メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム（90:9:0.2
5）で溶出し；このようにして得られる黄色粉末をヘキ
サンと一緒に摩砕し；そして過して、融点が80〜83.5
℃（分解）の極めて淡黄色の1/2水塩として表題化合物
を得る。
ム水溶液で塩基化する。層を分離し、水性層を塩化メチ
レン（２×）で抽出する。抽出物を合わせ、ブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過し、
そして液を減圧下で蒸発させる。残留するガラスをシ
リカゲルでのクロマトグラフィーによって分離して塩化
メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム（90:9:0.2
5）で溶出し；このようにして得られる黄色粉末をヘキ
サンと一緒に摩砕し；そして過して、融点が80〜83.5
℃（分解）の極めて淡黄色の1/2水塩として表題化合物
を得る。
実施例８ １−アセチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ
［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリ
デン）ピペリジン−６−オキシド 固体の３−クロロペルオキシ安息香酸（80〜85％を59.4
mg、0.293ミリモル）を、前記の実施例７からの表題化
合物（109mg、0.293ミリモル）の塩化メチレン（7ml）
中で攪拌され、冷却（−50℃）されている溶液に加え、
得られた溶液を−50℃で１時間攪拌する。
［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリ
デン）ピペリジン−６−オキシド 固体の３−クロロペルオキシ安息香酸（80〜85％を59.4
mg、0.293ミリモル）を、前記の実施例７からの表題化
合物（109mg、0.293ミリモル）の塩化メチレン（7ml）
中で攪拌され、冷却（−50℃）されている溶液に加え、
得られた溶液を−50℃で１時間攪拌する。
冷溶液を逐次、1.1モル重炭酸ナトリウム水溶液（１
×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄する。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過し、そして
液から溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をエーテルと
一緒に摩砕し、過して、融点209〜211℃（分解）の白
色固体として表題化合物の1/4水塩を得る。
×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄する。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過し、そして
液から溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をエーテルと
一緒に摩砕し、過して、融点209〜211℃（分解）の白
色固体として表題化合物の1/4水塩を得る。
実施例９ （ａ）１−アセチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒド
ロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イ
リデン）ピペリジン−6,6−ジオキシド （ｂ）１−アセチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒド
ロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イ
リデン）ピペリジン−1,6,6−トリオキシド （ｃ）１−アセチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒド
ロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イ
リデン）ピペリジン−1,6−ジオキシド （ａ）固体の３−クロロペルオキシ安息香酸（80〜85％
を98.3mg、K0.48ミリモル）を、実施例７からの表題化
合物（202mg、0.546ミリモル）の塩化メチレン（6ml）
中で攪拌され、冷却（−50℃）されている溶液に加え
る。−50℃で１時間攪拌し、もう一つの分量の３−クロ
ロペルオキシ安息香酸（98.3mg、K0.48ミリモル）を加
え、そして−50℃で更に１時間攪拌する。第三の部分の
３−クロロペルオキシ安息香酸（9.4mg、K0.046ミリモ
ル）を加え、反応混合物を室温まで加温する。室温で１
時間攪拌し、第四の分量のオキシダント（9.4mg、K0.04
5ミリモル）を加え、そして最後の１時間の間攪拌す
る。
ロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イ
リデン）ピペリジン−6,6−ジオキシド （ｂ）１−アセチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒド
ロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イ
リデン）ピペリジン−1,6,6−トリオキシド （ｃ）１−アセチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒド
ロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イ
リデン）ピペリジン−1,6−ジオキシド （ａ）固体の３−クロロペルオキシ安息香酸（80〜85％
を98.3mg、K0.48ミリモル）を、実施例７からの表題化
合物（202mg、0.546ミリモル）の塩化メチレン（6ml）
中で攪拌され、冷却（−50℃）されている溶液に加え
る。−50℃で１時間攪拌し、もう一つの分量の３−クロ
ロペルオキシ安息香酸（98.3mg、K0.48ミリモル）を加
え、そして−50℃で更に１時間攪拌する。第三の部分の
３−クロロペルオキシ安息香酸（9.4mg、K0.046ミリモ
ル）を加え、反応混合物を室温まで加温する。室温で１
時間攪拌し、第四の分量のオキシダント（9.4mg、K0.04
5ミリモル）を加え、そして最後の１時間の間攪拌す
る。
反応混合物を逐次、1.1モル重炭酸ナトリウム水溶液
（１×）およびブライン（１×）で洗浄する。無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、過し、そして液から溶媒
を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマ
トグラフィーによって分離して塩化メチレン−メタノー
ル−水酸化アンモニウム（98:5:0.25）で溶出して表題
化合物（ａ）、（ｂ）および（ｃ）にそれぞれ相当する
画分を得る。化合物（ａ）に富んだ画分をシリカゲルで
の再クロマトグラフィーを行なって塩化メチレン−メタ
ノール−水酸化アンモニウム（99:1:0.13）で溶出して
表題のスルホンを融点225〜228℃（分解）の3/4水塩と
して得る。
（１×）およびブライン（１×）で洗浄する。無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、過し、そして液から溶媒
を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマ
トグラフィーによって分離して塩化メチレン−メタノー
ル−水酸化アンモニウム（98:5:0.25）で溶出して表題
化合物（ａ）、（ｂ）および（ｃ）にそれぞれ相当する
画分を得る。化合物（ａ）に富んだ画分をシリカゲルで
の再クロマトグラフィーを行なって塩化メチレン−メタ
ノール−水酸化アンモニウム（99:1:0.13）で溶出して
表題のスルホンを融点225〜228℃（分解）の3/4水塩と
して得る。
（ｂ）クロマトグラフィーによる化合物（ｂ）を有する
画分から誘導される固体をエチーテル中で摩砕し、過
し、そしてその固体をメタノール−イソプロピルエーテ
ルから結晶化させる。結晶性生成物をエーテルと一緒に
摩砕し、過して融点が238〜240℃（分解）の白色固体
として表題のスルホンＮ−オキシド3/4水塩を得る。
画分から誘導される固体をエチーテル中で摩砕し、過
し、そしてその固体をメタノール−イソプロピルエーテ
ルから結晶化させる。結晶性生成物をエーテルと一緒に
摩砕し、過して融点が238〜240℃（分解）の白色固体
として表題のスルホンＮ−オキシド3/4水塩を得る。
（ｃ）クロマトグラフィーによる化合物（ｃ）を有する
画分から誘導される固体をエチーテル中で摩砕し、過
して、融点が180〜184℃（分解）の淡褐色固体として表
題のスルホキシド−Ｎ−オキシドを得る。
画分から誘導される固体をエチーテル中で摩砕し、過
して、融点が180〜184℃（分解）の淡褐色固体として表
題のスルホキシド−Ｎ−オキシドを得る。
実施例10 １−（４−ピリジニカルボニル）−４−（5,6,7,12−テ
トラヒドロベンゾシクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−1
2−イリデン）ピペリジンＮ′−オキシド ４−（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾシクロオクタ［1,
2−ｂ］ピリジン−12−イリデン）ピペリジン4.50g（1
5.5ミリモル）、イソニコチン酸Ｎ−オキシド2.19g（1
5.7ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物2.33g（17.2ミリモル）の乾燥塩化メチレン30m
l中、−15℃で且つ窒素雰囲気下の混合物に、塩酸１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド3.26g（16.9ミリモル）の乾燥塩化メチレン60ml
中の溶液を25分間を要して滴加した。反応混合物を徐々
に室温まで加温した。３時間後、混合物を10％リン酸二
水素ナトリウム水溶液中に注加し、塩化メチレン（３
×）で抽出した。合わせた有機部分をMgSO4上で乾燥
し、過し、そして真空中で濃縮して生成物を得て、こ
れをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して１
−（４−ピリジニルカルボニル）−４−（5,6,7,12−テ
トラヒドロベンゾシクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−1
2−イリデン）ピペリジンＮ−オキシドを得る。
トラヒドロベンゾシクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−1
2−イリデン）ピペリジンＮ′−オキシド ４−（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾシクロオクタ［1,
2−ｂ］ピリジン−12−イリデン）ピペリジン4.50g（1
5.5ミリモル）、イソニコチン酸Ｎ−オキシド2.19g（1
5.7ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物2.33g（17.2ミリモル）の乾燥塩化メチレン30m
l中、−15℃で且つ窒素雰囲気下の混合物に、塩酸１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド3.26g（16.9ミリモル）の乾燥塩化メチレン60ml
中の溶液を25分間を要して滴加した。反応混合物を徐々
に室温まで加温した。３時間後、混合物を10％リン酸二
水素ナトリウム水溶液中に注加し、塩化メチレン（３
×）で抽出した。合わせた有機部分をMgSO4上で乾燥
し、過し、そして真空中で濃縮して生成物を得て、こ
れをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して１
−（４−ピリジニルカルボニル）−４−（5,6,7,12−テ
トラヒドロベンゾシクロオクタ［1,2−ｂ］ピリジン−1
2−イリデン）ピペリジンＮ−オキシドを得る。
実施例11 １−アセチル−４−（9H−インデノ［2,1−ｂ］ピリジ
ン−９−イル）ピペラジン 中間体化合物XIVはNaBH4のような還元剤で還元して対応
するアルコールを生成することができる。これは対応す
る９−メチルスルホニルインデノ［2,1−ｂ］ピリジン
に変換することができる。
ン−９−イル）ピペラジン 中間体化合物XIVはNaBH4のような還元剤で還元して対応
するアルコールを生成することができる。これは対応す
る９−メチルスルホニルインデノ［2,1−ｂ］ピリジン
に変換することができる。
９−メチルスルホニル−9H−インデノ［2,1−ｂ］ピリ
ジン68mg（0.28ミリモル）、K2CO3を76mg（0.55ミリモ
ル）およびＮ−アセチルピペラジン59mg（0.46ミリモ
ル）のアセトニトリル10ml中の混合物を窒素雰囲気下約
40℃で４時間加熱した。混合物を水中に注加し、EtOAc
で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、
MgSO4上で乾燥し、過し、そして真空中で濃縮した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中、２
〜３％MeOH/NH3）によって精製して表題化合物52mg（65
％）をオフホワイト固体として得た。
ジン68mg（0.28ミリモル）、K2CO3を76mg（0.55ミリモ
ル）およびＮ−アセチルピペラジン59mg（0.46ミリモ
ル）のアセトニトリル10ml中の混合物を窒素雰囲気下約
40℃で４時間加熱した。混合物を水中に注加し、EtOAc
で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、
MgSO4上で乾燥し、過し、そして真空中で濃縮した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中、２
〜３％MeOH/NH3）によって精製して表題化合物52mg（65
％）をオフホワイト固体として得た。
下記は本発明の化合物を含む薬剤投与量形態についての
実施例である。文中で用いられるように、「活性化合物
（active compound）という用語は１−アセチル−４−
（12H−ベンゾ［ｂ］シクロオクタ［3,2−ｂ］ピリジン
−12−イリデン）ピペリジンを示すのに用いられる。そ
の薬剤組成物の特徴での本発明の範囲は、構造式Ｉを有
する他の化合物がいずれも薬剤組成物の例に置き換える
ことができるので、与えた実施例によって制限されるも
のではない。
実施例である。文中で用いられるように、「活性化合物
（active compound）という用語は１−アセチル−４−
（12H−ベンゾ［ｂ］シクロオクタ［3,2−ｂ］ピリジン
−12−イリデン）ピペリジンを示すのに用いられる。そ
の薬剤組成物の特徴での本発明の範囲は、構造式Ｉを有
する他の化合物がいずれも薬剤組成物の例に置き換える
ことができるので、与えた実施例によって制限されるも
のではない。
薬剤投与量形態の実施例 実施例Ａ 製造方法 項目第１番および第２番を適当なミキサー中で10〜15分
間混合する。混合物を項目第３番を用いて造粒する。湿
った顆粒を必要ならば荒め篩（例えば1/4）を通して粉
にする。湿った顆粒を乾燥させる。必要ならば乾燥した
顆粒を選別し、項目第４番と混合し、そして10〜15分間
混合する。項目第５番を加え、１〜３分間混合する。混
合物を適当な寸法に圧縮し、適当なタブレット成形機を
秤量する。
間混合する。混合物を項目第３番を用いて造粒する。湿
った顆粒を必要ならば荒め篩（例えば1/4）を通して粉
にする。湿った顆粒を乾燥させる。必要ならば乾燥した
顆粒を選別し、項目第４番と混合し、そして10〜15分間
混合する。項目第５番を加え、１〜３分間混合する。混
合物を適当な寸法に圧縮し、適当なタブレット成形機を
秤量する。
実施例Ｂ 製造方法 項目第１、２および３番を適当なブレンダー中で10〜15
分間混合する。項目第４番を加え、１〜３分間混合す
る。混合物を適当な封入成形機で適当な二個構成ハード
ゼラチンカプセル中に満たす。
分間混合する。項目第４番を加え、１〜３分間混合す
る。混合物を適当な封入成形機で適当な二個構成ハード
ゼラチンカプセル中に満たす。
本発明はそのある種の特定の態様と一緒に記載したが、
多くの変法、修正および変更を行なうことができること
は当該技術者には当然のことである。このような変法、
修正および変更はいずれも本発明の精神および範囲内に
あることを意味するものである。
多くの変法、修正および変更を行なうことができること
は当該技術者には当然のことである。このような変法、
修正および変更はいずれも本発明の精神および範囲内に
あることを意味するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１１ 7602−4Ｃ 491/044 7019−4Ｃ 491/052 7019−4Ｃ 495/04 １１１ 9165−4Ｃ １１６ 9165−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/576 9155−4Ｈ 9/59 9155−4Ｈ 9/6509 Ｚ 9155−4Ｈ 9/6561 Ｚ 9155−4Ｈ (72)発明者 ガングリー，アシト・ケイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07043, アッパー・モントクレア，クーパー・アベ ニュー 96 (72)発明者 ヴィラニ，フランク・ジェイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07006, フェアフィールド，オークランド・テラス 22 (56)参考文献 特開 昭60−6690（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】構造式 によって表わされる化合物または薬学的に容認できるそ
の塩またはその溶媒化合物。 〔式中、 ａ、ｂ、ｃおよびｄの内一つは窒素または−NR11−（但
し、R11は−Ｏ−、−CH3または−（CH2）pCO2Hであり、
ｐは１〜３である）を表わし、残りの基ａ、ｂ、ｃおよ
びｄはR1またはR2で任意に置換されていてもよいCHであ
って； R1およびR2は同じであるかまたは異なるものであっても
よく、それぞれ単独にハロ、−CF3、−OR10、−Ｃ
（Ｏ）R10、−Ｓ（Ｏ）eR12（但し、ｅは０、１または
２である）、−Ｎ（R10）２、−NO2、SH、CN、−OC
（Ｏ）R10、−CO2R10、−OCO2R12、−NR10C（Ｏ）R10、
C1〜C20アルキル、C2〜C12アルケニルまたはC2〜C12ア
ルキニルを表わし、このアルキル基またはアルケニル基
はハロ、−OR10または−CO2R10で置換されていてもよ
く、或いはまたR1およびR2は一緒に、ベンゼン環がピリ
ジン環に融合したものを形成していてもよく； R10はＨ、C1〜C20アルキルまたはC6〜C15アリールを表
わし； R12はC1〜C20アルキルまたはC6−C15アリールを表わ
し； R3およびR4は同じであるかまたは異なるものであっても
よく、それぞれ単独にＨまたはR1およびR2の任意の置換
基を表わすかまたは、R3およびR4が一緒に、飽和または
不飽和C5〜C7環がベゼン環に融合したものを表わすと見
なすことができ； R5、R6、R7およびR8はそれぞれ単独にＨ、−CF3、−CO2
R10、−Ｃ（Ｏ）R10、C1〜C20アルキルまたはC6〜C15ア
リールを表わし、このアルキルまたはアリールは−O
R10、−SR10、−Ｎ（R10）２、−NO2、−Ｃ（Ｏ）R10、
−OC（Ｏ）R12、−OCO2R12、−CO2R10および−OPO3（R
10）２で置換されていてもよく、或いはまたR5、R6、R7
およびR8の内の一つが下記に定義のＲと結合して−（CH
2）ｒ−（但し、ｒは１〜４である）を表わすと見なし
てもよく、前記の結合はC1〜C6低級アルキル、C1〜C6低
級アルコキシ、−CF3またはC6〜C15アリールで任意に置
換されており、またはR5はR6と一緒に＝Ｏまたは＝Ｓを
表わしてもよいし、および／またはR7はR8と一緒に＝Ｏ
または＝Ｓを表わしてもよいし； Ｔは炭素または窒素を表わし、Ｔに結合した点線はＴが
炭素の場合の任意の二重結合を表わし； ｍおよびｎはｍ＋ｎの合計が０〜３であるような０、
１、２または３の整数であり； ｍ＋ｎが１である場合、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−
（但し、ｅは０、１または２である）、−NR10−、−Ｃ
（Ｏ）NR10−、−NR10C（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）NR10−、N
R10C（Ｓ）−、−CO2または−O2C−を表わし、但し、R
10は前記に定義の通りであり； ｍ＋ｎが２である場合、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−
（但し、ｅは０、１または２である）または−NR10−を
表わし； ｍ＋ｎが０である場合、Ｘはｍ＋ｎが１であるための任
意の置換基であることができ、更に、Ｘは直接結合、シ
クロプロピレンまたはプロペニレンであることができ； ｍ＋ｎが３であると、Ｘは直接結合であり； 各Raは同じであるかまたは異なるものであってもよく、
それぞれ単独にＨ、C1〜C6低級アルキルまたはフェニル
を表わし； Ｚは下記のように＝Ｏ、＝Ｓまたは＝NR13を表わし、R
13はR10または−CNであり、このR10は前記に定義の通り
であり、 （ａ）ＺがＯである場合、Ｒは前記に定義のR5、R6、R7
およびR8と結合していると見なしてもよいしまたはＲは
Ｈ、C1〜C20アルキル、C6〜C15アリール、−SR12、−Ｎ
（R10）２、C3〜C20シクロアルキル、C2〜C12アルケニ
ル、C2〜C12アルキニルまたは−Ｄを表わし、この−Ｄ
はC3〜C15ヘテロシクロアルキル、 （式中、R3およびR4は前記に定義の通りであり、Ｗは
Ｏ、ＳまたはNR10であり、ＹはＮまたはNR11である）を
表わし、 前記のシクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびア
ルキニルはハロ、−CON（R10）２、C6〜C15アリール、
−CO2R10、−OR14、−SR14、−Ｎ（R10）２、−Ｎ
（R10）CO2R10、−COR14、−NO2または−Ｄから選択さ
れる１〜３個の基で任意に置換されており、この−Ｄお
よびR10は前記に定義の通りであり、R14はR10、−（C
H2）rOR10または−（CH2）qCO2R10（但し、ｒは１〜４
であり、ｑは０〜４である）を表わし； 前記のアルケニルおよびアルキニルである基Ｒは二重結
合または三重結合のそれぞれの炭素に−OH、−SHまたは
−Ｎ（R10）２を含まない；そして （ｂ）Ｚが＝Ｓを表わす場合、基Ｒは前記のような基Ｒ
に加えてC6〜C15アリールオキシまたはC1〜C20アルコキ
シを表わす；そして （ｃ）Ｚが＝NR13を表わす場合、ＲはＨ、C1〜C20アル
キル、C6〜C15アリール、Ｎ（R10）２、C3〜C20シクロ
アルキル、C2〜C12アルケニルまたはC2〜C12アルキニル
を表わす〕 - 【請求項２】請求の範囲第１項に記載の式Ｉを有する化
合物を薬学的に容認できる担体と一緒に含んで成る、喘
息、アレルギーおよび／または炎症治療用薬剤組成物。 - 【請求項３】以下のＡ〜Ｄのいずれかを用いる請求の範
囲第１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法： A.式IIの化合物を下記IIIの化合物と反応させること、 （式中、Ｌは適当な脱離基を表わす） B.式Ｖの化合物を式IIIの適当な化合物と反応させるこ
と、 C.式XLVの化合物を式Ｉの化合物に環化すること D.式XXXの化合物を式XXXIIおよびXXIXの化合物と反応さ
せて、RcがＺ（Ｃ）Ｒであるならば、式Ｉの化合物を生
成すること または
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18760488A | 1988-04-28 | 1988-04-28 | |
| US187604 | 1988-04-28 | ||
| PCT/US1989/001688 WO1989010369A1 (en) | 1988-04-28 | 1989-04-26 | Novel benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03504012A JPH03504012A (ja) | 1991-09-05 |
| JPH0678315B2 true JPH0678315B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=22689668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1505871A Expired - Lifetime JPH0678315B2 (ja) | 1988-04-28 | 1989-04-26 | 新規なベンゾピリド‐ピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物、組成物、製造法および利用法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0411048A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0678315B2 (ja) |
| KR (1) | KR950004004B1 (ja) |
| AT (1) | ATE108453T1 (ja) |
| AU (1) | AU629835B2 (ja) |
| CA (1) | CA1341044C (ja) |
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