JPH06788B2 - 抗菌剤 - Google Patents
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- JPH06788B2 JPH06788B2 JP60009925A JP992585A JPH06788B2 JP H06788 B2 JPH06788 B2 JP H06788B2 JP 60009925 A JP60009925 A JP 60009925A JP 992585 A JP992585 A JP 992585A JP H06788 B2 JPH06788 B2 JP H06788B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は経口投与に適したセファロスポリン誘導体に関
し、さらに詳しくは一般式 式中、 Ｒ1は水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基を表わし、 Ｒ2はＣ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基
又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル基を表わす、 で示される化合物を有効成分として含有することを特徴
とする経口投与に適した抗菌剤に関する。
し、さらに詳しくは一般式 式中、 Ｒ1は水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基を表わし、 Ｒ2はＣ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基
又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル基を表わす、 で示される化合物を有効成分として含有することを特徴
とする経口投与に適した抗菌剤に関する。
下記式 で示される化合物又はその製薬学的に許容しうる塩が、
黄色ブドウ球菌（Staphylococuss aureus）、肺炎球菌
（Streptococcus pneumoniae）などのグラム陽性菌；並
びに大腸菌（Escherichia coli）、クレブシェラ・ニュ
ーモニアエ（Klebsiella pneumoniae）、肺炎桿菌（Pro
teus vulgaris）セラチア・マルセツセンス（Serratia
marcescens）、エンテロバクター・クロアカエ（Entero
bacter cloacae）などのグラム陰性菌を包含する広範囲
の細菌に対して優れた抗菌活性を示すことは知られてい
る（特開昭５７−５９８９５号公報）。
黄色ブドウ球菌（Staphylococuss aureus）、肺炎球菌
（Streptococcus pneumoniae）などのグラム陽性菌；並
びに大腸菌（Escherichia coli）、クレブシェラ・ニュ
ーモニアエ（Klebsiella pneumoniae）、肺炎桿菌（Pro
teus vulgaris）セラチア・マルセツセンス（Serratia
marcescens）、エンテロバクター・クロアカエ（Entero
bacter cloacae）などのグラム陰性菌を包含する広範囲
の細菌に対して優れた抗菌活性を示すことは知られてい
る（特開昭５７−５９８９５号公報）。
特に、上記式（IV）の化合物は、従来の所謂第三世代の
セファロスポリン誘導体が実際上有効性を示さない黄色
ブドウ球菌及び耐性ブドウ球菌用合成ペニシリンである
メチシリン（ジメトキシフェニルペニシリン）等のβ−
ラクタム系抗菌剤に耐性の黄色ブドウ球菌等のグラム陽
性菌に対しても、グラム陰性菌に対すると同様に優れた
抗菌活性を有している（第１図参照）のみならず、例え
ば黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、大腸菌等に対し、低濃度
で強力な殺菌作用を示し再増殖を抑制しうること（第２
図参照）、またβ−ラクタマーゼに対し安定なこと等々
の優れた特徴を有しており、次世代を担う抗生物質とし
て最近注目をあびている。
セファロスポリン誘導体が実際上有効性を示さない黄色
ブドウ球菌及び耐性ブドウ球菌用合成ペニシリンである
メチシリン（ジメトキシフェニルペニシリン）等のβ−
ラクタム系抗菌剤に耐性の黄色ブドウ球菌等のグラム陽
性菌に対しても、グラム陰性菌に対すると同様に優れた
抗菌活性を有している（第１図参照）のみならず、例え
ば黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、大腸菌等に対し、低濃度
で強力な殺菌作用を示し再増殖を抑制しうること（第２
図参照）、またβ−ラクタマーゼに対し安定なこと等々
の優れた特徴を有しており、次世代を担う抗生物質とし
て最近注目をあびている。
一方、現在実際に使用されている抗生物質の殆んどは注
射剤である。注射剤は各種感染症患者に投与する場合、
医師の管理下に投与されることが義務づけられており、
入院患者に投与する場合は問題ないが、外来患者の場合
には、注射投与時に毎回通院しなければならないといっ
た不便さがあり、また例えば、乳・幼・児に対する筋肉
投与の際に時に大腿四頭筋短縮症等の発症などの問題が
あり、最近は取扱で容易で且つ安全な経口投与の抗生物
質の開発が盛んに行なわれている。特に、前記式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物のような、従来にない優秀な特性
を有しかつ広範囲の抗菌スペクトル抗生物質の経口用剤
の開発が切望されている。しかしながら、上記式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、従来のペニシリン系及びセファスポリ
ン系抗菌剤と同様に、経口投与においては消化管から吸
収性が悪く、バイオアベイラビリティーが低く、そのま
までは経口投与製剤には使用することができない。
射剤である。注射剤は各種感染症患者に投与する場合、
医師の管理下に投与されることが義務づけられており、
入院患者に投与する場合は問題ないが、外来患者の場合
には、注射投与時に毎回通院しなければならないといっ
た不便さがあり、また例えば、乳・幼・児に対する筋肉
投与の際に時に大腿四頭筋短縮症等の発症などの問題が
あり、最近は取扱で容易で且つ安全な経口投与の抗生物
質の開発が盛んに行なわれている。特に、前記式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物のような、従来にない優秀な特性
を有しかつ広範囲の抗菌スペクトル抗生物質の経口用剤
の開発が切望されている。しかしながら、上記式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、従来のペニシリン系及びセファスポリ
ン系抗菌剤と同様に、経口投与においては消化管から吸
収性が悪く、バイオアベイラビリティーが低く、そのま
までは経口投与製剤には使用することができない。
そこで、本発明者らは、消化管の吸収部位に到達するま
で十分に安定であり且つ、吸収性に優れ、吸収時は速や
かに体内で活性化され血中に移行しうる上記式（ＩＩ）
の化合物の経口投与に適した誘導体を開発すべく鋭意研
究を行なった結果、今回、前記式（Ｉ）で示される特定
のエステルが経口投与において良好なバイオアベイラビ
リティーを発揮することを見い出し、本発明を完成し
た。
で十分に安定であり且つ、吸収性に優れ、吸収時は速や
かに体内で活性化され血中に移行しうる上記式（ＩＩ）
の化合物の経口投与に適した誘導体を開発すべく鋭意研
究を行なった結果、今回、前記式（Ｉ）で示される特定
のエステルが経口投与において良好なバイオアベイラビ
リティーを発揮することを見い出し、本発明を完成し
た。
前記一般式（Ｉ）において、「アルキル基」は直鎖状も
しくは分枝鎖状のいずれのアルキル基であつてもよく、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキ
シル等が挙げられ、「アルコキシ基」はアルキル部分が
上記の意味を有するアルキルオキシ基であり、例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、tert−ブトキシ基等が挙げられる。また、「Ｃ
3〜Ｃ6シクロアルキル基」には、シクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル基等が包含される。
しくは分枝鎖状のいずれのアルキル基であつてもよく、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキ
シル等が挙げられ、「アルコキシ基」はアルキル部分が
上記の意味を有するアルキルオキシ基であり、例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、tert−ブトキシ基等が挙げられる。また、「Ｃ
3〜Ｃ6シクロアルキル基」には、シクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル基等が包含される。
しかして、本発明の経口投与に適した抗菌剤の有効成分
として使用される前記式（Ｉ）の化合物（７β−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−チ
アゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸エステル）の代表例を示せば次のとおりで
ある（エステル残基のみを示す）。
として使用される前記式（Ｉ）の化合物（７β−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−チ
アゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸エステル）の代表例を示せば次のとおりで
ある（エステル残基のみを示す）。
アセトキシメチル、１−（アセトキシ）エチル、１−
（アセトキシ）プロピル、プロピオニルオキシメチル、
１−（プロピオニルオキシ）エチル、ｎ−ブチリルオキ
シメチル、１−（ｎ−ブチリルオキシ）エチル、iso−
ブチリルオキシメチル、１−（iso−ブチリロオキシ）
エチル、ｎ−バレリルオキシメチル、１−（ｎ−バレリ
ルオキシ）エチル、２−メチル−ブチリルオキシメチ
ル、１−（２−メチル−ブチリルオキシ）エチル、ピパ
ロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチ
ル、イソバレリルオキシメチル、１−（イソバレリルオ
キシ）エチル、ｎ−ヘキサノイルオキシメチル、１−
（ｎ−ヘキサノイルオキシ）エチル、１−（ｎ−ヘキサ
ノイルオキシ）プロピル、１−（４−メチルペンタノイ
ルオキシ）エチル、１−（３−メチルペンタノイルオキ
シ）エチル、２−メチルペンタノイルオキシメチル、１
−（２−メチルペンタノイルオキシ）エチル、１−（２
−エチル−ブチリルオキシ）エチル、ｎ−ヘプタノイル
オキシメチル、１−（３−エチルペンタノイルオキシ）
エチル、ｎ−オクタノイルオキシメチル、１−（２−ｎ
−プロピルペンタノイルオキシ）エチル、ｎ−ノナノイ
ルオキシメチル、１−（ｎ−ノナノイルオキシ）エチ
ル、１−（シクロプロパンカルボニルオキシ）エチル、
シクロブタンカルボニルオキシメチル、シクロペンタン
カルボニルオキシメチル、１−（シクロペンタンカルボ
ニルオキシ）エチル、シクロヘキサンカルボニルオキシ
メチル、１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチ
ル、シクロプロピルアセトキシメチル、１−（シクロペ
ンチルアセトキシ）エチル、シクロヘキシルアセトキシ
メチル、１−（シクロヘキシルアセトキシ）エチル、エ
トキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ
メチル、１−（ｎ−プロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、
ｎ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｎ−ブト
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（iso−ブトキシカルボ
ニルオキシ）エチルなど。
（アセトキシ）プロピル、プロピオニルオキシメチル、
１−（プロピオニルオキシ）エチル、ｎ−ブチリルオキ
シメチル、１−（ｎ−ブチリルオキシ）エチル、iso−
ブチリルオキシメチル、１−（iso−ブチリロオキシ）
エチル、ｎ−バレリルオキシメチル、１−（ｎ−バレリ
ルオキシ）エチル、２−メチル−ブチリルオキシメチ
ル、１−（２−メチル−ブチリルオキシ）エチル、ピパ
ロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチ
ル、イソバレリルオキシメチル、１−（イソバレリルオ
キシ）エチル、ｎ−ヘキサノイルオキシメチル、１−
（ｎ−ヘキサノイルオキシ）エチル、１−（ｎ−ヘキサ
ノイルオキシ）プロピル、１−（４−メチルペンタノイ
ルオキシ）エチル、１−（３−メチルペンタノイルオキ
シ）エチル、２−メチルペンタノイルオキシメチル、１
−（２−メチルペンタノイルオキシ）エチル、１−（２
−エチル−ブチリルオキシ）エチル、ｎ−ヘプタノイル
オキシメチル、１−（３−エチルペンタノイルオキシ）
エチル、ｎ−オクタノイルオキシメチル、１−（２−ｎ
−プロピルペンタノイルオキシ）エチル、ｎ−ノナノイ
ルオキシメチル、１−（ｎ−ノナノイルオキシ）エチ
ル、１−（シクロプロパンカルボニルオキシ）エチル、
シクロブタンカルボニルオキシメチル、シクロペンタン
カルボニルオキシメチル、１−（シクロペンタンカルボ
ニルオキシ）エチル、シクロヘキサンカルボニルオキシ
メチル、１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチ
ル、シクロプロピルアセトキシメチル、１−（シクロペ
ンチルアセトキシ）エチル、シクロヘキシルアセトキシ
メチル、１−（シクロヘキシルアセトキシ）エチル、エ
トキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ
メチル、１−（ｎ−プロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、
ｎ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｎ−ブト
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（iso−ブトキシカルボ
ニルオキシ）エチルなど。
前記一般式（Ｉ）においてＲ1＝Ｈで且つＲ2＝ＯＣ2Ｈ5
はtert−Ｃ4Ｈ9である化合物、すなわち、前記式（IV）
の化合物の１′−エトキシカルボニルオキシメチルエス
テル及びピバロイルオキシメチルエステルについては、
前掲の特開昭５７−５９８９５号公報において、その存
在が示唆されているが、そこには該エステルの物性及び
薬理効果については全く開示されていない。
はtert−Ｃ4Ｈ9である化合物、すなわち、前記式（IV）
の化合物の１′−エトキシカルボニルオキシメチルエス
テル及びピバロイルオキシメチルエステルについては、
前掲の特開昭５７−５９８９５号公報において、その存
在が示唆されているが、そこには該エステルの物性及び
薬理効果については全く開示されていない。
一方、一般式（Ｉ）においてＲ1＝Ｈで且つＲ2＝ＯＣ2
Ｈ5又はtert−Ｃ4Ｈ9である場合を除く本発明の化合物
は、従来の文献に未載の新規な化合物である。
Ｈ5又はtert−Ｃ4Ｈ9である場合を除く本発明の化合物
は、従来の文献に未載の新規な化合物である。
前記一般式（Ｉ）の化合物は、本発明に従えば、一般式 式中、Ｒ3は水素原子又はアミノ−保護基を表わす、 で示される化合物又はその塩を一般式 式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、Ｘはハロゲン原
子、例えばヨウ素、臭素又は塩素原子を表わす、 で示される化合物でエステル化し、そして上記式（II）
の化合物におけるＲ３がアミノ保護基を表わす場合に
は、得られる化合物から該アミノ基を離脱せしめること
により製造することができる。
子、例えばヨウ素、臭素又は塩素原子を表わす、 で示される化合物でエステル化し、そして上記式（II）
の化合物におけるＲ３がアミノ保護基を表わす場合に
は、得られる化合物から該アミノ基を離脱せしめること
により製造することができる。
上記エステル化反応は通常不活性溶媒中で行なわれ、使
用しうる溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、クロ
ロホルムなどの極性有機溶媒が好適である。
用しうる溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、クロ
ロホルムなどの極性有機溶媒が好適である。
該エステル化に際して使用しうる温度は約−３０℃〜約
５０℃、好ましくは約−２０℃ないし室温の範囲内が有
利である。また、式（III）の化合物の式（II）の化合
物に対する使用割合は厳密ではないが、一般には式（I
I）の化合物１モルに対して式（III）の化合物を0.5〜
５モル、好ましくは１〜３モルの割合で使用するのが有
利である。反応時間は溶媒の種類や反応温度等によって
異なるが、一般的に言えば約５分〜約４時間程度であ
る。
５０℃、好ましくは約−２０℃ないし室温の範囲内が有
利である。また、式（III）の化合物の式（II）の化合
物に対する使用割合は厳密ではないが、一般には式（I
I）の化合物１モルに対して式（III）の化合物を0.5〜
５モル、好ましくは１〜３モルの割合で使用するのが有
利である。反応時間は溶媒の種類や反応温度等によって
異なるが、一般的に言えば約５分〜約４時間程度であ
る。
上記エステル化反応において、式（II）の化合物をその
まま遊離酸の形で用いる場合には、該反応は適当な酸結
合剤の存在下に行なうことが望ましく、用いうる酸結合
剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどの無機塩基；ナトリウムエトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルコラー
ト；トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機アミン類
などが挙げられ、これらは通常式（II）の化合物１モル
に対して１モル以上、好ましくは１〜１０モルの割合で
用いることができる。
まま遊離酸の形で用いる場合には、該反応は適当な酸結
合剤の存在下に行なうことが望ましく、用いうる酸結合
剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどの無機塩基；ナトリウムエトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルコラー
ト；トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機アミン類
などが挙げられ、これらは通常式（II）の化合物１モル
に対して１モル以上、好ましくは１〜１０モルの割合で
用いることができる。
前記式（II）の化合物において、Ｒ3によって表わされ
る「アミノ保護基」は、ペニシリン及びセフアロスポリ
ン化学においてアミノ基の保護基として通常用いられる
保護基であることができ、例えば、トリチル、ホルミ
ル、クロロアセチル、アセチル、フェニルアセチル、ｔ
−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、１−メチル−２−メトキシカル
ボニルビニル等が挙げられ、また、式（II）の化合物の
塩としては、例えばリチウム、カリウム、ナトリウム等
のアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウム等のア
ルカリ土類金属の塩、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン等の有機アミンの塩等が挙げられ、中で
もナトリウム塩、カリウム塩等が好適である。
る「アミノ保護基」は、ペニシリン及びセフアロスポリ
ン化学においてアミノ基の保護基として通常用いられる
保護基であることができ、例えば、トリチル、ホルミ
ル、クロロアセチル、アセチル、フェニルアセチル、ｔ
−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、１−メチル−２−メトキシカル
ボニルビニル等が挙げられ、また、式（II）の化合物の
塩としては、例えばリチウム、カリウム、ナトリウム等
のアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウム等のア
ルカリ土類金属の塩、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン等の有機アミンの塩等が挙げられ、中で
もナトリウム塩、カリウム塩等が好適である。
式（II）においてＲ3がアミノ−保護基を表わす場合の
化合物を出発原料として用いた場合には、上記エステル
化によって下記式 式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、Ｒ31はアミノ−
保護基を表わす、 で示される化合物が生成する。この式（Ｖ）の化合物か
らのアミノ−保護基Ｒ31の離脱はそれ自体既知の方法に
より行なうことができ、例えば、保護基がトリチル基、
ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基等の場合には酸処理によ
り、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基等の場合には接触還元により、ま
た、クロロアセチル基の場合にはチオ尿素または、ナト
リウムＮ−メチルジチオカルバメート処理により円滑に
行うことができる。
化合物を出発原料として用いた場合には、上記エステル
化によって下記式 式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、Ｒ31はアミノ−
保護基を表わす、 で示される化合物が生成する。この式（Ｖ）の化合物か
らのアミノ−保護基Ｒ31の離脱はそれ自体既知の方法に
より行なうことができ、例えば、保護基がトリチル基、
ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基等の場合には酸処理によ
り、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基等の場合には接触還元により、ま
た、クロロアセチル基の場合にはチオ尿素または、ナト
リウムＮ−メチルジチオカルバメート処理により円滑に
行うことができる。
別の態様によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、また、一
般式 式中、Ｒ4はアミノ−保護基を表わす、 で示される化合物又はその塩を一般式 式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記の意味を有する、 で示される化合物でエステル化し、得られる一般式 式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は前記の意味を有する、 で示される化合物から次いで、アミノ−保護基Ｒ4を離
脱させた後、一般式 式中、Ｒ3は前記の意味を有する、 で示される化合物又はその反応性誘導体と反応させ、そ
して上記式（VIII）の化合物におけるＲ3がアミノ−保
護基を表わす場合には、得られる化合物から該アミノ−
保護基を離脱せしめることにより製造することもでき
る。
般式 式中、Ｒ4はアミノ−保護基を表わす、 で示される化合物又はその塩を一般式 式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記の意味を有する、 で示される化合物でエステル化し、得られる一般式 式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は前記の意味を有する、 で示される化合物から次いで、アミノ−保護基Ｒ4を離
脱させた後、一般式 式中、Ｒ3は前記の意味を有する、 で示される化合物又はその反応性誘導体と反応させ、そ
して上記式（VIII）の化合物におけるＲ3がアミノ−保
護基を表わす場合には、得られる化合物から該アミノ−
保護基を離脱せしめることにより製造することもでき
る。
式（VI）の化合物の式（III）の化合物によるエステル
化及び得られる式（VII）の化合物からのアミノ−保護
基Ｒ4（このアミノ−保護基としてはＲ3について前述し
たものと同種のものであることができる）の離脱は、式
（II）の化合物の式（III）の化合物によるエステル化
及び得られる式（Ｖ）の化合物からのアミノ−保護基Ｒ
3の離脱に関して前述したと同様にして行なうことがで
きる。
化及び得られる式（VII）の化合物からのアミノ−保護
基Ｒ4（このアミノ−保護基としてはＲ3について前述し
たものと同種のものであることができる）の離脱は、式
（II）の化合物の式（III）の化合物によるエステル化
及び得られる式（Ｖ）の化合物からのアミノ−保護基Ｒ
3の離脱に関して前述したと同様にして行なうことがで
きる。
また、式（VII）の化合物の式（VIII）の化合物又はそ
の反応性誘導体によるアシル化はそれ自体既知の方法、
例えば前掲の特開昭５７−５９８９５号公報記載と類似
の方法により行なうことができる。
の反応性誘導体によるアシル化はそれ自体既知の方法、
例えば前掲の特開昭５７−５９８９５号公報記載と類似
の方法により行なうことができる。
本発明の前記式（Ｉ）の化合物はヒトを含む動物に経口
投与した場合のバイオアベイラビリティーに優れてお
り、経口投与用抗菌剤の有効成分として適している。式
（Ｉ）の化合物の経口投与に対する優れたバイオアベイ
ラビリティーは以下の生体内及び生体外試験により立証
することができる。
投与した場合のバイオアベイラビリティーに優れてお
り、経口投与用抗菌剤の有効成分として適している。式
（Ｉ）の化合物の経口投与に対する優れたバイオアベイ
ラビリティーは以下の生体内及び生体外試験により立証
することができる。
(1)消化管における安定性 本発明の前記式（Ｉ）の化合物が消化管内において安定
であることを証明するモデル実験として人口胃液（pH1.
2、日本薬局法崩壊試験法第１液）及び人工腸液（pH7.
0、日本薬局法崩壊試験法第２液のpH6.8をpH7.0に変え
たもの）中での安定性試験を行った。供試化合物の上記
液中１００μモル濃度溶液を３７℃で振とうし、高速液
体クロマトグラフィーにより各供試化合物の残存量を測
定した結果を第１表に示す。
であることを証明するモデル実験として人口胃液（pH1.
2、日本薬局法崩壊試験法第１液）及び人工腸液（pH7.
0、日本薬局法崩壊試験法第２液のpH6.8をpH7.0に変え
たもの）中での安定性試験を行った。供試化合物の上記
液中１００μモル濃度溶液を３７℃で振とうし、高速液
体クロマトグラフィーにより各供試化合物の残存量を測
定した結果を第１表に示す。
(2)体内活性化 本発明の式（Ｉ）の化合物が吸収された後、体内で活性
化されることを証明するモデル実験として、ヒト血清及
び豚肝臓エステラーゼを用い加水分解試験を行つた。供
試化合物のヒト血清及び豚肝臓エステラーゼ含有液（２
０unit／ml、pH７．０トリス緩衝液）中１００μモル濃
度溶液を３７℃で振とうしたのち高速液体クロマトグラ
フィーにより各供試化合物の残存量を測定した結果を第
２表に示す。
化されることを証明するモデル実験として、ヒト血清及
び豚肝臓エステラーゼを用い加水分解試験を行つた。供
試化合物のヒト血清及び豚肝臓エステラーゼ含有液（２
０unit／ml、pH７．０トリス緩衝液）中１００μモル濃
度溶液を３７℃で振とうしたのち高速液体クロマトグラ
フィーにより各供試化合物の残存量を測定した結果を第
２表に示す。
第１表及び第２表から明らかなように、本発明の式
（Ｉ）の化合物(1)は人工胃液及び人口腸液中で十分安
定であり且つ、ヒト血清及びエステラーゼにより容易に
加水分解され抗菌活性化合物である前記式（II）の非エ
ステル体に変換されることが証明された。
（Ｉ）の化合物(1)は人工胃液及び人口腸液中で十分安
定であり且つ、ヒト血清及びエステラーゼにより容易に
加水分解され抗菌活性化合物である前記式（II）の非エ
ステル体に変換されることが証明された。
(3)血中濃度 ２４時間絶食させた体重約２kgの雄性家兎に本発明の式
（Ｉ）の化合物及び対照として式（ＩＩ）の非エステル
体を各４０mg／kg（非エステル体換算）経口投与し、
０．５、１、２及び５時間後の式（II）の非エステル体
の血中濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し
た結果を第３表に示す。
（Ｉ）の化合物及び対照として式（ＩＩ）の非エステル
体を各４０mg／kg（非エステル体換算）経口投与し、
０．５、１、２及び５時間後の式（II）の非エステル体
の血中濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し
た結果を第３表に示す。
第３表から明らかなように、本発明の化合物の経口投与
における非エステル体の血中濃度は式（II）の化合物の
ナトリウム塩の投与の場合と比べはるかに高い値を示
し、吸収性の著しい改善が認められる。
における非エステル体の血中濃度は式（II）の化合物の
ナトリウム塩の投与の場合と比べはるかに高い値を示
し、吸収性の著しい改善が認められる。
（４）毒性試験 ＣｒｊＣＤ（ＳＤ）系雄性マウス（体重２０〜２３ｇ）
の一群１０匹を二群使用し、各群に後記実施例８または
９に記載の本発明のカルバペネム化合物を５００mg／kg
投与した。
の一群１０匹を二群使用し、各群に後記実施例８または
９に記載の本発明のカルバペネム化合物を５００mg／kg
投与した。
投与後１週間にわたり観察した結果、本試験に使用した
マウスは全て異常なく生存したことが観察された。
マウスは全て異常なく生存したことが観察された。
以上述べたとおり、前記式（Ｉ）の化合物は経口投与に
おける優れたバイオアベイラビリティーを有しており、
経口投与に適した剤型に製剤化した後投与することがで
きる。
おける優れたバイオアベイラビリティーを有しており、
経口投与に適した剤型に製剤化した後投与することがで
きる。
すなわち、薬学的に許容される補助剤、例えば、デンプ
ン、乳糖、白糖、リン酸カルシウム等の賦形剤；例え
ば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセロー
ス、ハイドロキシプロピルセルロース、結晶性セルロー
ス等の結合剤；例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク等の滑沢剤；例えば、カルボキシルメチルカルシウム
等の崩壊剤などと混合して、常法によりカプセル剤、散
剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、ドライシロップ剤等の経口
投与に適した剤型にすることができる。
ン、乳糖、白糖、リン酸カルシウム等の賦形剤；例え
ば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセロー
ス、ハイドロキシプロピルセルロース、結晶性セルロー
ス等の結合剤；例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク等の滑沢剤；例えば、カルボキシルメチルカルシウム
等の崩壊剤などと混合して、常法によりカプセル剤、散
剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、ドライシロップ剤等の経口
投与に適した剤型にすることができる。
投与量は患者の年令、状態、疾患の種類等によって異る
が通常、成人に対し１日あたり、式（II）の非エステル
体に換算して０．０５〜２ｇを１〜４回に分けて経口投
与することができる。
が通常、成人に対し１日あたり、式（II）の非エステル
体に換算して０．０５〜２ｇを１〜４回に分けて経口投
与することができる。
以下、実施例及び製剤処方例により本発明をさらに詳し
く説明する。
く説明する。
実施例 １ アセトキシメチル７β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩９．
０ｇをジメチルホルムアミド１００mlに溶解し、−３０
℃に冷却する。攪拌下ヨードメチルアセテート９．０ｇ
を一度に加え、−１０℃で１５分間攪拌する。反応液を
酢酸エチル３００mlと水１００mlの混液に注ぎ、有機層
を分離する。有機層は水１００mlで３回、飽和食塩水１
５０mlで洗浄後、無水硫酸マギネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去して得られる残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、標記化
合物４．１ｇを得る。
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩９．
０ｇをジメチルホルムアミド１００mlに溶解し、−３０
℃に冷却する。攪拌下ヨードメチルアセテート９．０ｇ
を一度に加え、−１０℃で１５分間攪拌する。反応液を
酢酸エチル３００mlと水１００mlの混液に注ぎ、有機層
を分離する。有機層は水１００mlで３回、飽和食塩水１
５０mlで洗浄後、無水硫酸マギネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去して得られる残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、標記化
合物４．１ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１７７０，１６６５、１６１０ ＮＭＲ（ＣＤＳＯ−ｄ6）δ：２．０７（Ｓ，３Ｈ）、
３．６４と３．７６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２Hz、２Ｈ）、
３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、５．２
３（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．７７（Ｓ，２Ｈ）、
５．７０−５．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７５（Ｓ，１
Ｈ）、７．１３（ｂｓ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１
Ｈ）、９．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Hz．１Ｈ） 実施例 ２ １−アセトキシエチル７β−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩１．
６ｇをジメチルホルムアミド１５mlに溶解し、−２０℃
に冷却する。攪拌下ジメチルホルムアミド５mlに溶解し
た１−ヨードメチルアセテート１．２ｇを加え、−５−
−１０℃で１時間攪拌する。反応液について実施例１と
同様に処理し、標記化合物０．６４ｇを得る。
３．６４と３．７６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２Hz、２Ｈ）、
３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、５．２
３（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．７７（Ｓ，２Ｈ）、
５．７０−５．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７５（Ｓ，１
Ｈ）、７．１３（ｂｓ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１
Ｈ）、９．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Hz．１Ｈ） 実施例 ２ １−アセトキシエチル７β−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩１．
６ｇをジメチルホルムアミド１５mlに溶解し、−２０℃
に冷却する。攪拌下ジメチルホルムアミド５mlに溶解し
た１−ヨードメチルアセテート１．２ｇを加え、−５−
−１０℃で１時間攪拌する。反応液について実施例１と
同様に処理し、標記化合物０．６４ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１７７０、１６７５、１６２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３８（ｄ，３Ｈ）、
１．９５と２．００（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｂｓ，２
Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、
５．１１（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．５−５．９
（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．６３−６．
７６（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｂｓ，１Ｈ）、８．６８
と８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｄ，Ｊ＝８Hz，１
Ｈ） 実施例 ３ プロピオニルオシキメチル７β−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩４．
０ｇをジメチルホルムアミド２５mlに溶解し、−２０℃
に冷却する。攪拌下ヨードメチルプロピオネート３．９
ｇを一度加え、−２０℃で１５分間攪拌する。反応液に
ついて実施例１と同様に処理し、標記化合物３．６ｇを
得る。
１．９５と２．００（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｂｓ，２
Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、
５．１１（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．５−５．９
（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．６３−６．
７６（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｂｓ，１Ｈ）、８．６８
と８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｄ，Ｊ＝８Hz，１
Ｈ） 実施例 ３ プロピオニルオシキメチル７β−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩４．
０ｇをジメチルホルムアミド２５mlに溶解し、−２０℃
に冷却する。攪拌下ヨードメチルプロピオネート３．９
ｇを一度加え、−２０℃で１５分間攪拌する。反応液に
ついて実施例１と同様に処理し、標記化合物３．６ｇを
得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１７８０、１６７５、１６２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ6）δ：１．１０（ｔ，Ｊ＝7Hz、
３Ｈ）、２．３７（ｑ，Ｊ＝７Hz，２Ｈ）、３．６５と
３．７９（ＡＢｑ，Ｊ＝１６Hz，２Ｈ）、３．８５
（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｄ，
Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．６５−５．９３（ｍ，１Ｈ）、
５．８０（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．１
８（ｂｓ，２Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、９．６４
（ｄ，Ｊ＝１０Hz，１Ｈ） 実施例 ４ １−〔プロピオルオキシ）エチル７β−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩３．
２ｇをジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、−２０℃
に冷却する。攪拌下１−ヨードエチルプロピオネート
３．４ｇを一度に加え、−２０℃で４０分間攪拌する。
この反応液につき実施例１と同様に処理し、標記化合物
１．４６ｇを得る。
３Ｈ）、２．３７（ｑ，Ｊ＝７Hz，２Ｈ）、３．６５と
３．７９（ＡＢｑ，Ｊ＝１６Hz，２Ｈ）、３．８５
（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｄ，
Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．６５−５．９３（ｍ，１Ｈ）、
５．８０（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．１
８（ｂｓ，２Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、９．６４
（ｄ，Ｊ＝１０Hz，１Ｈ） 実施例 ４ １−〔プロピオルオキシ）エチル７β−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩３．
２ｇをジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、−２０℃
に冷却する。攪拌下１−ヨードエチルプロピオネート
３．４ｇを一度に加え、−２０℃で４０分間攪拌する。
この反応液につき実施例１と同様に処理し、標記化合物
１．４６ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１７７５、１７５０、１６７５、
１６２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７９−１．２３
（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６Hz，３Ｈ）、１．
９０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｂｓ，２
Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、
５．１４（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．５３−５．９０
（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５７−６．
９３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｂｓ，２Ｈ）、８．７１
と８．７５（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｄ，Ｊ＝９Hz，１
Ｈ） 実施例 ５ ピバロイルオキシメチル７β−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル〕セフ−３−エフ−４−カルボキシ
レート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−アチジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エムカルボン酸ナトリウム塩０．５４ｇ
をジメチルホルムアミド５mlに溶解し、−２０℃に冷却
する。攪拌下ジメチルホルムアミド２mlに溶解したヨー
ドメチルピバレート０．３３ｇを加え、−１０−−５℃
で１時間攪拌する。この反応液につき実施例１と同様に
処理し、標記化合物０．５２ｇを得る。
１６２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７９−１．２３
（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６Hz，３Ｈ）、１．
９０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｂｓ，２
Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、
５．１４（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．５３−５．９０
（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５７−６．
９３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｂｓ，２Ｈ）、８．７１
と８．７５（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｄ，Ｊ＝９Hz，１
Ｈ） 実施例 ５ ピバロイルオキシメチル７β−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル〕セフ−３−エフ−４−カルボキシ
レート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−アチジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エムカルボン酸ナトリウム塩０．５４ｇ
をジメチルホルムアミド５mlに溶解し、−２０℃に冷却
する。攪拌下ジメチルホルムアミド２mlに溶解したヨー
ドメチルピバレート０．３３ｇを加え、−１０−−５℃
で１時間攪拌する。この反応液につき実施例１と同様に
処理し、標記化合物０．５２ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１７７５、１７４０、１６７０、
１６１０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１５（ｓ，９Ｈ）、
３．６４−３．７６（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Hz，２Ｈ）、
３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、５．２
２（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、
５．７０−５．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１
Ｈ）、７．１２（ｂｓ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１
Ｈ）、９．６２（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ） 実施例 ６ １−（ピバロイルオキシ）エチル７β−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩０．
２１ｇをジメチルホルムアミド５mlに溶解し、−２０℃
に冷却する。攪拌下１−ヨードエチルピバレート０．３
１ｇを一度に加え、−１０℃で２時間攪拌する。この反
応液につき実施例１と同様に処理し、標記化合物０．１
８ｇを得る。
１６１０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１５（ｓ，９Ｈ）、
３．６４−３．７６（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Hz，２Ｈ）、
３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、５．２
２（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、
５．７０−５．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１
Ｈ）、７．１２（ｂｓ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１
Ｈ）、９．６２（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ） 実施例 ６ １−（ピバロイルオキシ）エチル７β−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩０．
２１ｇをジメチルホルムアミド５mlに溶解し、−２０℃
に冷却する。攪拌下１−ヨードエチルピバレート０．３
１ｇを一度に加え、−１０℃で２時間攪拌する。この反
応液につき実施例１と同様に処理し、標記化合物０．１
８ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１７８０、１７４５、１６７５、
１６２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１１（ｓ，９Ｈ）、
１．４１（ｂｄ，Ｊ＝６Hz，３Ｈ）、３．６３と３．７
７（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Hz，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３
Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝５H
z，１Ｈ）、５、７６−５．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７
４（ｓ，１Ｈ）、６．７８−６．８８（ｍ，１Ｈ）、
７．１８（ｂｓ，２Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、９．
６１（ｄ，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ） 実施例 ７ １−（エトキシカルボニルオキシ）エチル７β−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム
−４−カルボキシレート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩６．
０ｇをジメチルホルムアミド２５mlに溶解し、−２０℃
に冷却する。攪拌下１−ヨードエチルカルボネート６．
０ｇを一度に加え、−１０℃で３０分間攪拌する。この
反応液につき実施例１と同様に処理し、標記化合物４．
９ｇを得る。
１６２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１１（ｓ，９Ｈ）、
１．４１（ｂｄ，Ｊ＝６Hz，３Ｈ）、３．６３と３．７
７（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Hz，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３
Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝５H
z，１Ｈ）、５、７６−５．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７
４（ｓ，１Ｈ）、６．７８−６．８８（ｍ，１Ｈ）、
７．１８（ｂｓ，２Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、９．
６１（ｄ，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ） 実施例 ７ １−（エトキシカルボニルオキシ）エチル７β−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム
−４−カルボキシレート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩６．
０ｇをジメチルホルムアミド２５mlに溶解し、−２０℃
に冷却する。攪拌下１−ヨードエチルカルボネート６．
０ｇを一度に加え、−１０℃で３０分間攪拌する。この
反応液につき実施例１と同様に処理し、標記化合物４．
９ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１７６０、１６８０、１６２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（ｔ，７Hz，３
Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝５Hz，３Ｈ）、３．５０（ｂ
ｓ，２Ｈ）、３．９−４．３（ｍ，７Ｈ）、４．９３
（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．６−６．１（ｍ，３
Ｈ）、６．５−６．８（ｍ，２Ｈ）、７．８−８．１
（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ） 実施例 ８ シクロヘキサンカルボニルオキシ７β−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−
カルボキシレート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩４．
６ｇをジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、−２０℃
に冷却する。攪拌下ヨードメチルシクロヘキサンカルボ
キシレート５．８ｇを加え、−２０℃でさらに１５分間
攪拌する。この反応液につき実施例１と同様に処理し、
標記化合物２．６８ｇを得る。
Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝５Hz，３Ｈ）、３．５０（ｂ
ｓ，２Ｈ）、３．９−４．３（ｍ，７Ｈ）、４．９３
（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．６−６．１（ｍ，３
Ｈ）、６．５−６．８（ｍ，２Ｈ）、７．８−８．１
（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ） 実施例 ８ シクロヘキサンカルボニルオキシ７β−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−
カルボキシレート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩４．
６ｇをジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、−２０℃
に冷却する。攪拌下ヨードメチルシクロヘキサンカルボ
キシレート５．８ｇを加え、−２０℃でさらに１５分間
攪拌する。この反応液につき実施例１と同様に処理し、
標記化合物２．６８ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１７８０、１７５０、１６８０、
１６２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８６−１．９６
（ｍ，１１Ｈ）、３．５９（ｂｓ，２Ｈ）、３．７３
（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｄ，
Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、５．４６−
５．８３（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０
０（ｓ，２Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、９．３５
（ｄ，Ｊ＝９Hz，１Ｈ） 実施例 ９ １−（シクロヘキシルアセトキシ）エチル７β−〔２−
（２アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−
４−カルボキシレート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩１．
０ｇをジメチルホルムアミド５mlに溶解し、−２０℃に
冷却する。攪拌下１−ヨードエチルシクロヘキシルアセ
テート０．６８ｇを一度に加え、−２０℃で３０分間攪
拌する。この反応液につき実施例１と同様に処理し、標
記化合物０．７３ｇを得る。
１６２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８６−１．９６
（ｍ，１１Ｈ）、３．５９（ｂｓ，２Ｈ）、３．７３
（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｄ，
Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、５．４６−
５．８３（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０
０（ｓ，２Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、９．３５
（ｄ，Ｊ＝９Hz，１Ｈ） 実施例 ９ １−（シクロヘキシルアセトキシ）エチル７β−〔２−
（２アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−
４−カルボキシレート ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩１．
０ｇをジメチルホルムアミド５mlに溶解し、−２０℃に
冷却する。攪拌下１−ヨードエチルシクロヘキシルアセ
テート０．６８ｇを一度に加え、−２０℃で３０分間攪
拌する。この反応液につき実施例１と同様に処理し、標
記化合物０．７３ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１７９０、１７５０、１６８０、
１６２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７−１．９（ｍ，１
４Ｈ）、１．９−２．２（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｂ
ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｂｓ，
２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．４５−
５．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．５
−６．８（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｂｒ，１Ｈ）、８．６
０（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｄ，１Ｈ） 実施例 １０ （Ａ）ピバロイルオキシメチル７β−〔２−（２−クロ
ロアセトアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エ
ム−４カルボキシレート ７β−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸２．３６ｇ
をジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、氷冷却攪拌下
トリエチルアミン０．５ｇを加えさらに−２０℃まで冷
却する。攪拌下１−ヨードメチルピバレート２．２ｇを
一度に加え、−１０℃で１時間攪拌する。反応液を酢酸
エチル１００mlと氷水１００mlの混液に注ぎ、有機層を
分離する。有機層を冷水１００mlで３回、飽和食塩水７
０mlで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去して得られる残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、標記化
合物２．５５ｇを得る。
１６２０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７−１．９（ｍ，１
４Ｈ）、１．９−２．２（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｂ
ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｂｓ，
２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、５．４５−
５．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．５
−６．８（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｂｒ，１Ｈ）、８．６
０（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｄ，１Ｈ） 実施例 １０ （Ａ）ピバロイルオキシメチル７β−〔２−（２−クロ
ロアセトアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１，２，３−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エ
ム−４カルボキシレート ７β−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸２．３６ｇ
をジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、氷冷却攪拌下
トリエチルアミン０．５ｇを加えさらに−２０℃まで冷
却する。攪拌下１−ヨードメチルピバレート２．２ｇを
一度に加え、−１０℃で１時間攪拌する。反応液を酢酸
エチル１００mlと氷水１００mlの混液に注ぎ、有機層を
分離する。有機層を冷水１００mlで３回、飽和食塩水７
０mlで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去して得られる残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、標記化
合物２．５５ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１７８５、１７５５、１６８０ （Ｂ）ピバロイオキシメチル７β−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト 上記工程（Ａ）で得られたエステル体３４０mgとチオ尿
素７０mgとをジメチルホルムアミド１０mlに溶かし、室
温で攪拌する。１．５時間後、炭酸水素ナトリウム８０
mgを加え、さらに室温で１０時間攪拌する。反応液を酢
酸エチル３０mlと氷水３０mlの混液を注ぎ、有機層を分
離する。有機層を冷水３０mlで３回、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去して得られる残留物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、標記化合物１２
０mgを得る。本品のＩＲおよびＮＭＲは実施例５のもの
と一致した。
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト 上記工程（Ａ）で得られたエステル体３４０mgとチオ尿
素７０mgとをジメチルホルムアミド１０mlに溶かし、室
温で攪拌する。１．５時間後、炭酸水素ナトリウム８０
mgを加え、さらに室温で１０時間攪拌する。反応液を酢
酸エチル３０mlと氷水３０mlの混液を注ぎ、有機層を分
離する。有機層を冷水３０mlで３回、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去して得られる残留物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、標記化合物１２
０mgを得る。本品のＩＲおよびＮＭＲは実施例５のもの
と一致した。
（Ｃ）ピバロイルオキシメチル７β−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート 工程（Ａ）で得られたエステル体５６０mgをテトラヒド
ロフラン２０mlに溶解し、氷冷攪拌下ソディウムＮ−メ
チルジチオカーバメイト１５０mgを水１mlに溶かした溶
液を加え、室温で２時間攪拌する。テトラヒドロフラン
を減圧留去し、得られた残渣に飽和食塩水２０mlを加
え、酢酸エチル２０mlで２回抽出する。抽出液を合し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル）で精製し、標記化合物２９０mgを得
る。本品のＩＲおよびＮＭＲは実施例５のものと一致し
た。
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１，２，３−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート 工程（Ａ）で得られたエステル体５６０mgをテトラヒド
ロフラン２０mlに溶解し、氷冷攪拌下ソディウムＮ−メ
チルジチオカーバメイト１５０mgを水１mlに溶かした溶
液を加え、室温で２時間攪拌する。テトラヒドロフラン
を減圧留去し、得られた残渣に飽和食塩水２０mlを加
え、酢酸エチル２０mlで２回抽出する。抽出液を合し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル）で精製し、標記化合物２９０mgを得
る。本品のＩＲおよびＮＭＲは実施例５のものと一致し
た。
製剤例１ 錠剤 主薬、デンプン及び乳糖を混合し、これにハイドロキシ
プロピルセルロース水溶液を加えて練合したのち、乾燥
及び粉砕しステアリン酸マグネシウムを添加混合し常法
に従い打錠し錠剤とする。
プロピルセルロース水溶液を加えて練合したのち、乾燥
及び粉砕しステアリン酸マグネシウムを添加混合し常法
に従い打錠し錠剤とする。
製剤例２ カプセル剤 主薬、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、通常のカプセル充填法に従い充填しカプセル剤を製
造する。
し、通常のカプセル充填法に従い充填しカプセル剤を製
造する。
製剤例３ 細粒剤 主薬、デンプン及び乳糖を混合し、これにハイドロキシ
プロピルセルロース水溶液を加え練合したのち乾燥及び
粉砕を行い整粒し、３２〜１５０メッシュの範囲を篩別
し細粒剤とする。
プロピルセルロース水溶液を加え練合したのち乾燥及び
粉砕を行い整粒し、３２〜１５０メッシュの範囲を篩別
し細粒剤とする。
製剤例４ 顆粒剤 製剤例３と同様の方法により整粒し、１２〜４８メツシ
ユの範囲を篩別し顆粒剤とする。
ユの範囲を篩別し顆粒剤とする。
製剤例５ ドライシロップ剤 主薬及び白糖を混合し、これにハイドロキシプロピルセ
ルロース水溶液を加え、練合したのち、乾燥及び粉砕
し、ドライシロップ剤とする。
ルロース水溶液を加え、練合したのち、乾燥及び粉砕
し、ドライシロップ剤とする。
第１図はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（２２株）に対
する式（II）の化学物の抗菌活性を示す。 第２図は式（II）の化合物の各種菌に対する殺菌作用を
示す。第２図中、２−ａは黄色ブドウ球菌、２−ｂは大
腸菌及び２−ｃは肺炎桿菌に対する結果を示す。対照化
合物としてはセフペラゾンを用いた。
する式（II）の化学物の抗菌活性を示す。 第２図は式（II）の化合物の各種菌に対する殺菌作用を
示す。第２図中、２−ａは黄色ブドウ球菌、２−ｂは大
腸菌及び２−ｃは肺炎桿菌に対する結果を示す。対照化
合物としてはセフペラゾンを用いた。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 式中、 Ｒ1は水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基を表わし、 Ｒ2はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基又はＣ3〜Ｃ6シクロア
ルキルメチル基を表わす、 で示される化合物を有効成分として含有することを特徴
とする経口投与に適した抗菌剤。 - 【請求項２】一般式 式中、 Ｒ1は水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基を表わし、 Ｒ2はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基又はＣ3〜Ｃ6シクロア
ルキルメチル基を表わす、 で示される化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60009925A JPH06788B2 (ja) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | 抗菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60009925A JPH06788B2 (ja) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | 抗菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61171487A JPS61171487A (ja) | 1986-08-02 |
| JPH06788B2 true JPH06788B2 (ja) | 1994-01-05 |
Family
ID=11733656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60009925A Expired - Lifetime JPH06788B2 (ja) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | 抗菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06788B2 (ja) |
-
1985
- 1985-01-24 JP JP60009925A patent/JPH06788B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61171487A (ja) | 1986-08-02 |
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