JPH0680056B2 - フエニルピリダジノン誘導体および強心剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は強心剤として有効なフエニルピリダジノン誘導
体に関する。

従来の技術 強心剤は心臓に作用してその収縮力をつよめる薬理作用
を示し、アムリノン（米国特許第4,004,012号）をはじ
めとして種々の薬剤が心不全症に使用されている。しか
し、その強心作用は一過性であり、また経口投与に適さ
ないところもあつて必ずしも満足すべきものではない。

発明の開示 本発明は一般式 （式中、 は単結合または二重結合、 R¹およびR²はそれぞれ水素またはフエニル、 R³は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアラル
キル、 Ｘは水素、アルキルまたはハロゲン、 Azは1H−ベンツイミダゾール−１−イル、1H−イミダゾ
ール−１−イル、1H−ピラゾール−１−イルまたは1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イルを表わす。） で示される化合物またはその塩およびこれを有効成分と
して含有する強心剤に関する。

上記化合物（Ｉ）の定義に用いられる用語について以下
に説明する。

アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ベンチルなどのC₁−C₅アルキ
ル、アラルキルとは、ベンジル、フエネチル、フエニル
プロピル、フエニルブチルなどのフエニル−C₁−C₅アル
キル、ナフチルメチル、ナフチルエチルなどのナフチル
−C₁−C₅アルキル、 アラルキル上に存在し得る置換基とはメチル、エチル、
プロピルなどの低級アルキル、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなどの低級アルキルおよびハロゲン、 ハロゲンとは、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素などがそれ
ぞれ例示される。

目的物質（Ｉ）は下記の反応図に示される過程によつて
得られる。

（式中、Ｒはアルキルを表わし、Az、R¹、R²およびR³は
前記と同意義を有する。） 第１工程 本工程は原料エステル（II）の閉環反応であって、IIに
ヒドラジン・ヒドラートを反応させて、ジヒドロピリダ
ジノン（Ia）を導く。本反応は含水メタノール、含水エ
タノールなどの含水アルコール、酢酸−エタノールなど
の酸−アルコールなどの溶剤中15〜100℃、好ましくは5
0〜100℃の温度で実施される。

第２工程 上記ジヒドロピリダシノン（Ia）に適当な酸化剤で処理
してピリダジノン（Ib）に導く。酸化剤として、二酸化
ゼレン、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸、二酸化マンガ
ンなど通常脱水素に使用される酸化剤が例示される。反
応は使用した酸化剤の常法によつて実施すればよい。一
般に、本反応はジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグ
ライム、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中０〜
80℃、好ましくは10〜50℃で実施される。

原料エステル（II）は、例えば２−ヒドロキシアセトフ
エノン類（III）から下図に示される過程で導かれる。

各工程は常法により実施される。

［式中、Az、Ｒ、R¹、R²、R³、Ｘは前記と同意義を有す
る。］ 目的物質（Ｉ）は製剤上許容される酸付加塩に変換され
得る。このような塩を形成し得る酸としてはクエン酸、
リンゴ酸、コハク酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有
機酸およびハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など
の無機酸が例示される。

本発明のフエニルピリダジノン誘導体（Ｉ）またはその
塩はヒトまたは動物に経口的または非経口的に投与し得
る。例えば、経口用製剤としては錠剤、丸剤、顆粒剤、
カプセル剤、乳剤、懸濁剤など、非経口用製剤としては
座剤、注射剤などが挙げられる。これらの製剤は、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、懸
濁剤、分散剤、溶解補助剤、防腐剤などを用いて周知の
方法に従って製造される。賦形剤としては、乳糖、シヨ
糖、デンプン、セルロース、ソルビツトなど、結合剤と
してはアラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
など、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タル
ク、シリカゲルなどがそれぞれ例示される。投与量につ
いては、経口投与で成人１日当り10〜250mg、静脈注射
で0.5〜30mgを１回または数回に分けて投与すればよ
い。

以下に実施例を挙げて本発明実施の態様を示す。

本発明の実施例中に用いられる略称は下記の意味を有す
る。

Me メチル、ｉ−Pr イソプロピル、 Bz 1H−ベンズイミダゾール−１−イル、 Im 1H−イミダゾール−１−イル、 Py 1H−ピラゾール−１−イル、 Tri 1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、 Ph フエニル 実施例１ １−｛（５−（３−ハイドロキシ−4,5−ジヒドロピリ
ダジン−６−イル）−２−メトキシフエニル）ビニル｝
−1H−イミダゾール ２−［１−（1H−イミダゾール−１−イル）ビニル］−
４−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）アニソー
ル300mg（0.95ミリモル）をエタノール6ml、水3mlの混
液に加え、ヒドラジンヒドラート1.45mg（2.9ミリモ
ル）を加え、18時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残
渣に氷水を加え、ジクロルメタンで抽出する。水で有機
層を洗つて、芒硝にて乾燥する。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルクロマトに付し、５％メタノール／ジクロル
メタンで溶出させ、溶媒を留去する。残渣をジイソプロ
ピルエーテルで濾取し、酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテル混合溶媒から再結晶を行なうと、融点194−195℃
の結晶として標記化合物175mg（収率62％）を得る。

元素分析:C₁₆H₁₆N₄O₂として 計算値（％）:C,64.85;H,5.44;N,18.91 実測値（％）:C,64.90;H,5.33;N,18.80 実施例２〜７ 実施例１と同様に反応を行ない、目的物質（Ia）を得
る。

実施例８ １−｛（５−（３−ハイドロキシ−ピリダジン−６−イ
ル）−２−メトキシフエニル）ビニル｝−1H−イミダゾ
ール １−｛（５−（３−ハイドロキシ−4,5−ジヒドロピリ
ダジン−６−イル）−２−メトキシフエニル）ビニル｝
−1H−イミダゾール500mg（1.69ミリモル）をジオキサ
ン20mlに溶かし、二酸化セレン2.3g（22.8ミリモル）を
加え、50℃で２時間加熱撹拌する。反応液に氷水を加
え、重曹水でアルカリ性とした後、ジクロルメタンで抽
出する。有機層を水洗した後、芒硝で乾燥し、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲクロマトに付し、７％メタノー
ル／ジクロルメタンで溶出した後、溶媒を留去する。残
渣を酢酸エチルで洗浄し、濾取し、メタノール／酢酸エ
チル混合溶媒で再結晶を行なうと、融点184−185℃の結
晶とした標記化合物200mg（収率40％）を得る。

元素分析:C₁₆H₁₄N₄O₂・H₂Oとして 計算値（％）:C,61.53;H,5.16;N,17.94 実測値（％）:C,61.26;H,4.99;N,17.80 塩酸塩：融点230−245℃ 元素分析:C₁₆H₁₄N₄O₂・2HCl・1/3H₂Oとして 計算値（％）:C,51.49;H,4.50;Cl,19.00;N,15.01 実測値（％）:C,51.81;H,4.55;Cl,18.93;N,15.15 実施例９〜15 実施例８と同様に反応を行ない、目的物質（Ib）を得
る。

参考例１ ２−［１−（1H−イミダゾール−１−イル）ビニル］−
４−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）フエノー
ル Ｖ−１ 乾燥ジクロルメタン50mlに1H−イミダゾール8.2g（120.
6ミリモル）を溶かした溶液に、氷冷下にチオニルクロ
ライド3.6g（30.3ミリモル）を滴下する。混液を同温度
で５分間撹拌した後、２−ヒドロキシ−５−（３−メト
キシカルボニルブロピオニル）アセトフエノン5g（20ミ
リモル）を加える。同温度で30分間撹拌後、氷水を加
え、重曹水溶液でアルカリ性として、ジクロルメタンで
抽出した。抽出液を水洗し、芒硝で乾燥後、ジクロルメ
タンを留去する。残渣に酢酸エチルを加え、析出した結
晶を濾取し、結晶をメタノール／酢酸エチル混合溶媒か
ら再結晶すると、融点196−197℃の結晶として標記化合
物Ｖ−１ 3.6g（収率:60％）を得る。濾液を集め、溶
媒留去後、シリガゲルクロマトに付し、２％メタノール
／ジクロルメタンにて溶出し、標記化合物Ｖ−１ 700m
g（収率12％）を得る。さらに、５％メタノール／ジク
ロルメタンで溶出し、溶媒留去する。残渣をジイソプロ
ピルエーテルで結晶化して、濾取し、融点137−138℃の
副生物２−［１−（1,1−ジ−1H−イミダゾリル）エチ
ル］−４−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）フ
エニルＶ−２ 1.7g（収率:23％）を得る。

１−1:元素分析:C₁₆H₁₆N₂O₄・1/10H₂Oとして 計算値（％）:C,63.61;H,5.41;N,9.27 実測値（％）:C,63.42;H,5.42;N,9.24 １−2:元素分析:C₉H₂₀N₄O₄として 計算値（％）:C,61.94;H,5.47;N,15.21 実測値（％）:C,61.70;H,5.41;N,15.35 参考例２〜６ 参考例１と同様に反応を行ない、化合物（VI）を得る。

参考例６ ２−［１−（1H−イミダゾール−１−イル）ビニル］−
４−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）アニソー
ル ２−［１−（1H−イミダゾール−１−イル）ビニル］−
４−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）フエノー
ル1g（3.3ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド20ml
にとかし、氷冷下に苛性カリ（86％純度）260mg（４ミ
リモル）を加える。次いでヨウ化メチル570mg（４ミリ
モル）を加え、氷冷下に30分間撹拌する。反応液を氷水
に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、水洗後、芒硝にて乾
燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーに付し、３％メタノール／ジクロルメタンで溶出
させ、溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエーテル
で結晶化し、濾取する。酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテル混合溶媒から再結晶すると融点94−96℃の結晶と
して標記化合物487mg（収率46％）を得る。

元素分析:C₁₇H₁₈N₂O₄として 計算値（％）:C,64.95;H,5.77;N,8.91 実測値（％）:C,65.02;H,5.68;N,9.04 参考例７〜９ 参考例６と同様に反応を行ない、目的物質（II）を得
る。

活性データ 下記の実験例で使用する化合物は化合物No.で表示する
が、これは対応する実施例No.の化合物と同一であるも
のとする。

実験例1. モルモツト摘出右心房に於ける収縮力増大作用： 試験方法 体重400〜600gの雌雄モルモツトの頭部を強打後、頚動
脈を切断して放血し、致死せしめた後、その右心房を摘
出した。95％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを飽和さ
せ、30℃に保つたクレブスーリンゲル（Krebs-Ringer）
二炭酸塩液を満たしたマグヌス（Magnus）容器中に摘出
右心房を懸垂して、その自動運動をFDピツクアツプ（Pi
ck up）（SB-1T,日本光電）を経てポリグラフ（Poygrap
h）（日本光電）上に記録した。拍数は摘出右心房の自
動運動からパルスカウンター（Pule Counter）により計
測した。

被験化合物はメタノールまたジメチルスルホキシドに溶
解後、10^-5g/mlをマグヌス容器中に投与した。対象薬と
してはアムリノン（amrinone）［５−アミノ−（3,4′
−ビピリジン）−６（1H）−オン］10^-5g/mlを用いた。

結果

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 233/60 １０１

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、 は単結合または二重結合、 R¹およびR²はそれぞれ水素、アルキルまたはフエニル、 R³は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアラル
   キル、 Ｘは水素、アルキルまたはハロゲン、 Azは1H−ベンツイミダゾール−１−イル、1H−イミダゾ
   ール−１−イル、1H−ピラゾール−１−イルまたは1H−
   1,2,4−トリアゾール−１−イルを表わす。） で示される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】一般式 （式中、 は単結合または二重結合、 R¹およびR²はそれぞれ水素、アルキルまたはフエニル、 R³は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアラル
   キル、 Ｘは水素、アルキルまたはハロゲン、 Azは1H−ベンツイミダゾール−１−イル、1H−イミダゾ
   ール−１−イル、1H−ピラゾール−１−イルまたは1H−
   1,2,4−トリアゾール−１−イルを表わす。） で示される化合物またはその塩を有効成分として含有す
   る強心剤。