JPH068282B2

JPH068282B2 - Ａｉｃａ−リボシド類縁体およびその製造法

Info

Publication number: JPH068282B2
Application number: JP60236859A
Authority: JP
Inventors: 佳央谷山; 龍二丸本
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-10-22
Filing date: 1985-10-22
Publication date: 1994-02-02
Anticipated expiration: 2009-02-02
Also published as: JPS6296473A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗ウィルス活性を有すると共に遺伝子工学ある
いは生化学分野等において有利な２′−デオキシプリン
ヌクレオシドのカーボサイクリックアナログ製造のため
に有用な化合物を提供するものである。

従来の技術プリンヌクレオシドのカーボサイクリックアナログの例
として、一般式（Ａ）において、Ｙ′がアデニン−９−イルであるアリステロ
マイシン［ケミカル・コミュニュケーションズ(Chemica
l Communications),852(1967)］、またはＹ′がヒポキ
サンチン−９−イルである化合物［ケミカル・アンド・
フォーマシュティカル・ブレテイン(Chemical＆Pharmac
eutical Bulletin),24,2624(1976)］が知られている。
上記の各化合物はアデノシンおよびノイシンのそれぞれ
カーボサイクリックアナログである（以下の記載におい
てカーボサイクリックアナログをＣ−アナログと略記す
ることがある）。

発明が解決しようとする問題点アリステロマイシンで代表されるシクロペンタン・ジオ
ール系プリンヌクレオシド・アナログは既に通常のプリ
ンヌクレオシドの関与する各種酵素系において基質とし
て有効に働くことが証明されている［ジャーナル・オブ
・バイオケミストリー(Journal of Biochemistry,73,94
5(1973))］。

最近さらにプリンヌクレオシドのＣ−アナログは抗ウィ
ルス剤として注目されている［サイエンス(Science),22
7,1296(1985)］。一方、２′−デオキシプリンヌクレオ
チドのＣ−アナログをＤＮＡ中に含むものはデオキシア
デノシンを含むものに比較して遺伝子操作上有利な特徴
を有している［特願昭５９−７３８２２および特願昭５
９−２５８７８９（特開昭６１−１３７８８７号）］。

しかしながら、デオキシグアノシンのＣ−アナログやグ
アノシンのＣ−アナログについては、未だ未検討の分野
も多く、さらに各種Ｃ−アナログを合成し、評価するこ
とが重要な課題となっている。

問題点を解決するための手段本発明者らは、上記のような状況下で、新規でかつ有用
な２′−デオキシプリンヌクレオシドのＣ−アナログを
得るための製造法について種々検討し、後述の一般式
［Ｉ］であらわされる５−アミノ−４−カルバモイル−
１−β−Ｄ−２′−デオキシリボフラノシルイミダゾー
ル（以下、ＡＩＣＡリボシドと略称することがある）の
Ｃ−アナログが上記目的物を製造するための中間体とし
て有用であることを見出し本発明を完成したものであ
る。

すなわち、本発明は (1)一般式［Ｉ］（式中、Ｒ₁およびＲ₂は保護されていてもよい水酸基を
あらわす）で示される化合物および (2)一般式［II］（式中、Ｒ₁およびＲ₂は保護されていてもよい水酸基
を、Ｒ₃は水素またはアルコキシメチル基をあらわす）
で示される化合物をアルカリで処理することを特徴とす
る一般式［Ｉ］の化合物の製造法である。

一般式［Ｉ］および［II］の化合物において、Ｒ₁およ
びＲ₂が水酸基保護基であるときの該保護基としては、
アルカリ性条件下で安定なものが望ましい。たとえば、
炭素数３〜１０のアルキルシリル（例、ｔ−ブチルジメ
チルシリルなど）、テトラヒドロフラニルおよび炭素数
４〜７のテトラヒドロフラニル誘導体、テトラヒドロピ
ラニルおよび炭素数５〜８のテトラヒドラピラニル誘導
体（例、メトキシテトラヒドロピラニルなど）、炭素数
３〜１０のアルコキシアルキル（例、エトキシエチル、
メトキシエチルなど）、トリチルおよびその置換体
（例、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチルな
ど）等を例示される。

一般式［II］の化合物においてＲ₃で示されるアルコキ
シメチル基は、一般に炭素数２〜７の範囲のもの、たと
えばメトキシメチル，エトキシメチル，プロポキシメチ
ル，フェノキシメチルなどが例示されるが、特にメトキ
シメチル基が有用である。

上記におけるアルカリ処理には水酸化アルカリを好まし
く用いることができ、たとえば約１Ｍ〜５Ｍの水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウム水溶液、あるいはこれら
アルカリ溶液と中性の水溶性有機溶媒（アルコール類，
ジオキサンなど）との混液中で約60°から200℃の範囲
で加熱することにより実施できる。このときの反応時間
は通常10分から２時間程度である。

上記の反応において用いられる一般式［II］の化合物
は、アリステロマイシンのアデニン環をヒポキサンチン
環に変換せしめ［ケミカル・ファーマシュティカル・ブ
レティン(Chem.Pharm.Bull),24,2624(1976)］、得られ
た化合物に必要に応じてＲ₁およびＲ₂で示される水酸基
保護基を導入し、またＲ₃で示されるアルコキシメチル
基を導入することによって得られる。

水酸基保護基の導入は、自体公知の方法［例えば、カナ
ディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリイ(Can.J.Che
m.),60,111(1982)］で行うことができ、該保護基を有し
ている場合は前記アルカリ処理によるヒポキサンチン環
の開環反応後の精製に際して便利である。たとえば、こ
の保護基の導入はピリジン，ジメチルホルムアミド，ジ
クロルメタン，クロロホルム，ジオキサン，エチルエー
テル，アセトニトリル，ジメチルスルホキシド，ニトロ
メタンなどの有機溶媒中、トリチル−，メトキシ−トリ
チル−，ジメトキシ−トリチル−クロリドあるいはジメ
チル・ターシアリーブチルシリルクロリドなどのアルキ
ルシリルクロリド又はビニル・エチルエーテル，ジヒド
ロピランなどのビニルエーテル類を反応させることによ
って行なわれる。

かくしてＲ₁およびＲ₂の水酸基を保護したのち、２′位
の水酸基をチオカルボニル化あるいはフェニルチオ酢酸
エステルとしたのち有機錫ヒドリドを用いてラジカル的
に２′−デオキシ化するが、この場合「ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.),47,485
(1982)」に記載の方法を利用することができる。

次に、Ｒ₃で示されるアルコキシメチル基の導入は、た
とえば「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティ(J.Am.Chem.Soc.),24,2624(1976)」に記載の方
法に準じて実施できる。本アルコキシメチル基の導入は
前述のヒポキサンチン環の開環を比較的緩やかな条件で
行うことができ、またその後の処理においてＲ₃が単な
るアルキル基である場合に比較して容易に除去できる点
において有利である。以上の方法によって、一般式［I
I］の化合物を得ることができる。

一般式［Ｉ］の化合物におけるトリチル基や各種エーテ
ル型等の水酸基保護基は有機酸や各種無機酸によって容
易に除去できる。シリル系の水酸基保護基は酸によって
脱離せしめることも可能であるが、フッ化テトラブチル
アンモニウムの使用によって更に緩和な条件で除去でき
る。

本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、２′−デオキシプリ
ンヌクレオシドのカーボサイクリックアナログ製造のた
めの中間体として有用である。すなわち、一般式［Ｉ］
の化合物をプリン環形成反応に付すことにより一般式
［III］（式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記と同意義を、Ｙはグアニン
−９−イル、イソグアニン−９−イルまたはヒポキサン
チン−９−イルをあらわす）で示される化合物を得るこ
とができる。

上記のプリン環形成は複素環化学において公知である反
応方法を利用することによって実施できる。たとえば、
一般式［III］においてＹがヒポキサンチン−９−イル
の化合物は次の方法により得られる。すなわち、一般式
［Ｉ］の化合物をナトリウム・アルコラート（例えばエ
チラート，メチラート，三級ブチラートなど）中、各種
エステル（例、炭素数２〜２０の鎖状または分枝状の脂
肪酸または炭素数７〜３０の芳香族カルボン酸と炭素数
１〜１０のアルコールとのエステル）と加熱反応させる
ことによって２−アルキル，２−アリル(Aryl)置換２′
−デオキシイノシンのＣ−アナログとしたり、あるいは
ホルムアミド，ギ酸と加熱して２′−デオキシイノシン
のＣ−アナログとすることもできる。ピリジン中フェニ
ルイソチオシアナートあるいはキサントゲン酸カリと加
熱して、２−メルカプトイノシンの２′−デオキシ体の
Ｃ−アナログとしたのち、２−ハロゲン体（例、クロル
体、ブロム体）を経由して２−アルコキシ体（例、メト
キシ、エトキシ、ブトキシ体）あるいは２−置換アミノ
体（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、モルホリ
ノ体）とすることも可能である。

一般式［III］においてＹがグアニン−９−イルである
化合物は上記２−メルカプトイノシンの２′−デオキシ
体のＣ−アナログを経る方法[Chem.Pharm.Bull.,19,576
(1971)]が採用できる。また、［ニュクレイック・アシ
ッド・リサーチ(Nucleic Acids Res.),3,251(1976)］に
記載の方法に準じて、たとえば一般式［Ｉ］の化合物に
アセトン中ベンゾイルイソチオシアナートを煮沸下に反
応させ、得られるベンゾイルイソチオ尿素誘導体にアセ
トン−炭酸カリ混合物中でヨウ化メチルあるいは水酸化
ナトリウム水溶液中ジメチル硫酸を用いてメチル基を導
入し、更に約２〜６Ｎ−水酸化ナトリウム中加熱閉環す
る方法も採用されうる。

一方、上記ベンゾイル・メチルイソチオ尿素体を比較的
低濃度のアルカリ溶液、例えば0.1〜１Ｎ程度の水酸化
ナトリウムで加熱閉環すると、一般式［III］でＹがイ
ソグアニン−９−イルである化合物が得られる。

次に、一般式［III］の化合物における各水酸基保護基
は前述の一般式［Ｉ］の化合物の場合と同様の方法によ
り除去できる。

実施例以下に、参考例および実施例を示し本発明をさらに具体
的に説明する。

実施例１９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−
ヒドロキシ−３，６−（テトライソプロピルジシロキサ
ニル）ジオキシ−シクロペンタン−１−イル］ヒポキサ
ンチンの合成イノシンのＣ−アナログ［一般式（Ａ）においてＹ′が
ヒポキサンチン−９−イルの化合物］(10g,37.5mmol)を
200mlの無水ＤＭＦに溶かし、１，３−ジクロロ−１，
１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン(13ml,41
mmol)とイミダゾール(11.3g,165mmol)とを加えた後、室
温下2.5hrかくはんした。反応液を水２に滴下し生じ
た沈澱をろ取し、水洗した後、さらに素早くジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥後、白色粉末状の化合物(17.2g)
を得た。さらに一部をジクロロメタンから再結晶し結晶
を得た。mp135-138℃。

実施例２９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−
ベンゾイルチオカルボニルオキシ−３，６−（テトライ
ソプロピルジシロキサニル）ジオキシシクロペンタン−
１−イル］ヒポキサンチンの合成実施例１で得た化合物(11.2g,22.3mmol)を300mlの無水
アセトニトリルに溶かし、ジメチルアミノピリジン(15.
8g,53.5mmol)とフェノキシチオカルボニルクロリド（５
ｇ，29mmol)を加え、室温下７hrかくはんした。減圧下
に溶媒を除いて得られる残留物を250mlのクロロホルム
に溶かし、0.5Ｍのリン酸二水素カリウム溶液(250ml×
２）で洗浄、続いて水洗(200ml)，乾燥後（無水硫酸ナ
トリウム）減圧濃縮して、黄色シロップ状物質を得た。

これをシリカゲルクロマトグラフィー(90g,溶媒；CHCLl
₃およびCHCl₃/MeOH＝60/1)で精製し淡黄色ガラス状の化
合物(13.0g)を得た。

ＮＭＲ(60MHz,CDCl₃)δppm：1.0-1.23(28H,m),2.13-2.4
3(3H,m,H4′,H5′），3.93-4.10(2H,m,H₆′），4.80-5.
20(2H,m,H₁′,H₃′），6.00-6.20(1H,m,H₂′），7.03-
7.50(5H,m),7.87(1H,s),8.13(1H,s) 実施例３９−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３，６−
（テトライソプロピルジシロキサニル）ジオキシ−シク
ロペンタン−１−イル］ヒポキサンチンの合成実施例２で得た化合物(13.0g,20mmol)に30mlの無水トル
エンを加え、減圧濃縮した。次いで30mlの無水トルエン
に溶かし、チッ素ガスを20分間バッブリングした。トリ
ブチル錫ヒドリド(11ml,40mmol)を加えた後、80℃に加
温しながら、途中、４回に分けて15分おきにα，α′−
アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の結晶(820m
g)を加えた。３hr加温かくはんした後、減圧下に溶媒を
除き得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(8
0g,溶媒；CHCl₃およびCHCl₃/MeOH＝60/1〜30/1)で精製
し無色ガラス状の化合物(10.4g)を得た。

さらに一部をエタノールから再結晶し、無色針状晶を得
た。mp200-202℃。

ＮＭＲ(60MHz,CDCl₃)δppm：0.93-1.20(28H,s),1.97-2.
53(5H,m,H₂′，H₄′，H₅′），3.80-4.07(2H,m,
H₆′），4.43-5.27(2H,m,H₁′，H₃′），7.87(1H,s),8.
20(1H,s) 実施例４９−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（モノメトキシトリ
チロキシ）メチル−３−ヒドロキシル−シクロペンタン
−１−イル］−（１−メトキシ−メチルヒポキサンチ
ン）の合成実施例３で得た化合物(9.8g,19.8mmol)を240mlの無水ジ
オキサンに溶かし氷冷かくはん下、素早く水素化ナトリ
ウム(880mg,21.8mmol)を加え、室温にもどし1.5hrかく
はんした。続いて、氷冷下、素早くメトキシメチルクロ
リド（２ml,21.8mmol)を加え、室温下３hrかくはんを続
けた。

減圧下に溶媒を除いたのち得られた油状物を20mlのクロ
ロホルムに溶かし0.1Ｍのトリエチルビカルボナート
（ＴＥＡＢ）緩衝液(pH7.5,100ml×２），さらに水洗(2
00ml)，乾燥（無水硫酸ナトリウム）後減圧濃縮しシロ
ップ状物質を得た。これにＣ₁₈シリカゲルクロマトグラ
フィー（φ5.3×7.0cm，溶媒；アセトン水，55%〜80%)
で精製し無色ガラス状の化合物(8.5g)を得た。

本化合物(8.0g)を32mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
に溶かしテトラブチルアンモニウムフルオリドの３水塩
（ＴＢＡＦ／３Ｈ₂Ｏ）(10g)を加え、室温で0.5hrかく
はんした。溶媒を減圧下に除いて得られる油状物を100m
lの水に溶かし、ジエチエーテル(100ml×２）で洗浄
後、Dowex-50（ピリジン型，60ml）樹脂上で、テトラブ
チルアンモニウム塩を除いた。この通過液と樹脂の水洗
液(240ml)とをあわせ濃縮したのち、残留物をピリジン
共沸３回行ない脱水した。これを100mlのピリジンに溶
かしモノメトキシトリチルクロリド（ＭＭＴｒＣｌ）
(5.4g)を加え、３７℃で４hrかくはんした。溶媒を減圧
下に除いて得られる油状物を0.1Ｍ−ＴＥＡＢ緩衝液(50
ml)とCHCl₃(100ml)で分配し、有機層をさらに水洗(100m
l)し、乾燥後（無水硫酸ナトリウム）減圧濃縮し、トル
エンで共沸を行ない無色シロップ状物質を得た。一方、
0.1Ｍ−ＴＥＡＢ緩衝液と水洗液をあわせて濃縮し、モ
ノメトキシトリチル化されなかった化合物を回収した。
この化合物を濃縮後、ＨＰ−20樹脂上(190ml,溶媒；水
および30%メタノール水）で精製し、濃縮後、ピリジン
共沸を行ないモノメトキシトリチル化を上記と同様の操
作で行なった。この様にして得られた本実施例の目的化
合物の精製は、両者をあわせてシリカゲルクロマトグラ
フィー(80g,溶媒；CHCl₃/MeOH＝100/1,60/1,50/1)で行
ない、無色ガラス状の化合物(6.1g)を得た。さらに一部
はジクロロメタンに溶かしｎ−ヘキサン中に滴下するこ
とにより白色粉末状とした。

ＮＭＲ(60MHz,CDCl₃)δppm：1.87-2.70(5H,m,H₂′，
H₄′，H₅′），3.20-3.40(2H,m,H₆′），3.43(3H,s,CH ₃
OCH₂),3.80(3H,s),4.30-4.57(1H,m,H₃′），4.87-5.10
(1H,m,H₁′），5.47(2H,s,CH₃OCH ₂-N),6.73-6.97(2H,
m),7.17-7.53(12H,m),7.73(1H,s),7.98(1H,s) 実施例５１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（モノメトキシトリ
チルオキシ）メチル−３−ヒドロキシル−シクロペンタ
ン−１−イル］−（４−カルバモイル−５−アミノイミ
ダゾール）の合成実施例４で得た化合物(6.1g,10.7mmol)を490mlのエタノ
ールに溶かし加熱還流しながら、あらかじめ加温した13
0mlの５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を素早く加え、さら
に40分間還流を続けた。減圧下に溶媒を除いたのち得ら
れた油状物を200mlのクロロホルムに溶かし水洗(100ml
×２），続いて0.1Ｍ−ＴＥＡＢ緩衝液を洗い(100ml×
２），さらに飽和食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥（無水
硫酸ナトリウム）後減圧濃縮しシロップ状物質を得た。
これをシリカゲルクロマトグラフィー(90g,溶媒；CHCl₃
/MeOH＝100/1〜20/1)で精製し無色ガラス状の化合物(3.
2g)を得た。さらに一部をクロロホルムに溶かしｎ−ペ
ンタン中にかくはん下滴下することにより白色粉末状の
化合物を得た。

元素分析値（％）Ｃ₃₀H₃₂N₄O₄・0.5H₂O,分子量521.616 計算値：Ｃ；69.08,Ｈ；6.38,Ｎ；10.74 実測値：Ｃ：69.14,Ｈ；6.09,Ｎ；10.54 ＮＭＲ(100MHz,CDCl₃)δppm：1.36-2.52(5H,m,)，3.00-
3.40(3H,m,H₆′，OH),3.77(3H,s),4.12-4.60(2H,m,
H₁′，H₃′），4.80-5.28(2H,br.NH₂),5.64-6.44(2H,b
r,NH₂),6.76-6.94(3H,m),7.14-7.48(12H,m) 実施例６１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−
３−ヒドロキシル−シクロペンタン−１−イル］−（４
−カルバモイル−５−アミノイミダゾール）の合成実施例５で得た化合物(2.3g,4.4mmol)を50mlの80％酢酸
に溶かし40℃で７hrかくはんした。減圧濃縮したのち、
さらにトルエン共沸、続いてエタノールで共沸を行なっ
た。この残渣を12mlのエタノールに溶かし130mlのｎ−
ヘキサン−エーテル（１：１，v/v)にかくはん下、滴下
しシロップ状物質を得た。このものをＣ₁₈シリカゲルク
ロマトグラフィー(10g,溶媒；水および５％アセトン
水）にて精製し、減圧下溶媒を除きエタノールから再結
晶を行ない本実施例の目的化合物(0.93g)を得た。

mp.162-163℃ λ_maxnm：(H₂O)234(sh),268；(H⁺)244,269；(OH^-)267.5 ＮＭＲ(60MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm：1.67-2.67(5H,m,)，
3.43-3.60(2H,m,H₆′），3.90-5.00(2H,m),7.23(1H,s,H
₂)；(DMSO-d₆)5.77(2H,bs,NH₂),6.63(2H,bs,NH₂) 元素分析値（％）Ｃ₁₀H₁₆N₄O₃，分子量240.262として計算値：Ｃ；49.99,Ｈ；6.71,Ｎ；23.32 実測値：Ｃ；49.32,Ｈ；6.34,Ｎ；22.92 参考例１１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（モノメトキシトリ
チルオキシ）メチル−３−ヒドロキシル−シクロペンタ
ン−１−イル］−（４−カルバモイル−５−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｓ−メチルイソチオ−カルバモイル）アミノイ
ミダゾール）の合成実施例５で得られた化合物(0.88g,1.7mmol)を25mlの無
水アセトンに溶かし加熱還流しながらベンゾイルイソチ
オシアネート(260μ，1.9mmol)のアセトン溶液（８m
l)を10分間で滴下し、続いて50分間還流した。減圧下に
溶媒を除き得られる淡黄色ガラス状物質をシリカゲルク
ロマトグラフィー(15g,溶媒；CHCl₃/MeOH＝50/1〜30/1)
で精製し、淡黄色ガラス状の化合物(0.87g)を得た。こ
の化合物(0.84g,1.2mmol)に少量のアセトンを加えシロ
ップ状としたのち、12.5mlの0.2Ｎ−NaOHを加え超音波
処理により均一な溶液とした。かくはん下ジメチル硫酸
(130μ，1.4mmol)を加え室温で１hrはげしくかくはん
を続けた。反応液とCHCl₃(15ml×２）で分配し有機層を
0.1Ｍ−ＴＥＡＢ緩衝液(15ml×３），続いて飽和食塩水
(20ml)で洗浄し、乾燥後（無水硫酸ナトリウム）減圧濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(15g,溶媒；CHCl₃
/MeOH＝100/1〜60/1)で精製した。得られたガラス状物
質に少量のジクロロメタンを加え、ヘキサン中に滴下し
て生成する沈澱を遠沈，乾燥し本参考例で目的とする化
合物の粉末400mgを得た。

元素分析値（％）Ｃ₃₉H₃₉N₅O₅S₁，分子量689.835として計算値：Ｃ；67.90,Ｈ；5.70,Ｎ；10.15 実測値：Ｃ；67.45,Ｈ；5.45,Ｎ； 9.89 ＮＭＲ(100MHz,CDCl₃)δppm：1.34-2.60(5H,m,),2.52(3
H,s,SCH₃),3.04-3.44(2H,m,H₆′），3.79(3H,s,OCH₃),
4.08-4.44(1H,m,H₃′），4.60-5.00(1H,m,H₁′），5.64
(1H,bs,NH₂),6.72-6.94(3H,m),7.12-7.52(15H,m),7.80-
7.96(2H,m),11.35(1H,bs,NH) 参考例２１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−
３−ヒドロキシル−シクロペンタン−１−イル］−［４
−カルバモイル−５−（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−メチルイ
ソチオカルバモイル）アミノイミダゾール］の合成実施例６で得られた化合物(815mg,3.4mmol)をアセトン
中1.1当量のベンゾイルイソチオシアネートと反応さ
せ、減圧下溶媒を除き、15mlのアセトン−CHCl₃（２：
１，v/v)を加え、次いでエーテルを加えて生じる沈澱を
ろ取し、乾燥いて1.4ｇの粉末を得た。この粉末を35ml
の0.2Ｎ水酸化ナトリウムに溶かし、硫酸ジメチル340μ
）を加え、室温で１hrかくはんした。反応液に氷冷下
酢酸を加え(pH４〜５）白濁した反応液より生成物をｎ
−ブタノール(20ml×３）で抽出し、水洗(10ml×２）
後、減圧下溶媒を除き、Ｃはシリカゲルクロマトグラフ
ィー(10g,溶媒;水および30％アセトン水）で精製し、淡
黄色ガラス状物質(920mg)を得た。これを水から再結晶
して、本参考例の目的化合物を無色結晶(570mg)として
得た。mp.119-120℃ 元素分析値（％）Ｃ₁₉H₂₃N₅S₁O₄・0.3H₂O,，分子量422.8
86として計算値：Ｃ；53.96,Ｈ；5.62,Ｎ；16.56, Ｓ；7.58 実測値：Ｃ；54.03,Ｈ；5.49,Ｎ；16.44, Ｓ；7.53 ＮＭＲ(100MHz,CMSO-d₆)δppm：2.52(3H,s,CH₃),7.34-
7.94(6H,m),11.85(1H,bs,NH)を確認した。

参考例３９−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−モノメトキシトリチ
ルオキシメチル−３−ヒドロキシル−シクロペンタン−
１−イル］グアニンの合成参考例１で得られた化合物(360mg,0.53mmol)を加温した
18mlの６Ｎ水酸化ナトリウムに加え、１hr加熱還流し
た。反応液からCHCl₃で生成物を抽出し、0.1Ｍ−ＴＥＡ
Ｂ緩衝液(30ml)，次いで飽和食塩水(30ml)で洗浄後、乾
燥（無水硫酸ナトリウム）し、シリカゲルクロマトグラ
フィー(8g,溶媒；CHCl₃/MeOH＝40/1〜6/1)で精製した。
得られたガラス状物質に少量のアセトンを加え、ペンタ
ン中に滴下して生成する沈澱を遠沈，乾燥して目的とす
る化合物の粉末210mgを得た。

元素分析値（％）Ｃ₃₁H₃₁N₅O₄・1.0H₂O,分子量555.633と
して計算値：Ｃ；67.01,Ｈ；5.99,Ｎ；12.60 実測値：Ｃ；67.01,Ｈ；5.69,Ｎ；12.42 ＮＭＲ(100MHz,DMSO-d₆)δppm：1.50-2.60(5H,m,),3.01
(2H,bs),3.98-4.20(1H,m),4.70-4.96(2H,m),6.37(2H,b
s,NH₂),6.82-7.46(14H,m),7.68(1H,s,H₈),10.60(1H,bs,
NH) 実施例４９−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−
３−ヒドロキシル−シクロペンタン−１−イル］グアニ
ンの合成参考例３で得られた化合物(180mg,0.33mmol)を10mlの80
％酢酸に溶かし、40℃で4.5hrかくはんした。減圧下溶
媒を除き、さらに２度，水と共沸をおこなった。10mlの
水を加え、エーテル(10ml×２）で洗浄後、減圧下、水
を除き、目的とする化合物の無色結晶41mgを得た。mp24
6-248℃ λ_max(nm)：(H₂O)；255,278(sh) （Ｈ^＋）；257,282 （ＯＨ⁻）；256(sh),27
3 元素分析値（％）Ｃ₁₁H₁₅N₅O₃・0.5H₂O・0.1C₂H₅OH,分子
量278.886として計算値：Ｃ；48.24,Ｈ；6.00,Ｎ；25.11 実測値：Ｃ；48.61,Ｈ；6.41,Ｎ；25.40 参考例５９−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−モノメトキシトリチ
ルオキシメチル−３−ヒドロキシル−シクロペンタン−
１−イル］イソグアニンの合成参考例１で得られた化合物(585mg,0.85mmol)を10mlのエ
タノールに溶かし、６mlの１Ｎ−NaOHと44mlの水を加え
て、２hr加熱還流した。この反応液に、さらに60mlの0.
1N-NaOHを加え、２hr加熱還流を続けた。１Ｎ−HClでこ
の反応液を中和した後、CHCl₃で生成物を抽出し、飽和
食塩水，次いで水で洗浄後、減圧下クロロホルムを除
き、得られたシロップ状物質を冷蔵庫で一晩放置すると
目的とする化合物の白色結晶(200mg,mp.245-247℃）が
得られた。さらにろ液は、Ｃ₁₈シリカゲルクロマトグラ
フィー(10g,溶媒；50〜90％アセトン水）上で精製し
た。

元素分析値（％）Ｃ₃₁H₃₁N₅O₄の分子量537.618として計算値：Ｃ；69.26,Ｈ；5.81,Ｎ；13.03 実測値：Ｃ；68.80,Ｈ；5.86,Ｎ；12.60 ＮＭＲ(100MHz,DMSO-d₆)δppm：1.46-2.46(5H,m,2
H₂′，2H₅′，H₄′），3.00-3.38(4H,m),3.75(3H,s,C
H₃),3.96-4.16(1H,m,H₃′），4.68-4.94(2H,m),6.38(1
H,bs,NH),6.80-7.50(14H,m),7.77(1H,s,H₈) 参考例６９−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−
３−ヒドロキシル−シクロペンタン−１−イル］イソグ
アニンの合成参考例５で得た化合物(148mg,0.27mmol)を11mlの80％酢
酸に溶かし、45℃で６hr攪拌した。減圧下溶媒を除き、
さらに水で共沸を行なった後、水溶液としてエーテル(1
0ml×２）で洗浄した。減圧下水を除いて得られるガラ
ス状物質をエタノールに懸濁させ目的とする化合物(69m
g,mp162-165（分解））を得た。

元素分析値（％）Ｃ₁₁H₁₅N₅O₃・0.5H₂O・0.1EtOH,分子量2
78.887として計算値：Ｃ；48.24,Ｈ；6.00,Ｎ；25.11 実測値：Ｃ；47.92,Ｈ；6.05,Ｎ；24.89 λ_max(nm)：(H₂O)；249,253(sh),294 （Ｈ^＋）；236,242(sh),
283 （ＯＨ⁻）；250,285 ＮＭＲ(100MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm：1.10-2.60(5H,m,2H
₂′，2H₅′，H₄′），3.40-3.60(2H,m,2H₆′），4.00-
4.20(1H,m,H₃′），4.60-5.10(1H,m,H₁′），7.90(1H,
s,H₈) 参考例７参考例４の化合物の合成（別法）参考例２の化合物（４２０mg)を１０ｍの６Ｎ水酸化
ナトリウムに溶かし、素早く加熱して１hr加熱還流を行
なった。室温にした後、１Ｎ塩酸で中和し、この反応液
をＨＰ−２０のクロマト上（１９０ｍ，溶媒；水およ
び10％エタノール水）で精製し、濃縮して無色の結晶
（１７４mg)を得た。

mp.246-248℃ 発明の結果本発明の一般式［Ｉ］であらわされるＡＩＣＡ−リボシ
ドのＣ−アナログは、一般式［III］の化合物の製造に
際し中間体として有用である。一般式［III］で示され
る化合物は、抗ウィルス活性を有すると共に遺伝子工学
あるいは生化学の分野において、グアニン、イソグアニ
ンあるいはヒポキサンチンを塩基として有するヌクレオ
シドと同等に用いることが可能である。たとえば、一般
式［III］においてＹがグアニン−９−イルである化合
物はそれ自体ヘルペスウィルス（Ｉ型，ＨＦ株）に対し
強い成育抑制作用を有し、ＤＮＡポリメラーゼの基質と
なるＧＴＰに代えて用いることが可能で、また得られた
グアノシンのカルボサイクリック・アナログを含むＤＮ
Ａは種々の組換えＤＮＡ技術において有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｒ₁およびＲ₂は保護されていてもよい水酸基を
あらわす）で示される化合物。
【請求項２】一般式（式中、Ｒ₁およびＲ₂は保護されていてもよい水酸基
を、Ｒ₃は水素またはアルコキシメチル基をあらわす）
で示される化合物をアルカリで処理することを特徴とす
る一般式（式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記と同意義をあらわす）で示
される化合物の製造法。