JPH0684331B2 - 芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法 - Google Patents
芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法Info
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法
に関する。
に関する。
詳しくは慣用名例えば，アルクロフェナック，イブプロ
フェン，ナプロキセン，フルルビプロフェン，ケトプロ
フェン等解熱鎮痛消炎剤として利用される芳香族置換ア
ルキルカルボン酸化合物の製造法である。
フェン，ナプロキセン，フルルビプロフェン，ケトプロ
フェン等解熱鎮痛消炎剤として利用される芳香族置換ア
ルキルカルボン酸化合物の製造法である。
従来，芳香族置換アルキルカルボン酸の代表的製法とし
て次の方法（特公昭43-22297号）が知られている。
て次の方法（特公昭43-22297号）が知られている。
また特開昭60-11439号には，溶媒にヘキサメチル燐酸ト
リアミド又はＮ−メチルピロリドンを，触媒にヨウ化銅
をそれぞれ用いて，アリールハライドにシアノ酢酸エス
テルを作用させ，生成物を単離した後に,2−アリールア
ルキルカルボン酸に誘導する方法が記載されている。
リアミド又はＮ−メチルピロリドンを，触媒にヨウ化銅
をそれぞれ用いて，アリールハライドにシアノ酢酸エス
テルを作用させ，生成物を単離した後に,2−アリールア
ルキルカルボン酸に誘導する方法が記載されている。
しかし，前者の代表的製法は工程が非常に長く，当然に
収率が低くなり，工業的に有利ではない。また後者の方
法は特殊な溶媒の使用のほか，触媒の添加量が極めて多
く（例えばアリールハライド１モルに対し２モル添
加），事実上触媒反応とはいえない。
収率が低くなり，工業的に有利ではない。また後者の方
法は特殊な溶媒の使用のほか，触媒の添加量が極めて多
く（例えばアリールハライド１モルに対し２モル添
加），事実上触媒反応とはいえない。
本発明者等は種々研究の結果，特定のパラジウム−リン
触媒を極めて少量用いて行なえば，中間体を単離するこ
となく，少ない工程かつ高収率で，芳香族置換アルキル
カルボン酸が得られることを見出し，本発明に到った。
触媒を極めて少量用いて行なえば，中間体を単離するこ
となく，少ない工程かつ高収率で，芳香族置換アルキル
カルボン酸が得られることを見出し，本発明に到った。
すなわち，本発明は，触媒，塩基性縮合剤及び溶媒の存
在下に， 一般式〔Ｉ〕 Ar-X 〔Ｉ〕 （式中Arは置換アリール基又は置換もしくは非置換複素
環式基を,Xは臭素原子又はヨウ素原子をそれぞれ示す）
で表わされる芳香族ハライドに 一般式〔II〕 〔式中Ｒは水素原子又はメチル基を,Yはシアン基又は基
−COOR1（R1はアルキル基，アラルキル基又はアリール
基）を示す〕で表わされるニトリル化合物を，触媒とし
て， 一般式〔IIIa〕〜〔IIIc〕 L2Pd（II）▲Ｘ* 2▼ 〔IIIa〕 L4Pd（Ｏ） 〔IIIb〕 QaPd（II）▲Ｘ* b▼＋Ｌ 〔IIIc〕 〔式中Ｌは （R2，R3又はR4はアルキル基，アルケニル基，アラルキ
ル基，アリール基，シクロアルキル基，アルコキシ基又
はアリールオキシ基から独立して選ばれた基を示し，
R2，R3又はR4が他の分子のR2，R3又はR4と互に結合し，
少くとも１個のアルキレン基又はアルキレンエーテル基
を形成してL2を構成していてもよい）で表わされる配位
子を,Qはニトリル類，イソニトリル類，π−アリル,1,5
−ジエン類,1,3−ジエン類，ベンゾキノン又はオレフィ
ン類を示し，但しこれらの化合物はPd（II）錯体を形成
するものとしX*はハロゲン原子，基−OOCR5（R5は低級
アルキル基）又は を,a及びｂは１又は２の整数をそれぞれ示す〕で表わさ
れる二価又はＯ価のパラジウム化合物から選ばれる少く
とも１種を用いて反応させ，相当する芳香族置換マロン
ニトリル又はシアン酢酸エステルとし，次いでこの化合
物を （ａ） 酸又はアルカリの存在下で加水分解し，加熱に
より脱炭酸を行なうか， （ｂ） 塩基性縮合剤の存在下でメチルハライドにより
メチル化し，加水分解後加熱により脱炭酸を行なうこと
を特徴とする 一般式〔IV〕 （式中Ar及びＲは前記と同じ意義を有する）で表わされ
る芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法であ
る。
在下に， 一般式〔Ｉ〕 Ar-X 〔Ｉ〕 （式中Arは置換アリール基又は置換もしくは非置換複素
環式基を,Xは臭素原子又はヨウ素原子をそれぞれ示す）
で表わされる芳香族ハライドに 一般式〔II〕 〔式中Ｒは水素原子又はメチル基を,Yはシアン基又は基
−COOR1（R1はアルキル基，アラルキル基又はアリール
基）を示す〕で表わされるニトリル化合物を，触媒とし
て， 一般式〔IIIa〕〜〔IIIc〕 L2Pd（II）▲Ｘ* 2▼ 〔IIIa〕 L4Pd（Ｏ） 〔IIIb〕 QaPd（II）▲Ｘ* b▼＋Ｌ 〔IIIc〕 〔式中Ｌは （R2，R3又はR4はアルキル基，アルケニル基，アラルキ
ル基，アリール基，シクロアルキル基，アルコキシ基又
はアリールオキシ基から独立して選ばれた基を示し，
R2，R3又はR4が他の分子のR2，R3又はR4と互に結合し，
少くとも１個のアルキレン基又はアルキレンエーテル基
を形成してL2を構成していてもよい）で表わされる配位
子を,Qはニトリル類，イソニトリル類，π−アリル,1,5
−ジエン類,1,3−ジエン類，ベンゾキノン又はオレフィ
ン類を示し，但しこれらの化合物はPd（II）錯体を形成
するものとしX*はハロゲン原子，基−OOCR5（R5は低級
アルキル基）又は を,a及びｂは１又は２の整数をそれぞれ示す〕で表わさ
れる二価又はＯ価のパラジウム化合物から選ばれる少く
とも１種を用いて反応させ，相当する芳香族置換マロン
ニトリル又はシアン酢酸エステルとし，次いでこの化合
物を （ａ） 酸又はアルカリの存在下で加水分解し，加熱に
より脱炭酸を行なうか， （ｂ） 塩基性縮合剤の存在下でメチルハライドにより
メチル化し，加水分解後加熱により脱炭酸を行なうこと
を特徴とする 一般式〔IV〕 （式中Ar及びＲは前記と同じ意義を有する）で表わされ
る芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法であ
る。
本発明方法において用いられる触媒は前記式L2Pd（II）
▲Ｘ* 2▼，L4Pd（Ｏ）又はQaPd（II）▲Ｘ* 2▼＋Ｌで表
わされるパラジウム化合物である。Pd（II）は二価のパ
ラジウム,Pd（Ｏ）はＯ価のパラジウムを表わす。Ｌは
１分子中に１個のリン原子を有する配位子を意味し,1分
子中に２個のリン原子を有する配位子をL2として表わす
こともできる。さらに反応系中でL2Pd（II）▲Ｘ* 2▼が
わずかでも形成されれば，L2とPd（II）▲Ｘ* 2▼を別個
に添加でき，この場合の触媒系（L2＋Pd（II）▲Ｘ
* 2▼）もL2Pd（II）▲Ｘ* 2▼と同等の意義を有する。
▲Ｘ* 2▼，L4Pd（Ｏ）又はQaPd（II）▲Ｘ* 2▼＋Ｌで表
わされるパラジウム化合物である。Pd（II）は二価のパ
ラジウム,Pd（Ｏ）はＯ価のパラジウムを表わす。Ｌは
１分子中に１個のリン原子を有する配位子を意味し,1分
子中に２個のリン原子を有する配位子をL2として表わす
こともできる。さらに反応系中でL2Pd（II）▲Ｘ* 2▼が
わずかでも形成されれば，L2とPd（II）▲Ｘ* 2▼を別個
に添加でき，この場合の触媒系（L2＋Pd（II）▲Ｘ
* 2▼）もL2Pd（II）▲Ｘ* 2▼と同等の意義を有する。
一般式L2Pd（II）▲Ｘ* 2▼，L4Pd（Ｏ）又はQaPd（II）
▲Ｘ* 2▼＋Ｌで表わされるパラジウム化合物において,L
又はL2の配位子としては，例えば(CH3)3P,(C2H5)3P,(CH
2=CHCH2)3P,(C3H7)3P,(C4H9)3P,(C5H11)3P,(C6H13)3P,
(C7H15)3P,(C8H17)3P,(C6H11)3P,(C6H5)3P,(CH3C6H4)
3P,(ClC6H4)3P,(CH3OC6H4)3P,(C6H5CH2)3P,(C4H9)2(C6H
5)P,(C4H9)(C6H5)2P,(CH3OC6H4)(C6H5)2P,(C6H5)2PCH2C
H2P(C6H5)2, (C6H5)2PCH2CH2OCH2CH2P(C6H5)2,(CH3O)3P,(C2H5O)3P,
(C3H7O)3P,(C4H9O)3P,(C5H11O)3P,(C8H17O)3P,(C6H5CH2
O)3P,(C6H5O)3P,(CH3C6H4O)3P,(ClC6H4O)3P,(CH3OC6H
4O)3P,(CH3O)(C6H5)2P,(C4H9O)2(C6H5)P,(CH3C6H4O)(C6
H5)2P,(C4H9O)(C6H5O)2Pなどのリン化合物が挙げられ
る。
▲Ｘ* 2▼＋Ｌで表わされるパラジウム化合物において,L
又はL2の配位子としては，例えば(CH3)3P,(C2H5)3P,(CH
2=CHCH2)3P,(C3H7)3P,(C4H9)3P,(C5H11)3P,(C6H13)3P,
(C7H15)3P,(C8H17)3P,(C6H11)3P,(C6H5)3P,(CH3C6H4)
3P,(ClC6H4)3P,(CH3OC6H4)3P,(C6H5CH2)3P,(C4H9)2(C6H
5)P,(C4H9)(C6H5)2P,(CH3OC6H4)(C6H5)2P,(C6H5)2PCH2C
H2P(C6H5)2, (C6H5)2PCH2CH2OCH2CH2P(C6H5)2,(CH3O)3P,(C2H5O)3P,
(C3H7O)3P,(C4H9O)3P,(C5H11O)3P,(C8H17O)3P,(C6H5CH2
O)3P,(C6H5O)3P,(CH3C6H4O)3P,(ClC6H4O)3P,(CH3OC6H
4O)3P,(CH3O)(C6H5)2P,(C4H9O)2(C6H5)P,(CH3C6H4O)(C6
H5)2P,(C4H9O)(C6H5O)2Pなどのリン化合物が挙げられ
る。
一般式QaPd（II）▲X* b▼で表わされるパラジウム錯体
において,Qとしては，例えばベンゾニトリル，ベンゾイ
ソニトリル，π−アリル，シクロヘキサジエン，シクロ
オクタジエン，ノルボルナジエン，ブタジエン，テトラ
フェニルシクロブタジエン，ベンゾキノン，スチレン，
π−シクロペンタジエニルなどが挙げられ，これらの化
合物はPd（II）化合物の存在によりそれぞれニトリルPd
（II）錯体，イソニトリルPd（II）錯体，π−アリルPd
（II）錯体,1,5−ジエンPd（II）錯体,1,3−ジエンPd
（II）錯体，ベンゾキノンPd（II）錯体，オレフィンPd
（II）錯体を形成する。一般式〔IIIc〕においては，こ
れらのPd（II）錯体に前記のリン化合物〔Ｌ〕を添加し
て用いることを意味する。
において,Qとしては，例えばベンゾニトリル，ベンゾイ
ソニトリル，π−アリル，シクロヘキサジエン，シクロ
オクタジエン，ノルボルナジエン，ブタジエン，テトラ
フェニルシクロブタジエン，ベンゾキノン，スチレン，
π−シクロペンタジエニルなどが挙げられ，これらの化
合物はPd（II）化合物の存在によりそれぞれニトリルPd
（II）錯体，イソニトリルPd（II）錯体，π−アリルPd
（II）錯体,1,5−ジエンPd（II）錯体,1,3−ジエンPd
（II）錯体，ベンゾキノンPd（II）錯体，オレフィンPd
（II）錯体を形成する。一般式〔IIIc〕においては，こ
れらのPd（II）錯体に前記のリン化合物〔Ｌ〕を添加し
て用いることを意味する。
またX*としては，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，基
−OOCCH3，基−OOCC2H5，基−OOCC3H7，基−OOCC4H9， などが挙げられる。
−OOCCH3，基−OOCC2H5，基−OOCC3H7，基−OOCC4H9， などが挙げられる。
本発明方法において，一般式〔II〕で表わされるニトリ
ル化合物と反応させる一般式〔Ｉ〕で表わされる芳香族
ハライドは置換アリールハライド及び複素環式ハライド
であり，例えば などが挙げられる。また前記例示のヨウ素化合物に対応
する臭素化合物も同様に本発明の製造法で用いることが
できる。前記例示の芳香族ハライドの分子中にカルボニ
ル基やアリルエーテル基が存在する場合には，予めケタ
ール基やベンジルエーテル基などに変換して保護してお
き，反応に用いることが好ましい。
ル化合物と反応させる一般式〔Ｉ〕で表わされる芳香族
ハライドは置換アリールハライド及び複素環式ハライド
であり，例えば などが挙げられる。また前記例示のヨウ素化合物に対応
する臭素化合物も同様に本発明の製造法で用いることが
できる。前記例示の芳香族ハライドの分子中にカルボニ
ル基やアリルエーテル基が存在する場合には，予めケタ
ール基やベンジルエーテル基などに変換して保護してお
き，反応に用いることが好ましい。
本発明方法において，芳香族ハライドと反応させるニト
リル化合物としては，例えばマロンニトリル，メチルマ
ロンニトリルなどのマロンニトリル，シアン酢酸メチ
ル，メチルシアン酢酸エチル，シアン酢酸エチル，シア
ン酢酸プロピル，シアン酢酸ブチル，シアン酢酸オクチ
ル，シアン酢酸ベンジル，シアン酢酸フェニルなどのシ
アン酢酸エステルが挙げられる。
リル化合物としては，例えばマロンニトリル，メチルマ
ロンニトリルなどのマロンニトリル，シアン酢酸メチ
ル，メチルシアン酢酸エチル，シアン酢酸エチル，シア
ン酢酸プロピル，シアン酢酸ブチル，シアン酢酸オクチ
ル，シアン酢酸ベンジル，シアン酢酸フェニルなどのシ
アン酢酸エステルが挙げられる。
芳香族ハライドとニトリル化合物を反応させる際に存在
させる塩基性縮合剤としては，例えばナトリウム，カリ
ウムなどのアルカリ金属，メトキシナトリウム，エトキ
シナトリウム，イリソプロポキシナトリウム,t−ブトシ
カリウム,t−アミロキシナトリウムなどのアルカリ金属
アルコラート，カリウムアミド，リチウムアミド，ナト
リウムアミドなどのアルカリアミド，水素化ナトリウ
ム，トリフェニルメチルナトリウムなどが挙げられる。
させる塩基性縮合剤としては，例えばナトリウム，カリ
ウムなどのアルカリ金属，メトキシナトリウム，エトキ
シナトリウム，イリソプロポキシナトリウム,t−ブトシ
カリウム,t−アミロキシナトリウムなどのアルカリ金属
アルコラート，カリウムアミド，リチウムアミド，ナト
リウムアミドなどのアルカリアミド，水素化ナトリウ
ム，トリフェニルメチルナトリウムなどが挙げられる。
反応溶媒としては，例えばテトラヒドロフラン，エチレ
ングリコールジメチルエーテル，ジエチレングリコール
ジメチルエーテル，ジエチルエーテル，ジブチルエーテ
ル，ジオキサン，ヘキサメチルホスホルトリアミド，ジ
メチルホルムアミド及びこれらと炭化水素との混合溶媒
などが挙げられる。
ングリコールジメチルエーテル，ジエチレングリコール
ジメチルエーテル，ジエチルエーテル，ジブチルエーテ
ル，ジオキサン，ヘキサメチルホスホルトリアミド，ジ
メチルホルムアミド及びこれらと炭化水素との混合溶媒
などが挙げられる。
反応温度は20〜150℃，好ましくは50〜80℃で行われ，
反応時間は温度によって変るが，例えば70℃で４時間以
上である。そして反応中は不活性ガス雰囲気下で行なう
ことが望ましい。
反応時間は温度によって変るが，例えば70℃で４時間以
上である。そして反応中は不活性ガス雰囲気下で行なう
ことが望ましい。
芳香族ハライドとニトリル化合物を反応させるに当り，
パラジウム化合物触媒の添加量は両原料１モルに対して
1/10〜1/10000モル，好ましくは1/50〜1/500モルであ
る。また触媒に一般式QaPd（II）▲Ｘ＊ ｂ▼＋Ｌを用い
る場合，二価のパラジウム錯体と配位子化合物（Ｌ）と
の添加割合は，任意でよいが，好ましくは1:2（モル
比）である。
パラジウム化合物触媒の添加量は両原料１モルに対して
1/10〜1/10000モル，好ましくは1/50〜1/500モルであ
る。また触媒に一般式QaPd（II）▲Ｘ＊ ｂ▼＋Ｌを用い
る場合，二価のパラジウム錯体と配位子化合物（Ｌ）と
の添加割合は，任意でよいが，好ましくは1:2（モル
比）である。
このようにして得られた芳香族置換マロンニトリル又は
シアン酢酸エステルを（ａ）酸又はアルカリの存在下で
加水分解し，加熱により脱炭酸を行なうか，（ｂ）塩基
性縮合剤の存在下でメチルハライドによりメチル化し，
加水分解後加熱により脱炭酸すれば一般式〔IV〕で表わ
される芳香族置換アルキルカルボン酸化合物を得ること
ができる。
シアン酢酸エステルを（ａ）酸又はアルカリの存在下で
加水分解し，加熱により脱炭酸を行なうか，（ｂ）塩基
性縮合剤の存在下でメチルハライドによりメチル化し，
加水分解後加熱により脱炭酸すれば一般式〔IV〕で表わ
される芳香族置換アルキルカルボン酸化合物を得ること
ができる。
加水分解は通常，塩酸，硫酸等の酸を水で希釈した酸性
水溶液，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカ
リを水で希釈したアルカリ水溶液の存在下で行われる。
濃度はとくに限定されないが両水溶液とも５〜20規定で
ある。
水溶液，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカ
リを水で希釈したアルカリ水溶液の存在下で行われる。
濃度はとくに限定されないが両水溶液とも５〜20規定で
ある。
脱炭酸反応は加水分解後，酸性又はアルカリ水溶液を加
熱すれば容易に行なわれる。加熱温度は80〜150℃，好
ましくは110〜130℃である。加熱時間は15時間以内で十
分である。
熱すれば容易に行なわれる。加熱温度は80〜150℃，好
ましくは110〜130℃である。加熱時間は15時間以内で十
分である。
芳香族置換マロンニトリル又はシアン酢酸エステルのメ
チル化は，塩基性縮合剤と溶媒の存在下でメチルハライ
ドを作用させることにより行われる。塩基性縮合剤とし
ては，芳香族ハライドとニトリル化合物の反応に用いた
前記と同じものが使用され，溶媒としては，同反応に用
いた前記と同じものと，ほかにメタノール，エタノー
ル，プロパノールなどのアルコールが使用される。メチ
ルハライドとしてはヨウ化メチル，臭化メチルが挙げら
れる。反応は20〜150℃，好ましくは50〜80℃で行なわ
れ，数時間で完了する。
チル化は，塩基性縮合剤と溶媒の存在下でメチルハライ
ドを作用させることにより行われる。塩基性縮合剤とし
ては，芳香族ハライドとニトリル化合物の反応に用いた
前記と同じものが使用され，溶媒としては，同反応に用
いた前記と同じものと，ほかにメタノール，エタノー
ル，プロパノールなどのアルコールが使用される。メチ
ルハライドとしてはヨウ化メチル，臭化メチルが挙げら
れる。反応は20〜150℃，好ましくは50〜80℃で行なわ
れ，数時間で完了する。
こうして得られた芳香族置換アルキルカルボン酸化合物
は必要により再結晶，カラムクロマトグラフィーなどの
方法により精製される。
は必要により再結晶，カラムクロマトグラフィーなどの
方法により精製される。
本発明方法によれば，芳香族ハライドとニトリル化合物
を極めて少量の触媒を使用して反応させることができ，
その上に高収率，高純度で芳香族置換マロンニトリル又
はシアン酢酸エステルとしうるので，単離精製すること
なく，次のメチル化，加水分解及び脱炭酸工程を行なう
ことができる。したがって従来の工程を大巾に簡略化で
き，工業的に極めて有利な方法である。
を極めて少量の触媒を使用して反応させることができ，
その上に高収率，高純度で芳香族置換マロンニトリル又
はシアン酢酸エステルとしうるので，単離精製すること
なく，次のメチル化，加水分解及び脱炭酸工程を行なう
ことができる。したがって従来の工程を大巾に簡略化で
き，工業的に極めて有利な方法である。
本発明で得られた芳香族置換アルキルカルボン酸化合物
は，そのままで，又はエステル化，ナトリウム塩，カル
シウム塩などとして，例えば慢性関節リウマチ，その他
の膠原痛に伴う関節炎，上気道炎，腰痛症などの消炎，
鎮痛，外傷，手術及び抜歯後の消炎，鎮痛に適用できる
解熱鎮痛消炎剤として利用される。
は，そのままで，又はエステル化，ナトリウム塩，カル
シウム塩などとして，例えば慢性関節リウマチ，その他
の膠原痛に伴う関節炎，上気道炎，腰痛症などの消炎，
鎮痛，外傷，手術及び抜歯後の消炎，鎮痛に適用できる
解熱鎮痛消炎剤として利用される。
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１ イブプロフェンの合成（Ａ法） 還流冷却器，攪拌機，滴下漏斗及び温度計を備えた三ツ
口フラスコに，窒素気流中,t−ブトキシカリウム2469mg
（22mmol），トリフェニルホスフィン105mg（0.4mmol）
及びテトラヒドロフラン40mlを入れ，これにマロンニト
リル740mg（11mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10m
l）を徐々に添加した。ついでｐ−イソブチルフェニル
ヨーダイト2601mg（10mmol）及びパラジウムジアセテー
ト45mg（0.2mmol）を加え,5時間還流下に反応させた。
室温まで冷却した後，反応混合物を希塩酸で処理し，エ
ーテルで抽出した。エーテル溶液を濃縮した。この濃縮
物にエトキシナトリウム748mg（0.11mmol）のエタノー
ル溶液20mlをゆっくり加え，ついでメチルヨーダイド17
03mg（0.12mmol）を添加した。混合物を３時間還流下に
反応させた後，アルコールを留去した。この残留物に水
25ml,濃硫酸25mlを加え,120〜130℃で12時間加水分解と
同時に脱炭酸を行なった。室温まで冷却し，エーテルで
生成物を抽出した。精製するため，エーテルを留去し，
生成物をシリカゲルカラムクロマトで分離した。塩化メ
チレン溶媒で溶出して，融点76℃の２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸（慣用名：イブプロフェン）
1450mg（収率70％）を得た。
口フラスコに，窒素気流中,t−ブトキシカリウム2469mg
（22mmol），トリフェニルホスフィン105mg（0.4mmol）
及びテトラヒドロフラン40mlを入れ，これにマロンニト
リル740mg（11mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10m
l）を徐々に添加した。ついでｐ−イソブチルフェニル
ヨーダイト2601mg（10mmol）及びパラジウムジアセテー
ト45mg（0.2mmol）を加え,5時間還流下に反応させた。
室温まで冷却した後，反応混合物を希塩酸で処理し，エ
ーテルで抽出した。エーテル溶液を濃縮した。この濃縮
物にエトキシナトリウム748mg（0.11mmol）のエタノー
ル溶液20mlをゆっくり加え，ついでメチルヨーダイド17
03mg（0.12mmol）を添加した。混合物を３時間還流下に
反応させた後，アルコールを留去した。この残留物に水
25ml,濃硫酸25mlを加え,120〜130℃で12時間加水分解と
同時に脱炭酸を行なった。室温まで冷却し，エーテルで
生成物を抽出した。精製するため，エーテルを留去し，
生成物をシリカゲルカラムクロマトで分離した。塩化メ
チレン溶媒で溶出して，融点76℃の２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸（慣用名：イブプロフェン）
1450mg（収率70％）を得た。
実施例２ フルルビプロフェンの合成（Ｂ法） 実施例１と同様の反応容器に，窒素気流中,t−ブトキシ
カリウム2470mg（22mmol）及びエチレングリコールジメ
チルエーテル40mlを入れ，これにシアノ酢酸エチル1450
mg（13mmol）のエチレングリコールジメチルエーテル溶
液（10ml）を徐徐に加えた。次に２−フロロ−４−ヨー
ドビフェニル2981mg（10mmol）及びジクロロビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム触媒300mg（0.43mmo
l）を加え，攪拌しながら,70℃で８時間反応させた。反
応混合物を希塩酸処理，エーテル抽出後，濃縮した。こ
の濃縮物にエトキシナトリウム748mg（0.11mmol）のエ
タノール溶液20mlをゆっくり加え，ついでメチルヨーダ
イド1703mg（0.12mmol）を添加した。混合物を３時間還
流下に反応させた後，アルコールを留去した。この残留
物を，実施例１と同様にして，硫酸水溶液で加水分解，
脱炭酸，精製分離を行ない，融点114℃の２−（２−フ
ロロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（慣用名：フルル
ビプロフェン）1590mg（収率65％）を得た。
カリウム2470mg（22mmol）及びエチレングリコールジメ
チルエーテル40mlを入れ，これにシアノ酢酸エチル1450
mg（13mmol）のエチレングリコールジメチルエーテル溶
液（10ml）を徐徐に加えた。次に２−フロロ−４−ヨー
ドビフェニル2981mg（10mmol）及びジクロロビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム触媒300mg（0.43mmo
l）を加え，攪拌しながら,70℃で８時間反応させた。反
応混合物を希塩酸処理，エーテル抽出後，濃縮した。こ
の濃縮物にエトキシナトリウム748mg（0.11mmol）のエ
タノール溶液20mlをゆっくり加え，ついでメチルヨーダ
イド1703mg（0.12mmol）を添加した。混合物を３時間還
流下に反応させた後，アルコールを留去した。この残留
物を，実施例１と同様にして，硫酸水溶液で加水分解，
脱炭酸，精製分離を行ない，融点114℃の２−（２−フ
ロロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（慣用名：フルル
ビプロフェン）1590mg（収率65％）を得た。
実施例３ ケトプロフェンの合成（Ｃ法） 脱水器，温度計及び攪拌機を備えた三ツ口フラスコに３
−ヨードベンゾフェノン3081mg（10mmol），エチレング
リコール1860mg（30mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸
100mgを加え，ベンゼン20mlに溶解し,15時間還流下に脱
水を行なった。（脱水量0.18ml/理論脱水量0.18ml）。
得られた３−ヨードベンゾフェノンエチレンケタールの
ベンゼン溶液から溶媒を留去した。
−ヨードベンゾフェノン3081mg（10mmol），エチレング
リコール1860mg（30mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸
100mgを加え，ベンゼン20mlに溶解し,15時間還流下に脱
水を行なった。（脱水量0.18ml/理論脱水量0.18ml）。
得られた３−ヨードベンゾフェノンエチレンケタールの
ベンゼン溶液から溶媒を留去した。
実施例１と同様の反応容器に，窒素気流中，水素化ナト
リウム530mg（22mmol）及びテトラヒドロフラン40mlを
入れ，これにマロンニトリル740mg（11mmol）のテトラ
ヒドロフラン溶液を徐々に滴下した。水素の発生がおさ
まった後，前記で得られた３−ヨードベンゾフェノンエ
チレンケタール（10mmol）のテトラヒドロフラン溶液
（20ml）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム触媒100mg（0.14mmol）を加え，還流，攪拌
しながら,5時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却
した後，希塩酸で処理して，ケタール保護基をはずして
カルボニル基とし，次にエーテル抽出，濃縮を行なっ
た。残留物にエトキシナトリウム748mg（0.11mmol）の
エタノール溶液20mlをゆっくり加え，ついでヨードメチ
ル1703mg（0.12mmol）を添加した。この混合物を３時間
還流した後，アルコールを留去した。この残留物を，実
施例１と同様にして，硫酸水溶液で加水分解，脱炭酸，
精製分離を行ない，融点95℃の３−ベンゾイルハイドラ
トロピック酸（慣用名：ケトプロフェン）1526mg（収率
60％）を得た。
リウム530mg（22mmol）及びテトラヒドロフラン40mlを
入れ，これにマロンニトリル740mg（11mmol）のテトラ
ヒドロフラン溶液を徐々に滴下した。水素の発生がおさ
まった後，前記で得られた３−ヨードベンゾフェノンエ
チレンケタール（10mmol）のテトラヒドロフラン溶液
（20ml）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム触媒100mg（0.14mmol）を加え，還流，攪拌
しながら,5時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却
した後，希塩酸で処理して，ケタール保護基をはずして
カルボニル基とし，次にエーテル抽出，濃縮を行なっ
た。残留物にエトキシナトリウム748mg（0.11mmol）の
エタノール溶液20mlをゆっくり加え，ついでヨードメチ
ル1703mg（0.12mmol）を添加した。この混合物を３時間
還流した後，アルコールを留去した。この残留物を，実
施例１と同様にして，硫酸水溶液で加水分解，脱炭酸，
精製分離を行ない，融点95℃の３−ベンゾイルハイドラ
トロピック酸（慣用名：ケトプロフェン）1526mg（収率
60％）を得た。
実施例４ アルクロフェナックの合成（Ｄ法） 実施例１の反応容器に，窒素気流中，水素化ナトリウム
530mg（22mmol）及びテトラヒドロフラン40mlを入れ，
これにマロンニトリル740mg（11mmol）のテトラヒドロ
フラン溶液（10ml）を徐々に添加した。水素の発生がお
さまった後，ベンジル（２−クロロ−４−ヨード）フェ
ニルエーテル3446mg（10mmol）及びジクロロビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム100mg（0.14mmol）を
加え，攪拌しながら，テトラヒドロフランの還流下に,5
時間反応させた。室温まで冷却した後，反応混合物を希
塩酸で処理し，エーテルで抽出した。
530mg（22mmol）及びテトラヒドロフラン40mlを入れ，
これにマロンニトリル740mg（11mmol）のテトラヒドロ
フラン溶液（10ml）を徐々に添加した。水素の発生がお
さまった後，ベンジル（２−クロロ−４−ヨード）フェ
ニルエーテル3446mg（10mmol）及びジクロロビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム100mg（0.14mmol）を
加え，攪拌しながら，テトラヒドロフランの還流下に,5
時間反応させた。室温まで冷却した後，反応混合物を希
塩酸で処理し，エーテルで抽出した。
エーテル溶液を濃縮した後，無水ｎ−ブタノール25mlを
添加し,50℃に保ちながら，ナトリウム230mg（10mmol）
をすばやく入れて反応を行なった。ナトリウムが完全に
消失してから，冷却し希塩酸で中和した。有機層を乾燥
した後,n−ブタノールを完全に留去した。反応混合物を
アセトン20mlに溶解し，炭酸カリウム1380mg,ヨウ化カ
リウム80mg及びアリルクロライド840mg（11mmol）を一
度に添加し,8時間還流下に反応させた。室温まで冷却し
てから過を行ない，液のアセトン溶液からアセトン
を留去した。反応生成物に水25ml及び濃硫酸25mlを加
え,120〜130℃で12時間加水分解と同時に脱炭酸を行な
った。その後は実施例１と同様にして，エーテル抽出，
精製分離を行ない，融点92〜93℃の４−アリルオキシ−
３−クロロフェニル酢酸（慣用名：アルクロフェナッ
ク）1670mg（収率73％）を得た。
添加し,50℃に保ちながら，ナトリウム230mg（10mmol）
をすばやく入れて反応を行なった。ナトリウムが完全に
消失してから，冷却し希塩酸で中和した。有機層を乾燥
した後,n−ブタノールを完全に留去した。反応混合物を
アセトン20mlに溶解し，炭酸カリウム1380mg,ヨウ化カ
リウム80mg及びアリルクロライド840mg（11mmol）を一
度に添加し,8時間還流下に反応させた。室温まで冷却し
てから過を行ない，液のアセトン溶液からアセトン
を留去した。反応生成物に水25ml及び濃硫酸25mlを加
え,120〜130℃で12時間加水分解と同時に脱炭酸を行な
った。その後は実施例１と同様にして，エーテル抽出，
精製分離を行ない，融点92〜93℃の４−アリルオキシ−
３−クロロフェニル酢酸（慣用名：アルクロフェナッ
ク）1670mg（収率73％）を得た。
実施例５〜10 第１−１表及び第１−２表記載の芳香族ハライド10mmo
l,ニトリル化合物及び触媒を用い，その後は前記Ａ〜Ｄ
法に従い本発明の芳香族置換アルキルカルボン酸を得
た。
l,ニトリル化合物及び触媒を用い，その後は前記Ａ〜Ｄ
法に従い本発明の芳香族置換アルキルカルボン酸を得
た。
Ａ〜Ｄ法とは次のことを意味する。
Ａ法：マロンニトリルとの反応後，メチル化し，加水分
解及び脱炭酸を行なった。
解及び脱炭酸を行なった。
Ｂ法：シアノ酢酸エステルとの反応後，メチル化し，加
水分解及び脱炭酸を行なった。
水分解及び脱炭酸を行なった。
Ｃ法：カルボニル基を予め保護し，マロンニトリルとの
反応後，メチル化し，加水分解及び脱炭酸を行なった。
反応後，メチル化し，加水分解及び脱炭酸を行なった。
Ｄ法：マロンニトリルとの反応後，アリル基を導入し，
加水分解及び脱炭酸を行なった。
加水分解及び脱炭酸を行なった。
以上の結果を第１−１表及び第１−２表にまとめた。
（注）第１−１表〜第１−２表中の記号は次のことを表
わす。
わす。
Ph:フェニル,Et:エチル基,Me:メチル基,COD:シクロオク
タジエン,CHD:シクロヘキサジエン。
タジエン,CHD:シクロヘキサジエン。
実施例11〜17 実施例１と同じ反応容器に，下記第２表の塩基性縮合剤
及び溶媒を入れ，マロンニトリル740mg（11mmol）の溶
液を徐々に加えた。次に２−フロロ−４−ヨードビフェ
ニル2981mg（10mmol）と下記第２表の触媒を添加し，反
応させた。その後は実施例１と同様にして，メチル化，
加水分解，脱炭酸及び分離精製を行ない，融点113〜114
℃の２−（２−（フロロ−４−ビフェニル）プロピオン
酸（反応生成物）を得た。
及び溶媒を入れ，マロンニトリル740mg（11mmol）の溶
液を徐々に加えた。次に２−フロロ−４−ヨードビフェ
ニル2981mg（10mmol）と下記第２表の触媒を添加し，反
応させた。その後は実施例１と同様にして，メチル化，
加水分解，脱炭酸及び分離精製を行ない，融点113〜114
℃の２−（２−（フロロ−４−ビフェニル）プロピオン
酸（反応生成物）を得た。
結果を第２表に示した。
（注）第２表中の記号は次のことを表わす。
Me:メチル基,Et:エチル基,Bu:ブチル基,Ph:フェニル基,
acac:アセチルアセトナート基,COD:シクロオクタジエ
ン,NBD:ノボルナジエン。
acac:アセチルアセトナート基,COD:シクロオクタジエ
ン,NBD:ノボルナジエン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 59/84 8930−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/20 8217−4Ｃ 209/46 9284−4Ｃ 333/22 // Ｂ０１Ｊ 31/22 Ｘ 8017−4Ｇ 31/24 Ｘ 8017−4Ｇ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (1)
- 【請求項１】触媒，塩基性縮合剤及び溶媒の存在下に， 一般式〔Ｉ〕 Ar-X 〔Ｉ〕 （式中Arは置換アリール基又は置換もしくは非置換複素
環式基を,Xは臭素原子又はヨウ素原子をそれぞれ示す）
で表わされる芳香族ハライドに 一般式〔II〕 〔式中Ｒは水素原子又はメチル基を,Yはシアン基又は基
−COOR1（R1はアルキル基，アラルキル基又はアリール
基）を示す〕で表わされるニトリル化合物を，触媒とし
て， 一般式〔IIIa〕〜〔IIIc〕 L2Pd（II）▲Ｘ* 2▼ 〔IIIa〕 L4Pd（Ｏ） 〔IIIb〕 QaPd（II）▲Ｘ* b▼＋Ｌ 〔IIIc〕 〔式中Ｌは （R2，R3又はR4はアルキル基，アルケニル基，アラルキ
ル基，アリール基，シクロアルキル基，アルコキシ基又
はアリールオキシ基から独立して選ばれた基を示し，
R2，R3又はR4が他の分子のR2，R3又はR4と互に結合し，
少くとも１個のアルキレン基又はアルキレンエーテル基
を形成してL2を構成していてもよい）で表わされる配位
子を,Qはニトリル類，イソニトリル類，π−アリル,1,5
−ジエン類,1,3−ジエン類，ベンゾキノン又はオレフィ
ン類を示し，但しこれらの化合物はPd（II）錯体を形成
するものとしX*はハロゲン原子，基−OOCR5（R5は低級
アルキル基）又は を,a及びｂは１又は２の整数をそれぞれ示す〕で表わさ
れる二価又はＯ価のパラジウム化合物から選ばれる少く
とも１種を用いて反応させ，相当する芳香族置換マロン
ニトリル又はシアン酢酸エステルとし，次いでこの化合
物を （ａ） 酸又はアルカリの存在下で加水分解し，加熱に
より脱炭酸を行なうか， （ｂ） 塩基性縮合剤の存在下でメチルハライドにより
メチル化し，加水分解後加熱により脱炭酸を行なうこと
を特徴とする 一般式〔IV〕 （式中Ar及びＲは前記と同じ意義を有する）で表わされ
る芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60159317A JPH0684331B2 (ja) | 1985-07-18 | 1985-07-18 | 芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60159317A JPH0684331B2 (ja) | 1985-07-18 | 1985-07-18 | 芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6219551A JPS6219551A (ja) | 1987-01-28 |
| JPH0684331B2 true JPH0684331B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=15691149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60159317A Expired - Fee Related JPH0684331B2 (ja) | 1985-07-18 | 1985-07-18 | 芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0684331B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0730822Y2 (ja) * | 1989-06-02 | 1995-07-19 | 東リ株式会社 | 多色効果床材 |
| JP6765144B1 (ja) | 2019-07-18 | 2020-10-07 | 株式会社 エコファクトリー | 換気空調構造 |
-
1985
- 1985-07-18 JP JP60159317A patent/JPH0684331B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6219551A (ja) | 1987-01-28 |
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|---|---|---|---|
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