JPH0684353B2 - 新規ピリジルスルホニル尿素化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はピリジルスルホニル尿素
から誘導される新規化合物、その製造方法およびこの化
合物を含有する医薬組成物に関するものである。さらに
詳細に言えば、本発明はＮ−｛〔４−（シクロヘプチル
アミノ）ピリド−３−イル〕スルホニル｝−Ｎ′−（シ
クロヘプチル）尿素である下記式（Ｉ）で表わされる化
合物および医薬的に許容される酸または塩基によるその
酸付加塩に関する：

【化６】

【０００２】

【従来の技術】公知化合物として、ヨーロッパ特許出願
４４５，０３９が特許請求している下記式（ａ）で表わ
される化合物がある：

【化７】 式（ａ）において、ＸはＯまたはＳを表わすことがで
き、Ｒは１個または２個以上のヘテロ原子を含有してい
てもよいシクロアルキル基を表わすことができ、そして
Ｒ₁ はアルキル基を表わすことができ、あるいは１個ま
たは２個以上のヘテロ原子を含有していてもよいシクロ
アルキル基を表わすことができる。

【０００３】この特許出願において、これらの化合物は
抗高血圧剤および抗浮腫剤として提供されている。これ
らのヨーロッパ特許出願４４５，０３９の化合物はＮａ
⁺ ／Ｋ⁺ ／２Ｃｌ^- 組合せ輸送の強力な抑制剤であるこ
とが証明されており、この膜輸送の抑制はループ利尿剤
の作用メカニズムに関与する。これらの化合物は特に、
現在公知の最も強力なループ利尿剤であるトラセミド
（ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ）に比較して格別に優れてい
る。さらに、これらの化合物は新規様相で、カリウムを
格別に保留することができる。

【０００４】したがって、式（Ｉ）で示される化合物は
式（ａ）で表わされる化合物において、Ｘが酸素原子で
あり、そしてＲおよびＲ₁ がそれぞれシクロヘプチル基
を表わす特定の場合に相当する。しかしながら、ヨーロ
ッパ特許出願４４５，０３９の記載からみて、この化合
物は特許請求の範囲第１項の一般式の範囲には包含され
るが、具体的には記載されておらず、特許請求の範囲に
も特に記載されていないことから、この化合物がいずれ
か特別の価値を有することが当業者にとって明白である
とすることはできない。

【０００５】

【発明の開示】本出願人はここに、本発明の化合物が予
想外の薬理学的活性を有することを見い出した。本出願
人は、本発明の化合物が、従来公知の最も近似する化合
物に比較して、非常に強力な、予想外の抗浮腫活性を有
することを見い出した。本出願人はまた、式（Ｉ）で表
わされる化合物が従来公知の最も近似する化合物に比較
して、格別に、非常に優れた様相（５０％以上）でＣｌ
^- チャンネルを抑制することを見い出した。

【０００６】さらにまた、本出願人は本発明の化合物が
その抗浮腫活性と組合せて、強力な抗低酸素疾患活性お
よび抗虚血疾患活性を有することも見い出した。この活
性は従来技術、特にヨーロッパ特許出願４４５，０３９
にこのような活性が記載も示唆もなされていないことか
ら、全く予想外のものである。

【０００７】本発明の化合物の毒性はまた、ラットおよ
びマウスにおいて試験されたが、本発明の化合物は３２
００ｍｇ／ｋｇ以上の経口投与量によって、死亡が見い
出されなかったことから、特に良好な耐容性を有するも
のと見做される。

【０００８】本発明はまた、式（Ｉ）で表わされる化合
物の製造方法に関するものであり、この方法は、式（Ｉ
Ｉ）：

【化８】 で表わされる〔４−（シクロヘプチルアミノ）ピリド−
３−イル〕スルホンアミドを式（ＩＩＩ）： Ｈａｌ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₁ （ＩＩＩ） 式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、そしてＲ₁ は炭
素原子１〜６個を有するアルキル基を表わす、で表わさ
れる化合物と反応させ、式（ＩＶ）：

【化９】 式中、Ｒ₁ は前記定義のとおりである、で表わされる化
合物を生成させ、この化合物を次いで、シクロヘプチル
アミンと反応させ、式（Ｉ）で表わされる化合物を生成
させ、所望により、この生成物を精製し、そしてまた必
要に応じて、医薬的に許容される酸または塩基によりそ
の付加塩に変換することからなる。

【０００９】本発明はまた、式（Ｉ）で表わされる化合
物の第二の製造方法を包含し、この方法は式（ＩＩ）：

【化１０】 で表わされる〔４−（シクロヘプチルアミノ）ピリド−
３−イル〕スルホンアミドを極性溶媒中で、式（Ｖ）：

【化１１】 で表わされるシクロヘプチルイソシアネートと反応させ
て、式（Ｉ）で表わされる化合物を生成させ、所望によ
り、この生成物を精製し、そしてまた必要に応じて、医
薬的に許容される酸または塩基によりその付加塩に変換
することからなる。

【００１０】上記方法に使用される出発物質は市販され
ているか、あるいは刊行物、特にヨーロッパ特許出願４
４５，０３９に記載の方法にしたがい当業者が容易に入
手できるものである。本発明の化合物との付加塩の生成
に使用できる医薬的に許容される酸の中では、非制限的
例として、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、マレイン酸、
リンゴ酸、フマール酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、樟脳酸およびクエン酸をあげること
ができる。

【００１１】本発明の化合物との付加塩の生成に使用で
きる医薬的に許容される塩基の中では、非制限的例とし
て、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニ
ウムの水酸化物、トリエチルアミン、ベンジルアミン、
ジエタノールアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミンおよびアルギニンをあげることができ
る。

【００１２】本出願人は、本発明の化合物が従来公知の
最も近似する化合物に比較して非常に有用で、かつまた
予想外の薬理学的活性を有することを見い出した。本発
明の化合物は、構造的に最も近似する公知化合物である
ヨーロッパ特許出願４４５，０３９の例８の化合物（Ｎ
−｛〔４−（シクロオクチルアミノ）ピリド−３−イ
ル〕スルホニル｝−Ｎ′−（シクロヘプチル）尿素）に
比較して、非常に強力で、驚くべき抗浮腫活性を示す
（本明細書の例３：ウサギにおける抗浮腫活性試験参
照）。実際に、上述の例８の化合物はピリジン環の４位
置のシクロアルキル基に追加の炭素含有結合基を有する
点でのみ、相違している。

【００１３】さらにまた、Ｃｌ^- チャンネルに対する本
発明の化合物の抑制活性（細胞水の吸収に含まれ、従っ
て浮腫に関連する因子の１つ）はまた、構造的に最も近
似する化合物であり、Ｃｌ^- チャンネルの抑制に関して
最も活性であると見做される（ヨーロッパ特許出願４４
５，０３９の例１９参照）化合物であるヨーロッパ特許
出願４４５，０３９の例８の化合物（Ｎ−｛〔４−（シ
クロオクチルアミノ）ピリド−３−イル〕スルホニル｝
−Ｎ′−（シクロヘプチル）尿素）の同活性に比較して
非常に優れている。

【００１４】さらにまた、本出願人は、本発明の化合物
がまた、格別の非常に強力な抗虚血活性および抗低酸素
活性を示すことを見い出した。本発明の化合物は低酸素
疾患に対して（本明細書の薬理学的試験に関する記載：
例５および例６、に見い出されるマウスに対する正常気
圧における（ｎｏｒｍａｂａｒｉｃ）低酸素試験および
星状細胞培養試験による低酸素試験参照）およびまた虚
血症に対して（本明細書の例７のアレチネズミに誘発さ
せた虚血に係る試験参照）、驚くほどの防護を得ること
を可能にする。

【００１５】ヨーロッパ特許出願４４５，０３９には、
いずれの場合に関してもこのような性質は記載も示唆も
なされていないことから、本発明の化合物のこのような
抗低酸素活性および抗虚血活性は予想外のものである。
この予想外の活性は、ヨーロッパ特許出願４４５，０３
９の例８の化合物（Ｎ−｛〔４−（シクロオクチルアミ
ノ）ピリド−３−イル〕スルホニル｝−Ｎ′−（シクロ
ヘプチル）尿素）に対する薬理学的試験（本明細書の例
５、６および７）によって確認されており、これらの試
験において、上述の化合物は、さらに多い投与量におい
てさえも抗低酸素活性を示さない。このことは本発明の
化合物の防護作用性の驚くべき挙動を強力に支持してい
る。

【００１６】本発明の化合物のこれらの格別の薬理学的
性質は本化合物を虚血による障害および低酸素による障
害、ならびに末梢および中枢性浮腫の予防および処置に
特に有用なものとする。したがって、本発明の化合物
は、中枢性虚血疾患、脳血管低酸素疾患、脳血管酸素欠
乏症、脳外傷、脳障害、自律神経障害、虚血後けいれ
ん、および老化に関連する障害の処置および予防に、お
よびまた末梢型虚血疾患の処置および予防に、およびま
た心臓疾患において、心筋虚血および冠状血管虚血なら
びにそれらの各種臨床症状、たとえば狭心症、心筋梗
塞、不整脈、血管けいれん、心不全の処置および予防
に、およびまた眼疾患および耳鼻疾患において、血管脈
絡網膜症エピソード、血管起因のめまい、メニエル症ま
たは眼内起因のめまいの処置および予防に使用すること
ができる。

【００１７】本発明はまた、活性成分として、式（Ｉ）
で表わされる化合物またはその付加塩の１種を、１種ま
たは２種以上の医薬的に許容される賦形剤と組合せて含
有する医薬組成物を包含する。本発明に係る組成物とし
ては、非制限的例として、経口、非経口、眼、経皮、経
皮下、鼻、直腸または経口腟内投与に、あるいは吸入投
与に適するもの、特に注射製剤、エアゾル剤、点眼剤、
点鼻剤、錠剤、口腔用錠剤、軟質ゼラチンカプセル剤、
硬質ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、グロセット、坐
薬、クリーム、軟膏およびゲルをあげることができる。

【００１８】このように得られる製剤は一般に、単位投
与量形態で提供され、処置する障害および患者の年齢と
性別に応じて、１日当り１〜３回の投与で０．０１〜１
０００ｍｇ（好ましくは０．０１〜１０ｍｇ、たとえば
０．０１〜０．１ｍｇ）の活性成分を含有することがで
きる。

【００１９】

【実施例】次例は本発明を説明するものであって、いず
れの点でも、本発明を制限するものではない。 例１ Ｎ−｛〔４−（シクロヘプチルアミノ）ピリド−３−イ
ル〕スルホニル｝−Ｎ′−（シクロヘプチル）尿素 工程Ａ：Ｎ−｛〔４−（シクロヘプチルアミノ）ピリド
−３−イル〕スルホニル｝−Ｎ′−（エトキシカルボニ
ル）アミン

【００２０】〔４−（シクロヘプチルアミノ）ピリド−
３−イル〕スルホンアミド３ｇを無水テトラヒドロフラ
ン２０ｃｍ³ 中に懸濁し、次いで１当量のトリエチルア
ミンを加える。この混合物を５０℃に加熱する。次い
で、エチルクロロホーメート１０ｃｍ³ を急速に加え
る。急激な還流が生じる。還流および攪拌を次いで２０
分間継続する。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧の
下に蒸発させる。この残留物を次いでＮａＨＣＯ₃ を含
有する水とアセトンとの混合物（９０／１０）中に溶解
する。濾過後に、濾液のｐＨを６．５に調整する。沈殿
したＮ−｛〔４−（シクロヘプチルアミノ）ピリド−３
−イル〕スルホニル｝−Ｎ′−（エトキシカルボニル）
アミンを吸引濾取し、次いで減圧の下に乾燥させる。 収率：５５％。

【００２１】工程Ｂ：Ｎ−｛〔４−（シクロヘプチルア
ミノ）ピリド−３−イル〕スルホニル｝−Ｎ′−（シク
ロヘプチル）尿素 工程Ａで得られた化合物３ｇを無水トルエン４０ｃｍ³
およびシクロヘプチルアミン２ｃｍ³ 中に溶解する。分
子ふるい（０．４ｎｍ）３ｇをまた加える。この溶液を
加熱還流させ、反応の進行を薄層クロマトグラフィによ
って追跡する。この反応の終了時点で、トルエンを減圧
の下に蒸発させ、残留物を水とＮａＯＨとの混合物（９
０／１０）中に取り入れる。

【００２２】このアルカリ性溶液中の過剰のアミンをエ
ーテルにより抽出し、次いでこの水性相を木炭により清
明にし、濾過し、次いで塩酸によりｐＨを６．５に調整
する。このようにして得られたＮ−｛〔４−（シクロヘ
プチルアミノ）ピリド−３−イル〕スルホニル｝−Ｎ′
−（シクロヘプチル）尿素を吸引濾過し、次いで乾燥さ
せる。この生成物は水性アルコール性溶液から再結晶さ
せることができる。 収率：６４％ 融点：１７２〜１７４℃ 微量元素分析： ％ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ５８．８０ ７．８９ １３．７１ ７．８５ 実測値 ５８．７５ ７．８３ １３．９２ ７．６６

【００２３】例２ Ｎ−｛〔４−（シクロヘプチルアミノ）ピリド−３−イ
ル〕スルホニル｝−Ｎ′−（シクロヘプチル）尿素（第
二の方法） 最少量の水中のＮａＯＨ溶液０．０１モルを、水とアセ
トンとの混合物（１／１）８０ｃｍ³ 中の〔４−（シク
ロヘプチルアミノ）ピリド−３−イル〕スルホンアミド
２．４ｇの溶液に加える。攪拌を磁気棒により行ない、
次いでシクロヘプチルイソシアネートを加える。反応の
進行を薄層クロマトグラフィによって監視しながら、攪
拌を継続する。減圧の下に蒸発を行ない、残留物を０．
２Ｎ ＮａＯＨ １００ｃｍ³ 中に取り入れる。濾過後
に、この溶液のｐＨを６．５に調整し、生成する沈殿を
吸引濾取し、次いで乾燥させる。このようにして得られ
たＮ−｛〔４−（シクロヘプチルアミノ）ピリド−３−
イル〕スルホニル｝−Ｎ′−（シクロヘプチル）尿素は
水性アルコール性溶液から再結晶させることができる。 収率：６８％ 融点：１７２〜１７４℃

【００２４】例３ ウサギにおける抗浮腫活性のインビボ試験 浮腫は総頸動脈の両側閉塞によって、動物を３０分間低
酸素状態に付すことによってインビボで生じさせる。次
いで対照動物および被験化合物で処置した動物の前葉頭
で比較分析を行なう。

【００２５】試験方法 インビボ試験 この実験は成熟したウサギで行なう（Ｆａｕｖｅｓ ｄ
ｅ Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ、体重：２〜２．５ｋｇ）。各
実験状況毎に７匹の動物を使用する。総頸動脈の両側閉
塞によって、動物の脳を３０分間低酸素状態にして、星
状細胞膨潤を生じさせる。対照のウサギ、低酸素状態に
おかれたウサギおよび低酸素状態におかれ、処置したウ
サギの各前葉頭から採取した試料に対して超微細構造検
査を行なう。

【００２６】クロルプロマジン（６５ｍｇ／ｋｇ）によ
り予め麻酔し、次いでペントバルビトンナトリウム（２
０ｍｇ／ｋｇ）により麻酔した動物に、低酸素状態の開
始前の１０分の時点で、耳の辺縁静脈中への注入によっ
て、被験化合物を投与する。被験化合物の初期投与量は
１０ｍｇ／ｋｇである。低酸素期間の終了時点で、固定
（ｆｉｘｉｎｇ）溶液（０．１Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ
７．４中の２．５％グルタルアルデヒド）の心臓内灌流
によって、動物を犠牲にする。

【００２７】試料は同一固定剤中で１時間固定させ続
け、次いで０．１８Ｍショ糖を添加した０．１Ｍリン酸
塩緩衝液により洗浄し、次いでリン酸塩緩衝液中の１％
四酸化オスミウムにより処理し、次いで脱水し、包み、
次いでダイアモンド刃を有する超微細切断器具で切断す
る。その後で、切片をグリッド上に置き、電子顕微鏡に
よって観察する。

【００２８】結果 電子顕微鏡による、これらの切片の超微細構造分析によ
り低酸素状態におかれた動物における特徴的脳浮腫（星
状細胞の膨潤、核およびミトコンドリアの変質）の存在
を確認する。本発明の化合物１０ｍｇ／ｋｇにより予め
処置された動物から採取した脳切片にはいずれの浮腫も
見られないことから、本発明の化合物は強力な抗浮腫活
性を示すことが見い出される。

【００２９】これに対して、１０ｍｇ／ｋｇの同一投与
量において、ヨーロッパ特許出願４４５，０３９の例８
の化合物（この公知化合物は構造的に最も近似している
化合物である）は、弱い抗浮腫生成防護を示すのみであ
る。

【００３０】例４ Ｃｌ^- チャンネルに対する抑制活性試験 この試験はＣｌ^- チャンネルを５０％抑制する化合物濃
度（ＩＣ₅₀）を測定することができる。この試験は灌流
処置したウサギ腎臓のヘンレ係蹄の上行脚のバソラテラ
ル（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）膜上に存在するＣｌ^- チ
ャンネルに対して行ない、抑制程度を電気生理学的に測
定するものである。本発明の化合物はヘンレ係蹄の上行
脚に作用することが現在知られている最も強力な利尿薬
の一つであるトラセミドと比較した。

【００３１】また、ヨーロッパ特許出願４４５，０３９
の例８の化合物（Ｎ−｛〔４−（シクロオクチルアミ
ノ）ピリド−３−イル〕スルホニル｝−Ｎ′−シクロヘ
プチル尿素）とも比較した。これらの結果はＣｌ^- チャ
ンネル抑制における予想外の本発明の化合物の優秀性を
証明した。すなわち、そのＩＣ₅₀、つまり５０％抑制に
要する濃度、はトラセミドよりも８０％低く、かつまた
最も近似する公知化合物であるヨーロッパ特許出願４４
５，０３９の例８の化合物よりも５０％以上低い。

【００３２】例５ 抗低酸素活性インビトロ試験 培地中の星状細胞は低酸素状態における細胞防護活性の
検出のための好適なモデルである。いずれの脳損傷にお
いても、最初に見られる細胞の反応は完全星状細胞の変
質であり、この変質はニューロン、オリゴデンドロサイ
トおよび内皮細胞が依然として正常な形態学的様相にあ
る時でさえも生じる。

【００３３】さらにまた、星状細胞は脳において、特に
神経伝達物質アミノ酸の生成および細胞外イオン平衡に
おいて重要な役割を果すことが証明されている。したが
って、本出願人は、低酸素状態におかれた培地中の星状
細胞の細胞防護に対する本発明の化合物の作用効果を、
被測定星状細胞の細胞溶解を生じさせることができる酵
素マーカー（ラクテートデヒドロゲナーゼまたはＬＤ
Ｈ）を分析することによって試験した。

【００３４】方法 一次培養物中のラット星状細胞を、新生ラットの脳に由
来する皮質から調製する。低酸素処置は、これらの細胞
を含水雰囲気中で３７℃において１５時間、９５％Ｎ₂
と５％ＣＯ₂ とからなる気体混合物にさらすことからな
る。被験化合物は低酸素状態にする前の１２時間の時点
で培地中に加える。２回目の添加は低酸素期間の終了時
点で行なう。低酸素状態の終了後の２時間の時点で、細
胞外ラクテートデヒドロゲナーゼ活性を培地に対し３４
０ｎｍで分光光度測定分析を行なうことによって測定す
る。

【００３５】結果 低酸素状態によって通常生じる細胞溶解が見られず、か
つまた本発明の化合物を使用しない対照実験では細胞溶
解が測定されることから、本発明の化合物は格別の抗低
酸素活性を示す。この結果はフロセミドも公知の最も近
似する化合物の一つ（ヨーロッパ特許出願４４５，０３
９の例８の化合物、Ｎ−｛〔４−（シクロオクチルアミ
ノ）ピリド−３−イル〕スルホニル｝−Ｎ′−（シクロ
ヘプチル）尿素）も、この細胞溶解に対していずれの作
用も示さないことから驚くべきことである。

【００３６】一例として、１８時間の低酸素状態後に本
発明の化合物とフルセミドとを比較した場合に、１０μ
Ｍの濃度において、本発明の化合物はほとんど９０％の
星状細胞防護をもたらすのに対し、フロセミドは同一濃
度で防護活性を示さないことが証明された。これらの結
果は脳低酸素による損傷および付随する疾患の処置にお
ける本発明の化合物の有用性を示している。

【００３７】例６ 抗低酸素活性インビボ試験 動物（マウス）を窒息が生じる低酸素雰囲気下におく。
抗低酸素作用を示す化合物は窒息の発生を遅延させる。
そこで、本出願人はこの試験で本発明の化合物を試験し
た。

【００３８】方法 体重２５〜３０ｇの雄のマウス（Ｓｗｉｓｓ ＣＤ１）
を実験前の１週間、正常な動物小屋条件（２０〜２２
℃、湿度５５％、１２／１２ 明／暗周期、市販の餌お
よび水は所望のまま）の下に収容しておく。これらのマ
ウスを、９６％Ｎ₂ および４％Ｏ₂ からなる空気の流通
によって低酸素雰囲気が作り出されている箱（７×５×
５ｃｍ）に入れる。初めての窒息が生じる前の時間を測
定する。マウスには指定用量の被験化合物を腹腔内投与
する。

【００３９】結果 本発明の化合物は０．１ｍｇ／ｋｇ以上の投与量で有意
の抗低酸素活性を示すのに対して、公知の最も近似する
化合物（ヨーロッパ特許出願４４５，０３９の例８の化
合物、Ｎ−｛〔４−（シクロオクチルアミノ）ピリド−
３−イル〕スルホニル｝−Ｎ′−（シクロヘプチル）尿
素）は２０ｍｇ／ｋｇの投与量、すなわち２００倍も多
い投与量でさえも抗低酸素活性を示さない。

【００４０】例７ 抗虚血活性インビボ試験 感受性であるものとされている、かなりのアレチネズミ
（全体の４０〜６０％）はウイリス環異常を示す（Ｌｅ
ｖｉｎｅ等、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９６６；１６：
２５５〜２６２）。この異常によって、他種の動物の場
合とは異なり、アレチネズミの頸動脈閉塞はヒト虚血の
症状を再現することができる。したがって、本出願人は
左頸動脈の結紮の結果として脳虚血状態になったアレチ
ネズミの生き残り率に対する本発明の化合物の効果を試
験した。

【００４１】方法 「感受性」のアレチネズミをＫｅｔａｌａｒ（登録商品
名）の６０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻酔し、次い
で左頸動脈結紮前の３０分の時点で、１０％アラビアゴ
ムを含有する溶液中に本発明の化合物を種々の濃度で含
有する溶液０．１ｃｍ³ を経口投与する。種々の時点
で、動物の応答を評価する。

【００４２】結果 本発明の化合物は非常に強力な抗虚血性の防護活性を示
す。９６時間の時点で、対照実験の動物は全部が死亡し
たのに対して、本発明の化合物を経口投与した動物で
は、０．１ｍｇ／ｋｇ以上の投与量で高い生存率を得る
ことができた（０．１ｍｇ／ｋｇで８３％）。この活性
は公知の最も近似する化合物（ヨーロッパ特許出願４４
５，０３９の例８の化合物）の活性よりもはるかに大き
い。さらにまた、処置動物に対して行なわれた実験は本
発明の化合物が９６時間まで有意の防護を可能にするこ
とを示した。本発明の化合物は特に、虚血後けいれんの
強力な抑制活性を示す。

【００４３】例８ 医薬組成物 Ｎ−｛〔４−（シクロヘプチルアミノ）ピリド−３−イ
ル〕スルホニル｝−Ｎ′−（シクロヘプチル）尿素１ｍ
ｇを含有する錠剤 錠剤１０００個に対する組成： Ｎ−｛〔４−（シクロヘプチルアミノ）ピリド −３−イル〕スルホニル｝−Ｎ′−（シクロ ヘプチル）尿素 １ｇ 乳糖 １５ｇ トウモロコシデンプン ５０ｇ コロイド状シリカ ０．２ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．１ｇ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｎ−｛〔４−（シクロヘプチルアミノ）
   ピリド−３−イル〕スルホニル｝−Ｎ′−（シクロヘプ
   チル）尿素である下記式（Ｉ）で表わされる化合物およ
   び医薬的に許容される酸または塩基によるその付加塩： 【化１】
2. 【請求項２】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされる
   化合物の製造方法であって、式（ＩＩ） 【化２】 で表わされる〔４−（シクロヘプチルアミノ）ピリド−
   ３−イル〕スルホンアミドを、式（ＩＩＩ） Ｈａｌ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₁ （ＩＩＩ） 式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、そしてＲ₁ は炭
   素原子１〜６個を含有するアルキル基を表わす、で表わ
   される化合物と反応させ、式（ＩＶ） 【化３】 式中、Ｒ₁ は前記定義のとおりである、で表わされる化
   合物を生成させ、この式（ＩＶ）で表わされる化合物を
   次いで、シクロヘプチルアミンと反応させ、請求項１に
   記載の式（Ｉ）で表わされる化合物を生成させ、所望に
   より、この生成物を精製し、そしてまた必要に応じて、
   医薬的に許容される酸または塩基によりその付加塩に変
   換することからなる製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされる
   化合物の製造方法であって、式（ＩＩ） 【化４】 で表わされる〔４−（シクロヘプチルアミノ）ピリド−
   ３−イル〕スルホンアミドを、極性溶媒中で式（Ｖ） 【化５】 で表わされるシクロヘプチルイソシアネートと反応さ
   せ、請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物を生
   成させ、所望によりこの生成物を精製し、そしてまた必
   要に応じて、医薬的に許容される酸または塩基によりそ
   の付加塩に変換することからなる製造方法。
4. 【請求項４】 活性成分として、請求項１に記載の化合
   物を１種または２種以上の医薬的に許容される賦形剤ま
   たは担体と組合せて含有する、末梢または中枢性の浮腫
   の処置および予防に使用される医薬組成物。
5. 【請求項５】 活性成分として、請求項１に記載の化合
   物を１種または２種以上の医薬的に許容される付加塩を
   １種または２種以上の医薬的に許容される賦形剤または
   担体と組合せて含有する、虚血による障害低酸素による
   障害の処置および予防に使用される医薬組成物。
6. 【請求項６】 中枢性虚血疾患、脳血管低酸素疾患、脳
   血管酸素欠乏症、脳外傷、脳障害、自律神経障害、虚血
   後けいれん、および老化に関連する障害の処置および予
   防に、およびまた末梢型虚血疾患の処置および予防に、
   およびまた心臓疾患において、心筋虚血および冠状血管
   虚血ならびにそれらの各種臨床症状、たとえば狭心症、
   心筋梗塞、不整脈、血管けいれん、心不全の処置および
   予防に、およびまた眼疾患および耳鼻疾患において、血
   管脈絡網膜症エピソード、血管起因のめまい、メニエル
   症または眼内起因のめまいの処置および予防に使用され
   る、請求項４または５に記載の医薬組成物。