JPH0684375B2 - １１−ブロモビンカミン類の製造方法 - Google Patents
１１−ブロモビンカミン類の製造方法Info
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- JPH0684375B2 JPH0684375B2 JP6659987A JP6659987A JPH0684375B2 JP H0684375 B2 JPH0684375 B2 JP H0684375B2 JP 6659987 A JP6659987 A JP 6659987A JP 6659987 A JP6659987 A JP 6659987A JP H0684375 B2 JPH0684375 B2 JP H0684375B2
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- reaction
- bromo
- general formula
- formula
- bromovincamines
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、下記一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１ないし５のアルキル
基又はベンジル基を表す） で示される11−ブロモビンカミン類の製造方法に関する
ものである。
基又はベンジル基を表す） で示される11−ブロモビンカミン類の製造方法に関する
ものである。
11−ブロモビンカミン類は、脳血管拡張作用を有し、脳
循環代謝改善剤として広く利用されている。
循環代謝改善剤として広く利用されている。
従来の技術 従来の11−ブロモビンカミン類の製造方法としては、ビ
ンカミンの直接臭素化方法（米国特許第4146643号公
報）やビンカミンのヒドロキシル基をトリメチルシリル
基で保護した後ブロモ化する方法（特開昭59-80681号公
報）が知られている。しかし、前者の方法では選択性や
収率が低いこと、後者の方法では高価なトリメチルシリ
ル化剤を使用する上、臭素化を零下40℃前後の低温で行
う必要があるなど工業的製法としていまだ満足できるも
のでなかった。
ンカミンの直接臭素化方法（米国特許第4146643号公
報）やビンカミンのヒドロキシル基をトリメチルシリル
基で保護した後ブロモ化する方法（特開昭59-80681号公
報）が知られている。しかし、前者の方法では選択性や
収率が低いこと、後者の方法では高価なトリメチルシリ
ル化剤を使用する上、臭素化を零下40℃前後の低温で行
う必要があるなど工業的製法としていまだ満足できるも
のでなかった。
発明が解決しようとする問題点 本発明は、工業的生産により有利な11−ブロモビンカミ
ン類の新たな製造方法を提供するものである。
ン類の新たな製造方法を提供するものである。
問題点を解決する為の手段 すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１ないし５のアルキル
基又はベンジル基を表す） で示される11−ブロモビンカミン類を製造するにあた
り、一般式（II） （式中、Ｒは前記定義に同じ） で示される16−ブロモビンカジフォルミン類をモリブデ
ン、オスミウム、タングステンおよびバナジウムから選
ばれる一種以上の遷移金属の酸化物または無機オキシ酸
のアルカリ金属塩の存在下過酸化水素水で酸化して一般
式（III） （式中、Ｒは前記定義に同じ） で示される16-ブロモ‐1,2-デヒドロ‐3-ヒドロキシア
スピドスペルミジン‐9-オキシド類を生成せしめ、次に
ラネーニッケル触媒の存在下水素還元して一般式（IV） （式中、Ｒは前記定義に同じ） で示される16-ブロモ‐1,2-デヒドロ‐3-ヒドロキシア
スピドスペルミジンに導き、さらに酸の存在下に加熱し
て分子内転位をおこすことを特徴とする前記一般式
（Ｉ）で示される11−ブロモビンカミン類の製造方法で
ある。
基又はベンジル基を表す） で示される11−ブロモビンカミン類を製造するにあた
り、一般式（II） （式中、Ｒは前記定義に同じ） で示される16−ブロモビンカジフォルミン類をモリブデ
ン、オスミウム、タングステンおよびバナジウムから選
ばれる一種以上の遷移金属の酸化物または無機オキシ酸
のアルカリ金属塩の存在下過酸化水素水で酸化して一般
式（III） （式中、Ｒは前記定義に同じ） で示される16-ブロモ‐1,2-デヒドロ‐3-ヒドロキシア
スピドスペルミジン‐9-オキシド類を生成せしめ、次に
ラネーニッケル触媒の存在下水素還元して一般式（IV） （式中、Ｒは前記定義に同じ） で示される16-ブロモ‐1,2-デヒドロ‐3-ヒドロキシア
スピドスペルミジンに導き、さらに酸の存在下に加熱し
て分子内転位をおこすことを特徴とする前記一般式
（Ｉ）で示される11−ブロモビンカミン類の製造方法で
ある。
出発物質である（II）式の16−ブロモビンカルジフォル
ミン化合物は、出願中の特許（特願昭61−198644号）に
開示されている方法により容易に製造するこうとができ
る。即ち、７−ブロモ−β−カルボリン化合物に有機カ
ルボン酸アルカリ金属塩の存在下、５−ブロモペンタナ
ール化合物を縮合反応させることにより収率よく合成さ
れる。このものはラセミ体もしくは光学活性体のいずれ
でも使用できる。
ミン化合物は、出願中の特許（特願昭61−198644号）に
開示されている方法により容易に製造するこうとができ
る。即ち、７−ブロモ−β−カルボリン化合物に有機カ
ルボン酸アルカリ金属塩の存在下、５−ブロモペンタナ
ール化合物を縮合反応させることにより収率よく合成さ
れる。このものはラセミ体もしくは光学活性体のいずれ
でも使用できる。
第一段の反応では、16−ブロモビンカジフォルミン化合
物をモリブデン、オスミウム、タングステンおよびバナ
ジウムから選ばれる一種以上の遷移金属の酸化物または
これら金属の酸アルカリ金属塩類の存在下、過酸化水素
で酸化することにより（III）式の16-ブロモ‐1,2-デヒ
ドロ‐3-ヒドロキシアスピドスペルミジン‐9-オキシド
化合物を製造する。ここでいう遷移金属の酸化物とは具
体的には、酸化モリブデン、酸化オスミウム、酸化タン
グステン、酸化バナジウムであり、無機オキシ酸のアル
カリ金属塩とは、モリブデン酸、オスミウム酸、タング
ステン酸およびバナジウム酸のナトリウム塩またはカリ
ウム塩を意味する。この酸化反応は二段で進行し、中間
物として16-ブロモビンカルジフォルミン‐9-オキシド
を経由するが、この化合物は取り出す必要がなくワンポ
ットで製造できる。この反応では、水と混合しうる溶媒
を用いるのが好ましく、具体的にはメタノール、エタノ
ール等の低級アルコールの使用が適している。タングス
テン酸塩、モリブデン酸塩、酸化バナジウムなどの遷移
金属触媒はごく少量存在すれば良い。反応温度に関して
は特に限定はないが、30℃以上、特に溶媒の還流下で行
うのが好適で、反応はすみやかに進行する。
物をモリブデン、オスミウム、タングステンおよびバナ
ジウムから選ばれる一種以上の遷移金属の酸化物または
これら金属の酸アルカリ金属塩類の存在下、過酸化水素
で酸化することにより（III）式の16-ブロモ‐1,2-デヒ
ドロ‐3-ヒドロキシアスピドスペルミジン‐9-オキシド
化合物を製造する。ここでいう遷移金属の酸化物とは具
体的には、酸化モリブデン、酸化オスミウム、酸化タン
グステン、酸化バナジウムであり、無機オキシ酸のアル
カリ金属塩とは、モリブデン酸、オスミウム酸、タング
ステン酸およびバナジウム酸のナトリウム塩またはカリ
ウム塩を意味する。この酸化反応は二段で進行し、中間
物として16-ブロモビンカルジフォルミン‐9-オキシド
を経由するが、この化合物は取り出す必要がなくワンポ
ットで製造できる。この反応では、水と混合しうる溶媒
を用いるのが好ましく、具体的にはメタノール、エタノ
ール等の低級アルコールの使用が適している。タングス
テン酸塩、モリブデン酸塩、酸化バナジウムなどの遷移
金属触媒はごく少量存在すれば良い。反応温度に関して
は特に限定はないが、30℃以上、特に溶媒の還流下で行
うのが好適で、反応はすみやかに進行する。
これは類似の反応を過酢酸や過安息香酸などの有機過酸
化物で行う方法が知られているが、有機過酸化物は高価
で、かつ安全性の面と取り扱い難い。反応も低温、低濃
度で行う必要があり、長時間を要する。工業的には、本
発明の方法が極めて優れていると言える。
化物で行う方法が知られているが、有機過酸化物は高価
で、かつ安全性の面と取り扱い難い。反応も低温、低濃
度で行う必要があり、長時間を要する。工業的には、本
発明の方法が極めて優れていると言える。
反応終了後、水と混合しない溶媒、例えばメチレンクロ
リド、クロロホルム、トリクロロエチレンのごとき塩素
系脂肪族炭化水素溶媒で抽出を行い、（III）式の化合
物を得る。この化合物は必要があれば、再結晶により精
製することができる。
リド、クロロホルム、トリクロロエチレンのごとき塩素
系脂肪族炭化水素溶媒で抽出を行い、（III）式の化合
物を得る。この化合物は必要があれば、再結晶により精
製することができる。
第二段では、（III）式の化合物を不活性な溶媒中、ラ
ネーニッケルを触媒として水素還元を行い脱臭素化を起
こすことなく９−オキシドを還元して（IV）式の16-ブ
ロモ‐1,2-デヒドロ‐3-ヒドロキシアスピドスペルミジ
ン類に導く。このような還元反応はパラジウム−硫酸バ
リウム触媒で行う方法が知られているが、脱臭素化が起
こり易い。またトリフェニルホスフィンを用いる化学還
元の方法も公知であるが、副生するトリフェニルフォス
フィンオキシドの処理が困難で工業的には使い難い。本
発明の方法は、安価で後処理が容易で収率も良く、工業
化に好適である。不活性な溶媒としてはアルコール系溶
媒が好ましく、含水品でも使用できる。触媒量は５〜20
重量％が好ましく、反応温度は特に限定はないが、好ま
しくは室温から100℃で、常圧または加圧下において水
素還元するのが好ましい。
ネーニッケルを触媒として水素還元を行い脱臭素化を起
こすことなく９−オキシドを還元して（IV）式の16-ブ
ロモ‐1,2-デヒドロ‐3-ヒドロキシアスピドスペルミジ
ン類に導く。このような還元反応はパラジウム−硫酸バ
リウム触媒で行う方法が知られているが、脱臭素化が起
こり易い。またトリフェニルホスフィンを用いる化学還
元の方法も公知であるが、副生するトリフェニルフォス
フィンオキシドの処理が困難で工業的には使い難い。本
発明の方法は、安価で後処理が容易で収率も良く、工業
化に好適である。不活性な溶媒としてはアルコール系溶
媒が好ましく、含水品でも使用できる。触媒量は５〜20
重量％が好ましく、反応温度は特に限定はないが、好ま
しくは室温から100℃で、常圧または加圧下において水
素還元するのが好ましい。
反応終了後、触媒を濾過すれば式（IV）の化合物の溶液
を得ることができるが、特に単離精製することなく溶液
のままで次の反応に供することができる。
を得ることができるが、特に単離精製することなく溶液
のままで次の反応に供することができる。
第三段の反応では、式（IV）の化合物を酸の存在下に加
熱して分子内転位反応をおこし式（Ｉ）で示される11−
ブロモビンカミン類に導く。生成物は11−ブロモビンカ
ミンと11−ブロモ−14−エピビンカミンの混合物として
得られる。酸としては、塩酸、硫酸、過塩素酸などの鉱
酸および酢酸などの有機酸いずれでも使用できる。簡便
な反応方法として前段の反応液にpHが１〜３となるよう
に酸を加え、10〜50℃程度に加温して５〜50時間程攪拌
すれば、転位反応は速やかに進行する。
熱して分子内転位反応をおこし式（Ｉ）で示される11−
ブロモビンカミン類に導く。生成物は11−ブロモビンカ
ミンと11−ブロモ−14−エピビンカミンの混合物として
得られる。酸としては、塩酸、硫酸、過塩素酸などの鉱
酸および酢酸などの有機酸いずれでも使用できる。簡便
な反応方法として前段の反応液にpHが１〜３となるよう
に酸を加え、10〜50℃程度に加温して５〜50時間程攪拌
すれば、転位反応は速やかに進行する。
転位反応後、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、アン
モニウ水などを加えて反応溶液をアルカリ性とすれば、
11−ブロモビンカミン類が遊離析出し、濾過または溶媒
抽出によって目的物を得ることができる。
モニウ水などを加えて反応溶液をアルカリ性とすれば、
11−ブロモビンカミン類が遊離析出し、濾過または溶媒
抽出によって目的物を得ることができる。
このものは液体クロマトや再結晶などの常套の手段で容
易に単離精製できる。たとえば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールのようなアルコール溶媒を用いて
再結晶を行えば11-ブロモビンカミン類を高純度で得る
ことができる。残った11-ブロモ‐14-エピビンカミン類
は、アルカリで処理してエピメリ化することによって医
学上有用な11-ブロモビンカミン類に転換することがで
きる。
易に単離精製できる。たとえば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールのようなアルコール溶媒を用いて
再結晶を行えば11-ブロモビンカミン類を高純度で得る
ことができる。残った11-ブロモ‐14-エピビンカミン類
は、アルカリで処理してエピメリ化することによって医
学上有用な11-ブロモビンカミン類に転換することがで
きる。
以下実施例により本発明を更に具体的に説明するが、こ
れに限定されるものではない。
れに限定されるものではない。
実施例１ （１）16-ブロモ‐1,2-デヒドロ‐3-ヒドロキシ‐3-メ
トキシカルボニルアルピドスペルミジン‐9-オキシドの
製造 16−ブロモビンカジフォルミンメチルエステル10.0gを
メタノール50mlに溶解し、モリブデン酸ナトリウム二水
和物0.20gを加えて攪拌する。これに室温で30％過酸化
水素水13.0gを30分かけて徐々に滴下した。滴下につれ
て16-ビンカジフォルミン‐9-オキシドの結晶の析出が
見られるが、そのまま加熱して還流下で８時間反応し
た。薄層クロマトグラフィーで原料および中間体の消失
を確認した後、反応液を冷却し、水50mlを加えてからメ
チレンクロリド25mlで２回抽出した。溶媒を留去するこ
とにより粘稠な油状物10.3gを得た。これをメチレンク
ロリドとエーテルの混合溶媒で再結晶し、表題のアスピ
ドスペルミジン誘導体7.9g（収率73.4％）を得た。融点
は158〜160℃であった。
トキシカルボニルアルピドスペルミジン‐9-オキシドの
製造 16−ブロモビンカジフォルミンメチルエステル10.0gを
メタノール50mlに溶解し、モリブデン酸ナトリウム二水
和物0.20gを加えて攪拌する。これに室温で30％過酸化
水素水13.0gを30分かけて徐々に滴下した。滴下につれ
て16-ビンカジフォルミン‐9-オキシドの結晶の析出が
見られるが、そのまま加熱して還流下で８時間反応し
た。薄層クロマトグラフィーで原料および中間体の消失
を確認した後、反応液を冷却し、水50mlを加えてからメ
チレンクロリド25mlで２回抽出した。溶媒を留去するこ
とにより粘稠な油状物10.3gを得た。これをメチレンク
ロリドとエーテルの混合溶媒で再結晶し、表題のアスピ
ドスペルミジン誘導体7.9g（収率73.4％）を得た。融点
は158〜160℃であった。
（２）11−ブロモビンカミンおよび11−ブロモ−14−エ
ピビンカミンの製造 前述の反応で取れたアスピドスペルミジン化合物10.0g
をメタノール100ml、ラネーニッケル1gと共に200mlのオ
ートクレーブにいれ、水素置換後、水素圧50kg/cm2まで
水素を圧入し還元を開始した。反応温度は40℃以下に抑
えて６時間反応を行った。水素吸収停止後、内容物を取
り出し触媒を濾過した。薄層クロマトグラフィーによっ
て原料が消失し、代わりに16−ブロモ−1,2−デヒドロ
−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−アスピド
スペルミジンの生成が認められた。この溶液に塩酸を加
えてpHを１に調整し、50℃に加温して４時間攪拌した。
その後室温まで冷却し、10％炭酸ナトリウム水溶液にて
中和し、減圧下に濃縮後さらにアルカリ性とすると結晶
が析出した。濾過によって結晶を集め水洗乾燥して、11
−ブロモビンカミンおよび11−ブロモ−14−エピビンカ
ミンから成る結晶6.8g（収率70％）を得た。
ピビンカミンの製造 前述の反応で取れたアスピドスペルミジン化合物10.0g
をメタノール100ml、ラネーニッケル1gと共に200mlのオ
ートクレーブにいれ、水素置換後、水素圧50kg/cm2まで
水素を圧入し還元を開始した。反応温度は40℃以下に抑
えて６時間反応を行った。水素吸収停止後、内容物を取
り出し触媒を濾過した。薄層クロマトグラフィーによっ
て原料が消失し、代わりに16−ブロモ−1,2−デヒドロ
−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−アスピド
スペルミジンの生成が認められた。この溶液に塩酸を加
えてpHを１に調整し、50℃に加温して４時間攪拌した。
その後室温まで冷却し、10％炭酸ナトリウム水溶液にて
中和し、減圧下に濃縮後さらにアルカリ性とすると結晶
が析出した。濾過によって結晶を集め水洗乾燥して、11
−ブロモビンカミンおよび11−ブロモ−14−エピビンカ
ミンから成る結晶6.8g（収率70％）を得た。
実施例２ （１）16−ブロモ−1,2−デヒドロ−３−ヒドロキシ−
３−エトキシカルボニル−Ｎ−オキシアスピドスペルミ
ジンの製造 16−ブロモビンカジフォルミンエチルエステル10.0gを
メタノール50mlに溶解し、タングステン酸ナトリウム二
水和物0.20gを加えて攪拌する。これに室温で30％過酸
化水素水13.0gを30分かけて徐々に滴下した。滴下時に
発熱が有り、16−ブロモビンカジフォルミン−Ｎ−オキ
シドの生成による反応液の白濁がみられた。滴下終了
後、還流下で８時間反応した。薄層クロマトグラフィー
で原料および中間体の消失を確認した後、反応液を冷却
し、水50mlを加えてからメチレンクロリド25mlで２回抽
出した。溶媒を留去することにより、粘稠な油状物10.2
gを得た。これをメチレンクロリドとエーテルの混合溶
媒で再結晶し、表題のアスピドスペルミジン誘導体7.6g
（収率70.0％）を得た。融点は159〜161℃であった。
３−エトキシカルボニル−Ｎ−オキシアスピドスペルミ
ジンの製造 16−ブロモビンカジフォルミンエチルエステル10.0gを
メタノール50mlに溶解し、タングステン酸ナトリウム二
水和物0.20gを加えて攪拌する。これに室温で30％過酸
化水素水13.0gを30分かけて徐々に滴下した。滴下時に
発熱が有り、16−ブロモビンカジフォルミン−Ｎ−オキ
シドの生成による反応液の白濁がみられた。滴下終了
後、還流下で８時間反応した。薄層クロマトグラフィー
で原料および中間体の消失を確認した後、反応液を冷却
し、水50mlを加えてからメチレンクロリド25mlで２回抽
出した。溶媒を留去することにより、粘稠な油状物10.2
gを得た。これをメチレンクロリドとエーテルの混合溶
媒で再結晶し、表題のアスピドスペルミジン誘導体7.6g
（収率70.0％）を得た。融点は159〜161℃であった。
（２）11−ブロモビンカミンエチルエステルおよび11−
ブロモ−14−エピビンカミンエチルエステルの製造 前述の反応で取れたアスピドスペルミジン化合物10.0g
をメタノール100ml、ラネーニッケル1gと共に200mlのオ
ートクレーブにいれ、水素置換後、水素圧50kg/cm2まで
水素を圧入し還元を開始した。反応温度は40℃以下に抑
えて６時間反応を行った。水素吸収停止後、内容物を取
り出し触媒を濾過した。薄層クロマトグラフィーによっ
て原料が消失し、代わりに16−ブロモ−1,2−デヒドロ
−３−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニル−アスピド
スペルミジンの生成が認められた。この溶液に塩酸を加
えてpHを３に調整し、室温下で16時間攪拌した。その後
10％炭酸ナトリウム水溶液にて中和し、減圧下に濃縮後
さらにアルカリ性とすると結晶が析出した。濾過によっ
て結晶を集め水洗乾燥して、11−ブロモビンカミンエチ
ルエステルおよび11−ブロモ−14−エピビンカミンエチ
ルエステルから成る結晶6.9g（収率71.5％）を得た。
ブロモ−14−エピビンカミンエチルエステルの製造 前述の反応で取れたアスピドスペルミジン化合物10.0g
をメタノール100ml、ラネーニッケル1gと共に200mlのオ
ートクレーブにいれ、水素置換後、水素圧50kg/cm2まで
水素を圧入し還元を開始した。反応温度は40℃以下に抑
えて６時間反応を行った。水素吸収停止後、内容物を取
り出し触媒を濾過した。薄層クロマトグラフィーによっ
て原料が消失し、代わりに16−ブロモ−1,2−デヒドロ
−３−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニル−アスピド
スペルミジンの生成が認められた。この溶液に塩酸を加
えてpHを３に調整し、室温下で16時間攪拌した。その後
10％炭酸ナトリウム水溶液にて中和し、減圧下に濃縮後
さらにアルカリ性とすると結晶が析出した。濾過によっ
て結晶を集め水洗乾燥して、11−ブロモビンカミンエチ
ルエステルおよび11−ブロモ−14−エピビンカミンエチ
ルエステルから成る結晶6.9g（収率71.5％）を得た。
発明の効果 本発明により、高価なビンカミンを原料とせずに11−ブ
ロモビンカミンを得ることができる。
ロモビンカミンを得ることができる。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１ないし５のアルキル
基又はベンジル基を表わす） で示される11-ブロモビンカミン類を製造するにあた
り、一般式（II） （式中、Ｒは前記定義に同じ） で示される16-ブロモビンカジフォルミン類をモリブデ
ン、オスミウム、タングステンおよびバナジウムから選
ばれる一種以上の遷移金属の酸化物または無機オキシ酸
のアルカリ金属塩の存在下過酸化水素水で酸化して一般
式（III） （式中、Ｒは前記定義に同じ） で示される16-ブロモ‐1,2-デヒドロ‐3-ヒドロキシア
スピドスペルミジン‐9-オキシド類を生成せしめ、次に
ラネーニッケル触媒の存在下水素還元して一般式（IV） （式中、Ｒは前記定義に同じ） で示される16-ブロモ‐1,2-デヒドロ‐3-ヒドロキシア
スピドスペルミジンに導き、さらに酸の存在下に加熱し
て分子内転位をおこすことを特徴とする前記一般式
（Ｉ）で示される11-ブロモビンカミン類の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6659987A JPH0684375B2 (ja) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | １１−ブロモビンカミン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6659987A JPH0684375B2 (ja) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | １１−ブロモビンカミン類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63230690A JPS63230690A (ja) | 1988-09-27 |
| JPH0684375B2 true JPH0684375B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=13320548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6659987A Expired - Lifetime JPH0684375B2 (ja) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | １１−ブロモビンカミン類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0684375B2 (ja) |
-
1987
- 1987-03-20 JP JP6659987A patent/JPH0684375B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63230690A (ja) | 1988-09-27 |
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