JPH0692352B2

JPH0692352B2 - γ−アミノ酪酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途

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Publication number: JPH0692352B2
Application number: JP17824385A
Authority: JP
Inventors: 勉亀山; 二朗北村; 哲夫滝川; 雅夫水野
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1985-07-09
Filing date: 1985-08-12
Publication date: 1994-11-16
Anticipated expiration: 2009-11-16
Also published as: JPS6212751A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規なγ−アミノ酪酸誘導体、その製造法およ
びその医薬用途、殊に脳機能障害の予防および／または
処置のための医薬としての使用に関する。

従来の技術 γ−アミノ酪酸が脳内の情報伝達物質として重要な機能
を果し、脳内における代謝調節に関与していることは既
に知られている〔G.B.Makara et al.,Neuroendocrino
logy,16,178（1975）参照〕。近年、γ−アミノ酪酸が
脳内における代謝調節に関与していることに着目して、
γ−アミノ酪酸を医薬として利用する研究が盛んに行わ
れているが、γ−アミノ酪酸それ自体は血液脳関門を殆
んど通過せず、尿中に容易に排泄されてしまうため、該
研究は主として、γ−アミノ酪酸を化学修飾して血液脳
関門を通過しやすい形に変えること、すなわち、血液脳
関門を容易に通過しうるγ−アミノ酪酸のプロドラツグ
（prodrug）を見つけることに向けられている。その一
例として、４−（2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチルブ
チラミド）酪酸（一般名：ホパンテン酸）またはその薬
理学的に許容しうる塩を頭部外傷、脳手術または脳血管
障害に起因する痴呆、ボケの治療のために使用すること
が提案されている（特開昭55−17329号公報参照）。ま
た、ニコチノイルγ−アミノ酪酸またはイソニコチノイ
ルγ−アミノ酪酸をマウスの腹腔内に投与すると、顕著
な睡眠時間延長作用および強度の抗瘁攣作用を示すこと
が報告されている〔日本薬学会第104年会講演要旨集第6
66頁（1984年）〕。

発明が解決しようとする問題点従来、γ−アミノ酪酸の脳内における代謝調節効果に着
目して該γ−アミノ酪酸のプロドラツグを開発すべく取
り上げられた化合物は多数あるが、上記ホパンテン酸ま
たはその塩などの数少ない例外を除き、脳内移行性ある
いは毒性の点で問題があり、実用化されるには至つてい
ない。

しかして本発明の目的の１つは、新規かつ有用なγ−ア
ミノ酪酸誘導体とくに脳内に容易に移行して有益な薬理
作用、例えば脳機能改善作用を示すγ−アミノ酪酸誘導
体を提供することにある。

本発明のもう１つの目的はかかる新規なγ−アミノ酪酸
誘導体の製造方法を提供することにある。

本発明の他の目的は該γ−アミノ酪酸誘導体を有効成分
として含有する脳機能改善剤を提供することにある。

本発明のその他の目的および特徴は以下の詳細な記述か
ら明らかとなるであろう。

問題点を解決するための手段本発明に従えば、下記式で示される４−（3,5−ジヒドロキシ−３−メチルペン
チラミド）酪酸、ならびにその薬理学的に許容される塩
およびエステルが提供される。

上記の４−（3,5−デヒドロキシ−３−メチルペンチラ
ミド）酪酸（以下簡単化のため、この化合物をMV−GABA
と略記する）はDL−体、Ｄ−体、Ｌ−体を含む。MV−GA
BAの薬理学的に許容される塩の例には、ナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；ア
ンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩などの有機アミン塩などが包含される。また、MV−GA
BAの薬理学的に許容されるエステルとしては、人の生体
内に存在するエステラーゼの作用により容易に切断除去
されうるものであればよく、具体的には、メチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、tert−ブチルエステルなど
の低級アルキルエステルなどが挙げられる。

また本発明に従えば、γ−アミノ酪酸の塩またはエステ
ルをメバロラクトンと反応させてMV−GABAの塩またはエ
ステルを生成させ、必要に応じて該塩またはエステルを
遊離酸に転化し、さらに必要に応じて該遊離酸を薬理学
的に許容される塩またはエステルに転化することを特徴
とするMV−GABAまたはその薬理学的に許容される塩もし
くはエステルの製造方法が提供される。

γ−アミノ酪酸の塩またはエステルとメバロラクトンと
の反応は、通常適当な溶媒中で、約−30℃〜約100℃の
範囲の温度、好ましくは室温〜80℃において行うことが
でき、これによつてMV−GABAの塩またはエステルが得ら
れる。用いられる溶媒としては例えば水；メタノール、
エタノール、イソプロパノールなどの低級アルカノー
ル；エチレングリコール、２−メトキシエタノール、２
−エトキシエタノールなどが挙げられ、特に水、エタノ
ール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノー
ルなどが有利に使用される。γ−アミノ酪酸の塩または
エステルに対するメバロラクトンの使用割合は臨界的で
はなく広範にわたつて変えることができるが、γ−アミ
ノ酪酸の塩またはエステル１モル当りメバロラクトンは
一般に0.5〜５モル、好ましくは0.8〜２モルの範囲内で
使用するのが適当である。殊に、γ−アミノ酪酸の塩と
メバロラクトンをモル比1:1で使用し、反応を充分に完
結するまで行うことが反応後の生成物の精製を容易にす
る点で好ましい。出発原料として用いうるγ−アミノ酪
酸の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩など
のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バ
リウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩などの有機ア
ミン塩などが挙げられ、またγ−アミノ酪酸のエステル
としては、例えば、メチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、tert−ブチルエステルなどの低級アルキルエステ
ルなどが挙げられる。しかしながら、出発原料として特
にγ−アミノ酪酸のカルシウムム塩を用い、これをメバ
ロラクトンと反応させるのが好適である。

上記反応によつて得られるMV−GABAの塩またはエステル
は、それ自体既知の方法、例えば強酸性カチオン交換樹
脂による処理または加水分解によりそれぞれ遊離酸に転
化することができる。該遊離酸をさらに薬理学的に許容
される塩またはエステルに変えてもよい。

本発明により提供されるMV−GABAまたはその薬理学的に
許容される塩もしくはエステル（以下、これらの化合物
をγ−アミノ酪酸誘導体と総称する）は、以下に示す動
物を用いた薬理試験において、血液脳関門を容易に通過
し、脳内における代謝調節に顕著な影響を及ぼし、例え
ば、自発運動量を顕著に減少させる作用、メタアンフエ
タミン（methamphetamine）による運動量増加に対する
拮抗作用、ペントバルビタール（pentobarbital）によ
る睡眠時間を顕著に延長させる作用、アトロピン（atro
pine）による運動量増加を顕著に抑制する作用、シクロ
ヘキシミド誘発健忘症モデルおよび電気痙攣誘発健忘症
モデルを有意に記憶改善する作用を示すことが確認され
た。

以下、本発明により提供される化合物の薬理学的特性に
ついてそれぞれの試験例を説明する。

薬理試験以下の試験１〜４はddY系雄性マウス（体重20〜25g）を
使用し、室温23±１℃、湿度55±２％の準防音の恒温室
内で行い、マウスには飼料と水を自由に摂取させた。

試験1:自発運動に及ぼす影響（１）回転篭法回転篭（岸本医科製）を用いてマウスの自発運動に及ぼ
す影響について検討した。マウスは試験前に回転篭に入
れ、15分間の回転数が200〜300の値を示すものを予め選
び、試験に供した。マウスは１群８匹とし、被検薬のそ
れぞれの用量を腹腔内に投与したのち直ちに回転篭に入
れ、15分間隔で90分間自発運動量（回転数）を測定し、
コントロール群と比較した。結果を表１に示す。

（２）オートメツクス（Automex）法オートメツクス運動量測定装置（Automex activitymet
er;Columbus社製）を用い、平面的な自発運動に及ぼす
影響について検討した。前記回転篭で15分間の回転数が
200〜300の値を示すマウスを選んで１群マウス５匹と
し、被検薬のそれぞれの用量を腹腔内に投与したのち、
直ちに透明プラスチツクケージ（27×17×17cm）に５匹
を入れ、オートメツクス上に乗せて５分間隔で30分間の
運動量を測定し、コントロール群と比較した。結果を表
２に示す。

試験2:メタアンフエタミンに対する抗作用（オートメ
ツクス法）１群５匹ずつのマウスを使用し、所定量の被検薬を腹腔
内投与直後にメタアンフエタミン3mg/kgを皮下投与し、
メタアンフエタミンによる運動亢進に対する被検薬の作
用を前記オートメツクス法に準じて調べた。結果を表３
に示す。

表３から明らかなように、ホパンテン酸カルシウム500m
g/kgの投与ではマウスのメタアンフエタミンによる運動
量増加に対する拮抗作用はほとんど見られないが、MV−
GABA−Ca塩500mg/kgの投与によつてマウスのメタアンフ
エタミンによる運動亢進は著明に抑制された。

試験3:ペントバルビタール睡眠延長作用ペントバルビタールにより誘発される睡眠に及ぼす被検
薬の影響を調べた。睡眠の指標は、５秒以上の正向反射
（righting reflex）の消失して。マウスは１群10匹と
し、被検薬のそれぞれの用量を腹腔内に投与したのち、
直ちにNa−ペントバルビタール50mg/kgを皮下投与し、
睡眠時間をペントバルビタール単独投与群（コントロー
ル）と比較した。結果を表４に示す。

試験4:アトロピンに対する拮抗作用（オートメツクス
法）１群６匹のマウスを使用し、被検薬のそれぞれの用量を
腹腔内投与直後にアトロピン（以下、これをAtと略称す
ることがある）30mg/kgを皮下投与し、アトロピンによ
る運動亢進に対する被検薬の作用を前記オートメツクス
法に準じて調べた。結果を表５に示す。

試験5:健忘症モデルに対する記憶改善作用 1. 供試動物試験はddY系雄性マウス（体重30〜35g）
を使用し、室温（20℃前後）の室内で行い、マウスには
飼料と水を自由に摂取させた。

2. 学習行動に及ぼす影響のチエツク（１）試験装置 21cm四方のアクリルガラス製の壁により囲まれた床グリ
ツドとその床グリツドの中央に固定された4cm×4cm×4c
mの木製プラツトホームからなる装置を、天井に15Wの電
球のついた21cm×21cm×40cmの木製半防音箱中に設置し
て使用した。床グリツドは直径3mmのステンレス棒を8mm
間隔に配置したもので、これに電気刺激装置およびアイ
ソレーターにより間欠的な電撃（1Hz,0.5秒、60VDC）を
負荷した。

（２）訓練試行（training test）マウスを一定方向に向けてプラツトホーム上に静置し、
マウスが床グリツド上に降下（step down:四肢がプラ
ツトホームから離れるのを指標とする）した直後より、
電気シヨツクを床グリツドに負荷し、マウスが電気シヨ
ツクから逃避するためにプラツトホーム上に登るまで間
欠的に電気シヨツクを負荷し続け、マウスがプラツトホ
ームから降下するまでの時間（step down lateney:以
下、この時間をSDLと略記する）および電気シヨツクか
らプラツトホームへ逃避するまでの時間（escape lear
ning latency;以下、この時間をELLと略記する）を測
定する。

SDLおよびELLが一定の範囲内に入るマウスを選び以下の
試験に供する。

（３）保持試行（retention test）上記訓練試行と同様の手順で、マウスをプラツトホーム
上に静置し、SDLを測定する。300秒を遮断時間（cut−o
ff time）とした。

動物が降下したのち、あるいは遮断時間に到達したとき
には、マウスの頭部をプラツトホームと逆向きに向けて
装置の角の床グリツド上に静置し、電気シヨツクを加え
てプラツトホーム上に逃避するまでのELLを測定する。

3. 健忘症（Amnesia）負荷動物の作成（１）シクロヘキシミド（Cycloheximide:以下、これ
をCXMと略記する）誘発健忘症マウスを１群20匹以上
用い、訓練試行を行つた直後にCXM（150mg/kg）を皮下
投与し、24時間後に保持試行を行つた。

（２）電気痙攣シヨツク（Electric Convulsive Sh
ock:以下これをECSと略記する）誘発健忘症マウスを１群15匹以上用い、訓練試行直後に両耳を介し
てECS（300V DC,0.5秒）を負荷し、24時間後に保持試
行を行つた。

4. 被験薬の投与被験薬の0.9％生理食塩水溶液をCXM投与またはECS負荷
の直後に腹腔内投与した。一方、コントロール群の動物
を対してはCXMの５％アラビアゴム溶液を投与した。

5. 結果（１） CXM誘発健忘症に対する影響被検薬で前処理していない群のマウスの訓練試行におけ
る成績は、いずれもSDLが6.9〜7.5秒、ELLが29.0〜32.0
秒とほぼ一定であつた。

訓練されたマウスを用いた保持試行は訓練試行の24時間
後に行つた。保持試行の結果を表６に示す。

訓練試行の直後にCXM（150mg/kg）を投与したCXMコ
ントロール群では、保持試行においてそのSDLはコント
ロール群に比べて有意に短縮され、またELLは有意に延
長されており、健忘症の惹起が認められた。

CXMを投与しないMV−GABA−Ca群およびHOPA群では
コントロール群に比べて記憶亢進作用が認められなかつ
た。

MV−GABA−CaはCXMによるSDLの短縮を500mg/kgおよ
び1,000mg/kgの投与量で有意に改善し、CXMによるELLの
延長を1,000mg/kgの投与量で有意に改善した。

（２） ECS誘発健忘症に対する影響 ECSの負荷電圧を200Vおよび300Vとして試験したが、200
Vでは強直性痙攣を生じず、保持試行においてもECS誘発
健忘症作用は認められなかつた。マウスは300V負荷によ
り強直性痙攣を生じ、正向反射を消失したが、１〜２分
後には回復し、24時間後ではオートメツクス法での自発
運動量においてコントロール群との差を認めなかつた。

この300VのECS負荷群マウスを使用して、MV−GABA−Ca
の効果を試験した。結果を表７に示す。

訓練試行の直後に300VのECSを負荷した群では、保
持試行においてそのSDLは対照群に比べて有意に短縮さ
れ、またELLは有意に延長されており、健忘症の惹起が
認められた。

MV−GABA−Caは750mg/kgの投与量で有意にSDLの短
縮を改善するとともにELLの延長を改善した。また、500
mg/kgの投与量ではELLをも有意に改善した。

毒性試験 ddY系雄性マウス（体重20〜25g）を１群８匹とし、これ
らにMV−GABAのカルシウム塩を500mg/kgおよび1,000mg/
kgの用量で、腹腔内投与したが、死亡例はなく、LD₅₀値
は2,000mg/kg以上であると判定された。

また、ddY系雄性マウス（体重20〜25g）を１群８匹とし
て用いて、1rwinの多次元観察法に準じた行動の変化、
神経症状、自律神経症状および中毒症状などを多角的に
観察分析したが、1,000mg/kg以下の投与量ではコントロ
ール群との間に顕著な差を見出すことができなかつた。

以上述べた実験の結果から明らかなとおり、本発明のγ
−アミノ酪酸誘導体は血液脳関門を容易に通過し、自発
運動量を顕著に減少させる作用、メタアンフエタミン
（methamphetamine）による運動量増加に対する拮抗作
用、ペントバルビタール（pentobarbital）による睡眠
時間を顕著に延長させる作用、アトロピン（atropine）
による運動量増加を顕著に抑制する作用、CXM誘発健忘
症モデルおよび電気痙攣誘発健忘症モデルを有意に記憶
改善する作用を示し、かつ低毒性であるので、脳内の代
謝調節の異常に伴う各種の脳機能障害の予防および／ま
たは処置のための薬剤、すなわち脳機能改善剤として使
用することができる。例えば、頭部外傷、脳手術、脳血
管障害などに起因する痴呆、ボケ；甲状腺機能亢進また
は低下症、副甲状腺疾患、ウイルソン病、肝疾患、高脂
質血症、低血糖症、高カルシウム血症、低カルシウム血
症、タツシング症候群、下垂体機能低下症、尿毒症など
の内分泌、代謝性症患に起因する痴呆、ボケ；心・肺症
患、貧血などの低酸素症に起因する痴呆、ボケ；脳膿
瘍、細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、梅毒、脳寄生虫症な
どの感染症に起因する痴呆、ボケ；アルツハイマー型老
年痴呆、ピツク病、ハンチントン病、パーキンソン病な
どの中枢神経系の広範な実質性病変に起因する痴呆、ボ
ケなどの予防および／または処置に用いて優れた治療効
果を発揮する。

本発明のγ−アミノ酪酸誘導体を上記の如き脳機能障害
の予防および／または処置に使用するに際して、その有
効投与量は、投与の目的、投与の方法、投与すべき患者
の症状、体重、年令、性別、治療処置にあたる医師の判
断等に応じて広範にわたり変えることができるが、ヒト
の場合、一般には0.01mg/kg/日〜1,000mg/kg/日、好ま
しくは0.1mg/kg/日〜100mg/kg/日、さらに好ましくは0.
2mg/kg/日〜50mg/kg/日の範囲とすることができ、この
投与量を１日１回または数回に分けて投与することがで
きる。

投与の方法は経口または非経口のいずれの方法であつて
もよく、非経口投与法としては静脈内、動脈内などの血
管内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、骨髄内投与、直腸
投与などの方法を用いることができる。

しかして、該γ−アミノ酪酸誘導体を投与するに際し
て、該化合物は適当な薬理学的に許容される希釈剤また
は担体と一緒に、上記投与方法に適した剤型、例えば、
錠剤、顆粒剤、散剤、コーテイング錠剤、硬カプセル
剤、軟カプセル剤、シロツプ剤などの種々の剤形の経口
投与に適した形態に製剤化することができる。さらに、
例えば懸濁液剤、溶液剤、油性もしくは水性乳液剤など
の注射または点滴投与に適した剤形（注射剤、点滴剤）
に製剤化することができる。

かかる剤型の薬理学的組成物または薬剤の調製するため
に使用しうる、薬理学的に許容しうる液体または固体の
希釈剤または担体としては、従来から上記の如き剤形の
薬剤を製剤化するに際して通常用いられている補助剤を
用いることができ、具体的には、例えばシロツプ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビツト、トラガカント、ポリ
ビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、乳糖、砂糖、と
うもろこし殿粉、リン酸カルシウム、グリシン、馬鈴薯
殿粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリセリン、マン
ニトール、リン酸緩衝液などを例示することができる。

本発明の薬理学的組成物または脳機能改善剤は上記例示
の如き薬理学的に許容し得る稀釈剤もしくは担体の他
に、必要に応じて、調剤分野において慣用の他の補助剤
例えば着色剤、矯臭剤、矯味剤、防腐剤、溶解補助剤、
懸濁化剤、分散剤などの如き他の補助剤を、さらに含有
することができる。

本発明の薬理学的組成物または脳機能改善剤は前記例示
の如き錠剤、カプセル剤、コーテイング錠、アンプル剤
などの如き一定量投与形態の剤形であるほかに、多投与
量容器に収容した形態であることができる。

また、薬理学的組成物または脳機能改善剤は、その形態
等に依存して、γ−アミノ酪酸誘導体を一般に0.01〜50
重量％、好ましくは0.1〜20重量％の濃度で含有するこ
とができる。

実施例以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明する。

実施例１水酸化カルシウム0.38g（5mmol）およびγ−アミノ酪酸
1.03g（10mmol）に水10mlを加え、結晶が溶けてしまう
まで撹拌した。少し濁つた白色溶液が得られた。これを
傾斜することにより上澄液をとり、この上澄液から減圧
下に水を留去した。ついで残留物に２−メトキシエタノ
ール8mlおよびメバロラクトン1.3g（10mmol）を加え、
加温振とうしながら均一な溶液とし、１時間室温（約18
℃）に放置したのち減圧下、加熱（0.3mmHg、110℃ま
で）して溶媒を留去し、淡黄色の柔かい固体2.41gを得
た。このものをゲルパーミエーシヨンクロマトグラフイ
ー（以下、これをGPCと略称する）分析用カラム２本
〔日立化成工業株式会社製GL−A130およびGL−A120（各
8mmφ×50cm）〕を直列につないだ装置により、テトラ
ヒドロフランを展開液、示差屈析計を検出器として用い
て分析したところ、ノルマルアルコール類で較正したと
き分子量約240に相当する成分を90％（重量）以上含有
することが確認された。同じGPC装置を用いて上記成分
を一部分取し、核磁気共鳴（NMR）分析、赤外線（IR）
分析および示素分析を行い、該成分が４−（3,5−ジヒ
ドロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸カルシウムで
あることを確認した。

元素分析：実測値 C:44.01 H;6.79 計算値 C:44.10 H:6.66 実施例２エタノール5mlに酸化カルシウム0.28g（5mmol）および
γ−アミノ酪酸1.03g（10mmol）を加え、５時間煮沸撹
拌したのち冷却すると白色粉末が沈殿した。傾斜法によ
り上澄液をなす型フラスコにとり、これにメバロラクト
ン1.3g（10mmol）を加え、室温（約15℃）にて12時間撹
拌後、減圧下にエタノールを留去し、微黄色の柔かい固
体2.18gを得た。このものを重水（D₂O）中でNMR分析し
たところ、少量のγ−アミノ酪酸、メバロン酸およびエ
タノールを含有するが、95％以上の純度の４−（3,5−
ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸カルシウ
ムであることが確認された。次いで、このものをエタノ
ール5mlに溶解し、激しく撹拌しながらジエチルエーテ
ル50mlを徐々に加えていくとわずかに黄色がかつた白色
沈澱が生成した。この沈澱（粉末）を別し、NMR分析
したところ、ほぼ純粋であることが判明した。次いで、
このものを50mlの蒸留水に溶解し、強酸性カチオン交換
樹脂（ダウケミカル社製ダウエツクス50W×８）を充填
したカラムに室温で通して処理することにより４−（3,
5−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸に変
換した。このもののNMR分析の結果は実施例１において
得られた結果と実質的に同一であり、元素分析の結果は
下記のとおりであつた。

元素分析：実測値 C:51.09 H:8.51 計算値 C:51.47 H;8.21 実施例３メタノール10mlにナトリウムメトキシド0.54g（10mmo
l）およびγ−アミノ酪酸1.03g（10mmol）を加え、５時
間煮沸撹拌したのち室温に冷却し、これにメバロラクト
ン1.3g（10mmol）を加え、室温（約15℃）にて12時間撹
拌後、減圧下にメタノールを留去し、微黄色の粘稠液体
を得た。このものをD₂O中でNMR分析したところ、少量の
γ−アミノ酪酸、メバロラクトンおよびメタノールを含
有するが95％以上の純度の４−（3,5−ジヒドロキシ−
３−メチルペンチラミド）酪酸ナトリウムであることが
確認された。このものを実施例１におけると同様にして
GPCにより精製したのちのNMR分析およびIR分析の結果は
実施例１において得られた結果と実質的に同一であり、
元素分析の結果は下記のとおりであつた。

元素分析：実測値 C:46.91 H:7.40 計算値 C:47.05 H:7.11 実施例４ γ−アミノ酪酸のメチルエステル2.34g（20mmol）とメ
バロクラトン2.6g（20mmol）をエタノール50mlに溶解
し、得られた混合物を室温（約15℃）で15時間撹拌し
た。反応混合物からエタノールを減圧下に留去し、褐色
液状物4.97gを得た。この液状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー〔酢酸エチル／メタノール＝99/1（容
量比）を展開液として使用〕で精製し、無色透明な液体
4.69gを得た。この液体はNMR分析およびIR分析により４
−（3,5−ジヒドロキシ−３−メチルペンチルアミド）
酪酸のメチルエステルであることが確認された。

実施例５（注射剤）４−（3,5−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）
酪酸のカルシウム塩30mgを生理食塩水3mlに溶解し、無
菌的に3ml用アンプルに詰めた。このアンプルを熔閉し
たのち、加熱殺菌し、無菌で発熱物質を含まない注射剤
を調製した。

実施例６（錠剤）４−（3,5−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）
酪酸カルシウム塩 30mg ラクトース 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 2.5mg 結晶セルロース 20mg タルク 1.7mg ステアリン酸マグネシウム 1.8mg 上記成分を混合後、打錠機で直接１錠150mgの錠剤に打
錠した。

実施例７（錠剤）４−（3,5−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）
酪酸カルシウム 100g コーンスターチ 145g カルボキシセルロース 40g ポリビニルピロリドン 9gステアリン酸カルシウム 6g 全量 300g 常法により１錠300mgの錠剤を調製した。錠剤１錠中４
−（3,5−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）酪
酸カルシウムを100mg含有する。

実施例８（散剤、カプセル剤）４−（3,5−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）
酪酸カルシウム 100g結晶セルロース 200g 全量 300g 両粉末を混合して散剤とした。また、この散剤を３号の
ハードカプセルに充填してカプセル剤とした。

発明の効果本発明により、有益な薬理作用、例えば脳機能改善作用
を示す新規なγ−アミノ酪酸誘導体が提供される。該γ
−アミノ酪酸誘導体はホパンテン酸と同様のおよび異質
の作用を示し、例えば脳機能改善剤などの脳機能障害の
予防および／または処置のための薬剤として有用であ
る。また本発明により提供されるγ−アミノ酪酸誘導体
を含有する薬理学的組成物または薬剤は該γ−アミノ酪
酸誘導体が有する有益な薬理作用を効果的に発現させ
る。さらに、実施例１〜４から明らかなとおり、本発明
により提供される製造方法によりγ−アミノ酪酸誘導体
が容易に製造される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】４−（3,5−ジヒドロキシ−３−メチルペ
ンチラミド）酪酸またはその薬理学的に許容される塩も
しくはエステル。
【請求項２】薬理学的に許容される塩がカルシウム塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の塩。
【請求項３】γ−アミノ酪酸の塩またはエステルをメバ
ロラクトンと反応させて４−（3,5−ジヒドロキシ−３
−メチルペンチラミド）酪酸の塩またはエステルを生成
させ、必要に応じて該塩またはエステルを遊離酸に転化
し、さらに必要に応じて該遊離酸を薬理学的に許容され
る塩またはエステルに転化することを特徴とする４−
（3,5−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸
またはその薬理学的に許容される塩もしくはエステルの
製造方法。
【請求項４】脳機能障害の予防および／または処置に有
効な量の４−（3,5−ジヒドロキシ−３−メチルペンチ
ラミド）酪酸またはその薬理学的に許容される塩もしく
はエステルと薬理学的に許容される希釈剤または担体を
含有する脳機能障害の予防および／または処置用の薬理
学的組成物。
【請求項５】４−（3,5−ジヒドロキシ−３−メチルペ
ンチラミド）酪酸またはその薬理学的に許容される塩も
しくはエステルを有効成分として含有する脳機能改善
剤。