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JPH0696579B2 - ６―アルキリデンペネム誘導体及びその製法 - Google Patents
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JPH0696579B2 - ６―アルキリデンペネム誘導体及びその製法 - Google Patents

６―アルキリデンペネム誘導体及びその製法

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JPH0696579B2
JPH0696579B2 JP60013393A JP1339385A JPH0696579B2 JP H0696579 B2 JPH0696579 B2 JP H0696579B2 JP 60013393 A JP60013393 A JP 60013393A JP 1339385 A JP1339385 A JP 1339385A JP H0696579 B2 JPH0696579 B2 JP H0696579B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、β−ラクタム化合物、ことにβ−ラクタマ
ーゼ阻害と抗菌活性を有する１群の６−アルキリデンペ
ネム類に関する。この発明の化合物は、単独又は他の抗
生物質との組合せでヒト及び動物の細菌感染症の治療に
有用である。
ヨーロツパ特許公告第EP0041768A号（1981年12月16日公
告、本願出願人名による）には、式（Ａ）： （式中RaとRbはそれぞれ水素原子、又は任意に置換され
た炭化水素又は異項環基、Rcは水素原子又は有機基） の６−アルキリデンペネム類を開示している。これらの
化合物は、抗菌活性とβ−ラクタマーゼ阻害活性を有
し、かつ他のβ−ラクタム抗生物質との組合せで相乗効
果を示す。
ヨーロツパ特許公告第EP0120613A号（1984年10月３日公
告、本願出願人名による）には、式（Ａ）に属し、式
（Ａ）の他の化合物より活性が良好な、次の式（Ｂ）の
化合物が開示されている。
［式中、Rcは水素原子又は有機基、RdとReの１つは水素
原子で他は式（Ｃ）： （式中Rfは置換基、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は基＝NR
g（Rgは水素原子、炭化水素又はＮ含有保護基、ｎは0,
1,2又は３）〕。
この発明によつて、式（Ａ）に属する化合物が、同じく
式（Ａ）に属する他の化合物よりβ−ラクタマーゼ阻害
作用と相乗効果の改善されていることを見出した。
この発明によれば、 式Ｉ （式中、R1とR2の一方は水素原子、R1とR2の他方は非置
換又は置換の５員複素芳香環基で、但し、その炭素原子
を介して結合し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択され
た１つの異原子と加えて１〜３個の窒素原子を有するも
のである、R3は水素原子又は有機基） の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
水分解しうるエステルが提供される。
R1又はR2における複素芳香環（ヘテロアリール環とも称
しうる）は、５つの環原子を含み、その２つ３つ又は４
つは異原子すなわち非炭素原子であつてもよい。環異原
子は２〜４つの環窒素原子であるとき窒素原子のみであ
つてもよいが、環異原子は１つの酸素原子もしくは硫黄
原子と１〜３つの窒素原子から構成されてもよい。複素
芳香環は、環炭素原子を介してメチレンの炭素原子に結
合される。
複素芳香環は、非置換でも、また環の芳香性が損われな
いかぎり、１以上の置換分が環炭素又は環窒素に置換さ
れていてもよい。
R1又はR2の複素芳香環に存在しうる適切な置換分の例と
しては、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、
ヘテロサイクリル、アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、
モノ又はジC1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-6アル
コキシ、スルホ、メルカプト、C1-6アルキルチオ、C1-6
アルキルスルフイニル、C1-6アルキルスルホニル、ヘテ
ロサイクリルチオ、アリールチオ、スルフアモイル、カ
ルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、ハロゲ
ノ、カルボキシ、塩になつたカルボキシ、エステル化さ
れたカルボキシ、アリールカルボニル及びヘテロサイク
リルカルボニル基、又は非置換もしくは置換のC1-6アル
キル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール及び
アリールC1-6アルキル基が含まれる。
上記のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニ
ル、アリール及びアリールC1-6アルキル置換分上の任意
の置換分の例としては、C1-6アルカノイル、C1-6アルカ
ノイルオキシ、ヘテロサイクリル、アミノ、C1-6アルカ
ノイルアミノ、モノ又はジC1-6アルキルアミノ、ヒドロ
キシ、C1-6アルキルスルフイニル、C1-6アルキルスルホ
ニル、ヘテロサイクリルチオ、アリールチオ、スルフア
モイル、アルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニト
ロ、ハロゲンカルボキシ、塩になつたカルボキシ、エス
テル化されたカルボキシ、アリールカルボニル及びヘテ
ロサイクリルカルボニル基が含まれる。
複素芳香環基R1又はR2に塩になつたカルボキシ又はエス
テル化されたカルボキシを置換分として含むとき、その
置換分は、医薬的に受容な塩又は医薬的に受容なエステ
ルであるのが適する。
ここで用いた“ヘテロサイクリル”とは、芳香族又は非
芳香族、単環又は縮合環で、４つまでの異原子を含み、
その異原子は酸素、窒素及び硫黄から選択されるもの
で、かつ環は非置換又は置換でもよく、置換分は３つま
でで、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ
C1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-6
アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルC1-6
アルキル、アリール、C1-6アルキルチオ、アリールチ
オ、メルカプト及びオキソ基から選択される、ものを意
味する。
ここで使用した“アリール”とはフエニルとナフチルを
含み、非置換でも、５つまで、好ましくは３つまでの置
換分で置換されてもよく、その置換分はハロゲン、C1-6
アルキル、フエニル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1-6ア
ルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルC1-6ア
ルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルキル
カルボニル、C1-6アルキルチオ、アリールチオ及びメル
カプト基より選択されたものを意味する。
ここで用いた“炭化水素”とは、18までの炭素原子、好
ましくは10までの炭素原子、通常６までの炭素原子を含
む基が含まれる。炭化水素基の適切な例には、C1-6アル
キル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロア
ルキル、C3-7シクロアルキル−C1-6アルキル、アリール
及びアリールC1-6アルキルがある。
適切には、R1とR2の１つが水素原子で、他が非置換又は
１以上のC1-6アルキル基（たとえばメチル基）で置換の
上記したタイプの５員複素芳香環基である。
R1又はR2の５員複素芳香環基の適切な例としては、ピラ
ゾール類、イミダゾール類、トリアゾール類、テトラゾ
ール類、オキサゾール類、イソオキサゾール類、チアゾ
ール類、イソチアゾール類、チアジアゾール類、オキサ
ジアソール類で非置換又は置換されたものがある。（適
する場合、上記の複素芳香環基の全ての異性形も含まれ
ると理解されるべきである。） R1又はR2の特に適する複素芳香環基としてはオキサゾー
ル類、イソオキサゾール類、ピラゾール類とトリアゾー
ル類がある。
R1とR2の複素芳香環基は、少なくとも２つの環窒素原子
を含むのが有利である。
R1とR2の個々の複素芳香環基の例には、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキ
サゾリル、ジメチルオキサゾリル、メチル−1,2,3−チ
アジアゾリル、メチル−1,2,4−オキサジアゾリル、Ｎ
−メチルピラゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、Ｎ−メ
チル−1,2,3−トリアゾリル、Ｎ−メチル−1,2,4−トリ
アゾリルとＮ−メチルテトラゾリル基がある。
式Ｉにおいて、R3は水素原子、又は有機基で、この基は
硫黄又は炭素原子を介して結合するのが適する。例え
ば、R3は水素原子、又は式−R4又は−SR4（R4は非置換
又は置換のC1-10炭化水素又はヘテロサイクリル基）で
ある。好ましいR3は、水素原子、C1-10アルキル、C1-10
アルキルチオ、置換C1-10アルキル又は置換C1-10アルキ
ルチオ、ここで置換分がヒドロキシ、C1-6アルコキシ、
C1-6アルカノイルオキシ、ハロゲン、メルカプト、C1-6
アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、アミノ、モノ又
はジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルカノイルアミノ、カ
ルボキシ又はC1-6アルコキシカルボニルであるものであ
る。
R3の有機基の適する例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフイニル、
エチルスルフイニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、アセトキシメチル、１又は２−ア
セトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、ア
セタミドメチル、２−アセタミドエチル、カルボキシメ
チル、２−ヒドロキシエチルチオ、メトキシメチルチ
オ、２−メトキシエチルチオ、アセトキシメチルチオ、
２−アミノエチルチオ、アセタミドメチルチオ、２−ア
セタミドエチルチオ、カルボキシメチルチオ、２−カル
ボキシエチルチオ、アリール（特にフエニル）、アリー
ルチオ（特にフエニルチオ）、ピリジル、ピリミジニ
ル、イソオキサゾリル、ピリミジニルチオ、テトラゾリ
ルチオ、ピリジルチオ基がある。特にR3は水素原子であ
るのが好ましい。
この発明の式Ｉの化合物の医薬的に受容な生体内で加水
分解しうるエステル類（代謝可能なエステル類とも称し
うる）としては、人体内で加水分解され親の酸又はその
塩を生成しうるものである。このようなエステル類は、
テスト動物に経口又は静脈内投与をし、テスト動物の体
液中の式Ｉの化合物又は塩を検査することにより同定で
きる。
ある場合には、生体内で加水分解しうるエステルは、２
つの異なる活性分子の結合で構成してもよく、その成分
１つがこの発明の化合物で、他の成分が他の治療上有効
な化合物でもよく、エステル分子の生体内加水分解で、
エステル結合が切断され２つの別々の活性物質が生成さ
れるものであつてもよい。結合した化合物は、相互前駆
薬と称することができる。
生体内で加水分解しうるエステル基の適する例として、
部分式（ａ），（ｂ），（ｃ）のものが含まれる、 −CO2CH2-OA6 （ｃ） 上式中A1は水素原子、メチル又はフエニル、A2はC1-6ア
ルキル、C1-6アルコキシ又はフエニル、又はA1とA2が共
に、非置換又は１又は２のメトキシ基で置換の1,2−フ
エニレン基を形成する、 A3は非置換又はメチルもしくはエチル置換のC1-6アルキ
レン基、 A4とR5はそれぞれ同一又は異なり、 C1-6アルキル A6はC1-6アルキルである。
生体内で加水分解しうるエステル基の適する例には、ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセト
キシエチル、α−アセトキシベンジル、α−ピバロイル
オキシエチル、エトキシカルボニルオキシメチル、α−
エトキシカルボニルオキシエチル、ジメチルアミノエチ
ル、ジエチルアミノメチル、フタリジルとジメトキシフ
タリジル基がある。
式Ｉの化合物の３−カルボン酸基における医薬的に受容
な塩類の適する例には、金属塩（例えばアルミニウム
塩）、アルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム
塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグ
ネシウム塩）、アンモニウム塩、及び置換アンモニウム
塩例えば低級アルキルアミン（トリエチルアミンなど）
との塩、ヒドロキシ低級アルキルアミン〔２−ヒドロキ
シエチルアミン、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミン、
トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン）との塩、シクロ
アルキルアミン（ジシクロヘキシルアミン）との塩、又
はプロカインとの塩；ジベンジルアミン、N,N−ジベン
ジルエチレンジアミン、ｌ−エピレナミン、Ｎ−エチル
ピペラジン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、デ
ヒドロアビエチルアミン、N,N′−ビスヒドロアビエチ
ルエチレン−ジアミン、又はピリジンタイプの塩基（ピ
リジン、コリジン、キノリンなど）との塩、及びペニシ
リンと塩を形成するのに用いられたか用いうる他のアミ
ン類との塩がある。
この発明の式Ｉの化合物、その塩及びエステルは２つの
光学活性体として存在でき、これらの活性体及びラセミ
混合物もこの発明に含まれると理解さるべきである、 より活性な形は、構造式IAであると思われる、 式中R1,R2,R3は式Ｉの定義と同じ。
なお、式ＩとIA中、R1は複素芳香環基、R2が水素原子で
あるのが有利と考えられる。
この発明に含まれる個々の化合物の例として次のものが
含まれる。
（5RS）（Ｚ）−６−（イソチアゾール−５−イルメチ
レン）ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｅ）−６−〔（１−メチルピラゾール−４−
イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（１−メチルピラゾール−４−
イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（２−メチルチアゾール−４−
イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−（イソオキサゾール−３−イルメ
チレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔2,4−ジメチルオキサゾール−５
−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｅ）−６−〔（４−メチル−1,2,3−チアジア
ゾール−５−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン
酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（４−メチル−1,2,3−チアジア
ゾール−５−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン
酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（２−メチルオキサゾール−４
−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（１−メチル−1,2,3−トリアゾ
ール−４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｅ）−６−〔（１−メチル−1,2,3−トリアゾ
ール−４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（１−メチル−1,2,3−トリアゾ
ール−４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（５−メチル−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン
酸、 （5RS）Ｚ−６−〔（１−メチル−1,2,4−トリアゾール
−３−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）２−ヒドロキシメチル−６（Ｚ）−〔（１−メ
チルピラゾール−４−イル）−メチレン〕ペネム−３−
カルボン酸、 （5RS）２−エチルチオ−６（Ｚ）−〔（１−メチルピ
ラゾール−４−イル）−メチレン〕ペネム−３−カルボ
ン酸、 （5RS）２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−６（Ｚ）
−〔（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン〕ペ
ネム−３−カルボン酸、 （5RS）Ｚ−６−（Ｎ−メチルテトラゾール−５−イル
メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（１−メチルピラゾール−３−
イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、又は （5RS）Ｚ−６−（１−メチルイミダゾール−４−イ
ル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、又はこれらの
医薬的に受容な塩もしくは生体内で加水分解しうるエス
テルである。
この発明によれば、部分式III （式中R1とR2は式Ｉにおける定義と同じ、Ｘはヒドロキ
シ基又は除去する基） のペネムもしくはペネム中間体から、式II Ｈ−Ｘ II （式中Ｘはヒドロキシ又は除去する基） の化合物の要素を除去し、部分式IV （式中R1とR2は式Ｉにおける定義と同じ） の化合物を得、式IVの化合物がペネム中間体のとき、そ
れを式Ｉのペネム化合物又はその医薬的に受容な塩もし
くは生体内で加水分解しうるエステルに変換することか
らなる式Ｉ （式中、式中の定義は前記号参照） の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
水分解しうるエステルの製法が提供される。
部分式IIIの化合物は、部分式IIIAの化合物であるのが
適する。
（式中R1，R2とＸは前の定義と同じ） より好ましくは、式IIIBの化合物である。
式中R1，R2とＸは、前の定義と同じ、 R13はC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキ
ル、C1-6アルキルチオ、アリールチオ、複素芳香環チ
オ、アシル（例えば、C1-6アルキルカルボニル、特にア
セチル）、C2-6アルケニル（特にビニル）又はアリール
C2-6アルケニル、これらは任意に置換されていてもよ
い、 R14は水素原子又はＮ−保護基、又はR13とR14は共にペ
ネム核の残部を構成し、これらは置換されていてもよく
かつ／又は任意に保護基を有していてもよい。
式IIIBのR13とR14が共にペネム核の残部である場合、こ
れらは副式Ｖであるのが適する。
式中R16は水素原子、又は有機基R3あるいは式Ｉのペネ
ム化合物もしくはその塩がエステルを製造する工程中に
R3に変換しうる基、 RXは水素原子又はカルボキシの保護基である。
その場合に、部分式IIIのペネム又はペネム中間体は下
記の式IIIDとなる。
カルボキシの保護基RXはペネム化合物の製造の後の方の
段階で容易に除去しうる基が適する。
基−CO2RXを形成しうるカルボキシの保護基誘導体の適
する例としては、カルボン酸の塩、エステル及び無水物
誘導体がある。
その塩は、有機又は無機でもよく、医薬的に受容である
ことは必要としない。塩形成基RXの適する例には、無機
塩例えばアルカリ金属塩（リチウム、ナトリウム塩な
ど）、他の金属塩、３級アミノ基（トリ低級アルキルア
ミノ、Ｎ−エチルピペラジノやジメチルピペラジノ基な
ど）がある。好ましい塩形成基RXはトリエチルアミノ基
である。
エステル形成基RXは通常の条件下で除去できる基が望ま
しい。その適する例としては、ベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,5−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンジル、ベンゾイルメチル、
ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、2,2,2−ト
リクロロエチル、2,2,2−トリブロモエチル、アリル、
アセトニル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ジフエニルメチ
ル、トリフエニルメチル、アダマンチル、２−ベンジル
オキシメチル、４−メチルチオフエニル、テトラヒドロ
フル−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペン
タクロロフエニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メ
トキシメチル基、及び式−Ｎ＝CHR0（R0はアリール又は
ヘテロサイクリル）のオキシム基がある。その上、エス
テル形成基RXには上記したような生体内で加水分解しう
るエステル基が含まれる。
遊離のカルボキシル基は、上記のエステル類から、特定
のRX基に適する常法、例えば酸触媒化、塩基触媒化又は
酵素的に触媒化の加水分解、又は水素添加で再生さすこ
とができる。加水分解は分子の残りの基が安定である条
件下で行う必要のあることは当然である。
この発明による方法で、式Ｉの化合物を遊離酸又は塩の
形で製造したい場合には、RXがカルボキシの保護基であ
る化合物を用いるのが一般に有利である。一方、式Ｉの
化合物を医薬的に受容なエステルで作りたい場合には、
RXが所望のエステル基である化合物を用いるのが一般に
有利である。
この発明による方法には、部分式III（式がヒドロキシ
基又は除去する基）のペネム化合物又はペネム中間体か
ら、化合物Ｈ−Ｘの要素を脱離させる工程が含まれる、 Ｘがヒドロキシ基の場合、式Ｈ−Ｘの化合物が脱離され
るのは水であり、脱離反応は脱水反応であつて、部分式
IIIの化合物を式VI R6O2C-N＝N-CO2R7 VI （式中R6とR7は同一又は異なつて、アリール、C1-6アル
キル又はアリールC1-6アルキル）の化合物及び式VII （式中a,b,cは同一又は異なつて０又は１、R8,R9とR10
は同一又は異なつて、アリール、C1-6アルキル又はアリ
ールC1-6アルキル）の化合物と処理することにより行う
のが適する。
式VIの化合物中、R6とR7はメチル、エチル、プロピル、
ブチル、フエニル及びベンジルから選択するのが好まし
く、ことにエチルとイソプロピルが好ましい。R6とR7は
同一であるのが有利である。かくして、式VIの好ましい
化合物はジエチルアゾジカルボキシレートである。
式VIIの好ましい化合物には、トリアリールホスフイン
類とトリアルキルホスフアイト類がある。好ましいR8,R
9とR10にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ベンジル、フエニルとメトキシフエニルがある。
R8,R9とR10は全て同一であるのが有利である。かくして
好ましいVIIの化合物はトリフエニルホスフインであ
る。
式VIと式VIIの各々の化合物は、式IIIの化合物のモル当
り、ほぼ２等量用いるのが有利である。
脱水反応は、極端ではない温度、例えば−20℃〜＋100
℃の温度で行うのが適する。低下させた温度例えば０℃
で反応を開始し、室温に上昇させて行うのが便利であ
る。
反応は、不活性な中性有機溶媒中で行うのが適するであ
ろう。このような溶媒には、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、ベンゼン、ジクロロメタンが含ま
れる。
式IIIでＸが除去する基（後でX1とに表示）の場合、ハ
ロゲン原子又は式 -O-SO2-(O)n-R11 VIIIA -O-CO-(O)n-R11 VIIIB -O-PO-(OR12)2 VIIIC （式中ｎは０又は１、R11はC1-6アルキル、アリール又
はアリールC1-6アルキル、R12はC1-6アルキル又はアリ
ール） の何れか１つの基であるのが適する。
式VIIIBの好ましい基には、ｎが０で、R11がC1-6アルキ
ルであるもの、ことにアセトキシ基である。
式IIIの化合物から、式IIの化合物（Ｘが除去する基X1
である）の要素の脱離は、式IIIの化合物を中性媒体中
塩基と処理することにより行うのが適する。
この目的に適する塩基には、粉末の無機塩基、例えば、
炭酸アルカリ金属、重炭酸アルカリ金属、水酸化アルカ
リ金属、水素化アルカリ金属、ことに炭酸カリウム粉
末、及び低親求核性の有機塩基、例えば1,8−ジアゾビ
シクロ〔5,4,0〕ウンデク−７−エンがある。中性媒体
として適する溶媒として、ジメチルホルマミド、ヘキサ
メチルホスホアミド、ジクロロメタンとテトラヒドロフ
ランがある。
脱離は、低温、例えば−70℃〜＋70℃の温度、有利には
−40℃〜０℃で行うのが適する。
式IIIの化合物（Ｘが除去する基X1である）は、Ｘがヒ
ドロキシの対応する化合物のヒドロキシ基を除去する基
X1で置換することによつて作ることができる。代りに、
式IIIDの化合物の場合、除去する基X1は、ペネム核の合
成の初期の工程で導入できる。特に、式VIIIA又はVIIIB
の基X1は、ペネム合成の最初又は何れかの工程で導入で
きる。その場合基X1はヒドロキシ基を公知方法で置換す
ることにより導入するのが適する。
この発明による方法中の脱水反応又は他の脱離反応は、
式Ｉのペネム化合物、又はその塩もしくはエステルを製
造する工程の適当な段階、初期の工程又は後での工程で
行うことができる。
除去する基の他の例は、当業者に明らかであり、公知法
で脱離できるスルホキシドセレノキシド及びキサテート
基が含まれる（参照、W.Carruthers.有機合成の最近の
方法、ケンブリツジ大学出版1978（第２版）93〜103
頁）。
特に、脱水又は他の脱離反応を、式IIIC （式中R1とR2及びＸは前述の定義と同じ、 R17はC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキ
ル、C1-6アルキルチオ、アリールチオ、複素芳香族チ
オ、アシル（例えばC1-6アルキルカルボニル、特にアセ
チル）、C2-6アルケニル（特にビニル）、又はアリール
C2-6アルケニルで、これらの全ては任意に置換されてい
てもよい、 R18は水素原子又はＮ−保護基） の化合物について行い、式IVC （式中R1,R2,R17とR18は前の定義と同じ）の化合物を得
ることができる。次いで、式IVCの化合物は、公知の方
法、適切には通常のペネム製造法により、式Ｉのペネム
化合物又はその塩もしくはエステルに導くことができ
る。
代りに、脱水又は他の脱離反応を、式IIID （式中R1,R2,R16,RXとＸは前の定義と同じ） の化合物について行い、式IVD （式中R1,R2,R16とRXは前の定義と同じ）の化合物を
得、その後必要又は所望により （ａ）カルボキシの保護基RXを除去し、及び／又は （ｂ）基R16を基R3に変換し、及び／又は （ｃ）生成物を遊離酸に、又は医薬的に 受容な塩もしくは生体内で加水分解しうるエステルに変
換することができる。
式IVCの化合物の所望のペナムへの変換は、公知のペネ
ム製法に従つて、式IVDの化合物を経て進行さすのが適
する。
式IIIDの化合物、特にＸが除去する基X1である化合物
は、式IIICの化合物特にＸが除去する基X1の化合物か
ら、公知のペネム製法に従つて作るのが便利である。
式IIIB又はIIICの化合物中、R13又はR17はそれぞれトリ
フエニルメチル基であるのが適する。Ｎ−保護基R14又
はR18の適する例は、シリル基、例えばｔ−ブチルジメ
チルシリル基である。
式IIIDとIVDにおいて、R16はペネム製造工程中にR3へ変
換しうる基であつてもよい。式−SR4（R4は前記の定義
と同じ）の基R3の製造に便宜に使用しうるこのような基
の１つの特別な例には、式IX （式中R15は基R4とは異なる有機基である）の基があ
る。
式IIID又はIVD（式中R16が式IXの基である）のスルホキ
シド化合物を、式XIのチオール R4−SH XI （式中R4は前記の定義と同じ） 又はその反応性誘導体と反応させると、式IIIDはIVDの
化合物〔式中R16が式XII、−SR4（R4は前記の定義と同
じ）の基である）の化合物を得ることができる。
スルホキシドとチオールとの反応はヨーロツパ特許公告
第EP0046363A号に記載の方法で行うことができる。
式IIID又はIVDでR16が式IXのスルホキシド基であるスル
ホキシド化合物は、式IIID又はIVD（R16が式−Ｓ−R15
の基である）の化合物をＳ−酸化して作ることができ
る。Ｓ−酸化反応は、緩和な酸化剤、例えば過安息香
酸、過酸化水素、２酸化ゼレン、過沃素酸ナトリウムを
用いて行うことができる。過安息香酸例えばｍ−クロロ
過安息香酸の使用が好ましい。
この発明によれば、また、 式XIII （式中R1とR2は式Ｉにおける定義と同じ、R15は式XIに
おけるR4と異なる有機基、RXは水素原子又はカルボキシ
ルの保護基）の化合物に、式XI R4−SH XI （式中R4は非置換又は置換のC1-10炭化水素又は異項環
基） のチオール又はその反応性誘導体を反応させ、その後必
要又は所望に応じ（ａ）カルボキシルの保護基RXを除去
し及び／又は（ｂ）生成物を遊離酸へ又は医薬的に受容
な塩もしくは生体内で加水分解しうるエステルに導くこ
とからなる式（Ｉ）〔但しR3が式−SR4（R4は前記定義
と同じ）である〕化合物又はその医薬的に受容な塩もし
くは生体内で加水分解しうるエステルの製法が提供され
る。
式IIICとIVCの化合物は、新規な中間体で、かつこの発
明の対象物を構成するものである。式IIIDで特にR16がR
3又は式IXのスルホキシド基を形成する化合物は、これ
も新規な中間体で、この発明の対象物を形成する。式IV
DでR16が式IXのスルホキシド基である化合物も、さらに
新規な中間体で、この発明の対象物を構成する。
この発明による化合物は、β−ラクタマーゼ阻害及び抗
菌の性質を有し、動物特に哺乳動物（ヒト、及び飼慣ら
した（農場を含む）動物）の感染治療に有用である。こ
の発明の化合物は、ことに呼吸系、尿路系、柔組織の感
染症の治療、特にヒトに対して、用いることができる。
この発明の化合物は、スタフイロコツカス・アウレウ
ス、クレブシラ・エアロゲネス、エシエリヒア・コリ、
プロテウス種やバクチオロイデス・フラギリスなどの菌
での感染症の治療に使用できる。この発明の化合物は、
ペニシリン、セフアロスポリン又は他のβ−ラクタム抗
生物質と組合せて使用するのが一般に有利である。これ
はこの発明の化合物のβ−ラクタマーゼ阻害効果のため
相乗効果が得られることが多いためである。この場合
に、この発明の化合物と他のβ−ラクタム系抗生物質と
は、別々に投与することも、両者を１つの組成物の形に
して投与することもできる。
この発明による化合物は、実質的に純粋な形、例えば少
なくとも50％純度（重量／重量％による）、有利には少
なくとも75％純度、好ましくは少なくとも95％純度、特
に少なくとも98％純度で提供するのが適切である。不純
又は純度の低い化合物は、例えば、医薬的に使用に適す
るよう同じ化合物のより高い純度のもの、又は関連化合
物（例えば、対応する塩、エステル又は遊離酸）の製造
に使用できる。中間体として使用される化合物の純度
は、最終物質例えば医薬用に直接使用されるもの（例え
ば下記のこの発明による組成物に）に比較し問題ではな
いが、中間体も実質的に純粋な形で提供するのが有利で
ある。この発明による化合物は結晶形で提供するのが一
般に有利である。
この発明は、この発明の化合物すなわち、式Ｉの化合
物、又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加水分
解しうるエステルと、医薬的に受容な賦形剤とからなる
医薬組成物を提供するものである。
この発明は、またこの発明の組成物を動物に投与するこ
とからなる動物、特に人間及び飼育哺乳動物での細菌感
染症を治療する方法を提供するものである。このような
投与において、ペニシリン、セフアロスポリン又は他の
β−ラクタム抗生物質を、前に、同時にないし続いて投
与することを組合すのが有利であろう。
この発明の組成物は、経口、局所又は非経口用に適用さ
れる形であつてもよく、動物、人間を含む哺乳動物特に
人間と飼育動物（農場の動物を含む）における感染の治
療に用いることができる。
この発明の組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、クリ
ーム剤、シロツプ剤、懸濁剤、液剤、再生粉末剤及び注
射もしくは注入に適する滅菌形に作り上げてもよい。こ
のような組成物は、抗生物質の製剤技術での当業者によ
りよく知られた通常の製薬実務に従い、医薬的に受容な
賦形剤、たとえば希釈剤、結合剤、着色剤、香味剤、保
存剤や崩解剤を含めることができる。
この発明の化合物は、注射または注入により患者に投与
することが特に有利である。その投与法によれば、投与
される活性物質の血中レベルが速やかに高くなる利点が
ある。従つて、この発明の組成物の１つの好ましい形態
は、この発明による化合物が、滅菌結晶形を含む滅菌形
にあることである。さらにこの発明の組成物の好ましい
形態は、組成物が注射又は注入しうる形であることであ
る。
この発明の組成物の１つの注射又は注入可能な形態は、
この発明の化合物を滅菌の発熱物質を含まない液体、例
えば水又は水性エタノールに溶解した溶液からなる注射
又は注入液である。
この発明の組成物のさらに注射又は注入可能な形態には
注射又は注入可能な懸濁液があり、この場合この発明の
化合物は微粉末の形であるのが有利である。懸濁液は、
例えば滅菌水又は滅菌食塩水中での水性懸濁液であつて
もよく、これにポリビニルピロリドンのような懸濁剤が
添加されてもよい。その代りに、懸濁液は、医薬的に受
容な油懸濁剤、例えば落花生油中での油性懸濁液とする
ことができる。
この発明による組成物は、単位投与形例えば経口投与、
局所投与、又は非経口投与（注射又は注入による投与を
含む）用の単位投与形とすることができる。
この発明による組成物は、この発明の化合物を唯一の活
性剤ないし治療剤として含むものであつてもよく、また
１以上の付加的活性剤又は治療剤、例えばペニシリン、
セフアロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生物質又はこ
れらの前駆薬を含むものでもよい。この発明の化合物
と、他の活性剤又は治療剤特にペニシリン、セフアロス
ポリン又は他の抗生物質、又はこれらの前駆薬とからな
る組成物は、効果を増強でき、特に相乗効果が期待でき
る。
この発明の化合物と共に投与する（別々に投与又はこの
発明の組成物に含めて投与）に適するペニシリン類、セ
フアロスポリン類、及び他のβ−ラクタム抗生物質類に
は、β−ラクタマーゼ類に対し不安定であるか又は感受
性であることが知られたもの、β−ラクタマーゼ類にあ
る程度耐性であることが知られたものが共に含まれる。
この発明の化合物と共に投与するのに適するペニシリン
類の例には、ベンジルペニシリン、フエノキシメチルペ
ニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリ
ン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、タイ
カルシリン、シクラシリン、ピルベニシリン、アゾシリ
ン、メズロシリン、スルベニシリン、ピペラシリン、及
び他の公知のペニシリン類が含まれる。ペニシリン類
は、前駆薬の形、例えば、アンピシリン、ベンジルペニ
シリン及びアモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチ
ル及びフタリジルエステル類のような生体内で加水分解
しうるエステル類;6−α−アミノアセタミド側鎖を含有
するペニシリン類のアルデヒド又はケトン付加物（例え
ばヘタシリン、メタンピシリン及びアモキシシリンの類
似誘導体）；カルベニシリンやタイカルシリンのα−エ
ステル類（例えばフエニルやインダニルα−エステル
類）として用いることができる。
この発明の化合物と共に投与しうるセフアロスポリン類
の例には、セフアトリジン、セフアロリジン、セフアロ
チン、セフアゾリン、セフアレキシン、セフアセトリ
ル、セフアピリン、セフアマンドール、ナフエート、セ
フラジン、４−ヒドロキシセフアレキシン、セフアログ
リシン、セホペラゾン、セフスロジン、セフタジジム、
セフロキシム、セフメタゾール、セホタキシム、セフト
リアキソン、及び他の公知のセフアロスポリン類が含ま
れ、これらの全ては前駆薬の形で使用してもよい。
この発明の化合物と共に投与できるペニシリン類やセフ
アロスポリン類以外の他のβ−ラクタム抗生物質の例に
は、アズトレオナム、ラタモキセフ（商標名−モキサラ
クタム）、他の公知のβ−ラクタム抗生物質が含まれ、
これらは前駆薬の形であつてもよい。
この発明の組成物において、この発明の化合物と、ペニ
シリン、セフアロスポリンもしくは他のβ−ラクタム抗
生物質とは、相互に前駆薬の形に、生体内に加水分解し
うるエステル基の手段で結合してもよい。
この発明の組成物に含めうるある種のペニシリン類やセ
フアロスポリン類は、経口投与に適さない場合があり、
その場合は非経口又は局所投与に適する形にされるであ
ろう。
この発明の化合物と共に投与する特に適するペニシリン
類には、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリ
ン、ピペラシリン、アゾロシリン、ミズロシリンとタイ
カルシリンが含まれる。このようなペニシリン類は、医
薬的に受容な塩類、例えばナトリウム塩と形で用いう
る。代りに、アンピシリン又はアモキシシリンは、例え
ばこの発明の化合物について前述した仕方に従つて、注
射又は注入できる懸濁液に用いるのに適する双性イオン
形の微粉末の形（一般にはアンピシリン３水和物やアモ
キシシリン３水和物として）用いることができる。ナト
リウム塩や３水和物のような形でアモキシシリンは、こ
の発明による相乗組成物に用いるのに特に好ましい。
この発明の化合物と共に投与する特に適するセフアロス
ポリン類には、セフアロリジン、セホペラゾンとセフア
ゾリンがあり、これらは医薬的に受容な塩類、例えばナ
トリウム塩の形であつてもよい。
この発明による化合物は、患者に抗菌的に有効な量投与
されるが、ペニシリン、セフアロスポリン又は他のβ−
ラクタム抗生物質と共に用いるときは、相乗的に有効な
量で用いることができる。
この発明による化合物は、患者に対し、１日投与量とし
て0.7〜50mg/Kg体重、投与するのが適する。大人（ほぼ
70Kg体重）に対しては、この発明の化合物の50〜3000mg
好ましくは100〜1000mgを一日量として、１〜６回、好
ましくは２〜４回に分けた用量で投与できる。しかし、
臨床実務に従つて、これより多いか少ない投与量であつ
てもよい。
この発明による組成物を単位投与形とする場合、各単位
は、この発明の化合物の25〜1000mgが適し、50〜500mg
が好ましい。各単位量は、この発明の化合物が例えば6
2.5、100、125、150、200又は500mgである。
この発明の化合物をペニシリン、セフアロスポリン又は
他のβ−ラクタム抗生物質と共に投与する場合、この発
明の化合物の量とβ−ラクタム抗生物質の量の割合は、
広い範囲に変えることができる。例えば、その割合は、
100:1〜1:100で、特に例えば2:1〜1:30であつてもよ
い。
この発明による相乗組成物中のペニシリン、セフアロス
ポリン又は他のβ−ラクタム抗生物質の量は、それ自体
を通常用いる量にほヾ匹敵する量が普通で、例えば単位
用量当り約50mgから、有利には約62.5mgから約3000mgま
で、より普通には単位用量当り約125、250、500又は100
0mgである。
この発明による特に適切な組成物の例は、単位量当り、
この発明の化合物の５〜500mg好ましくは20〜250mgと混
合して、アモキシシリンもしくはアンピシリン又はこれ
らの前駆薬の150〜1000mg、好ましくは200〜700mgから
なるものである。このような組成物で、アモキシシリン
は３水和物又はナトリウム塩であるのが適し、アンピシ
リンは、アンピシリン３水和物、アンピシリン無水物、
アンピシリンナトリウム塩、ヘタシリン、ピバンピシリ
ン塩酸塩、バカンピシリン塩酸塩又はタランピシリン塩
酸塩であるのが好ましく、この発明の化合物は結晶形で
あるのが最も適する。このような組成物は、経口又は非
経口用に適する形にすることができる。しかし、アンピ
シリンもしくはアモキシシリンが生体内で加水分解しう
るエステルであるときは、組成物は通常非経口投与にさ
れない。
この発明の組成物に特に適する組成物の別の例は、単位
投与当り、この発明の化合物の５〜500mg好ましくは25
〜250mgと混合又は組合せでカルベニシリン又はタイカ
ルシリン又はその前駆薬の200〜2000mgからなるもので
ある。このような組成物で、カルベニシリン又はタイカ
ルシリンはジナトリウム塩の形が最も適し、この発明の
化合物は結晶体であるのが最も適する。組成物がカルベ
ニシリン又はタイカルシリンをジ塩の形で含む場合、非
経口投与に適する形とするのが最も適切である。
次にこの発明を実施例によつて説明する。特に断らない
限り、温度は全て℃でありパーセントは重量ペースであ
る。また実施例中で用いた“バイオゲル”は商品名であ
る。
製造例１（ａ） １−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔ヒドロキシ（５
−イソチアゾリル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチ
ジン−２−オン ｎ−ブチルリチウムの溶液（1.64Mヘキサン溶液,0.73m
l）を、ジイソプロピルアミン（0.17ml）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（THF,8ml）溶液に、−30℃にて乾燥アル
ゴン雰囲気下で添加した。−30℃で10分間攪拌後、混合
物を−76℃に冷却し、１−ｔ−ブチルジメチルシリル−
４−トリチルチオアゼチジン−２オン（１）（459mg,ブ
リストル−マイヤーズ社の英国特許第2042515A）の乾燥
THF（4ml）溶液で処理した。さらに15分間−76℃に保持
した後、反応混合物を攪拌しながら、５−ホルミルイソ
チアゾール〔135mg,M.P.L.Catonら，ジヤーナル・オブ
・ケミカル・ソサエテイ（J.Chem. Sos.）,1964年,446
頁〕の乾燥THF（1ml）溶液で処理した。−76℃で20分間
保持した後、攪拌混合物を飽和塩化アンモニウム溶液
（5ml）で処理し、０℃になるにまかせた。反応混合物
を酢酸エチル（25ml）で稀釈し、ブライン（5ml）、稀
亜硫酸水素ナトリウム溶液（5ml）及びブライン（３×5
ml）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した有機相を
蒸発し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離する
シリカゲルのクロマトグラフイに付して２つのフラクシ
ヨンを得た。
極性の小さい方のフラクシヨンは、標題のアゼチジノン
（２）のトランス異性体（異性体Ａ）とシス異性体（異
性体Ｂ）との3:1混合物（112mg,固体）を含有してい
た。この混合物の物性は次のとおりであつた。
IR:νmax（CHCl3）3600〜3100,1745cm-1 NMR:δppm（CDCl3）0.91および099（9H,各s,比率3:1）,
1.60−2.10（1H,ブロードシグナル,exch.D2O）,3.35−
3.56（1.25H,m）,4.06（0.75H,d,J3Hz）,4.57（0.75H,
d,J2Hz）,4.88（0.25H,d,J5Hz）,7.00−7.60（16H,m）,
8.29（1H,d,J2Hz），両方のMe3SiシグナルはTMSシグナ
ルによつて不明瞭であつた。
極性の大きい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（２）のトランス異性体（異性体Ｃ）（144mg,固体）を
含有していた。この異性体の物性は次のとおりであつ
た。
融点:183〜184℃〔酢酸エチル／ヘキサンからの柱状結
晶（prisms）〕 IR:νmax（CHCl3）3600〜3100,1735cm-1 NMR:δppm（CDCl3）0.81（9H,s）,2.70−3.10（1H,ブロ
ードシグナル,exch.D2O）,3.70（1H,dd,J7及び2Hz）,4.
10（1H,d,J2Hz）,4.30−4.50br（1H,m,exch.D2Oでd,J7H
zになる）,6.81br（1H,s）,7.20−7.50（15H,m）,8.22
（1H,d,J2Hz），両方のMe3SiシグナルはTMSシグナルに
よつて不明瞭であつた。
元素分析：C32H36N2O2S2Si C H N S 実験値 67.1 6.3 4.9 11.2％ 計算値 67.1 6.3 4.9 11.2％ 製造例（1b） （3RS,4SR）３−〔ヒドロキシ（５−イソチアゾリル）
メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 前記製造例１（ａ）で得たトランスアゼチジノン（２）
（異性体C,86mg）をメタノール（1ml）とジクロロメタ
ン（1ml）との混合物に溶解し、−20℃に冷却し、無水
弗化カリウム（9mg）のメタノール（0.2ml）溶液で処理
した。−20℃で１時間経過後、攪拌混合物を20分間で室
温とした。混合物を酢酸エチル（10ml）で稀釈しブライ
ン（３×2ml）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し
た有機相を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルとヘキサンと
の混合物で溶離するシリカゲルのクロマトグラフイに付
し標題のアルコール（３）（67mg,固体）を得た。物性
は次のとおり。
融点:197〜198℃〔酢酸エチル／ヘキサンからの針状結
晶（needles）〕 IR:νmax（CHCl3）3600〜3100,1760cm-1 NMR:δppm（CDCl3）3.61（1H,dd,J2.8及び2.8Hz）,3.89
br（1H,d,J4.4Hz,exch.D2O）,4.22（1H,s）,4.47（1H,
d,J2.8Hz）,5.55br（1H,ブロードシグナル,exch.D2OでJ
2.8Hzになる）,7.16−7.37（16H,m）,8.68（1H,d,J1.7H
z） 元素分析：C26H22N2O2S2 C H N S 実験値 68.3 4.9 6.2 14.1％ 分析値 68.1 4.8 6.1 14.0％ 製造例（1c） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（５−イソチアゾリル）
メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 前記製造例（1b）で得られたアルコール（３）（56mg）
を乾燥ジクロロメタン（2ml）に溶解し、氷浴中で冷却
し、トリエチルアミン（15mg）、４−ジメチルアミノピ
リジン（1.5mg）、及び無水酢酸（15mg）で処理した。
その混合物を室温にまで到達させ、さらに30分間攪拌し
た。混合物を酢酸エチル（10ml）で稀釈し、５％クエン
酸（1ml）、ブライン（1ml）、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液（1ml）及びブライン（1ml）で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥した有機相を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルのクロマトグ
ラフイに付して、標題のアセテート（４）（40mg）を固
体として得た。その物性は下記のとおり。
融点:167〜168℃〔酢酸エチル／ヘキサンからの長斜方
形結晶（rhomboids）〕 IR:νmax（CHCl3）3380,1775cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.10（3H,s）,3.66（1H,dd,J5及び3
Hz,他の小カツプリングあり）,4.41（d,J3Hz）4.15−4.
65（ブロードシグナル）及び2H,5.54（1H,d,J5Hz）,7.2
0−7.60（16H,m）,8.51（1H,d,J2Hz） 元素分析：C28H24N2O2S C H N S 実験値 67.0 4.8 5.6 12.4％ 計算値 67.2 4.8 5.6 12.8％ 製造例１（ｄ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（５−イソチアゾリル）
メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメチル）−４
−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例１（ｃ）で得られたアゼチジノン（４）（4.63
g）と、ｐ−ニトロベンジルグリオキシレートモノハイ
ドレート（2.32g）とを、水を共沸除去する装置（モレ
キユラーシーブ4Aを具備するDean and Stark装置）を用
い、還流ベンゼン（100ml）中で１時間加熱した。得ら
れた混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン（94m
g）で処理した。室温で30分経過後、混合物を蒸発させ
粗のヒドロキシエステル（５）を無定形固体〔IR:νmax
（CHCl3）3600−3100,1770,1750cm-1〕として得た。こ
の粗ヒドロキシエステル（５）の乾燥THF（100ml）溶液
を−10℃に冷却し、2,6−ルチジン（1.62ml）とチオニ
ルクロリド（1.01ml）とで処理した。−10℃で10分間攪
拌後混合物を過し蒸発した。残渣を乾燥トルエンから
再蒸発させ（２×10ml）、無定形の固体として粗クロロ
エステル（６）を得た（IR:νmax1780br.cm-1）。この
粗クロロエステル（６）とトリフエニルホスフイン（9.
7g）とを乾燥ジオキサン（20ml）中で30分間攪拌した。
得られた溶液を蒸発してほゞ1/2の容積とし、2,6−ルチ
ジン（1.29ml）で処理した。得られた混合物を室温で3.
5日間攪拌し次いで40℃で24時間攪拌した。混合物を酢
酸エチル（300ml）で稀釈し、５％クエン酸（25ml）、
ブライン（25ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（25m
l）及びブライン（３×25ml）で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥した有機相を蒸発し、次いで残渣を酢酸エ
チル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルのクロマト
グラフイに付して標題のホスホラン（７）（7.61g）を
無定形の固体〔IR:νmax（CHCl3）1755,1615,1605sh.cm
-1〕として得た。
製造例１（ｅ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（５−イソチアゾリ
ル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメチル）
アゼチジン−２−オン−４−チオレート 硝酸銀（0.15Mメタノール溶液,18.2ml）を、製造例１
（ｄ）で得られたホスホラン（７）（2.0g）、ピリジン
（0.22ml）のメタノール（20ml）溶液、及びジクロロメ
タン（20ml）を混合し室温で攪拌中の混合物に添加し
た。室温で30分間経過後、その攪拌混合物を氷溶中で10
分間冷却し過した。残渣を冷メタノール（5ml）と乾
燥エーテル（２×5ml）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥
して標題の銀チオレート（８）（1.17g）を灰白色無定
形の固体〔IR:νmax（ヌジヨール）1750,1600cm-1〕と
して得た。液を合して蒸発し小容積として過し、次
いで残渣をメタノール（2ml）と乾燥エーテル（２×2m
l）で洗浄し、減圧下乾燥して標題の銀チオレート
（８）（0.28g）を灰白色無定形固体として得た。
製造例１（ｆ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（５
−イソチアゾリル）メチル〕ペネム−３−カルボキシレ
ート 製造例（1e）で得られた銀チオレート（８）（818mg）
の乾燥ジクロロメタン（10ml）による懸濁液を攪拌し氷
浴で冷却し、次いで酢酸−蟻酸無水物（0.80ml）、４−
ジメチルアミノピリジン（122mg）及びトリエチルアミ
ン塩酸塩（1.38g）で処理した。氷浴を取外し混合物を
さらに10分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（10ml）で
稀釈し、ケイ藻土で過し、残渣を酢酸エチル（３×10
ml）で洗浄した。液を合して５％のクエン酸（5m
l）、ブライン（5ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（5ml）及びブライン（３×5ml）で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥した有機相を50℃でアルゴン雰囲気下40
分間加熱し、蒸発し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合
物で溶離するシリカゲルのクロマトグラフイに付し標題
のペネム（９）（391mg）を固体として得た。その物性
は下記のとおりであつた。
融点:154〜156℃〔酢酸エチル／ヘキサンからの板状結
晶（plates）〕 UV:λmax（CHCl3／エタノール）307（Em9070）及び251n
m（16126） IR:νmax（CHCl3）1800,1750,1720cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.17（3H,s）,4.35（1H,ddd,J5.4,
1.9及び1.1Hz）,5.29及び5.42（2H,ABq,J13.5Hz）,5.85
（（1H,d,J19Hz）,6.60（1H,わずかにブロードのd,J5.4
Hz）,7.25（1H,dd,J1.8及び0.7Hz）,7.33（1H,d,J1.1H
z）,7.58（2H,d,J8.8Hz）,8.24（2H,d,J8.8Hz）,8.46
（1H,d,J1.8Hz）． 元素分析及びマススペクトル：C19H15N3O7S2 実施例１（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル６−（５−イソチアゾリル
メチレン）ペネム−３−カルボキシレート 1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−７−エン（49
mg）の乾燥ジクロロメタン（0.5ml）溶液を、製造例１
（ｆ）で得たペネム（９）（100mg）の乾燥ジクロロメ
タン（3ml）溶液の−40℃で攪拌している中へ0.5分間か
けて滴下して加えた。−40℃で10分間経過後、混合物を
攪拌しながらジクロロメタン（10ml）で稀釈し、次いで
５％クエン酸（1ml）、ブライン（1ml）、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（1ml）及びブライン（３×1ml）で洗浄
した。MgSO4で乾燥した有機相を蒸発し残渣を酢酸エチ
ル／ジクロロメタン混合物で溶離するシリカゲルのクロ
マトグラフイに付して、標題のペネム（10）（70mg）を
（Ｚ）−異性体と（Ｅ）異性体との4:1混合物の黄色固
体として得た。物性は次のとおり。
NMR:δppm（CDCl3）5.31及び5.46（2H,ABq,J13.6Hz）,
6.47（1H,d,J1.1Hz）,6.88（0.2H,s）,7.34（0.8H,d,J
1.9Hz）,7.40（0.8H,s）,7.42（0.8H,s）,7.45（0.2H,
s）,7.62（2H,d,J8.7Hz）,7.82（0.2H,m）,8.25（2H,d,
J8.7Hz）,8.52（0.2H,d,J2.1Hz）,8.58（0.8H,d,J1.9H
z）． 混合物をクロロホルム／ヘキサンから２回再結晶して、
（Ｚ）−異性体を微細結晶性固体（38mg）として得た。
物性は次のとおり。
融点:169〜172℃ UV:λmax（エタノール／CHCl3）288nm（EM28492） IR:νmax（CHCl3）1790,1720,1675cm-1 NMR:δppm（CDCl3）5.31及び5.46（2H,ABq,J13.5Hz）,
6.47（1H,d,J1.1Hz）,7.34（1H,d,J.1.6Hz）,7.40（1H,
s）,7.42（1H,わずかにブロードｓ）,7.62（2H,d,J8.7H
z）,8.25（2H,d,J8.7Hz）,8.58（1H,d,J1.6Hz）． 元素分析：C17H11N3O5S2 C H N S 実測値 50.7 2.6 10.1 16.2％ 計算値 50.9 2.8 10.5 16.0％ 実施例１（ｂ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６−（５−イソチアゾリル
メチレン）ペネム−３−カルボキシレート 実施例１（ａ）で得たペネムエステル（10）（Ｚ−異性
体）（90mg）をジオキサン（64ml）と水（16ml）との混
合物に溶解し、５％パラジウム−炭触媒（135mg）上で
常温常圧下、１時間水素添加した。１％の炭酸水素ナト
リウム溶液（1.88ml）を添加し、その混合物をケイ藻土
で過し、残渣を少量の水性ジオキサンで洗浄した。合
した液を蒸発し、残渣を水で溶離するバイオゲルP2
（Biogel P2）のカラムクロマトグラフイに付した。適
切なフラクシヨンを凍結乾燥して標題のナトリウム塩
（11）（34mg）を橙褐色無定形の固体として得た。その
物性は次のとおりであつた。
UV:λmax（H2O）288nm（Em22924） IR:νmax（KBr）3850−2000,1760,1670sh,1600,1555,15
05shcm-1 NMR:δppm（D2O）6.60（1H,d,J0.9Hz）,7.08（1H,s）,
7.49（1H,d,J1.9Hz）,7.53br（1H,s）,8.57（1H,d,J1.9
Hz）． 製造例２（ａ） １−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔ヒドロキシ（１
−メチルピラゾール−４−イル）メチル〕−４−トリチ
ルチオアゼチジン−２−オン ｎ−ブチルリチウムの溶液（1.06Mヘキサン溶液,1.13m
l）をジイソプロピルアミン（0.17ml）の乾燥THF（8m
l）溶液に−30℃で乾燥アルゴン雰囲気下で添加した。
−30℃で10分間攪拌後、混合物を−76℃に冷却し、次い
で１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−トリチルチオア
ゼチジン−２−オン（１）（459mg）の乾燥THF（4ml）
溶液で処理した。−76℃でさらに15分間経過後、攪拌混
合物を４−ホルミル−１−メチルピラゾール（132mg）
〔I.L.Finar及びG.H.Lord,ジヤーナル・オブ・ケミカル
・ソサエテイ（J.Chem. Soc.）,1957年,3314頁〕の乾燥
THF（1ml）溶液で処理した。−76℃で20分間保持した
後、その攪拌混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（5m
l）で処理し次いで製造例１（ａ）と同様にして処理し
２つのフラクシヨンを得た。
極性の小さい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（12）のトランス異性体（異性体Ａ）（無定形固体）
（165mg）を含有していた。その物性は次のとおり。
IR:νmax（CHCl3）3600〜3100,1735cm-1 NMR:δppm（CDCl3）0.92（9H,s）,1.1−1.8（1H,br.シ
グナル,exch.D2O）,3.32（1H,dd,J2及び2Hz）,3.50（1
H,d,J2Hz）,3.76（3H,s）,4.46（1H,d,J2Hz）,7.10−7.
60（17H,m），Me2siのシグナルはTMSシグナルで不明瞭 マススペクトル：（ジエチルアミンケミカルイオニゼー
シヨン） 実測値：NH+,570及びM+Et2NH+,643 極性の大きい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（12）の他のトランス異性体（異性体Ｂ）（無定形固
体）（18mg）を含有していた。その物性は次のとおり。
IR:νmax（CHCl3）3600−3100,1735cm-1 NMR:δppm（CDCl3）0.80（9H,s）,1.7−2.5（1H,br.シ
グナル,exch.D2O）,3.59（1H,dd,J6及び2Hz）,3.70（3
H,s）,3.87（2H,2d,J2Hz及びJ6Hz）,6.91（1H,s）,7.10
−7.50（16H,m），Me2SiのシグナルはTMSシグナルで不
明瞭であつた。
マススペクトル：実測値（ジエチルアミンケミカルイオ
ニゼーシヨン）：MH+,570 製造例２（ｂ） （3RS,4SR）３−〔ヒドロキシ（１−メチルピラゾール
−４−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン−
２−オン 無水弗化カリウム（14mg）のメタノール（0.5ml）溶液
を、トランスアゼチジノン（12）（異性体Ｂ）（126m
g）のメタノール（1ml）溶液を−20℃で攪拌しながらこ
れに添加した。−20℃で30分保持した後、混合物を室温
にまで到達させ、さらに１時間攪拌した。混合物を酢酸
エチル（10ml）で稀釈し、ブライン（３×1ml）で洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相で蒸発し、残
渣をエーテルでトリチユレートし標題のアルコール（1
3）（80mg）を固体として得た。その物性は次のとおり
であつた。
融点:159〜162℃（酢酸エチル／ヘキサンからの板状結
晶） IR:νmax（CHCl3）3600−3100,1750cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.3−2.9（1H,br,シグナル,exch.D2
O）,3.43（1H,dd,J5および3Hz）,3.90（3H,s）,4.25−
4.50（br.シグナル）及び4.44（d,J3Hz）（ともに2H,ブ
ロードシグナルexch.D2O）,5.08（1H,d,J5Hz）,7.1−7.
5（17H,m）． 元素分析：C27H25N3O2S C H N S 実測値 71.1 5.7 9.2 6.6％ 計算値 71.2 5.5 9.2 7.0％ 製造例２（ｃ） （3RS、4SR）３−〔アセトキシ（１−メチルピラゾール
−４−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン−
２−オン 製造例２（ｂ）で得たアルコール（13）（46mg）を乾燥
ジクロロメタン（2ml）に溶解し、氷浴中で冷却し、次
いでトリエチルアミン（12mg）、４−ジメチルアミノピ
リジン（1.2mg）及び無水酢酸（12mg）で処理した。氷
浴を取外し混合物を１時間攪拌した。混合物を製造例１
（ｃ）と同様に処理して標題のアセテート（14）（35m
g）を固体として得た。その物性は次のとおり。
融点:179〜180℃（酢酸エチル／ヘキサンからの長斜方
形結晶） IR:νmax（CHCl3）3380,1770cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.06（3H,s）,3.50−3.70（1H,m）,
3.85（3H,s）,4.36（1H,d,J3Hz）,4.51（1H,brs）,6.10
（1H,d,J6Hz）,7.20−7.70（17H,m）． 元素分析：C29H27N3O3S C H N 実測値 70.0 5.5 3.3％ 計算値 70.0 5.5 8.4％ 製造例２（ｄ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（１−メチルピラゾール
−４−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデン
メチル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例２（ｃ）で得たアゼチジノン（14）（200mg）
を、製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロ
キシエステル（15）〔IR:νmax（CHCl3）3600〜3100,17
70,1755shcm-1〕、そのクロロエステル（16）〔IR:νma
x（CHCl3）1775cm-1〕、及び最終的に標題のホスホラン
（17）（256mg）〔IR:νmax（CHCl3）1745,1605cm-1〕
に変換した。
製造例２（ｅ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（１−メチルピラゾー
ル−４−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデ
ンメチル）アゼチジン−２−オン−４−チオレート 製造例２（ｄ）で得たホスホラン（17）（250mg）を、
製造例１（ｅ）と同様にして硝酸銀／ピリジンで処理し
て標題の銀塩（18）（201mg）を無定形固体として得た
〔IR:νmax（ヌジヨール）1740,1600cm-1〕。
製造例２（ｆ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（１
−メチルピラゾール−４−イル）メチル〕ペネム−３−
カルボキシレート 製造例２（ｅ）で得た銀塩（18）（1.40g）を製造例１
（ｆ）と同様にして処理し標題ペネム（19）（675mg）
を固体として得た。その物性は次のとおりであつた。
融点:140〜142℃（酢酸エチル／ヘキサンから、微細針
状結晶） UV:λmax（エタノール）262（Em13069）及び315nm（858
8） IR:νmax（CHCl3）1795,1720cm-1 NMR:δppm（CHCl3）2.05（3H,s）,3.84（3H,s）,4.29
（1H,ddd,J7.2及びほゞ1Hz）,5.21及び5.41（2H,ABq,J1
4Hz）,5.73（1H,d,J2Hz）,6.14（1H,d,J7Hz）,7.30−7.
36（1H,m）,7.41−7.49（2H,m）,7.54（2H,d,J9Hz）,8.
19（2H,d,J9Hz）． 元素分析：C20N18N4O7S C H N S 実測値 52.2 4.0 12.1 6.7％ 計算値 52.4 4.0 12.2 7.0％ 実施例２（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル６−〔（１−メチルピラゾ
ール−４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボキシレ
ート 製造例２（ｆ）で得たペネム（19）（675mg）を1,8−ジ
アザビシクロ〔5.5.0〕ウンデセ−７−エンで、実施例
１（ａ）と同様にして処理し２つの生成物を得た。
極性の小さい方の生成物である、標題のペネム（20）の
（Ｅ）−異性体（45mg）を淡黄色の固体として得た。そ
の物性は次のとおり。
融点:173〜175℃（クロロホルム／ヘキサンからの針状
結晶） UV:λmax（エタノール）307nm（Em26375） IR:νmax（CHCl3）1765,1715,1665cm-1 NMR:δppm（CDCl3）3.96（3H,s）,5.31及び5.45（2H,AB
q,J13.7Hz）,6.43（1H,s）,6.56（1H,s）,7.41（1H,
s）,7.62（2H,d,J8.7Hz）,7.79（1H,s）,8.25（2H,d,J
8.7Hz）,8.34（1H,s）． 元素分析：C18H14N4O5S C H N 実測値 54.5 3.3 13.8％ 計算値（上記式としての） 54.3 3.5 14.1％ 極性の大きい方の生成物である、標題のペネム（20）の
（Ｚ）−異性体（406mg）を黄色固体として得た。物性
は次のとおり。
融点:190〜192℃（クロロホルム／ヘキサンからの微細
針状結晶） UV:λmax（エタノール）298nm（Em34024） IR:νmax（CHCl3）1780,1720,1680cm-1 NMR:δppm（CDCl3）3.96（3H,s）,5.29及び5.46（2H,AB
q,J13.6Hz）,6.48（1H,d,J0.7Hz）,7.10（1H,わずかにb
r.s）,7.34（1H,s）,7.50−7.51（2H,各々ｓ）,7.62（2
H,d,J8.7Hz）,8.24（2H,d,J8.7Hz）． 元素分析：C18H14N4O5S C H N S 実測値 54.2 3.6 13.9 8.1％ 計算値 54.3 3.5 14.1 8.0％ 実施例２（ｂ） （5RS）ナトリウム（Ｅ）−６−〔（１−メチルピラゾ
ール−４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボキシレ
ート 実施例２（ａ）で得た（Ｅ）−ペネムエステル（20）
（36mg）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加して標
題のナトリウム塩（21）（8.5mg）を黄色無定形固体と
して得た。物性は次のとおり。
UV:λmax（H2O）300nm（Em17375） NMR:δppm（D2O）3.88（3H,s）,6.42（1H,s）,7.08（1
H,s）,7.96（1H,s）,8.19（1H,s）． 実施例２（ｃ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６−〔（１−メチルピラゾ
ール−４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボキシレ
ート 実施例２（ａ）で得た（Ｚ）−ペネムエステル（20）
（200mg）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加して
標題のナトリウム塩（22）（58mg）を黄色無定形固体と
して得た。その物性は次のとおり。
UV:λmax（H2O）293nm（Em23152） IR:νmax（KBr）3700−2800,1756,1676,1602,1551cm-1 NMR:δppm（D2O）3.92（3H,s）,6.59（1H,s）,7.05（1
H,s）,7.18（1H,s）,7.69（1H,s）,7.86（1H,s）。
製造例３（ａ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（２
−メチルチアゾール−４−イル−カルボニル）−４−ト
リチルチオアゼチジン−２−オン ジ−イソプロピルアミン（2.9ml）を、−70℃でアルゴ
ン雰囲気下、乾燥THF（75ml）に溶解した。攪拌しなが
らｎ−ブチル−リチウムのｎ−ヘキサン溶液（1.4M,15.
5ml）を滴下し、−70℃で20分後、アゼチジノン（１）
（8.25g）のTHF（25ml）溶液を添加した。
得られたピンク色の溶液を−70℃で30分間保持し、次い
で２−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ル（3.4g）のTHF（7ml）溶液を一度に添加した。
５分後、少量の試料の薄層クロマトグラフイ（tlc）に
よれば、反応混合物中に出発原料が全くみとめられなか
つた。20分後その溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で
稀釈し次いでブラインで稀釈した。次いで酢酸エチル
（200ml×２）で抽出し、その抽出物をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発しガム状物を得
た。
これを酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合物で溶離する
シリカゲルのクロマトグラフイに付して精製して、淡黄
色固体の標題の化合物（23）（7.05g）を得た。その物
性は次のとおりであつた。
IR:νmax（CHCl3）1750,1680cm-1 NMR:δ（CDCl3）0.95（9H,s）,2.69（3H,s）,4.59（1H,
d,J2Hz）,4.92（1H,d,J2Hz）,6.9−7.5（15H,m）,7.76
（1H,s），Me2SiシグナルはTMSで不明瞭 酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶化させた試料の融点
は195〜201℃であつた。
製造例３（ｂ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔ヒ
ドロキシ（２−メチル−４−チアゾリル）メチル〕−４
−トリチルチオ−アゼチジン−２−オン 製造例３（ａ）で得たケトン（23）（6.85g）をジオキ
サン（100ml）に溶解し次いでpH7のリン酸塩緩衝液（10
ml）を添加した。常温で攪拌しながら水素化硼素ナトリ
ウム（490mg）を一度に添加した。30分後tlcはなんら変
化を示さなかつた。
さらに水素化硼素ナトリウム（960mg）を一度に添加し
攪拌を２時間続けたが、tlcによれば出発物質は全くみ
とめられなかつた。
その溶液をブライン（約100ml）で稀釈し、酢酸エチル
（200mlと100ml）で抽出した。合した抽出液をブライン
で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発しガム状物を得
た。
このガム状物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:2）混合
物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフイに付して
精製して、下記２つの異性体のアルコール（24）を得
た。
異性体Ｉ（25％） Rf0.20;融点162〜163℃;IR:νmax（CHCl3）1730cm-1 NMR:δ（CDCl3）0.80（9H,s）,2.55（1H,d,J6Hz,exch.D
2O）,2.57（3H,s）,3.54（1H,dd,J2.5,1.8Hz）,3.90（1
H,ddd,J6,2.5約.1Hz）D2Oでddになる;4.49（1H,d,J1.8H
z）,6.94（1H,brs,Jほゞ1Hz）,7.1−7.55（（ほゞ）.15
J,m），Me2SiのシグナルはTMSで不明瞭。
異性体II（65％） Rf0.15;IR:νmax（CHCl3）1735cm-1 NMR:δ（CDCl3）0.78（9H,s）,2.53（3H,s）,2.75（1H,
d,J9Hz,exch.D2O）,3.68（1H,dd,J6,1.8Hz）,4.13（1H,
dd,J9,6Hz）D2OでＤになる;4.40（1H,d,J1.8Hz）,6.69
（1H,s）,7.1−7.5（15H,m），Me2SiのシグナルはTMSで
不明瞭． 製造例３（ｃ） （3RS,4SR）３〔ヒドロキシ（２−メチル−４−チアゾ
リル）メチル〕−４−トリチルチオ−アゼチジン−２−
オン 製造例３（ｂ）に記載のアゼチジノン−アルコール（2
4）（異性体II）（4.25g）をCH2Cl2（10ml）とメタノー
ル（35ml）の混合物に溶解した。その溶液を−10℃に冷
却し、弗化カリウム（538mg）のメタノール（20ml）溶
液を攪拌しながら滴下した。
−10℃で１時間後、その溶液をブラインで稀釈し、酢酸
エチル（100ml×２）で抽出した。得られた抽出液をブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し蒸発させて白色固体を
得た。少量の酢酸エチルでトリチユレートして標題のア
ゼチジノン（25）（2.84g）を白色結晶〔融点:227〜229
℃（分解）〕として得た。
上記結晶化で得た母液を蒸発させ、その残渣をクロマト
グラフイに付してさらにアゼチジノン（25）180mg得
た。その物性は次のとおりであつた。
IR:νmax（CHCl3）3380br,1755cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.61（3H,s）,3.56（1H,dd,J3,2Hz）,
4.21（1H,d）,4.8−4.95（1H,br,m）,5.80（1H,d,J5H
z）exch.D2O,6.83（1H,br,s）exch.D2O,7.0−7.4（ほ
ゞ.16H,m）． 製造例３（ｄ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（２−メチル−４−チア
ゾリル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−
オン 製造例３（ｃ）で得たアゼチジノン（25）を乾燥ジクロ
ロメタン（40ml）に部分的に溶解し、次いで４−ジメチ
ルアミノピリジン（805mg）を添加した。得られた混合
物を氷浴中で冷却し、無水酢酸（0.67ml）のジクロロメ
タン（5ml）溶液を攪拌しながら滴下した。氷浴を取外
した。
30分後、その透明な溶液を１規定の塩酸、炭酸水素ナト
リウム水溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥し蒸発して粗生成物を得、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（1:1）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフ
イに付して精製した。
標題のアセテート（26）を定量的な収量で得た。物性は
次のとおりであつた。
融点:157〜158℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから） IR:νmax（CHCl3）3400,1765cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.07（3H,s）,2.71（3H,s）,3.80（1H,
ddd,J6,2,1Hz）,4.1（ほゞ1H,brs,exch.D2O）,4.53（1
H,d,J2Hz）,6.18（1H,d,J6Hz）,7.01（1H,s）,7.05−7.
50（15H,m）。
製造例３（ｅ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（２−メチル−４−チア
ゾリル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメチ
ル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例３（ｄ）で得たアゼチジノン（26）（2.73g）
を、製造例１（ｄ）に記載したのと同様の方法を用いて
標題のホスホラン（27）に変換した。その中間体のクロ
リドのホスホラン（27）への変換は40℃約15時間の反応
でほとんど完了した。
ホスホラン（27）は黄色の泡状物（3.7g）〔IR:νmax
（CHCl3）1740−1750,1600−1620cm-1〕として得た。
製造例３（ｆ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（２−メチル−４−チ
アゾリル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメ
チル）−アセチジン−２−オン−４−チオレート 製造例１（ｅ）に記載の方法を用いて、製造例３（ｅ）
で得たＳ−トリチルホスホラン（27）を対応する銀チオ
レート（28）に79％収率で変換した。
製造例３（ｇ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６〔アセトキシ（２−
メチル−４−チアゾリル）メチル〕−ペネム−３−カル
ボキシレート 製造例３（ｆ）で得た銀チオレート（28）（1.1g）を乾
燥ジクロロメタン（25ml）に溶解し０〜５℃に冷却し
た。４−ジメチルアミノピリジン（180mg）を添加し、
次いでトリエチルアミン塩酸塩（900mg）と酢酸−蟻酸
無水物（1.05ml）を添加した。その混合物を０−５℃で
30分間攪拌し、得られた灰色の沈澱を別し酢酸エチル
で充分洗浄した。
液を１規定の塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び
ブラインで洗浄した。その有機溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、さらに酢酸エチルを加えることによつて約20
0mlにまで稀釈し、アルゴン雰囲気下40℃に加熱した。
１時間後その溶液を蒸発乾固してガム状物を得た。これ
をカラムクロマトグラフイに付して精製して標題のペネ
ムアセテート（29）を52％の収率で得た。物性は次のと
おり。
融点:143〜145℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶
化） UV:λmax（エタノール）317（8,400）,261nm（13,000） IR:νmax（CHCl3）1790,1730sh,1720cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.08（3H,s）,2.64（3H,s）,4.42（1H,
ddd,J4,2,1Hz）,5.20（1H,d,J13Hz）,5.40（1H,d,J13H
z）,6.09（1H,d,J2Hz）,6.20（1H,d,J4Hz）,7.18（1H,
s）,7.25（1H,d,J1Hz）,7.5−7.6及び8.12−8.22（合計
4H,m）． 実施例３（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル６〔（２−メチル−４−チ
アゾリル）メチレン〕ペネム−３−カルボキシレート 製造例３（ｇ）に記載のようにして作製したペネムアセ
テート（29）（570mg）を、−40℃アルゴン雰囲気下で
乾燥ジクロロメタン（10ml）に溶解した。ジクロロメタ
ン（2ml）に溶解した1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウ
ンデセ−７−エン（241mg）を攪拌しながら滴下した。
溶液がわずかに黒くなつた。
tlcは出発物質が全く存在しないことを示した。次いで2
0分後、その溶液を１規定の塩酸と少量のジクロロメタ
ンで稀釈した。有機相をさらに炭酸水素ナトリウム水溶
液とブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥
し蒸発させて黄色固形物を得た。
これを５％酢酸エチル−ジクロロメタンで溶離するシリ
カのクロマトグラフイに付して２つの異性体（30）を得
た。
異性体ＩＺ ;Rf0.5;458mg UV:λmax（エタノール）299nm（Em23,100） IR:νmax（CHCl3）1775,1710,1675w.cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.73（3H,s）,5.28（1H,d,J13.6Hz）,
5.46（1H,d,J13.6Hz）,6.64（1H,d,J1.1Hz）,7.00（1H,
d,J1.1Hz）,7.37（1H,s）,7.40（1H,s）,7.61及び7.65
（2H,芳香族）,8.22及び8.26（2H,芳香族）． 異性体IIＥ ;Rf0.2;12mg UV:λmax（EtOH）260nm（Em13,900） IR:νmax（CHCl3）1760,1720,1670wcm-1 NMR:δ（CDCl3）2.73（3H,s）,5.30（1H,d,J13.5Hz）,
5.47（1H,d,J13.5Hz）,6.46（1H,s）,6.87（1H,s）,7.4
5（1H,s）,7.60−7.64（2H,m,芳香族）,8.2−8.3（2H,
m,芳香族）． 実施例３（ｂ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６−〔（２−メチル−４−
チアゾリル）メチレン〕ペネム−３−カルボキシレート 実施例３（ａ）で得たＺ−ペネムエステル（30）（418m
g）を、５％パラジウム−炭（505mg）含有の20％水−ジ
オキサン（40ml）中、１気圧室温下で水素添加した。45
分後、tlcによれば上記エステルを全くみとめられなか
つた。次いで炭酸水素ナトリウム（１当量）の水溶液を
添加した。過し蒸発させて黄色のガム状物を得、これ
を、水で溶離するバイオゲルP2のカラムを通過させるこ
とによつて精製した。
標題の混合物（31）を黄色の凍結乾燥固体（27％）とし
て得た。物性は次のとおり。
UV:λmax（H2O）295nm（Em23,300） IR:νmax（KBr）1752,1676w,1601cm-1 NMR:δ（D2O）2.71（3H,s）,6.65（1H,s）,7.02（1H,
s）,7.13（1H,s）,7.69（1H,s）。
製造例４（ａ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（イ
ソキサゾール−３−イルカルボニル）−４−トリチルチ
オアゼチジン−２−オン ジイソプロピルアミン（0.18ml,1.24mmol）の乾燥THF
（8ml）溶液を−30℃アルゴン雰囲気下で、ｎ−ブチル
リチウム（1.66M,1.24mmol）のヘキサン溶液を滴下して
処理した。15分後その反応混合物を−70℃に冷却し、ア
ゼチジノン（１）（459mg,1mmol）のTHF（8ml）溶液を
滴下して処理した。さらに15分後、得られたピンク色の
溶液を、３−カルボエトキシイソキサゾール（175mg,1.
24mmol）〔R.G.Micetich,カナデイアン・ジヤーナル・
オブ・ケミストリー（Can.J.Chem.）,1970年48,467頁）
のTHF（1ml）溶液で処理した。10分後、その反応混合物
を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで製造
例３（ａ）と同様にして処理し標題のアゼチジノン（3
2）（426mg,77％）を得た。その物性は次のとおり。
融点:152〜154℃（ヘキサンからの板状結晶） IR:νmax（CH2Cl2）1750,1695cm-1 NMR:δ（CDCl3）（TMSで不明瞭なMe2 Siのシグナルを除
外）0.98（9H,s）,4.69（1H,d,J2.0Hz）,4.96（1H,d,J
2.0Hz）,6.53（1H,d,J1.5Hz）,6.96−7.58（15H,m）,8.
38（1H,d,J1.55Hz） 元素分析：C32H34N2O3SSi C H N S 実測値 69.3 6.4 5.1 5.6％ 計算値 69.3 6.1 5.1 5.8％ 製造例４（ｂ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔ヒ
ドロキシ（イソキサゾール−３−イル）メチル〕−４−
トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例４（ａ）で得たケトン（32）（3.24g,5.86mmol）
のTHF（30ml）＋エタノール（30ml）混合物による溶液
を０℃、アルゴン雰囲気下で、水素化硼素ナトリウム
（67mg,1.76mmol）の少しづゝで処理した。45分後、さ
らに追加の水素化硼素ナトリウム（34mg）を添加した。
さらに15分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液
でクエンチし、製造例３（ａ）と同様にして処理し２つ
のフラクシヨンを得た。
極性の少さい方のフラクシヨンは、標題のアゼチジノン
（33）のトランス異性体（異性体Ａ）（769mg,23％）を
含有していた。その物性は次のとおり。
融点:203℃（酢酸エチル／ヘキサンからの板状結晶） IR:νmax（CH2Cl2）3650−3450,1745cm-1 NMR:δ（CDCl3）（TMSでマスクされたMe2 Si基を除外）
0.96（9H,s）,2.20（1H,bs,exch.）,3.36（1H,dd,J2,3H
z）,3.84（1H,bs,D2O交換でdJ3Hzになる）,4.51（1H,d,
J2Hz）,6.49（1H,d,J1.5Hz）,7.07−7.60（15H,m）,8.1
9（1H,d,J1.5Hz）． 元素分析：C32H36N2O3SSi C H N S 実測値 69.1 6.7 5.1 5.7％ 計算値 69.1 6.5 5.0 5.8％ 極性の大きい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（33）の他のトランス異性体（異性体Ｂ）（2.10g,65
％）を含有していた。その物性は次のとおり。
IR:νmax（CH2Cl2）3600−3300,1755cm-1 NMR:δ（CDCl3）（TMSでマスクされたMe2 Siの基を除
外）0.80（9H,s）,2.60（1H,bs,exch.）,3.60（1H,dd,J
2,5Hz）,3.94（1H,bd,D2O交換でd,J5Hzになる）,4.26
（1H,d,J2Hz）,6.20（1H,d,J2Hz）,7.04−7.56（15H,
m）,8.16（1H,d,J2Hz）． マススペクトル：実測値〔Ｍ＋Et2NH2〕＋630 製造例４（ｃ） （3RS,4SR）３−〔ヒドロキシ（イソキサゾール−３−
イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−オ
ン 製造例４（ｂ）で得たアルコール（33）（異性体Ｂ）
（2.08g、3.74mmol）を製造例２（ｂ）と同様にして処
理し、標題のアゼチジノン（34）（1.487g、94％）を得
た。その物性は下記のとおりであつた。
融点:205〜206℃（酢酸エチルからの微細板状結晶） IR:νmax（CH2Cl2）3600−3300,3400,1765cm-1 NMR:δ（d7−DMF）,3.71（1H,dd,J2.5,3.3Hz）,4.40（1
H,d,J2.5Hz）,5.15（1H,bd,D2O交換でシヤープにd,J3.3
Hzになる）,6.35（1H,bs,exch.）,6.51（1H,d,J1.5H
z）,7.13（1H,bs,exch）,7.24−7.46（15H,m）,8.97（1
H,d,J1.4Hz）． 元素分析：C26H22N2O3S C H N S 実測値 70.4 5.0 6.3 6.9％ 計算値 70.6 5.0 6.3 7.2％ 製造例４（ｄ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（イソキサゾール−３−
イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−オ
ン 製造例４（ｃ）で得たアルコール（34）（1.4g、3.17mm
ol）を製造例（1c）と同様にして処理し標題のアセテー
ト（35）（1.5g、98％）を得た。物性は次のとおり。
融点:144〜145℃（酢酸エチル／ヘキサンからの板状結
晶） IR:νmax（CH2Cl2）3400,1780,1755（sh）cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.07（3H,s）,3.62−3.76（1H,m）,4.2
1（1H,bs）,4.49（1H,d,J3Hz）,6.22（1H,d,J5Hz）,6.3
5（1H,d,J2Hz）,7.15−7.51（15H,m）,8.41（1H,d,J2H
z）． 元素分析：C28H24N2O4S C H N S 実測値 69.2 5.1 5.9 6.4％ 計算値 69.4 5.0 5.8 6.6％ 製造例４（ｅ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（イソキサゾール−３−
イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメチ
ル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例４（ｄ）で得たアセテート（35）（484mg、1mmo
l）を、製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒ
ドロキシエステル（36）〔IR:νmax（CH2Cl2）3500,177
5,1750cm-1〕と、そのクロロエステル（37）〔IR:νmax
（CH2Cl2）1785,1755（sh）cm-1〕と最終的に標題のホ
スホラン（38）〔596mg,64％,IR:νmax（CH2Cl2）1755,
1720,1620cm-1〕に変換した。
製造例４（ｆ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（イソキサゾール−３
−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメチ
ル）アゼチジン−２−オン−４−チオレート 製造例４（ｅ）で得たホスホラン（38）（590mg,0.63mm
ol）を製造例１（ｅ）と同様にして硝酸銀／ピリジンで
処理し、標題の銀塩（39）（447mg,89％）を灰白色の固
体として得た。
製造例４（ｇ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（イ
ソキサゾール−３−イル）メチル〕ペネム−３−カルボ
キシレート 製造例４（ｆ）で得た銀塩（39）（447mg）を製造例１
（ｆ）と同様にして処理し標題のペネム混合物（40）
（179mg,72％）を得た。物性は次のとおり。
UV:λmax（EtOH）262nm（Em12.890）,315（8750） IR:νmax（CH2Cl2）1800,1755,1720cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.16（3H,s）,4.55−4.58（1H,m）,5.2
8及び5.42（2H,ABq,J13.6Hz）,5.97（1H,d,J2.0Hz）,6.
33（1H,d,J3.5Hz）,6.45（1H,d,J1.7Hz）,7.35（1H,d,J
0.9Hz）,7.59（2H,d,J8.7Hz）,8.24（2H,d,J8.7Hz）,8.
44（1H,d,J1.6Hz）． 実施例４（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル（Ｚ）−６−（イソキサゾ
ール−３−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレー
ト 製造例４（ｇ）で得たペネム（40）（135mg）を実施例
１（ａ）と同様にして処理し、標題のペネム（42）（11
5mg,92％）を得た。物性は次のとおり。
UV:λmax256nm（Em24,740）,305（10,620） IR:νmax（CH2Cl2）1790,1720cm-1 NMR:δ（CDCl3）5.30及び5.46（2H,Abq,J13.6Hz）,6.49
（1H,d,J1.7Hz）,6.50（1H,d,J1.2Hz）,7.05（1H,d,J1.
0Hz）,7.41（1H,s）,7.62（2H,d,J8.9Hz）,8.25（2H,d,
J8.8Hz）,8.53（1H,d,J1.9Hz）． 実施例４（ｂ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６−（イソキサゾール−３
−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート 実施例４（ａ）で得たペネムエステル（42）を実施例１
（ｂ）と同様にして水素添加し、標題のナトリウム塩
（43）（35mg,58％）を黄色の凍結乾燥固体として得
た。
UV:λmax（H2O）248nm（Em14,470）,290（infl）,375
（1310） NMR:δ（D2O）6.59（1H,s）,6.67（1H,s）,7.10（1H,
s）,7.22（1H,s）． 製造例５（ａ） 2,4−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサルデヒド 2,4−ジメチルオキサゾール−５−カルボン酸（1.54g）
〔J.W.Cornforth及びR.H.Cornforth,ジヤーナル・オブ
・ケミカル・ソサエテイ（JCS）,1953年,93頁）をチオ
ニルクロリド（20ml）中に懸濁させ、還流温度で１時間
加熱した。得られた黒色溶液を蒸発させ、トルエンを加
え、この工程を繰返して粗の酸クロリド（44）（1.15
g）を黒色ガム状物として得た。その物性は次のとお
り。
IR:νmax（CH2Cl2）1755cm-1 NMR:δ（CDCl3）,2.50（ｓ）,2.55（ｓ） この粗の酸クロリド（44）（1.15g）のアセトン（20m
l）溶液を室温下で、順次、トリフエニルホスフイン
（4.2g）及びビス（トリフエニルホスフイン）銅（Ｉ）
テトラヒドロボレート（5.31g）で処理した。１時間
後、反応混合物を過し蒸発させた。残渣をエーテルと
ともに10分間攪拌し次いで過し蒸発させた。残渣を酢
酸エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリカのクロマト
グラフイに付して標題のアルデヒド（45）（520mg）を
低融点の固体として得た。物性は次のとおり。
IR:νmax（CH2Cl2）1685,1670cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.45（3H,s）,2.54（3H,s）,9.84（1H,
s）． この物質はその後の合成用に充分な純度であつた。
製造例５（ｂ） １−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔（2,4−ジメチ
ルオキサゾール−５−イル）ヒドロキシメチル〕−４−
トリチルチオアゼチジン−２−オン １−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−トリチルチオアゼ
チジン−２−オン（１）（1.99g,4.34mmol）を、製造例
１（ａ）に記載の方法を用いて、2,4−ジメチルオキサ
ゾール−５−カルボキサルデヒド（45）（520mg,4.16mm
ol）と反応させ、精製して、クロマトグラフイによつて
部分的に分離しうる２つのフラクシヨンを得た。
極性の小さい方のフラクシヨン（290mg）は標題のアゼ
チジノン（46）のトランス異性体（異性体Ａ）及びシス
異性体（異性体Ｂ）の4:1混合物を含有していた。その
物性は次のとおり。
IR:νmax（CH2Cl2）3600−3300,1745cm-1 NMR:δ（CDCl3）0.13（4.8H,s）,0.35（0.6H,s）,0.38
（0.6H,s）,0.89（7.2H,s）,0.98（1.8H,s）,1.59（0.8
H,d,J5.6Hz）1.95（0.6H,s）,1.99（2.4H,s）,2.35（2.
4H,s）,2.36（0.6H,s）,2.90（0.2H,d,J5.3Hz）,3.53
（0.2H,dd,J1.5,4.6Hz）,3.67（0.8H,dd,J1.7,3.2Hz）,
3.76（0.2H,bd,J4.7Hz）,4.13（0.8H,dd,J3.2,5.6Hz）,
4.43（0.8H,d,J1.7Hz）,4.79（0.2H,d,J4.7Hz）,7.15−
7.56（15H。ｍ）． マススペクトル：実測値〔MH〕+585 極性の小さい方のフラクシヨン（610mg）は標題のアゼ
チジノン（46）のトランス異性体（異性体Ｃ）を含有し
ていた。その物性は次のとおり。
IR:νmay（CH2Cl2）3600−3300,1740cm-1 NMR:δ（CDCl3），−0.02（3H,s）,0.09（3H,s）,0.87
（9H,s）,1.81（3H,s）,2.31（3H,s）,2.56（1H,d,J9.8
Hz）,3.79（1H,dd,J1.9,7.2Hz）,4.04（1H,d,J1.9Hz）,
4.09（1H,dd,J7.3,9.6Hz）,7.12−7.53（15H,m）． マススペクトル：実測値〔MH〕+585 また極性の小きい方のフラクシヨンと極性の大きい方の
フラクシヨンとの1:2混合物（360mg）も分離された。そ
してこれらはさらにクロマトグラフイに対することによ
つて精製することができた。
製造例５（ｃ） （3RS,4SR）３−〔（2,4−ジメチルオキサゾール−５−
イル）ヒドロキシメチル〕−４−トリチルチオアゼチジ
ン−２−オン 製造例５（ｂ）で得たアルコール（46）（異性体Ｃ）
（730mg）を製造例１（ｂ）と同様にして処理し、標題
のアゼチジノン（47）（460mg,78％）を得た。物性は次
のとおり。
IR:νmax（CH2Cl2）3600−3200,1770cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.14（3H,s）,2.53（3H,s）,2.60（1H,
bs,exch.）,3.45（1H,dd,J2.7,4.0Hz）,4.18（1H,s）,
4.47（1H,d,J2.7Hz）,5.13（1H,bd,D2Oで交換でd,J4.0H
zにシヤープとなる）,7.12−7.53（15H,m）． マススペクトル：実測値〔MH＋ジエチルアミン〕+544 製造例５（ｄ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（2,4−ジメチルオキサゾ
ール−５−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジ
ン−２−オン 製造例５（ｃ）で得たアルコール（47）（410mg）を製
造例１（ｃ）と同様にして処理し、標題のアゼチジノン
（48）（430mg,96％）を得た。物性は次のとおり。
IR:νmax（CH2Cl2）3380,1775,1740cm-1 NMR:δ（CDCl3）,2.07（3H,s）,2.13（3H,s）,2.46（3
H,s）,3.59（1H,ddさらにフアインカツプリングを有す
るＪ〜3,〜7Hz）,4.22（1H,bs）,4.63（1H,d,J2.7Hz）,
6.14（1H,d,J6.7Hz）,7.22−7.73（15H,m）． 製造例５（ｅ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（2,4−ジメチルオキサゾ
ール−５−イル）メチル−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフエニルフオスホラニリ
デンメチル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例５（ｄ）で得たアセテート（48）（410mg）を、
製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシ
エステル（49）〔IR:νmax（CH2Cl2）3500,1775,1750cm
-1〕とそのクロロエステル（50）〔IR:νmay（CH2Cl2）
1785,1750cm-1〕とを経由して標題のホスホラン（51）
（443mg,57％）〔IR:νmax（CH2Cl2）1760,1620cm-1〕
に変換した。
製造例５（ｆ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（2,4−ジメチルオキサ
ゾール−５−イル）メチル）−１−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニ
リデンメチル）アゼチジン−２−オン−４−チオレート 製造例５（ｅ）で得たホスホラン（51）（440mg）を製
造例１（ｅ）と同様にして処理し標題の銀塩（52）（34
5mg,91％）を灰白色の固体として得た。
製造例５（ｇ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（2,4
−ジメチルオキサゾール−５−イル）メチル〕ペネム−
３−カルボキシレート 製造例（5f）で得た銀塩（52）（345mg）を製造例１
（ｆ）と同様にして処理し標題のペネム（53）（130mg,
66％）を得た。物性は次のとおり。
UV:νmax（EtOH,314nm（Em9350）,262（12970） IR:νmax（CH2Cl2）1795,1745,1720cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.09（3H,s）,2.20（3H,s）,2.42（3H,
s）,4.27（1H,ddd,J1.0,1.8 4.4Hz）,5.28及び5.42（2
H,ABq,J13.5Hz）,6.08（1H,d,J2.0Hz）,6.2（1H,d,J4.5
Hz）,7.32（1H,d,J1.0Hz）,7.59（2H,d,J8.7Hz）,8.29
（2H,d,J8.7Hz）． 実施例５（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル（Ｚ）−６−〔（2,4−ジメ
チルオキサゾール−５−イル）メチレン〕ペネム−３−
カルボキシレート 製造例５（ｇ）で得たペネム（53）（99mg）を実施例１
（ａ）と同様にして処理し標題のペネム（54）（75mg、
82％）を得た。物性は次のとおり。
融点:203〜204℃（CH2Cl2／ヘキサンから結晶化、黄橙
色の微細針状結晶） UV:νmax（エタノール）311nm（Em34,430） NMR:δ（CDCl3）2.27（3H,s）,2.51（3H,s）,5.30及び
5.46（2H,ABq,J13.6Hz）,6.55（1H,d,J0.8Hz）,6.96（1
H,d,J0.7Hz）,7.37（1H,s）,7.37（1H,s）,7.62（2H,d,
J8.7Hz）,8.25（2H,d,J8.7Hz）． マススペクトル：実測値：M+413.0678;C19H15N3O6Sとし
ての 計算値：M+413.0682 実施例５（ｂ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６−〔（2,4−ジメチルオキ
サゾール−５−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボキ
シレート 実施例５（ａ）で得たペネムエステル（54）を実施例１
（ｂ）と同様にして水素添加し標題のナトリウム塩（5
5）（28mg,77％）を黄色の凍結乾燥固体として得た。物
性は次のとおり。
UV:νmax（H2O）305nm（Em22,330） NMR:δ（D2O）2.22（3H,s）,2.28（3H,s）,6.61（1H,
s）,7.06（1H,s）,7.11（1H,s）． 製造例６（ａ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（４
−メチル−1,2,3−チアジアゾール−５−イルカルボニ
ル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例４（ａ）に記載の方法を用いて、１−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−４−トリチルチオアゼチジン−２−オ
ン（１）（9.18g）を、エチル４−メチル−1,2,3−チア
ジアゾール−５−カルボキシレート（6.88g）〔R.Raap
及びR.G.Micetich,カナダデイアン・ジヤーナル・オブ
・ケミストリー（Can.J.Chem.）,1968年46,1057頁）と
反応させた。粗生成物をジクロロメタン／ヘキサン混合
物で溶離するシリカのクロマトグラフイに付し、エーテ
ルでトリチユレートして下記物性の標題のアゼチジノン
（56）（7.19g,61％）を得た。
融点:163〜165℃（酢酸エチル／ヘキサンからの針状結
晶） IR:νmax（CH2Cl2）1750,1680cm-1 NMR:δ（CDCl3）0.40（3H,s）,0.41（3H,s）,0.99（9H,
s）2.84（3H,s）,3.78（1H,d,J1.6Hz）,5.03（1H,d,J1.
6Hz）,6.96−7.09（3H,m）,7.12−7.28（6H,m）,7.31−
7.52（6H,m）． 元素分析：C32H35N2S2Si C H N S 実測値 65.5 6.2 7.3 11.2％ 計算値 65.6 6.0 7.2 11.0％ 製造例６（ｂ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔ヒ
ドロキシ（４−メチル−1,2,3−チアジアゾール−５−
イル）メチル〕−４−トリチルアゼチジン−２−オン 製造例６（ａ）で得たケトン（56）（6.9g）を、製造例
４（ｂ）と同様にして処理し２つのフラクシヨンを得
た。
極性の小さい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（57）のトランス異性体（異性体Ａ）（1.98,28％）を
含有していた。その物性は次のとおり。
IR:νmax（CHCl3）3600−3150,1740cm-1 NMR:δ（CDCl3）（TMSによつて不明瞭になつたMe2 Si基
を除く）0.87（9H,s）,2.01（1H,d,J6Hz）,2.43（3H,
s）,3.49（1H,dd,J2.4Hz）.4.23（1H,dd,J4.6Hz）,4.40
（1H,d,J2Hz）,7.11−7.55（15H,m）． 極性の大きい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（57）の他のトランス異性体（異性体Ｂ）（4.04g,58
％）を含有していた。物性は次のとおり。
融点:183〜185℃（酢酸エチル／ヘキサンからの針状結
晶） IR:νmax（CHCl3）3600−3150,1730cm-1 NMR:δ（CDCl3）（TMSでマスクされたMe2 Si基を除く）
0.83（9H,s）,2.37（3H,s）,2.76（1H,bs）,3.65（1H,d
d,J2,6Hz）,4.58（1H,bd,J6Hz）,7.18−7.51（15H,
m）． 元素分析：C32H37N2O2S2 C H N S 実測値:65.4 6.4 7.2 10.6％ 計算値:65.4 6.3 7.2 10.9％ 製造例６（ｃ） （3RS,4SR）３−〔ヒドロキシ（４−メチル−1,2,3−チ
アジアゾール−５−イル）メチル〕−４−トリチルチオ
アゼチジン−２−オン 製造例６（ｂ）で得たアルコール（57）（異性体Ｂ）
（3.34g）を製造例２（ｂ）と同様にして処理し標題の
アゼチジノン（58）（2.49g,91％）を得た。その物性は
次のとおり。
融点:250〜253℃（クロロホルム／エーテルからの柱状
結晶） IR:νmax（KBr）3640−3060,1760cm-1 NMR:δ（d6−DMSO）2.57（3H,s）,3.61（1H,dd,J3,4H
z）,4.01（1H,d,J3Hz）,5.29（1H,dd,J4,4Hz,D2O交換で
d,J4Hzになる）,6.74（1H,d,J4Hz,exch.）,7.04−7.38
（（15H,m）,7.58（1H,s,exch。）． 元素分析：C26H23N3O2S2 C H N S 実測値 66.3 4.8 8.8 13.32％ 計算値 65.9 4.9 8.9 13.5％ 製造例６（ｄ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（４−メチル−1,2,3−チ
アジアゾール−５−イル）メチル〕−４−トリチルチオ
アゼチジン−２−オン 製造例６（ｃ）で得たアルコール（58）（2.49g）を製
造例１（ｃ）と同様にして処理し標題のアセテート（5
9）（2.32g,86％）を得た。その物性は次のとおり。
融点:215℃（分解）（酢酸エチル／ヘキサンからの板状
結晶） IR:νmax（ヌジヨール）3375,1770,1755cm-1 NMR:δ（CDCl3）,2.07（3H,s）,2.68（3H,s）,3.53（1
H,dd,J3,6Hz）,4.28（1H,bs,exch）,4.35（1H,d,J3H
z）,6.37（1H,d,J6Hz）,7.13−7.46（15H,m）． 元素分析：C28H25N3O3S2 C H N S 実測値 65.5 5.0 8.0 12.1％ 計算値 65.2 4.9 8.1 12.4％ 製造例６（ｅ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（４−メチル−1,2,3−チ
アジアゾール−５−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホス
ホラニリデンメチル）−４−トリチルチオアゼチジン−
２−オン 製造例６（ｄ）で得たアセテート（59）（2.03g）を、
製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシ
エステル類（60）〔IR:νmax（CHCl3）3500,1775,1750c
m-1〕と、クロロエステル（61）を経由して標題のホス
ホラン（62）（2.62g,69％）を得た。その物性は次のと
おり。
融点:237〜239℃（ジクロロメタン／メタノールからの
板状結晶） IR:νmax（CHCl3）1725,1615cm-1 元素分析：C55H45N4S2O7P C H N S P 実測値 68.3 4.5 5.6 6.8 3.3％ 計算値 68.2 4.7 5.8 6.6 3.2％ 製造例６（ｆ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（４−メチル−1,2,3−
チアジアゾール−５−イル）メチル−１−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホス
ホラニリデンメチル）−アゼチジン−２−オン−４−チ
オレート 製造例６（ｅ）で得たホスホラン（62）（2.00g）を製
造例１（ｅ）と同様に処理して標題の銀塩（63）（1.70
g）〔IR:（ヌジヨール）1750,1595cm-1〕を得た。
製造例６（ｇ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（４
−メチル−1,2,3−チアジアゾール−５−イル）メチ
ル〕ペネム−３−カルボキシレート 製造例６（ｆ）で得た銀塩（63）（350mg）を製造例１
（ｆ）と同様にして処理し下記物性の標題のペネム（6
4）（100mg,50％）を得た。
融点:151〜154℃（酢酸エチル／ヘキサンからの淡黄色
針状結晶） UV:λmax（２％CHCl3／エタノール）312nm（Em7500）,2
61（15610） IR:νmax（CH2Cl2）1795,1750,1720cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.08（3H,s）,2.75（3H,s）,4.19（1H,
d,さらに小さなカツプリングを有する,J6Hz）,5.21及び
5.40（2H,ABq,J14Hz）,5.79（1H,d,J2Hz）,6.47（1H,d,
J6Hz）,7.26（1H,s）,7.51（2H,d,J9Hz）,8.18（2H,d,J
9Hz）． 元素分析：C19H16N4S2O7 C H N S 実測値 47.7 3.5 11.8 13.3％ 計算値 47.9 3.4 11.7 13.5％ 実施例６（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル６−〔（４−メチル−1,2,3
−チアジアゾール−５−イル）メチレン〕ペネム−３−
カルボキシレート 製造例６（ｇ）で得たペネム（64）（315g）を実施例１
（ａ）と同様にして処理し２つの生成物を得た。
極性の小さい方の物質は、下記物性を有する、標題のペ
ネム（65）のＺ異性体（125mg,47％）を含有していた。
融点:174〜177℃（クロロホルム／ヘキサンからのオレ
ンジ色の板状結晶） UV:λmax（２％CHCl3／エタノール）308nm（Em25200）,
264（21630） IR:νmax（CHCl3）1785,1715cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.84（3H,s）,5.31及び5.46（2H,ABq,J
13.4Hz）,6.38（1H,d,J1.0Hz）,7.37（1H,d,J0.8Hz）,
7.39（1H,s）,7.61（2H,d,J8.7Hz）,8.25（2H,d,J8.7H
z）． 元素分析：C17H12N4S2O5 C H N S 実測値 49.1 2.9 13.2 15.6％ 計算値 49.1 2.9 13.5 15.4％ 極性の大きい方の物質は標題のペネム（65）のＥ−異性
体（41mg,15％）を含有していた。物性は次のとおり。
融点:205〜208℃（CHCl3／CH2Cl2／ヘキサンからのオレ
ンジ色の微細結晶状固体） UV:λmax（２％CHCl3/EtOH）,309nm（Em22450）,263（1
7590） IR:νmax（KBr）,1780,1720cm-1 NMR:δ（CDCl3）,2.81（3H,s）,5.33及び5.44（2H,ABq,
J13.5Hz）,6.49（1H,s）,6.82（1H,d,J0.5Hz）,7.45（1
H,s）,7.61（2H,d,J8.9Hz）,8.26（2H,d,J8.8Hz）． マススペクトル：実測値M+416.025,C17H12N4O5S2として
の計算値M416.025 実施例６（ｂ） （5RS）ナトリウム（Ｅ）−６−〔（４−メチル−1,2,3
−チアジアゾール−５−イル）メチレン〕ペネム−３−
カルボキシレート 実施例６（ａ）で得た（Ｅ）−ペネムエステル（65）
（62mg）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加し標題
のナトリウム塩（66）（11mg,27％）をオレンジ色の凍
結乾燥固体として得た。物性は次のとおりであつた。
UV:λmax（H2O）280nm（Em5729）,306（8,290） NMR:δ（D2O）2.72（3H,s）,6.52（1H,s）,7.09（1H,
s）,7.15（1H,s）． 実施例６（ｃ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６−〔（４−メチル−1,2,3
−チアジアゾール−５−イル）メチレン〕ペネム−３−
カルボキシレート 実施例６（ａ）で得た（Ｚ）−ペネムエステル（65）
（90mg）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加し、標
題のナトリウム塩（67）（23mg,38％）をオレンジ色の
凍結乾燥固体として得た。物性は次のとおり。
UV:λmax（H2O）265nm（Em9740）,306（13970） NMR:δ（D2O）2.76（3H,s）,6.53（1H,s）,7.09（1H,
s）,7.51（1H,s）． 製造例７（ａ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（２
−メチルオキサゾール−４−イルカルボニル）−４−ト
リチルチオアゼチジン−２−オン 製造例４（ａ）に記載の方法を用いて、１−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−４−トリチルチオアゼチジン−２−オ
ン（１）（9.18g）を、エチル２−メチルオキサゾール
−４−カルボキシレート（3.56g）〔J.W.Cornforth及び
Ｒ。Ｈ。Cornforth,ジヤナール・オブ・ケミカル・ソサ
エテイ（JCS）,1949年,96頁〕と反応させて、下記物性
を有する標題のアゼチジノン（68）（6.89g,60％）を得
た。
融点:163〜166℃（酢酸エチル／ヘキサンからの板状結
晶） IR:νmax（CH2Cl2）1725,1680cm-1 NMR:δ（CDCl3）（TMSで不明瞭になつたMe2 −Si基を除
く）2.47（3H,s）,4.23（1H,d,J3Hz）,4.89（1H,d,J3H
z）,6.99−7.67（15H,m）,8.00（1H,s）． 元素分析：C33H36N2O3SSi C H N S 実測値 69.4 6.6 4.9 5.5％ 計算値 69.7 6.4 4.9 5.6％ 製造例７（ｂ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−
〔（ヒドロキシ（２−メチルオキサゾール−４−イル）
メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例７（ａ）で得たケトン（68）（6.79g）を製造例
４（ｂ）と同様にして処理し２つのフラクシヨンを得
た。
極性の小さい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（69）のトランス異性体（Ａ）（1.31g,19％）を含有し
ていた。その物性は次のとおり。
融点:200〜203℃（酢酸エチル／ヘキサンからの板状結
晶） IR:νmax（ヌジヨール）3250,1725cm-1 NMR:δ（d6−DMSO）（TMSにより不明瞭になつたMe2 −Si
基を除く）2.36（3H,s）,3.61（1H,bs）,3.73−3.80（1
H,m）D2O交換で3.75（bs）になる）,4.38（1H,d,J5H
z）,4.56（1H,d,J2Hz）,7.22−7.56（16H,m）． マススペクトル：実測値MH+571 極性の大きな方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（69）の他のトランス異性体（異性体Ｂ）（4.27g,62
％）を含有していた。この物質には約５％のアゼチジノ
ン（69）の異性体Ａが混合していたがその後の合成変換
に使用された。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶するこ
とによつて純粋の異性体Ｂを得た。その物性は次のとお
り。
融点:196〜198℃ IR:νmax（CH2Cl2）1720cm-1 NMR:δ（d6−アセトン）（TMSによつて不明瞭になつたM
e2 Siシグナルを除く）2.31（3H,s）,3.73（1H,bs,D2O交
換でdd,J1.6,2.9Hzになる）,4.08（2H,bs D2O交換で1H,
d,J1.6Hzになる）4.55（1H,d,J1.8Hz）,7.22−7.56（16
H,m） 元素分析：C33H38N2O3SSi C H N S 実測値 69.1 6.6 4.9 5.7％ 計算値 69.4 6.7 4.9 5.6％ 製造例７（ｃ） （3RS,4SR）３−〔ヒドロキシ（２−メチルオキサゾー
ル−４−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン
−２−オン 製造例７（ｂ）で得たアルコール（69）（異性体Ｂ）
（4.1g）を製造例２（ｂ）と同様にして処理し、標題の
アゼチジノン（70）（2.84g,86％）を得た。
IR:νmax（CH2Cl2）,3400,1765cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.55（3H,s）,3.20（1H,bs,exch.）,3.
63（1H,dd,J2.7,3.5Hz）,4.23（1H,bs）,4.54（1H,d,J
2.7Hz）,5.08（1H,d,J3.6Hz）,7.19−7.40（15H,m）,7.
62（1H,d,J1.0Hz）． 製造例７（ｄ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（２−メチルオキサゾー
ル−４−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン
−２−オン 製造例７（ｃ）で得たアルコール（70）（2.84g）を製
造例１（ｃ）と同様にして処理し、下記物性の標題のア
セテート（71）（3.09g）を得た。
融点:147〜150℃（酢酸エチル／ヘキサンからの微細結
晶） IR:νmax（CHCl3）3380,1770cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.07（3H,s）,2.48（3H,s）,3.65−3.8
7（1H,m）,4.28（1H,bs）,4.58（1H,d,J3Hz）,6.07（1
H,d,J10Hz）,7.10−7.51（16H,m）． 元素分析：C29H26N2O4S C H N S 実測値 69.7 5.1 5.6 6.4％ 計算値 69.9 5.2 5.6 6.4％ 製造例７（ｅ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（２−メチルオキサゾー
ル−４−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデ
ンメチル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例７（ｄ）で得たアセテート（71）（2.63g）を、
製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシ
エステル類（72）〔IR:νmax（CHCl3）,3510,1760c
m-1〕及びそのクロロエステル類（73）〔IR:νmax（CHC
l3）1775cm-1〕を経由して、標題のホスホラン（74）
（3.14g,63％）〔IR:νmax（CHCl3）1725,1605cm-1〕に
変換した。
製造例７（ｆ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（２−メチルオキサゾ
ール−４−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）アゼチジン−２−オン−チオレート 製造例７（ｅ）で得たホスホラン（74）（3.14g）を製
造例１（ｅ）と同様にして処理し標題の銀塩（75）（1.
92g,95％）を淡黄色固体として得たそのIR物性はνmax
（ヌジヨール）1720,1600cm-1であつた。
製造例７（ｇ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（２
−メチルオキサゾール−４−イル）メチル〕−ペネム−
３−カルボキシレート 製造例７（ｆ）で得た銀塩（75）（1.92g）を製造例１
（ｆ）と同様にして処理し２つのフラクシヨンを得た。
極性の小さい方のフラクシヨンは標題のペネム（76）の
異性体Ｂ（554mg,51％）を含有していた。その物性は次
のとおり。
融点:137〜139℃（酢酸エチル／ヘキサンからの微細結
晶） UV:λmax（２％CHCl3／エタノール）,261nm（Em1634
5）,316（9160） IR:νmax（CHCl3）1795,1720cm-1 NMR:δ（CDCl3）,2.09（3H,s）,2.43（3H,s）,4.36（1
H,dddd,J1.1,1.9,3.8Hz）,5.27及び5.42（2H,ABq,J13.6
Hz）,6.10−6.13（2H,m）,7.33（1H,d,J0.9Hz）,7.59
（2H.d,J9.4Hz）,7.61（1H,s）,8.23（2H.d,J8.8Hz） 元素分析：C20H17N3SO8 C H N S 実測値 52.2 3.7 9.1 7.0％ 計算値 52.3 3.7 9.1 7.0％ この物質は、アルコール（69）（異性体Ｂ）からも誘導
された。
極性の大きい方のフラクシヨンは標題のペネム（76）
（異性体Ａ）の純粋でない試料（100mg）を含有してい
た。その物性は次のとおり。
IR:νmax（CHCl3）1790,1720cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.15（3H,s）,2.45（3H,s）,2.45（3H,
s）,4.45−4.49（1H,m）,5.25及び5.40（2H,ABq,J13.5H
z）,5,78（1H,d,J2.0Hz）,6.20（1H,d,J5.9Hz）,7.31
（1H,d,J1.0Hz）,7.57（2H,d,J8.7Hz）,7.64（1H,d,J0.
4Hz）,8.23（2H,d,J8.7Hz）． 実施例７（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル６−〔（２−メチルオキサ
ゾール−４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボキシ
レート 製造例７（ｇ）で得たペネム（76）（異性体Ｂ）（610m
g）を実施例１（ａ）と同様にして処理し２つの生成物
を得た。
極性の小さい方の物質は、下記物性の、標題のペネム
（77）の（Ｚ）−異性体（518mg,97％）を含有してい
た。
融点:199−201℃（CHCl3／CH2Cl2／ヘキサンから再結
晶，オレンジ色の針状結晶） UV:λmax（２％CHCl3／エタノール）287nm（Em27260） IR:νmax（KBr）1785,1710cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.48（3H,s）,5.28及び5.45（2H,ABq,J
13.6Hz）,6.63（1H,d,J1.1Hz）,6.93（1H,d,J0.8Hz）,
7.37（1H,s）,7.62（2H,d,J8.7Hz）,7.78（1H,s）,8.24
（2H,d,J8.7Hz） 元素分析：C18H13N3SO6 C H N S 実測値 54.1 3.2 10.6 7.6％ 計算値 54.1 3.3 10.5 8.0％ 極性の大きい方のフラクシヨンは、下記物性の標題のペ
ネム（77）の（Ｅ）異性体（17mg,3％）を含有してい
た。
IR:νmax（KBr）1777,1710cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.49（3H,s）,5.30及び5.45（2H,ABq,J
13.5Hz）,6.45（1H,s）,6.57（1H,s）,7.42（1H,s）,7.
61（2H,d,J8.6Hz）,8.25（2H,d,J8.7Hz）,8.68（1H,d,J
0.6Hz）． 実施例７（ｂ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル６−〔（２−メチルオキサ
ゾール−４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボキシ
レート 製造例７（ｇ）で得たペネム（76）（異性体Ａ）（85m
g）を、実施例１（ａ）と同様にして処理し、標題のペ
ネム（77）のＺ異性体（27mg）とＥ異性体（26mg）を得
た。これらの物質は実施例７（ａ）で得た物質と同一物
質であつた。
実施例７（ｃ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６〔（２−メチルオキサゾ
ール−４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボキシレ
ート 実施例７（ａ）で得た（Ｚ）−ペネムエステル（77）
（100mg）を、実施例１（ｂ）と同様にして水素添加反
応に付して標題のナトリウム塩（78）（49mg,69％）を
黄色の凍結乾燥固体として得た。その物性は次のとお
り。
UV:λmax（水）286nm（Em20,000） NMR:δ（D2O）2.47（3H,s）,6.64（1H,s）,7.05（1H,
s）,7.07（1H,s）,8.06（1H,s）。
製造例８（ａ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（１
−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イル−カルボニ
ル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン ジイソプロピルアミン（1.8ml,12.4mmol）の乾燥THF（8
0ml）溶液を−30℃でアルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリ
チウム（1.7M,7.3ml,.12.4mmol）のヘキサン溶液を滴下
して処理した。15分後、その反応混合物を−70℃に冷却
し、アゼチジノン（１）（4.59g,10mmol）のTHF（80m
l）溶液を滴下して処理した。さらに15分後、得られた
ピンク色の溶液を冷却浴からはずし、直ちに、メチル１
−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキシレー
ト（1.75g,12.4mmol）〔メチルプロピオレートを過剰の
アジドで処理して製造した（融点161℃）；文献の融点1
59〜161℃（Ｔ。Ｃ。Thurber及びＬ。Ｄ。Townsend,ジ
ヤーナルオブ・オーガニツク・ケミストリイ,J。Org.Ch
em.,1976年，41,1041頁）〕のTHF（100ml）による熱溶
液で一度に処理した。数分後、反応混合物を冷却浴にも
どした。さらに10分後、その反応混合物を飽和塩化アン
モニウム溶液でクエンチし、次いで製造例３（ａ）と同
様にして処理し、下記物性の標題のアゼチジノン（79）
（4.7g,83％）を得た。
融点:170〜171℃（酢酸エチル／ヘキサンからの板状結
晶） IR:νmax（CH2Cl2）1745,1680cm-1 NMR:（TMSでマスクされたMe2 Siのシグナルを除く）0.98
（9H,s）,4.04（3H,s）,4.80（1H,d、J1.5Hz）,5.01（1
H,d,J1.5Hz）,7.02−7.65（15H,m）,7.89（1H,s） 元素分析：C32H36N4O2SSi C H N S 実測値 67.5 6.3 9.7 5.5％ 計算値 67.6 6.3 9.9 5.6％ 製造例８（ｂ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔ヒ
ドロキシ（１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イ
ル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例８（ａ）で得たケトン（79）（4.8g,8.45mmol）
を、製造例４（ｂ）と同様にして水素化硼素ナトリウム
（642mg,16.90mmol）で処理し２つのフラクシヨンを得
た。
極性の小さい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（80）のトランス異性体（異性体Ａ）（1.12g,23％）を
含有していた。物性は次のとおりであつた。
融点:221〜222℃〔酢酸エチルからの棒状結晶（rod
s）〕 IR:νmax（CH2Cl2）3600−3500,1740cm-1 NMR:δ（CDCl3）0.30（6H,s）,0.96（9H,s）,1.94（1H,
d,J4.1Hz）,3.34（1H,bs）3.84（1H,bs,δ.1.94のイラ
デイエーシヨンでd,J1.7Hzになる）4.01（3H,s）,4.54
（1H,d,J1.7Hz）,7.18−7.49（15H,m）,7.90（1H,s） 元素分析：C32H38N4O2SSi C H N S 実測値 67.4 6.8 9.6 5.4％ 計算値 67.4 6.7 9.8 5.6％ 極性の大きい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（80）の他のトランス異性体（異性体Ｂ）（3.01g,62
％）を含有していた。物性は次のとおり。
IR:νmax（CH2Cl2）3600−3400,1735cm-1 NMR:δ（CDCl3）−0.04（3H,s）,0.05（3H,s）,0.78（9
H,s）,2.57（1H,d,J8.5Hz）,3.62（1H,dd,J1.6,5.9H
z）,3.97（3H,s）,4.10（1H,dd,J6.0,8.5Hz）,4.46（1
H,d,J1.7Hz）,7.15−7.58（16H,m）． 製造例８（ｃ） （3RS,4SR）３−〔ヒドロキシ（１−メチル−1,2,3−ト
リアゾール−４−イル）メチル〕−４−トリチルチオア
ゼチジン−２−オン 製造例８（ｂ）で得たアルコール（80）（異性体Ｂ）
（3.01g）を、製造例２（ｂ）と同様にして処理し、下
記物性の標題のアゼチジノン（81）（2.27g,94％）を得
た。
IR:νmax（CH2Cl2）3600−3400,1765cm-1 NMR:δ（CDCl3）,3.47（1H,d,J4.9Hz）,3.63（1H,ddd,J
1.0,2.7,5.2Hz）,4.16（3H,s）,4.31（1H,bs）,4.60（1
H,d,J2.7Hz）,5.25（1H,dd,J5.1,5.1Hz）,7.15−7.46
（15H,m）,7.63（1H,s）． 製造例８（ｄ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（１−メチル−1,2,3−ト
リアゾール−４−イル）メチル〕−４−トリチルチオア
ゼチジン−２−オン 製造例８（ｃ）で得たアルコール（81）（2.17g）を、
製造例１（ｃ）と同様にして処理し、下記物性の標題の
アセテート（82）（2.31g,97％）を得た。
IR:νmax（CH2Cl2）3400,1775,1740（sh）cm-1 NMR:δ（CDCl3）,2.11（3H,s）,3.83（1H,ddd,J1.1,2.
7,6.5Hz）,4.11（3H,s）,4.17（1H,bs）,4.69（1H,d,J
2.7Hz）,6.17（1H,d,J6.4Hz）,7.14−7.62（16H,m）． 製造例８（ｅ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（１−メチル−1,2,3−ト
リアゾール−４−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホ
ラニリデンメチル）−４−トリチルチオアゼチジン−２
−オン 製造例８（ｄ）で得たアセテート（82）（2.2g）を、製
造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシエ
ステル類（83）〔IR:νmax（CH2Cl2）3500,1775,1750cm
-1〕及びそのクロロエステル類〔IR:νmax（CH2Cl2）17
80,1750cm-1〕を経由して、標題のホスホラン（84）
（2.98g,71％）〔IR:νmax（CH2Cl2）1750,1620cm-1〕
に変換した。
製造例８（ｆ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（１−メチル−1,2,3−
トリアゾール−４−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホス
ホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン−４−チオ
レート ジクロロメタン（1ml）とメタノール（10ml）との混合
物中のホスホラン（84）（951mg,1mmol）を室温下アル
ゴン雰囲気下で、ピリジン（0.105ml,1.3mmol）と、硝
酸銀のメタノール溶液（0.15M,8.7ml,1.3mmol）とで処
理した。30分後その反応混合物を蒸発させて粗の銀塩
（85）を得た。この物質はその後の合成変換に充分な純
度のものであつた。
製造例８（ｇ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（１
−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イル）メチル〕
ペネム−３−カルボキシレート 製造例８（ｆ）で得た粗の銀塩（85）を製造例１（ｆ）
と同様にして処理し、下記物性の標題のペネム（86）
（227mg,52％）を得た。
IR:νmax（CH2Cl2）1795,1740,1720,1605cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.09（3H,s）,4.09（3H,s）,4.56（1H,
bs）,5.28及び5.43（2H,ABq,J13.5Hz）.7.20（1H,d,J3.
4Hz）,7.23（1H,d,J2.0Hz）,7.36（1H,d,J0.7Hz）,7.60
（2H,d,J8.6Hz）,7.67（1H,s）,8.24（1H,d,J8.7Hz）． 実施例８（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル６−（１−メチル−1,2,3−
トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボ
キシレート 製造例８（ｇ）で得たペネム（86）（217mg）を実施例
１（ａ）と同様にして処理し、標題のペネム（87a）の
Ｚ−異性体（160mg,85％）を得た。その物性は次のとお
り。
IR:νmax（CH2Cl2）1780,1715cm-1 NMR:δ（CDCl3）4.15（3H,s）,5.29及び5.46（2H,ABq,J
13.6Hz）,6.68（1H,d,J0.8Hz）,7.06（1H,d,J1.0Hz）,
7.39（1H,s）,7.63（2H,s,d,J8.6Hz）,7.72（1H,s）,8.
24（2H,d,J8.8Hz） マススペクトル：実測値M+399.0637,C17H13N5O5Sとして
の計算値M399.0638 また標題のペネム（87b）の（Ｅ）−異性体（５％）も
得られた。その物性は次のとおり。
IR:νmax（KBr）1750,1710,1600cm-1 NMR:δppm（CDCl3）4.17（3H,s）,5.31及び5.43（2H,AB
q,J13.6Hz）,6.48（1H,d,J0.6Hz）,6.94（1H,s）,7.45
（1H,s）,7.62（2H,d,J8.8Hz）,8.26（2H,d,J8.8Hz）,
8.74（1H,s） マススペクトル：実測値M+399.0632,C17H17N5O5Sとして
の計算値M399.0638 実施例８（ｂ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６−（１−メチル−1,2,3−
トリアゾール−４−イル−メチレン）ペネム−３−カル
ボキシレート 実施例８（ａ）で得た（Ｚ）−ペネムエステル（87a）
（150mg）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加し、
標題のナトリウム塩（88a）（80mg,74％）を黄色の凍結
乾燥固体として得た。物性は次のとおりであつた。
UV:λmax（H2O）282nm（Em19,880） NMR:δ（D2O）4.13（3H,s）,6.62（1H,s）,7.07（1H,
s）,7.21（1H,s）,8.16（1H,s）． 実施例８（ｃ） （5RS）ナトリウム（Ｅ）−６−（１−メチル−1,2,3−
トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボ
キシレート 実施例８（ａ）で得た（Ｅ）−ペネムエステル（87b）
（45mg）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加し、標
題のナトリウム塩（88b）（17mg,53％）を黄色の凍結乾
燥固体として得た。その物性は次のとおり。
UV:λmax（水）285nm（12,582） IR:νmax（KBr）1751,1604br,1554brcm-1 NMR:δppm（D2O）4.13（3H,s）,6.47（1H,s）,6.90（1
H,s）,7.13（1H,s）,8.69（1H,s）． 製造例９（ａ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（５
−メチル−1,2,4−オサキジアゾール−３−イル−カル
ボニル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン １−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−トリチルチオアゼ
チジン−２−オン（１）（9.18g）を、製造例４（ａ）
に記載の方法を用いて、エチル５−メチル−1,2,4オキ
サジアゾール−３−カルボキシレート（3.76g）（H.Hil
lman,H.Piechota及びW.Schwiersh,Chem.Ber.,1961年，9
4,757頁）と反応させて、下記物性の標題の化合物（8
9）（5.24g,47％）を得た。
融点:156〜158℃（酢酸エチル／ヘキサンからの板状結
晶） IR:νmax（CHCl3）1725,1705cm-1 NMR:δ（CDCl3）（TMSで不明瞭になつたMe2 Si基を除
く）0.98（9H,s）,2.61（3H,s）,4,57（1H,d,J2Hz）,4.
98（1H,d,J2Hz）,7.02−7.69（15H,m） 元素分析：C32H35N3O3SSi C H N S 実測値 67.1 6.4 7.4 5.6％ 計算値 67.4 6.2 7.3 5.6％ 製造例９（ｂ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔ヒ
ドロキシ（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３
−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−
オン 製造例９（ａ）で得たケトン（89）（5.26g）を製造例
（4b）と同様にして処理し２つのフラクシヨンを得た。
極性の小さい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（90）のトランス異性体（異性体Ａ）（2.23g,42％）を
含有していた。その物性は次のとおり。
IR:νmax（CH2Cl2）3650−3140,1720cm-1 NMR:δ（CDCl3）（TMSで不明瞭になつたMe2Si基を除
く）0.90（9H,s）,2.17−2.45（1H,b.exch）,2.48（3H,
s）,3.5−3.83（2H,m,D2O交換でシヤープになる）,4.51
（1H,d,J3Hz）7.01−7.55（15H,m） マススペクトル：実測値MH+572 極性の大きい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（90）の他のトランス異性体（異性体Ｂ）（1.95g,37
％）を含有していた。その物性は次のとおり。
融点:108〜110℃（酢酸エチル／ヘキサンからの板状結
晶） IR:νmax（CH2Cl2）3600−3250,1740cm-1 NMR:δ（CDCl3）（TMSで不明瞭になつたMe2Si基を除
く）0.84（9H,s）,2.45（3H,s）,2.50−2.80（1H,b,exc
h）,3.73（1H,dd,J6H3,3Hz）3.94−4.15（1H,bD2O交換
でdJ6Hzにシヤープになる）4.19（1H,d,J3Hz）,6.98−
7.55（15H,m）． 製造例９（ｃ） （3RS,4SR）３−〔ヒドロキシ（５−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル）メチル〕−４−トリチルチ
オアゼチジン−２−オン 製造例９（ｂ）で得たアルコール（90）（異性体Ｂ）
（1.83g）を製造例２（ｂ）と同様にして処理し、下記
物性の標題のアゼチジノン（91）（1.46g,100％）を得
た。
融点:196〜199℃（クロロホルム／ヘキサンからの針状
結晶） IR:νmax（KBr）3201,3084,1758cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.71（3H,s）,3.53（1H,d,J5Hz,exc
h.）3.66（1H,dd,J6.3Hz）4.24（1H,bs）,4.68（1H,d,J
3Hz）,5.26（1H,dd,J5,3Hz,D2O交換でd,J3Hzになる）7.
19−7.41（15H,m）． マススペクトル：実測値MH+458 製造例９（ｄ） （3SR,4SR）３−〔アセトキシ（５−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル）メチル〕−４−トリチルチ
オアゼチジン−２−オン 製造例９（ｃ）で得たアルコール（91）（1.00g）を製
造例１（ｃ）と同様にして処理し、下記物性の標題のア
セテート（92）（690mg,6.3％）を得た。
融点:152〜153℃（トルエン／ヘキサンからの針状結
晶） IR:νmax（CH2Cl2）3400,1780cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.12（3H,s）,2.67（3H.s）,3.79（1H,
dd,J7,4Hz）,4.34（1H,bs）,4.70（1H,d,J4Hz）,6.27
（1H,d,J8Hz）,7.26−7.58（15H,m）． 元素分析：C28H24N3O4S C H N S 実測値 67.5 5.1 8.6 6.4％ 計算値 67.5 4.9 8.6 6.4％ 製造例９（ｅ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（５−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホ
スホラニリデンメチル）−４−トリチルチオアゼチジン
−２−オン 製造例９（ｄ）で得たアセテート（92）（730mg）を、
製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシ
エステル類（93）〔IR:νmax（CHCl3）3505,1760cm-1〕
及びそのクロロエステル類（94）〔IR:νmax（CHCl3）1
790cm-1〕を経由して、標題のホスホラン（95）（570m
g,53％）〔IR:νmax（CHCl3）1725,1605cm-1〕に変換し
た。
製造例９（ｆ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（５−メチル−1,2,4−
オキサジアゾール−３−イル）メチル〕−１−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニル
ホスホラニリデンメチル）−４−トリチルチオアゼチジ
ン−２−オン−４−チオレート 製造例９（ｅ）で得たホスホラン（95）（570mg）を製
造例１（ｅ）と同様にして処理し標題の銀塩（96）（51
1mg,91％）を得た。
製造例９（ｇ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（５
−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）メチ
ル〕ペネム−３−カルボキシレート 製造例９（ｆ）で得た銀塩（96）（511mg）を製造例１
（ｆ）と同様にして処理し、下記物性の標題のペネム
（97）（53mg,66％）を得た。
融点:147〜149℃（酢酸エチル／ヘキサンからの板状結
晶） UV:λmax（２％CHCl3／エタノール）314nm（Em7446）,2
60nm（Em13128） IR:νmax（KBr）1789,1753,1715cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.1（3H,s）,2.61（3H,s）,4.46（1H,
d,d,d,J3.8Hz,2.2Hz,0.8Hz）,5.27及び5.41（2H,ABq,J1
3.5）,5.98（1H,d,J1.9Hz）,6.37（1H,d,J3.7）,7.52
（1H,d,J0.8）,7.58（2H,d,J8.8Hz）,8.23（2H,d,J8.
7）． 元素分析：C19H26N4O8S C H N S 実測値 49.5 3.4 12.1 6.7％ 計算値 49.6 3.5 12.2 7.0％ 実施例９（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル（Ｚ）−６−（５−メチル
−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルメチレン）ペネ
ム−３−カルボキシレート 製造例９（ｇ）で得たペネム（97）（115mg）を実施例
１（ａ）と同様にして処理し、下記物性の標題のペネム
（98）（99mg,100％）を得た。
融点:165〜168℃（酢酸エチル／ヘキサンからの微細針
状結晶） UV:νmax（２％CHCl3/EtOH）303nm（Em10915）,243nm
（Em22954） NMR:δ（CDCl3）2.64（3H,s）,5.29及び5.44（2H,ABq,J
13.5Hz）＋6.58（1H,d,J6.9Hz）,7.10（1H,d,J1.1Hz）,
7.40（1H,s）,7.61（2H,d,J8.6Hz）,8.23（2H,d,J8.8H
z）． 元素分析：C17H13N4O6S C H N S 実測値 51.0 3.1 13.8 7.8％ 計算値 50.9 3.3 14.0 8.0％ 実施例９（ｂ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６−（５−メチル−1,2,4−
オキサジアゾール−３−イルメチレン）ペネム−３−カ
ルボキシレート 実施例９（ａ）で得たペネムエステル（98）（30mg）を
実施例１（ｂ）と同様にして水素添加し、下記物性の標
題のナトリウム塩（10mg,48％）をオレンジ色の凍結乾
燥固体として得た。
UV:λmax（H2O）290nm（Em5,300）,240（14,400） NMR:δ（D2O）2.63（3H,s）,6.62（1H,d,J0.6Hz）,7.11
（1H,s）,7.14（1H,d,J0.7Hz）． 製造例10（ａ） エチル1,2,4−トリアゾール−３−カルボキシレート塩
酸塩 エタノール（400ml）に溶解した1,2,4−トリアゾール−
３−カルボキシレート（16g）〔G.I.Chipen及びV.Ya.Gr
inshtein,Chem.Hetero−cyclic Compd.（USSR）,1,420
（1965）〕を塩化水素ガスで飽和した。この飽和中に過
熱がおこるのをさけるために氷浴冷却を行い、反応混合
物を３日間攪拌しながら放置した。沈澱した生成物を
取し、冷エタノールで次いでジエチルエーテルで洗浄
し、減圧乾燥して12gの生成物を48％収率で得た。そのI
R物性はνmax（ヌジヨールムル）1754cm-1であつた。
製造例10（ｂ） エチル−１−メチル−1,2,4−トリアゾール−３−カル
ボキシレート 製造例10（ａ）で得た塩酸塩（10g）のエタノール（30m
l）溶液を少量づつ、金属ナトリウム（2.6g）のエタノ
ール溶液に加えた。その反応混合物を１時間攪拌した
後、沃化メチル（16g）を添加した。得られた反応混合
物を24時間攪拌しながら放置した後、蒸発させ、温エタ
ノール中に入れ、50％の蒸留水を加え、次いでアンバー
ライトIRA−40（Cl）のカラムを通過させた。フラクシ
ヨンを合し蒸発させた。残渣を熱酢酸エチルで抽出し
過した。酢酸エチルで結晶化させて、下記物性の所望の
生成物4.3g（49％収率）を得た。
融点:115℃ NMR:δ（CDCl3）1.43（3H,t,J7Hz）.4.03（3H,s）,4.43
（2H,q,J7Hz）及び8.19（1H,s）． 製造例10（ｃ） １−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔（１−メチル−
1,2,4−トリアゾール−３−イル）カルボニル〕−４−
トリチルチオアゼチジン−２−オン １−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−トリチルチオアゼ
チジン−２−オン（１）（10.74g）を、製造例４（ａ）
に記載の方法を用いて、熱THF（約20ml）中のエチル−
１−メチル−1,2,4−トリアゾール−３−カルボキシレ
ート（2.79g）と反応させて、下記物性の標題の化合物
（99a）8.77g（66％収率）を得た。
融点:180−182℃ IR:νmax（ヌジヨールムル）1751及び1693cm-1 NMR:δ（CDCl3）0.33（6H,s）,0.98（9H,s）,3.81（3H,
s）,4.62（1H,d,J2Hz）,4.87（1H,d,J2Hz）,6.7−7.4
（15H,m），及び7.92（1H,s）． 製造例10（ｄ） １−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔（１−メチル−
1,2,4−トリアゾール−３−イル）−ヒドロキシメチ
ル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例10（ｃ）で得たケトン（99a）（8.8g）を水性ジ
オキサンに溶解し、これに水素化硼素ナトリウム（2g）
を２時間かけて少しづつ加えて処理した。３時間後、反
応混合物を酢酸エチルで稀釈し、次いで稀酢酸、ブライ
ン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。実施例
３（ｂ）と同様にして精製し２つのトランス異性体を得
た。
標題のアゼチジノン（100）の極性の大きい方の異性体
（異性体Ａ）を28％収率で2.48g単離した。その物性は
次のとおり。
融点:152−154℃ IR:νmax（KBr）3431、1747及び1725cm-1 NMR:δ（CDCl3）ロツキングシグナル（1ockingsignal）
で不明瞭になつたSiM3ピーク,0.78（9H,s）,1.6−2.5
（1H,br.）,3.71−3.87（4H,m）,4.14（1H,br.d。,J6H
z）,4.32（1H,d,J2Hz）,7.1−7.71（15H,m）及び7.75
（1H,s），〔D2Oの添加によつて、δ1.6−2.5におけるb
rsを交換させまたδ4.4におけるbrdをシヤープにした〕 製造例10（ｅ） （3RS,4SR）−３〔（１−メチル−1,2,4−トリアゾール
−３−イル）ヒドロキシメチル〕−４−トリチルチオア
ゼチジン−２−オン 製造例10（ｄ）で得たアルコール（100）（異性体Ａ）
（2.23g）を、製造例２（ｂ）と同様にして処理し、下
記物性の標題のアゼチジノン（101）（1.55g、87％）を
得た。
融点:251℃（分解） IR:νmax（KBr）3390及び1761cm-1 NMR:δ（DMSO,d6/D2O）3.55（1H,dd,J3及び4Hz）,3.86
（3H,s）,4.41（1H,d,J3Hz）,4.82（1H,d,J4Hz）,7.06
−7.46（15H,br s）及び8.40（1H,s）． 製造例10（ｆ） （3RS,4SR）−３−〔（１−メチル−1,2,4−トリアゾー
ル−３−イル）アセトキシメチル〕−４−トリチルチオ
アゼチジン−２−オン 製造例10（ｅ）で得たアルコール（101）（1.53g）をジ
クロロメタン中に懸濁させ、次いで反応は常温で2.75時
間行わせ溶離剤として酢酸メチルを用いるクロマトグラ
フイに付すこと以外製造例１（ｃ）と同様にして処理し
た。その結果標題のアゼチジノン（102）（1.52g、91
％）を結晶性固体として得た。その物性は次のとおり， 融点:172−175℃ IR:νmax（ヌジヨールムル）1781、1760及び1733cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.09（3H,s）,3.63−3.97（4H,m）,4.1
（1H,br s）,4.6（1H,d,J3Hz）,6.16（1H,d,J5Hz）,6.9
−7.5（15H,m）及び7.94（1H,s）． 製造例10（ｇ） （3RS,4SR）−３−〔アセトキシ（１−メチル−1,2,4−
トリアゾール−３−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホス
ホラニリデンメチル）−４−トリチルチオアゼチジン−
２−オン 製造例10（ｆ）で得たアセテート（102）（1.42g）を、
製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシ
エステル類（103）〔IR:νmax（CHCl3）1774及び1750sh
cm-1〕とそのクロロエステル類（104）とを経由して、
標題のホスホラン（105）（2.1g、77％収率）〔IR:νma
x（CHCl3）1750及び1610cm-1〕に変換した。
製造例10（ｈ） （3RS,4SR）銀３−〔（１−メチル−1,2,4−トリアゾー
ル−３−イル）アセトキシメチル〕−１−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホス
ホラニリデンメチル）−４−トリチルチオアゼチジン−
２−オン 製造例10（ｇ）で得たホスホラン（105）（2.34g）を、
製造例１（ｅ）と同様にして処理し標題の銀塩（106）
（1.69g,84％収率）を得た。
製造例10（ｉ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔（１−メチル−
1,2,4−トリアゾール−３−イル）−アセトキシメチ
ル〕ペネム−３−カルボキシレート 製造例10（ｈ）で得た銀塩（106）（1.69g）を製造例１
（ｆ）と同様にして処理し、下記物性の標題のペネム
（107）（0.78g、82％収率）を得た。
融点:150℃（分解） UV:λmax（エタノール）262（Em14,068）及び316nm（Em
9,317） IR:νmax（ヌジヨールムル）1793,1739及び1705cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.13（3H,s）,3.88（3H,s）,4.32−4.5
5（1H,m）,5.20及び5.47（2H,ABq,J16Hz）,6.03（1H,b
r.S）,6.36（1H,d,J4Hz）,7.29（1H,s）,7.3−8.16（芳
香族）及び8.23（1H,s）． 実施例10（ａ） （5RS）−ｐ−ニトロベンジル（Ｚ）−６−〔（１−メ
チル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）−メチレン〕
ペネム−３−カルボキシレート 製造例10（ｉ）で得たペネム（107）（0.78g）を、実施
例１（ａ）と同様にして1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデカ−７−エンで処理した。但し−40℃で15分後、
その反応混合物を過した。沈澱した生成物を冷ジクロ
ロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、下記物性の標題
のペネム（108）を黄色固体（0.45g、66％収率）として
得た。
融点:197℃（分解） UV:λmax（CHCl3／エタノール）272（Em21,426）及び31
1nm（infl.） IR:νmax（KBr）1781及び1716cm-1 NMR:δ（CDCl3）3.97（3H,s）,5.29及び5.46（2H,ABq,J
13.6Hz）,6.58（1H,d,J0.98Hz）,7.12（1H,s）,7.38（1
H,s）,7.63及び8.25（4H,AA′BB′,J8.8Hz）及び8.06
（1H,s）． 実施例10（ｂ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６−〔（１−メチル−1,2,4
−トリアゾール−３−イル）−メチレン〕ペネム−３−
カルボキシレート 実施例10（ａ）で得たペネムエステル（108）（0.1g）
を、実施例１（ｂ）と同様にして水素添加し、標題のナ
トリウム塩（10g）を黄色の凍結乾燥固体（27mg、32％
収率）として得た。その物性は次のとおり， UV:λmax（H2O）274（Em11,154）及び375nm（Em1,029） IR:νmax（KBr）1755及び1600cm-1 NMR:δ（D2O）3.95（3H,s）,6.59（1H,s）,7.06（1H,
s）,7.1（1H,s）及び8.39（1H,s）． 製造例11（ａ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（１−メチルピラゾール
−４−イル）メチル〕−４−（ｔ−ブチルジフエニルシ
リルオキシアセチルチオ）−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）アゼチジン−２−オン 製造例２（ｅ）で得た銀塩（18）（0.400g）を乾燥ジク
ロロメタン（25ml）中に懸濁させ、次いで攪拌しながら
氷浴中で冷却した。ピリジン（114μｌ）を添加し、次
いでｔ−ブチルジフエニルシリルオキシアセチルクロリ
ド（0.509g）（ヨーロツパ特許第0120613A、ビーチヤム
社）の乾燥ジクロロメタン（5ml）溶液を加えた。攪拌
を氷浴温度で20分間続けた。得られた懸濁液をケイ藻土
で過し、酢酸エチルで充分洗浄した。液を１規定の
塩酸、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧蒸発させ、残渣をシリカゲル（10g）のクロマトグラ
フイに付した。50〜100％酢酸エチル／ヘキサンの溶離
剤で傾斜溶離して、標題の化合物（110）を無色の油状
物〔0.228g;IR:νmax（CH2Cl2）1760、1695、1625、160
8cm-1〕として得た。
製造例11（ｂ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（１
−メチルピラゾール−４−イル）メチル〕−２−（ｔ−
ブチルジフエニルシリルオキシメチル）ペネム−３−カ
ルボキシレート 製造例11（ａ）から得たホスホラン（110）（0.228g）
を乾燥トルエン（100ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下
で2.5時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル（6g）のクロマトグラフイに付し
た。50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題の化合
物（111）（0.142g）を無色の油状物〔IR:νmax（CH2Cl
2）1792、1735、1712、1608cm-1〕として得た。
製造例11（ｃ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（１
−メチルピラゾール−４−イル）−メチル〕−２−（ヒ
ドロキシメチル）ペネム−３−カルボキシレート 製造例11（ｂ）で得たｔ−ブチルジフエニルシリルエー
テル（111）（0.142g）を乾燥THF（25ml）に溶解し、攪
拌しながら氷浴中で冷却した。氷酢酸（35mg）とテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（THFの1M溶液
の255μｌ）とを添加し、次いでその溶液を氷浴温度で3
0分間攪拌した。酢酸エチルを加えその有機溶液をブラ
イン、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発させて
除去し残渣をシリカゲル（6g）のカラムクロマトグラフ
イに付した。75−100％酢酸エチル／ヘキサンで傾斜溶
離しジエチルエーテルでトリチユレートして標題の化合
物（112）を白色固体（0.074g）として得た。その物性
は次のとおり。
UV:λmax（CH3CN）318nm（E8581）,265nm（E10858） IR:νmax（KBr）1784、1726、1700、1604、1573、1522c
m-1 NMR:δＨ（ｄ−DMF）2.06（3H,s,COMe）,3.88（s,NM
e）,4.54（1H,dd,J1.9及び5.9Hz,6−Ｈ）,4.77（2H,ブ
ロードs,CH 2OH）,5.35（1H,d,J14.2Hz,CO2CHa）,5.49
（1H,d,J14.1Hz,CO2CHb）,5.74（1H,d,J1.7Hz,5−Ｈ）,
6.08（1H,ブロードres.,OＨ）,6.21（1H,d,J5.9Hz,8−
Ｈ）,7.56（1H,s,ピラゾール‐Ｈ）,7.78（2H,d,J8.7H
z,芳香族Ｈ）,7.86（1H,s,ピラゾール‐Ｈ）,8.29（2H,
d,J8.8Hz,芳香族Ｈ）． 実施例11（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル２−ヒドロキシメチル−６
（Ｚ）−〔（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレ
ン〕ペネム−３−カルボキシレート 製造例11（ｃ）で得たペネム（112）（0.069g）を乾燥T
HF（100ml）に溶解し、次いで攪拌しながらアルゴン雰
囲気下−40℃に冷却した。1,8−ジアザビシクロ〔5.4.
0〕ウンデセ−７−エン（0.054g）の乾燥THF（5ml）溶
液を攪拌しながら滴下し、攪拌をこの温度で30分間続け
た。次いで酢酸エチルを加え、その溶液を５％クエン酸
溶液、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧蒸発させ、残渣をシリカゲル（4g）のカラムクロマト
グラフイに付した。０−50％酢酸エチル／ジクロロメタ
ンを溶離剤として用いて傾斜溶離し、ジエチルエーテル
でトリチユレートして標題の化合物（113）を淡黄色固
体（0.037g）として得た。その物性に次のとおり。
UV:λmax（CH3CN）300nm（E33099） IR:νmax（KBr）3311、1772、1701、1682、1604、156
8、1550、1516cm-1 NMR:δＨ（ｄ−DNF）3.97（3H,s,NMe）,4.78（2H,ABq,C
H2OH）,5.38（1H,d,J14.0Hz,CO2CHa）,5.54（1H,d,J14.
0Hz,CO2CHb）,6.05（1H,ブロードres.,OH）,6.67（1H,
d,J0.8Hz,5-H）,7.28（1H,s,ビニルのＨ）,7.80（1H,s,
ピラゾール−Ｈ）,7.84（2H,d,J8.7Hz,芳香族Ｈ）,8.17
（1H,s,ピラゾール‐Ｈ）,8.30（2H,d,J8.7Hz,芳香族
Ｈ） マススペクトル：実測値M+428.0793,C19H16N4O6Sとして
の計算値428.0791 実施例11（ｂ） ナトリウム（5RS）−２−ヒドロキシメチル−６（Ｚ）
−〔（メチルピラゾール−４−イル）メチレン〕ペネム
−３−カルボキシレート 実施例11（ａ）で得たエステル（113）（0.020g）を30
％水性1.4−ジオキサン（15ml）に溶解し、次いで５％
パラジウム−炭酸媒（0.040g）の存在下、大気圧で室温
下、水素とともに攪拌した。次いで得られた懸濁液をケ
イ藻土で過し水で充分洗浄した。液を減圧濃縮して
小容積とし、次いで水で溶離するバイオゲルｐ−２のカ
ラムクロマトグラフイに付した。複数のフラクシヨンを
紫外線でモニターして目的生成物を含有するフラクシヨ
ンを合した。得られた溶液を凍結乾燥し標題の化合物
（114）を淡黄色固体（0.011g）として得た。
UV:λmax（水）295nm（Em21,563） IR:νmax（KBr）3217、1746、1677、1603、1580、1551c
m-1 NMR:δＨ（D2O）3.90（3H,s,NMe）,4.52（1H,d,J15.0H
z,CＨaOH）,4.75（1H,d,CＨbOH）,6.41（1H,s,5-Ｈ）,
7.6（1H,s,ビニルのＨ）,7.67（1H,s,ピラゾール‐
Ｈ）,7.83（1H,s,ピラゾール‐Ｈ）． 製造例12（ａ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ−（１−メチルピラゾー
ル−４−イル）メチル〕−４−〔（エチルチオ）チオカ
ルボニルチオ〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメチ
ル）アゼチジン−２−オン 製造例２（ｅ）で得た銀塩（18）（1.10g）を乾燥ジク
ロロメタン（100ml）中に懸濁させ氷浴中で冷却した。
ピリジン（0.315ml）を攪拌中の上記懸濁液中に加え、
次いでエチルジチオクロロホルメート（0.393g）のジク
ロロメタン（5ml）溶液を加えた。得られた溶液を室温
で１時間攪拌し、次いでケイ藻土で過した。液を５
％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラ
インで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
蒸発し、残渣をシリカゲル（30g）のクロマトグラフイ
に付した。50〜100％酢酸エチル／ヘキサンの溶離剤で
傾斜溶離して標題化合物（115）を淡黄色泡状物（0.810
g）として得た〔IR:νmax（CH2Cl2）1762、1738（シヨ
ルダー）、1623、1608、1520cm-1〕。
製造例12（ｂ） （5RS,6SR）及び（5RS,6SR）のｐ−ニトロベンジル６−
〔アセトキシ（１−メチルピラゾール−４−イル）メチ
ル〕−２−エチルチオペネム−３−カルボキシレート 製造例12（ａ）で得たホスホラン（115）（0.810g）を
乾燥キシレン（800ml）に溶解し、ハイドロキノン（0.0
60g）の存在下、アルゴン雰囲気で11時間、還流加熱し
た。冷却後、溶媒を減圧蒸発した。得られた粗生成物を
75％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル（30
g）のクロマトグラフイに付して、少量の不純物を含有
する粗生成物を淡黄色油状物（0.310g）として得た。こ
の粗生成物を、０−20％酢酸エチル／ジクロロメタンで
傾斜溶離するシリカゲル（15g）のクロマトグラフイに
再度付して、標題の化合物（116）（0.261g）を、（5R
S,6SR）と（5RS,6SR）とのジアステレオアイソマーの約
3:1（NMRによる）混合物として得た。その物性は次のと
おり。
UV:λmax（エタノール）337,260nm IR:νmax（CH2Cl2）1792、1740、1695、1605、1521cm-1 NMR;δＨ（CDCl3）特に1.39（3H,t,CH2 CH 3）,2.05（マ
イナー）及び2.08（メジヤー異性体）（3H,s,COCH 3）,
3.88（メジヤー異性体）及び3.91（マイナー異性体）
（3H,s,NCH 3）,4.23（dd,J1.5及び6.6Hz,メジヤー異性
体の６−Ｈ）及び4.51（dd,J4.0及び11.1Hz,マイナー異
性体の６−Ｈ）（1H）,5.24（1H,d,CO2CHa）,5.44（1H,
d,CO2CHb）,5.65（d,J1.4Hz,メジヤー異性体の５−Ｈ）
及び5.82（d,J3.9Hz,マイナー異性体の５−Ｈ）（1H）,
6.18−6.24（1H,2d,メジヤー異性体とマイナー異性体の
８−Ｈ）,7.4−7.7（4H,m,ヒラゾールと芳香族との
Ｈ）,8.22（2H,d,J8.8Hz,芳香族のＨ）． 実施例12（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル２−エチルチオ−６−
（Ｚ）−〔（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレ
ン〕ペネム−３−カルボキシレート 製造例12（ｂ）で得たペネム（116）（0.060g）を、実
施例11（ａ）に記載の方法によつて標題の化合物（11
7）に変換し、酢酸エチルでトリチユレートして黄色固
体（0.026g）として得た。物性は次のとおり， UV:λmax（エタノール）299nm（E28253） IR:νmax（KBr）1772、1669、1604、1548、1508cm-1 NMR:δＨ（CDCl3）1.38（3H,t,J7.4Hz,CH2CH 3）,2.85−
3.12（2H,m,SCH 2）,3.97（3H,s,NCH 3）,5.26（1H,d,J1
3.8Hz,CO2CHa）,5.51（1H,d,j13.8Hz,CO2CHb）,6.35（1
H,d,J1.0Hz,5−Ｈ）,7.07（1H,s,ビニルのＨ）,7.51（2
H,s,ピラゾールＨ）,7.67（2H,d,J8.9Hz,芳香族Ｈ）,8.
23（2H,d,J8.9Hz,芳香族Ｈ）． 実施例12（ｂ） ナトリウム（5RS）−２−エチルチオ−６−（Ｚ）−
〔（１−メチルピラゾール−４−イル）−メチレン〕ペ
ネム−３−カルボキシレート 実施例12（ａ）で得たエステル（117）（0.020g）を実
施例11（ｂ）に記載の方法によつて水素添加分解し、次
いでバイオゲルＰ−２−カラムクロマトグラフイに付し
凍結乾燥して、標題の化合物（118）（0.009g）を淡黄
色の綿毛状（fluffy）固体として得た。物性は次のとお
り。
UV:λmax（水）296nm（E18,728） IR:νmax（KBr）1761、1675及び1550cm-1 NMR:δＨ（D2O）1.30（3H,t,J7.4Hz,SCH2CH 3）,2.75−
3.05（2H,m,SCH 2CH3）,3.89（3H,s,NＭｅ）,6.43（1H,
s,5−Ｈ）,7.13（1H,s,ビニルのＨ）,7.65（1H,s,ピラ
ゾール−Ｈ）,7.82（1H,s,ピラゾール−Ｈ）． 製造例13（ａ） （5RS,6SR）及び（5RS,6RS）にｐ−ニトロベンジル６−
〔アセトキシ（１−メチル−ピラゾール−４−イル）メ
チル〕−２−エチルスルフイニルペネム−３−カルボキ
シレート 製造例12（ｂ）で得たジアステレオアイソマーの混合物
（0.200g）をジクロロメタン（20ml）に溶解し、次いで
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20ml）を加えて層を形成
させた。得られた２相の溶液を氷浴中で冷却した。次い
でｍ−クロロ過安息香酸（0.092g）のジクロロメタン
（5ml）溶液を激しく攪拌されている前記の２相溶液に
加えた。攪拌を氷浴温度で15分間続けた。次いで有機相
を分離しブラインで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を０−50％酢酸エチル／
ジクロロメタンで傾斜溶離するシリカゲル（2g）のクロ
マトグラフイに付して、スルフオキシド類（119）の異
性体混合物を白色泡状物（0.100g）〔IR:νmax（CH2C
l2）1801、1740、1708、1610cm-1〕として得た。
製造例13（ｂ） （5RS,6SR）及び（5RS,6RS）のｐ−ニトロベンジル−６
−〔アセトキシ（１−メチルピラゾール−４−イル）メ
チル〕−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）ペネム−３
−カルボキシレート 製造例13（ａ）で得たスルフオキシド類混合物（119）
（0.100g）と２−メルカプトエタノール（0.031g）とを
乾燥アセトニトリル（10ml）に溶解し、アルゴン雰囲気
下−40℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（0.
026g）のアセトニトリル（2ml）溶液を、攪拌中の上記
溶液に加え、攪拌を−40℃で30分間続けた。次いで酢酸
エチルを加え、その有機溶液を５％クエン酸溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を０
−50％酢酸エチル／ジクロロメタンで傾斜溶離するシリ
カゲル（2g）のクロマトグラフイに付して、標題の化合
物（120）（0.080g）を（5RS,6SR）と（5RS,6RS）との
異性体を約5:2の比率（NMRによる）で含有する混合物と
して得た。その物性は次のとおり。
IR:νmax（CH2Cl2）3600、1798、1741、1698、1609、15
27cm-1 NMR:δＨ（CDCl3）特に2.05（s,マイナー異性体のCOM
e）及び2.07（s,メジヤー異性体のCOMe）（3H）,3.05−
3.35（2H,m,SCH 2）,3.8−4.0（5H,m,CH 2OH＋ＮMe）,4,2
4（dd,J1.3及び6.5Hzメジヤー異性体の６−Ｈ）及び4.5
2（dd,J3.9及び11.0Hz,マイナー異性体の６−Ｈ）（1
H）,5.23（1H,d,J13.6Hz,CO2CHa）,5.44（1H,d,J13.8H
z,CO2CHb）,5.65（d,J1.3Hz,メジャー異性体の５−Ｈ）
及び5.82（d,J3.6Hz,マイナー異性体の５−Ｈ）（1H）,
6.19（d,J6.4Hz,メジヤー異性体の８−Ｈ）及び6.20
（d,J11.1Hz,マイナー異性体の８−Ｈ）（1H）,7.4−7.
7（4H,m,ピラゾール−Ｈ＋芳香族−Ｈ）,8.22（2H,d,J
8.5Hz,芳香族−Ｈ）． 実施例13（ａ） ｐ−ニトロベンジル（5RS）−２−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）−６（Ｚ）−〔（１−メチル−ピラゾール−
４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボキシレート 製造例13（ｂ）で得た異性体混合物（120）（0.072g）
を、実施例11（ａ）に記載の方法で、1,8−ジアザビシ
クロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エンと反応させ、酢酸エ
チルでトリチユレートして黄色固体（0.019g）として標
題の化合物（121）を得た。物性は次のとおり。
UV:λmax（エタノール）298nm（E24,293） IR:νmax（KBr）3360、1790、1770、1674、1604、154
9、1509cm-1 NMR:δＨ（CDCl3）1.95（1H,t,OＨ）,3.05−3.28（2H,
重量tq,SCH 2）,3.87（2H,q,CH 2OH）,3.97（3H,s,NMe）,
5.27（1H,d,J13.8Hz,CO2CHa）,5.51（1H,d,J13.9Hz,CO2
CHb）,6.35（1H,d,J1.0Hz,5−Ｈ）,7.08（1H,s,ビニル
の−Ｈ）,7.50（2H,2つのs,ピラゾールのプロトン）,7.
67（2H,d,J8.9Hz,芳香族のＨ）,8,23（2H,d,J8.7Hz,芳
香族のＨ） 実施例13（ｂ） ナトリウム（5RS）−２−（２−ヒドロキシエチルチオ
−６（Ｚ）−〔（１−メチル−ピラゾール−４−イル）
メチレン〕ペネム−３−カルボキシレート 実施例13（ａ）で得たエステル（121）（0.014g）を、
実施例11（ｂ）に記載の方法によつて水素添加分解し、
バイオゲルＰ−２のカラムクロマトグラフイに付し、凍
結乾燥して、標題の化合物（122）（0.008g）の淡黄色
綿毛固体として得た。物性は次のとおり。
UV:λmax（水）298nm（E18,635） IR:νmax（KBr）1761,1676及び1552cm-1 NMR:δＨ（D2O）3.04（2H,重量tq,SCH 2）,3.79（2H,t,C
H2CH 2OH,3.88（3H,s,NMe）,6.43（1H,s,5−Ｈ）,7.13
（1H,s,ビニル−Ｈ）,7.64（1H,s,ピラゾール−Ｈ）,7.
81（1H,s,ピラゾール−Ｈ）． 製造例14（ａ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（Ｎ
−メチルテトラゾールカルボニル）−４−トリチルチオ
アゼチジン−２−オン 製造例４（ａ）に記載の方法を用いて、１−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−４−トリチルチオアゼチジン−２−オ
ン（１）（9.18g、20mmol）を、エチル１−及び２−メ
チルテトラゾール−５−カルボキシレートのほぼ1:1混
合物（3.94g、24.8mmol）〔エチルテトタゾール−５−
カルボキシレート（D.Moderhanck,Chem.Ber.1975,108,8
87）を過剰のジアゾメタンで処理して製造される（O.Gr
yszkiewicz−Trochimourski,Compt.Rendu.1958,246,262
7参照）〕と反応させた。得られた粗反応混合物を酢酸
エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリカのクロマトグ
ラフイに付して２つのフラクシヨンを得た。
極性の小さい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（123）のレジオアイソマー（regioisomer）（3.48g、3
0％）を含有していた。その物性は次のとおり。
IR:νmax（CH2Cl2）1750、1690cm-1 NMR:δ（CDCl3）0.34（6H,s）,1.00（9H,s）,4.10（3H,
s）,4.90（2H,s）,6.77−7.50（15H,m） 極性の大きい方のフラクシヨンは標題の化合物（124）
の他のレジオアイソマー（3.5g、30％）を含有してい
た。その物性は次のとおり。
融点:158−161℃（エーテル／ヘキサンからの針状結
晶） IR:νmax（CH2Cl2）1750、1700cm-1 NMR:δ（CDCl3）0.37（6H,s）,1.00（9H,s）,4.37（3H,
s）,4.57（1H,d,J2Hz）,4.97（1H,d,J2Hz）,6.80−7.60
（15H,m） 元素分析：C31H35N5O2SSi C H N S 実測値 64.3 6.3 12.2 5.6％ 計算値 65.4 6.2 12.3 5.6％ 製造例14（ｂ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔ヒ
ドロキシ（Ｎ−メチル−テトラゾール−５−イル）メチ
ル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例14（ａ）で得たケトン（124）（4.13g、7.26mmo
l）をジメトキシエタン（50ml）中−30℃でアルゴン雰
囲気下水素化硼素ナトリウム（103mg、2.72mmol）で処
理した。15分後、追加の水素化硼素ナトリウム（17mg）
を加えた。さらに15分後、反応混合物を製造例４（ｂ）
と同様にして処理した。次いでジクロロメタン及びジク
ロロメタン／酢酸エチル混合物で溶離するシリカのクロ
マトグラフイに付して２つのフラクシヨンを得た。
極性の小さい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（125）のトランス異性体（異性体Ａ）（2.10g、51％）
を含有していた。その物性は次のとおり。
IR:νmax（CH2Cl2）3600−3400,1750cm-1 NMR:δ（CDCl3）0.25（3H,s）,0.28（3H,s）,0.93（9H,
s）,2.47（1H,d,J6.3Hz,exch）,3.70−3.82（2H,m,交換
でシヤープになる）.4.29（3H,s）,4.60（1H,d,J1.8H
z）,7.14−7.53（15H,m） マススペクトル：実測値MH+572 極性の大きい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（125）の他のトランス異性体（異性体Ｂ）（1.75g、42
％）を含有していた。その物性は次のとおり。
融点:159−160℃（エーテル／ヘキサンからの板状結
晶） IR:νmax（CH2Cl2）3600−3400、1745cm-1 元素分析：C31H37N5O2SSi C H N S 実測値 65.3 6.7 12.2 5.5％ C H N S 計算値 65.1 6.5 12.3 5.6％ 製造例14（ｃ） （3RS,4SR）３−〔ヒドロキシ（Ｎ−メチルテトラゾー
ル−５−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン
−２−オン 製造例14（ｂ）で得たアルコー（125）（異性体Ｂ）
（1.89g、3.31mmol）を、製造例２（ｂ）と同様にして
処理し、下記物性の標題のアゼチジノン（126）（1.39
g、92％）を得た。
IR:νmax（CH2Cl2）3600−3300、1765cm-1 NMR:δ（CDCl3）3.25（1H,d,J5.1Hz）,3.72（1H,dd,J3.
1,3.1Hz）,4.24（1H,bs）,4.47（3H,s）,4.72（1H,d,J
2.7Hz）,5.45（1H,dd,J3.7,5.0Hz）,7.20−7.41（15H,
m） マススペクトル：実測値MH+458 製造例14（ｄ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（Ｎ−メチルテトラゾー
ル−５−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン
−２−オン 製造例14（ｃ）で得たアルコール（126）（1.4g）を製
造例１（ｃ）と同様にして処理し、下記物性の標題のア
セテート（127）（1.46g、95％）を得た。
IR:νmax（CH2Cl2）3400、1775、1760（sh）cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.12（3H,s）,3.78（1H,dd,J2.8,5.3H
z）.4.17（1H,bs）,4.43（3H,s）,4.71（1H,d,J2.8H
z）,6.39（1H,d,J5.3Hz）,7.15−7.48（15H,m） マススペクトル：実測値MH+500 製造例14（ｅ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（Ｎ−メチルテトラゾー
ル−５−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデ
ンメチル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例14（ｄ）で得たアセテート（127）（1.36g）を、
製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシ
エステル類（128）〔IR:νmax（CH2Cl2）3500、1780、1
750cm-1〕と、そのクロロエステル類（129）〔IR:νmax
（CH2Cl2）1790、1760cm-1〕とを経由してホスホラン
（130）（2.00g、77％）〔IR:νmax（CH2Cl2）1755、16
20cm-1〕に変換した。
製造例14（ｆ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（Ｎ−メチルテトラゾ
ール−５−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）アゼチジン−２−オン−４−チオレート 製造例14（ｅ）で得たホスホラン（130）（1.8g）を製
造例１（ｅ）と同様にして硝酸銀／ピリジンで処理し、
標題の銀塩（131）（1.35g、87％）を灰白色固体として
得た。
製造例14（ｇ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（Ｎ
−メチルテトラゾール−５−イル）メチル〕ペネム−３
−カルボキシレート 製造例14（ｆ）で得た銀塩（131）（1.35g）を製造例１
（ｆ）と同様にして処理し下記物性の標題のペネム（13
2）（631mg、83％）を得た。
IR:νmax（CH2Cl2）1795、1750、1720cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.16（3H,s）,4.38（3H,s）,4.53（1H,
ddd,J1.1,2.1,3.8Hz）,5.28及び5.43（2H,ABq,J13.6H
z）,6.06（1H,d,J2.2Hz）,6.55（1H,d,J3.8Hz）,7.34
（1H,d,J1.1Hz）,7.59（2H,d,J8.8Hz）,8.24（2H,d,J8.
7Hz）． 実施例14（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル（Ｚ）−６−（Ｎ−メチル
テトラゾール−５−イルメチレン）ペネム−３−カルボ
キシレート 製造例14（ｇ）で得たペネム（132）（70mg）を実施例
１（ａ）と同様にして処理し、下記物性の標題のペネム
（133）（51mg、84％）を得た。
IR:νmax（CH2Cl2）1785、1615cm-1 NMR:δ（CDCl3）4.41（3H,s）,5.30及び5.46（2H,ABq,J
13.5Hz）,6.60（1H,d,J1.1Hz）,7.26（ｓ−溶媒のピー
クで不明瞭）,7.41（1H,s）,7.62（2H,d,J8.8Hz）,8.25
（2H,d,J8.8Hz）． 実施例14（ｂ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６−（Ｎ−メチルテトラゾ
ール−５−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレー
ト 実施例14（ａ）で得た（Ｚ）−ペネムエステル（133）
（50mg）を、実施例１（ｂ）と同様にして水素添加して
標題のナトリウム塩（134）（13mg、36％）を黄色の凍
結乾燥固体として得た。その物性は次のとおり。
UV:λmax（水）254nm（Em9495） NMR:δ（D2O）4.41（3H,s）,6.62（1H,d,J0.9Hz）,7.10
（1H,s）,7.32（1H,bs）． 製造例15（ａ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔ヒ
ドロキシ（Ｎ−メチル−テトラゾール−５−イル）メチ
ル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例14（ａ）で得たケトン（123）（5.15g）を、製造
例14（ｂ）と同様にして処理し２つのフラクシヨンを得
た。
極性の小さい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（135）のトランス異性体（異性体Ａ）（0.97g、19％）
〔IR:νmax（CH2Cl2）3600−3300、1745cm-1〕を含有し
ていた。
極性の大きい方のフラクシヨンは標題のアゼチジノン
（135）の他のトランス異性体（異性体Ｂ）（2.23g、43
％）〔IR:νmax（CH2Cl2）3700−3300、1740cm-1〕を含
有していた。
製造例15（ｂ） （3RS,4SR）３−〔ヒドロキシ（Ｎ−メチルテトラゾー
ル−５−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン
−２−オン 製造例15（ａ）で得たアルコール（135）（異性体Ｂ）
（2.78g）を、製造例２（ｂ）と同様にして処理し、標
題のアゼチジノン（136）（2.1g、97％）〔IR:νmax（C
H2Cl2）3600−3300、1755cm-1〕を得た。
製造例15（ｃ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（Ｎ−メチル−テトラゾ
ール−５−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジ
ン−２−オン 製造例15（ｂ）で得たアルコール（136）（2.03g）を、
製造例１（ｃ）と同様にして処理し、下記物性の標題の
アセテート（137）（2.11g、95％）を得た。
IR:νmax（CH2Cl2）3380、1775cm-1 NMR:δ（CDCl3）2.09（3H,s）,3.60−3.80（1H,m）,4.0
7（3H,s）,4.30（1H,bs）,4.83（1H,d,J2.5Hz）,6.11
（1H,d,J6.0Hz）,7.22−7.73（15H,m）． 製造例15（ｄ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（Ｎ−メチルテトラゾー
ル−５−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデ
ンメチル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例15（ｃ）で得たアセテート（137）（2.00g）を、
製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシ
エステル類（138）〔IR:νmax（CH2Cl2）3600−3400、1
775、1760（sh）cm-1〕とそのクロロエステル類（139）
〔IR:νmax（CH2Cl2）1785、1760（sh）cm-1〕とを経由
して標題のホスホラン（140）（2.55g、67％）に変換し
た。
製造例15（ｅ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（Ｎ−メチルテトラゾ
ール−５−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン
−４−チオレート 製造例15（ｄ）で得たホスホラン（140）（1.53g）を製
造例１（ｅ）と同様にして処理し、標題の銀塩（141）
（1.11g、85％）を得た。
製造例15（ｆ） （5RS,6SR）−ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ
（Ｎ−メチルテトラゾール−５−イル）−メチル〕ペネ
ム−３−カルボキシレート 製造例15（ｅ）で得た銀塩（141）（1.11g）を製造例１
（ｆ）と同様にして処理し、標題のペネム（142）（451
mg、72％）〔IR:νmax（CH2Cl2）1795、1750、1720c
m-1〕を得た。
実施例15（ａ） （5RS）−ｐ−ニトロベンジル（Ｚ）−６−（Ｎ−メチ
ルテトラゾール−５−イルメチレン）ペネム−３−カル
ボキシレート 製造例15（ｆ）で得たペネム（142）（115mg）を実施例
１（ａ）と同様にして処理し、下記物性の標題のペネム
（143）（85mg、85％）を得た。
IR:νmax（CH2Cl2）1785、1720cm-1 NMR:δ（CDCl3）4.17（3H,s）,5.31及び5.46（2H,ABq,J
13.5Hz）,6.63（1H,d,J1.1Hz）,7.04（1H,d,J1.1Hz）,
7.45（1H,s）,7.62（2H,d,J8.9Hz）,8.25（2H,d,J8.8H
z）． 実施例15（ｂ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６−（Ｎ−メチルテラゾー
ル−５−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート 製造例15（ａ）で得た（Ｚ）ペネムエステル（143）（8
0mg）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加し、標題
のナトリウム塩（144）（31mg、54％）をオレンジ色無
定形の固体として得た。その物性は次のとおり。
UV:λmax（H2O）253nm（Em13,910）,370（940） NMR:δ（D2O）4.16（3H,s）,6.61（1H,s）,7.10（1H,
s）,7.32（1H,s） 製造例16（ａ） エチル１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−カルボ
キシレート エチル プロピオレート（16.2ml）のヘキサン（50ml）
溶液を、氷浴で冷却されたメチルアジドに、攪拌しなが
ら30分かけて滴下した。なおこのメチルアジドは、（O.
Dimroth,Chem.Ber.,1905年，381573）の方法にしたがつ
て、ジメチルサルフエート（18.9ml）を、アジ化ナトリ
ウム（13g）の１規定水酸化ナトリウム溶液（100ml）に
よる溶液にこれを攪拌しながら添加して製造される。攪
拌反応混合物を２時間で室温に到達させ次いでさらに20
時間放置した。結晶性生成物からヘキサン液をデカント
し、その生成物をヘキサンで洗浄し（３×10ml）減圧下
で乾燥して、下記物性の標題のエステル（14.5）（3.39
g）を得た。
融点:90−91℃（無色針状結晶） IR:νmax（CHCl3）1720cm-1 NMR:δppm（CDCl3）1.40（3H,t,J7Hz）.4.20（3H,s）,
4.44（2H,q,J7Hz）,8.18（1H,s） 元素分析：C6H9N3O2 C H N 実測値 46.4 5.8 27.0％ 分析値 46.4 5.8 27.1％ 合したヘキサン液と洗浄液とを室温でさらに９日間放置
し、デカントしヘキサン（３×20ml）で洗浄し、減圧乾
燥して、さらに標題のエステル（14.5）（融点90−91
℃）（6.98g）を得た。
製造例16（ｂ） （3S,4R）３−ブロモ−１−ｔ−ブチルメチルジメチル
シリル−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン トリエチルアミン（116mg）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（DMF,1ml）溶液を、（3S,4R）３−ブロモ−４−トリ
チルチオアゼチジン−２−オン（4.24mg）（A.Martel
ら,Can,J.Chem.,1983,61,1899）とｔ−ブチルジメチル
クロロシラン（188mg）とを含有する乾燥DMF（4ml）溶
液に攪拌しながら氷浴温度で、1.5分かけて滴下した。
得られた混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エチル（30m
l）で稀釈し、次いで５％クエン酸（2ml）、ブライン
（2ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2ml）及びブラ
イン（３×2ml）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
した有機相を蒸発し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合
物で溶離するクロマトグラフイに付して、下記物性の標
題のアゼチジノン（146）（471mg、固体）を得た。
融点:115−116℃（酢酸エチル／ヘキサンからの棒状結
晶） 比旋光度：▲〔α〕22 D▼−31.8゜（Cl,CHCl3中） IR:νmax（CHCl3）1755cm-1 NMR:αppm（CDCl3）0.90（9H,s）,4.25（1H,s）,4.30
（1H,s）,7.10−7.50（15H,m），Me3Siの両シグナルはT
MSで不明瞭であつた。
元素分析：C28H32NBrOSSi C H N S Br 実測値 62.6 5.9 2.6 6.0 14.7％ 計算値 62.4 6.0 2.6 6.0 14.8％ 製造例16（ｃ） （3S,4R）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（１−
メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イルカルボニル）
−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン ｎ−ブチルリチウム（0.595ml）のヘキサン溶液（1.68
M）を、製造例16（ｂ）で得たアゼチジノン（146）（53
8mg）の乾燥THF（10ml）溶液に、攪拌下−76℃にて乾燥
アルゴン雰囲気下で添加した。−76℃で10分後、攪拌混
合物を、製造例16（ａ）で得たトリアゾールエステル
（145）（155mg）の乾燥THF（3ml）溶液を一度に用いて
処理した。−76℃で10分後、攪拌混合物を飽和塩化アン
モニウム溶液（3ml）で処理し、室温になるにまかせ
た。その混合物を酢酸エチル（30ml）で稀釈しブライン
で洗浄した（３×5ml）。硫酸マグネシウムで乾燥した
有機相を蒸発し、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン混合
物で溶離するシリカゲルのクロマトグラフイに付すこと
により標題のケトン（147）（387mg）を無定形固体とし
て得た。物性は以下の通りであつた。
比旋光度：▲〔α〕22 D▼＋58.6（Cl,CHCl3中） IR:νmax（CHCl3）1750、1680cm-1 NMR:δppm（CDCl3）0.92（9H,s）,4.06（3H,s）,4.70
（1H,d,J2Hz）,4.95（1H,d,J2Hz）,6.9−7.5（15H,m）,
7.83（1H,s），Me3Siの２つのシグナルはTMSによつて不
明瞭になつた。
製造例16（ｄ） （3S,4R）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔ヒド
ロキシ（１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イ
ル）メチル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例16（ｃ）で得たケトン（147）を製造例４（ｂ）
と同様にして水素化硼素ナトリウム（40mg）で処理し２
つのフラクシヨンを得た。
極性の小さい方のフラクシヨンは標題のトランス−アゼ
チジノン（148）の異性体（異性体Ａ）（67mg）を含有
していた。その物性は次のとおりであつた。
融点:195−197℃（酢酸エチル／ヘキサンからの針状結
晶） 比旋光度：▲〔α〕22 D▼＋6900゜（Cl,CHCl3中） IR:νmax（CHCl3）3600−3100,1735cm-1 NMR:δppm（CDCl3）0.93（9H,s）,1.84（1H,brs,exch.D
2O）,3.29−3.38（1H,m）,3.88（1H,d,J2Hz）,3.95（3
H,s）,4.51（1H,d,J2Hz）,7.10−7.50（15H,m）,7.82
（1H,s），両方のMe3SiシグナルはTMSで不明瞭。
元素分析：C32H38N4O2SSi C H N S 実測値 67.8 6.7 9.6 5.6％ 計算値 67.3 6.7 9.8 5.6％ 極性の大きい方のフラクシヨンはトランスアゼチジノン
（148）の他の異性体（異性体Ｂ（167mg）を含有してい
た。その物性は次のとおりであつた。
融点:128−130℃（酢酸エチル／ヘキサンからの板状結
晶） 比旋光度：▲〔α〕22 D▼−2.5゜（Cl,CHCl3中） IR:νmax（CHCl3）3600−3100,1730cm-1 NMR:δppm（CDCl3）0.78（9H,s）,2.31（1H,brs,exch.D
2O）,3.60（1H,dd,J6及び2Hz）,3.92（3H,s）,4.11（1
H,d,J6Hz）,4.43（1H,d,J2Hz）,7.10−7.60（16H,m），
両方のMe3SiシグナルはTMSで不明瞭。
元素分析：C32H38N4O2SSi C H N S 実測値 66.8 6.9 9.8 5.4％ 計算値 67.3 6.7 9.8 5.6％ 製造例16（ｅ） （3S,4R）３−〔ヒドロキシ（１−メチル−1,2,3−トリ
アゾール−４−イル）メチル）−４−トリチルチオアゼ
チジン−２−オン 製造例16（ｄ）で得たアルコール（148）（異性体Ｂ
（3.03g）を、製造例２（ｂ）と同様にして弗化カリウ
ム（339mg）で処理、標題のアゼチジノン（149）（2.15
g）を固体として得た。その物性は次のとおりであつ
た。
融点:196−197℃〔酢酸エチル／ヘキサンからの塊状結
晶（nugget）〕 比旋光度：▲〔α〕22 D▼−124.7゜（Cl,CHCl3中） IR:νmax（CH3Cl3）3600−3100、1760cm-1 MNR:δppm（CDCl3）3.64（1H,dd,J5及び2Hz）,3.65−3.
95（1H,br.シグナル,exch.D2O）,4.16（3H,s）,4.33（1
H,s）,4.60（1H,d,J2Hz）,5.25（1H,わずかにブロード
になつたd.J5Hz,D2O交換でシヤープになる）,7.19−7.4
2（15H,m）,7.63（1H,s） 元素分析：C26H24N4O2S C H N S 実測値 68.3 5.3 12.4 7.0％ 計算値 68.4 5.3 12.3 7.0％ 製造例16（ｆ） （3S,4R）３−アセトキシ（１−メチル−1,2,3−トリア
ゾール−４−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチ
ジン−２−オン 製造例16（ｅ）で得たアゼチジノン（149）（2.10g）
を、製造例１（ｃ）と同様にして，トリエチルアミン
（0.77ml）、４−ジメチルアミノピリジン（56mg）及び
無水酢酸（0.52ml）で処理し、標題のアセテート（15
0）（2.29g）を固体として得た。その物性は次のとおり
であつた。
融点:111−113℃（ベンゼン／ヘキサンから塊状結晶） 比旋光度：▲〔α〕21 D▼−97.0゜（Cl,CHCl3中） IR:νmax（CHCl3）3390、1770cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.11（3H,s）,3.84（1H,ddd,J6.5,
2.6及び1.1Hz）;4.11（3H,s）,4.17（1H,brs）,4.70（1
H,d,J2.6Hz）,6.17（1H,d,J6.5Hz）,7.22−7.58（16H＋
約１モルのベンゼン,m） 元素分析：C28H26N4S.C6H6 C H N S 実測値 70.8 5.7 9.6 5.5％ 計算値 70.8 5.6 9.7 5.6％ 製造例16（ｇ） （3S,4R）３−〔アセトキシ（１−メチル−1,2,3−トリ
アゾール−４−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラ
ニリデン−メチル−メチル）−４−トリチルチオアゼチ
ジン−２−オン 製造例16（ｆ）で得たアセテート（150）（2.22g）を、
製造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシ
エステル（151）〔IR:νmax（CHCl3）3600−3100、1770
br.cm-1〕とそのクロロエステル（152）〔IR:νmax（CH
Cl3）1780cm-1とを経由して、下記物性の標題のホスホ
ラン（153）（3.66g）に変換した。
比旋光度：▲〔α〕22 D▼−33.0゜（Cl,CHCl3中） IR:νmax（CHCl3）1750、1620、1605shcm-1 製造例16（ｈ） （3S,4R）銀３−〔アセトキシ（１−メチル−1,2,3−ト
リアゾール−４−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホ
ラニリデンメチル）−アゼチジン−２−オン−４−チオ
レート 硝酸銀（0.15Mメタノール溶液8.7ml）を、製造例16
（ｇ）で得たホスホラン（153）（951mg）とピリジン
（0.015ml）との混合物をいれたメタノール（10ml）と
ジクロロメタン（1ml）との混合物の攪拌しているとこ
ろに加えた。室温で30分間攪拌後、その混合物を蒸発さ
せた。残渣のガム状物を乾燥ジクロロメタン（5ml）か
ら再度蒸発させ次いで減圧下で乾燥して粗の標題の銀塩
（154）を無定形固体として得た。この物質はその後の
合成用に充分な純度のものであつた。
製造例16（ｉ） （5R,6S）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（１−
メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イル）メチル〕ペ
ネム−３−カルボキシレート 製造例16（ｈ）で得た粗銀塩（154）を、製造例１
（ｆ）と同様にして４−ジメチルアミノピリジン（122m
g）、酢酸−蟻酸無水物（0.80ml）及びトリエチルアン
モニウムクロリド（1.37g）で処理し、さらにジクロロ
メタン／酢酸エチル混合物で溶離するシリカゲルのクロ
マトグラフイに付して標題のペネム（155）（378mg）を
固体として得た。その物性は次のとおり。
融点:151−153℃（酢酸エチル／ヘキサンからの６角形
板状結晶） 比旋光度：▲〔α〕20 D▼＋24.0゜（Cl,CHCl3） UV:λmax（２％CHCl3含有エタノール）262（Em13380）
及び316nm（8889） IR:νmax（CHCl3）1795、1740sh,1720cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.09（3H,s）,4.09（3H,s）,4.56
（1H,ddd,J3.4,2.2及び1.0Hz）,5.25及び5.43（2H,ABq,
J13.6Hz）,7.20（1H,d,J3.4Hz）,7.23（1H,d,J2.2Hz）,
7.36（1H,d,J1.0Hz）,7.60（2H,d,J8.7Hz）,7.67（1H,
s）,8.23（2H,d,J8.7Hz） 元素分析：C19H17N5O7S C H N S 実測値 49.7 3.7 15.2 6.9％ 計算値 49.7 3.7 15.3 7.0％ 実施例16（ａ） （5R）ｐ−ニトロベンジル６−（１−メチル−1,2,3−
トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボ
キシレート 製造例16（ｉ）で得たペネム（155）（315mg）を実施例
１（ａ）と同様にして1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウ
ンデカ−７−エン（157mg）で処理し、２つのフラクシ
ヨンを得た。
極性の小さい方のフラクシヨンは標題ペネムの（Ｚ）−
異性体（156）（243mg）（固体）を含有していた。その
物性は次のとおり。
融点:174−175℃（ジクロロメタン／ヘキサンからの微
細結晶性固体） 比旋光度：▲〔α〕20 D▼＋343.2゜（Cl,CHCl3中） UV:λmax（２％CHCl3エタノール）282nm（Em27183） IR:νmax（CHCl3）1780、1715cm-1 NMR:δppm（CDCl3）4.16（3H,s）,5.29及び5.46（2H,AB
q,J13.6Hz）,6.68（1H,d,J1.0Hz）,7.06（1H,d,J1.0H
z）,7.39（1H,s）,7.62（2H,d,J8.9Hz）,7.73（1H,s）,
8.24（2H,d,J8.9Hz）,5.30ppmの一重項はジクロロメタ
ンの存在を示す。
元素分析： C H N S Cl 実測値 48.7 3.2 16.4 7.5 5.1％ 極性の大きい方のフラクシヨンは標題のペネムの（Ｅ）
−異性体（157）（7mg）（固体）を含有していた。物性
は次のとおりであつた。
IR:νmax（ヌジヨールムル）1750、1710、1685cm-1 NMR:δppm（CDCl3）4.17（3H,s）,5.31及び5.47（2H,AB
q,J13.6Hz）,6.49（1H,s）,6.95（1H,s）,7.46（1H,
s）,7.62（2H,d,J8.7Hz）,8.26（2H,d,J8.7Hz）,8.74
（1H,s）． 実施例16（ｂ） （5R）ナトリウム（Ｚ）−６−（１−メチル−1,2,3−
トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボ
キシレート 実施例16（ａ）で得た（Ｚ）−ペネムエステル（156）
（200mg）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加し、
標題のペネムナトリウム塩（158）（81mg）を黄色の凍
結乾燥固体として得た。その物性は次のとおりであつ
た。
比旋光度：▲〔α〕18 D▼＋400゜（Cl,H2O中） UV:λmax（水）282（Em18459）及び354nm（1589） IR:νmax（KBr）3700−2750、1760、1680、1600、1555c
m-1 NMR:δppm（D2O）4.10（3H,s）,6,57（1H,s）,7.02（1
H,s）,7.17（1H,s）,8.13（1H,s）． このペネムナトリウム塩（158）（14mg）を酢酸エチル
（10ml）と水（2ml）とに分配し、氷浴で冷却した。そ
の混合物を激しく攪拌し、１％クエン酸を用いて、その
pHを3.5に調整した。有機相を分離し水（３×1ml）で洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した有機相を蒸発して
粗の固体を得、これを酢酸エチル（20ml）に再度溶解し
ケイ藻土で過した。液を蒸発させて約1mlの少容積
とし、少量のヘキサンで稀釈して、下記物性の標題のペ
ネムの遊離酸を黄色の塊状の柱状結晶として得た。
融点:150℃以上で徐々に分解しはじめ最終的にほぼ230
℃で溶融する。
IR:νmax（ヌジヨール）3400−2800、1775、1720、1700
br.cm-1 NMR:δppm〔(CD3)2SO〕4.10（3H,s）,6.64（1H,d,J0.7H
z）,7.32（1H,d,J0.7Hz）,7.57（1H,s）,8.39（1H,s）,
12.87br（1H,s），他のシグナルが10−15％の酢酸エチ
ルの存在を示した。
製造例17（ａ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（１
−メチルピラゾール−３−イル−カルボニル）−４−ト
リチルチオアゼチジン−２−オン 製造例３（ａ）に記載の条件を用いて、アゼチジノン
（１）（9.18g）を、メチル１−メチルピラゾール−３
−カルボキシレート（2.86g）（K.V.Auwers及びTh.Brey
han,J.Prakt.Chem.,1935,143,259）と反応させて、下記
物性の標題のケトン（159）（8.63g）（固体）を得た。
融点:200−202℃（酢酸エチル／ヘキサンからの柱状結
晶） IR:νmax（CHCl3）1745、1675cm-1 NMR:δppm（CDCl3）0.31（6H,s）,0.95（9H,s）,3.88
（3H,s）,4.74（1H,d,J2Hz）,4.89（1H,d,J2Hz）,6.57
（1H,d,J3Hz）,6.90−7.55（16H,m） 元素分析：C33H37N3O2SSi C H N S 実測値 69.6 6.5 7.3 5.5％ 計算値 69.8 6.6 7.4 5.6％ 製造例17（ｂ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔ヒ
ドロキシ（１−メチルピラゾール−３−イル）−メチ
ル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例17（ａ）で得たケトン（159）（8.85g）を製造例
４（ｂ）と同様にして水素化硼素ナトリウム（0.9g）で
処理して２つのフラクシヨンを得た。
極性の小さい方のフラクシヨンは標題のトランス−アゼ
チジノン（160）の異性体（異性体Ａ）（3.13g）を含有
していた。その物性は次のとおりであつた。
融点:167−169℃（酢酸エチル／ヘキサンからの柱状結
晶） IR:νmax（CHCl3）3700−3100,1740cm-1 NMR:δppm（CDCl3）0.24（6H,s）,0.92（9H,s）,2.30−
2.60（1H,ブロードs,exch.D2O）,3.44（1H,dd,J2及び3H
z）,3.74（3H,s）,3.78−3.95（1H,ブロードm,D2O交換
で3.82,d,J3Hzになる）,4.49（1H,d,J2Hz）,6.60（1H,
d,J3Hz）,7.05−7.65（16H,m） 元素分析：C33H39N3O2SSi C H N S 実測値 69.4 6.8 7.4 5.6％ 計算値 69.6 6.9 7.4 5.6％ 極性の大きい方のフラクシヨンは標題のトランス−アゼ
チジノン（160）の異性体（異性体Ｂ）（4.63g）を含有
していた。その物質の物性は次のとおりであつた。
融点:113−115℃（酢酸エチル／ヘキサンからの板状結
晶） IR:νmax（CHCl3）3700−3200、1735cm-1 NMR:δppm（CDCl3）0.79（9H,s）,1.90−2.60（1H,ブロ
ードs,exch.D2O）,3.69（dd.J2及び6Hz）及び3.74
（ｓ）ともに4H,4.09（1H,ブロードd,J6Hz,D2O交換でシ
ヤープになる）4.22（1H,d,J2Hz）,5.89（1H,d,J3Hz）,
7.05−7.60（16H,m），両方のMe3SiシグナルはTMSで不
明瞭。
元素分析：C33H39N3O2SSi C H N S 実測値 69.6 7.0 7.4 5.6％ 計算値 69.6 6.9 7.4 5.6％ 製造例17（ｃ） （3RS,4SR）３−〔ヒドロキシ（１−メチルピラゾール
−３−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン−
２−オン 製造例17（ｂ）で得たアゼチジノン（160）（異性体
Ｂ）（4.57g）を、製造例２（ｂ）と同様にして弗化カ
リウム（0.51g）で処理し、下記物性の標題のアルコー
ル（161）（3.41g）を固体として得た。
融点:225−227℃（分解）（酢酸エチル／ヘキサンから
の針状結晶） IR:νmax（CHCl3）3400,1760cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.40−2.92（1H,m）,3.54（1H,dd,J
4及び5Hz）,3.91（3H,s）,4.22（1H,ブロードｓ）,4.54
（1H,d,J3Hz）,5.13（1H,d,J5Hz）,6.24（1H,d,J1Hz）,
7.10−7.50（16H,m） 元素分析：C27H25N3O2S C H N S 実測値 71.4 5.5 9.2 7.1％ 計算値 71.2 5.5 9.2 7.0％ 製造例17（ｄ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（１−メチルピラゾール
−３−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン−
２−オン 製造例17（ｃ）で得たアルコール（161）（3.016g）
を、製造例１（ｃ）と同様にして４−ジメチルアミノピ
リジン（81mg）、トリエチルアミン（1.106ml）及び無
水酢酸（0.75ml）で処理し、次いで酢酸エチル／エタノ
ール混合物で溶離するシリカゲルのクロマトグラフイに
付して、標題のアセテート（162）（3.04g）を固体とし
て得た。その物性は次のとおりであつた。
IR:νmax（CHCl3）3350、1770cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.05（3H,s）,3.73（1H,dd,J6及び3
Hz Jが約1Hzの別の小さなカツプリングを有する）,3.88
（3H,s）,4.16（1H,ブロードｓ）,4.50（1H,d,J3Hz）,
6.10−6.20（2H,m）,7.10−7.51（16H,m）． 製造例17（ｅ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（１−メチルピラゾール
−３−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデン
メチル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例17（ｄ）で得たアセテート（162）（2.77gを、製
造例１（ｄ）に記載の方法を用いて、そのヒドロキシエ
ステル（163）〔IR:νmax（CHCl3）3550−2800、1770、
1750cm-1〕とそのクロロエステル（164）〔IR:νmax（C
HCl3）1780cm-1〕、及び最終的に標題のホスホラン（16
5）（4.37g）〔IR:νmax（CHCl3）1755、1620、1605cm
-1〕に変換した。
製造例17（ｆ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（１−メチルピラゾー
ル−３−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデ
ンメチル）アゼチジン−２−オン−４−チオレート 製造例17（ｅ）で得たホスホラン（165）（4.37g）を製
造例１（ｅ）と同様にして硝酸銀／ピリジンで処理し、
標題の銀チオレート（166）（2.5g）で黄色固体〔IR:ν
max（CHCl3）1750、1615、1605cm-1〕として得た。
製造例17（ｇ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（１
−メチルピラゾール−３−イル）メチル〕ペネム−３−
カルボキシレート 製造例17（ｆ）で得た銀チオレート（166）（2.42g）を
製造例１（ｆ）と同様にして処理し、下記物性のペネム
（169）（1.09g）を固体として得た。
融点:158−160℃（酢酸エチル／ヘキサンからの柱状結
晶） UV:λmax（２％CHCl3のエタノール溶液）261（Em1284
6）及び317nm（8327） IR:νmax（CHCl3）1795、1740sh,1720cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.10（3H,s）,3.86（3H,s）,4.50
（1H,ddd,J3.8,2.2及び1.0Hz）,5.35（2H,ABq、J13.6H
z）.6.05（1H,d,J2.2Hz）,6.26（1H,d,J3.8Hz）,6.29
（1H,d,J2.2Hz）,7.30（1H,d,J2.2Hz）;7.32（1H,d,J1H
z）,7.60（2H,d,J8.5Hz）,8.23（2H,d,J8.5Hz） 元素分析：C20H18N4O7S C H N S 実測値 52.7 4.0 12.0 6.8％ 計算値 52.4 4.0 12.2 7.0％ 実施例17（ａ） （5RS）ｐ−ニトロベンジル６−（１−メチルピラゾー
ル−３−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート 製造例17（ｇ）で得たペネム（167）（458mg）を実施例
１（ａ）と同様にして1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウ
ンデカ−７−エン（228mg）で処理し、２つの生成物を
得た。
極性の小さい方の生成物の（Ｚ）−異性体（168）（373
mg）を下記物性の黄色固体として得た。
融点:175−180℃（分解）（ジクロロメタン／ヘキサン
からの柱状結晶） UV:λmax（２％CHCl3／エタノール）297nm（Em30426） IR:νmax（CHCl3）1775、1715、1685sh.cm-1 NMR:δppm（CDCl3）3.96（3H,s）,5.29及び5.45（2H,AB
q,J13.6Hz）,6.40（1H,d,J2.3Hz）,6.50（1H,s）,7.04
（1H,s）,7.35（1H,s）,7.39（1H,d,J2.3Hz）,7.63（2
H,d,J8.7Hz）,8.24（2H,d,J8.7Hz） 元素分析：C18H14N4O5S C H N S 実測値 54.3 3.5 14.1 8.0％ 計算値 54.4 3.4 13.9 8.0％ 極性の大きい方の生成物である、標題ペネムの（Ｅ）−
異性体（169）（10mg）を黄色固体として得た。物性は
次のとおりであつた。
IR:νmax（CHCl3）1775、1720、1680cm-1 NMR:δppm（CDCl3）3.94（3H,s）,5.30及び5.46（2H,AB
q,J13.7Hz）,6.45（1H,s）,6.75（1H,s）,7.39（1H,d,J
2.5Hz）,7.41（1H,d,J2.5Hz）,7.43（1H,s）,7.62（2H,
d,J8.7Hz）,8.25（2H,d,J8.7Hz）． 実施例17（ｂ） （5RS）ナトリウム（Ｚ）−６−（１−メチルピラゾー
ル−３−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート 実施例17（ａ）で得た（Ｚ）−ペネムエステル（169）
（200mg）を実施例１（ｂ）と同様にして水素添加し、
標題のナトリウム塩（169）（82mg）を黄色の凍結乾燥
固体として得た。物性は次のとおり。
UV:λmax（水）291（Em23228）及びほぼ360nm（2036） IR:νmax（KBr）3700−2600、1750、1680、1600、1550c
m-1 NMR:δppm（D2O）3.90（3H,s）,6.42（1H,d,J2.3Hz）,
6.52（1H,s）,7.00（1H,s）,7.09（1H,s）,7.62（1H,d,
J2.3Hz）． 製造例18（ａ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（１
−メチルイミダゾール−４−イルカルボニル）−４−ト
リチルチオアゼチジン−２−オン ｎ−ブチルリチウム（0.71ml）のヘキサン溶液（1.68M
溶液）をジイソプロピルアミン（0.17ml）の乾燥THF（1
0ml）溶液に−30℃、乾燥アルゴン雰囲気下で加えた。1
5分後、攪拌しながら混合物を−70℃に冷却し、アゼチ
ジノン（１）（459mg）の乾燥THF（6ml）溶液で処理し
た。さらに−70℃で15分後、攪拌混合物を、メチル１−
メチルイミダゾール−４−カルボキシレート（0.14g）
（P.K.Martinら,J.Org.Chem.,1968,33,3758）の乾燥テ
トラヒドロフラン（3ml）溶液で処理した。その混合物
を−70℃でさらに30分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム
溶液で処理し、次いで製造例３（ａ）と同様にして処理
し、下記物性の標題ケトン（170）（0.37g）を固体とし
て得た。
IR:νmax（CHCl3）1745、1655cm-1 NMR:δppm（CDCl3）0.91（9H,s）,3.64（3H,s）,4.53
（1H,d,J1Hz）,4.93（1H,d,JHz）,6.90−7.50（17H,
m），両方のMe3SiシグナルはTMSによつて不明瞭。
製造例18（ｂ） （3RS,4SR）１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−〔ヒ
ドロキシ（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例18（ａ）で得たケトン（170）（1.60g）を製造例
４（ｂ）と同様にして水素化硼素ナトリウムで処理し、
標題のアルコール（171）の２つの異性体の5:1混合物
（1.41g）を固体〔IR:νmax（CHCl3）1735cm-1〕として
得た。その物性は次のとおりであつた。
NMR:メジヤー異性体（多量の方） δppm（CDCl3）0.01及び0.02（6H,各々ｓ）,0.79（9H,
s）,2.40−2,70（1H,ブロードシグナル）,3.55（3H,
s）,3.68（1H,dd,J1.7及び6.4Hz）,4.02（1H,d,J6.4H
z）,4.30（1H,d,J1.7Hz）,6.60（1H,d,J0.8Hz）,7.17−
7.52（16H,m） マイナー異性体（少量の方） δppm（CDCl3）特に0.26及び0.27（6H,各々ｓ）,0.94
（9H,s）,1.80−2.15（1H,ブロードシグナル）,3.36−
3.41（1H,m）,3.58（3H,s）,4.53（1H,d,J2Hz）,6.95
（1H,ブロードｓ）． 製造例18（ｃ） （3RS,4SR）３−〔ヒドロキシ（１−メチルイミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン
−２−オン 製造例18（ｂ）で得たアルコール（171）の異性体の混
合物（1.204g）を製造例２（ｂ）と同様にして弗化カリ
ウム（135mg）で処理し、エーテルでトリチユレートし
て、標題のアゼチジノン（172）の異性体の混合物（958
mg）〔IR:νmax（ヌジヨールムル）3700−3100,1760cm
-1〕を固体として得た。
製造例18（ｄ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（１−メチルイミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−４−トリチルチオアゼチジン
−２−オン 製造例18（ｃ）で得たアゼチジノン（172）の異性体の
混合物（622mg）を製造例１（ｃ）と同様にして、４−
ジメチルアミノピリジン（16.7mg）、トリエチルアミン
（0.21ml）及び無水酢酸（0.14ml）で処理して、標題の
アセテート（173）の異性体の混合物〔IR:νmax（CHC
l3）3390、1765cm-1〕を得た。
製造例18（ｅ） （3RS,4SR）３−〔アセトキシ（１−メチルイミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデ
ンメチル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン 製造例18（ｄ）で得たアセテート（173）の異性体の混
合物（267mg）を、製造例１（ｄ）に記載の方法を用い
て、そのヒドロキシエステル類（174）〔IR:νmax（CHC
l3）3600−3100,1765cm-1〕とそのクロロエステル類（1
75）〔IR:νmax（CHCl3）1780cm-1〕、及び最終的には
標題のホスホラン（176）の異性体類の混合物（114mg）
〔IR:νmax（CHCl3）1740、1620、1610cm-1〕に変換し
た。
製造例18（ｆ） （3RS,4SR）銀３−〔アセトキシ（１−メチルイミダゾ
ール−４−イル）メチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）アゼチジノン−２−オン−４−チオレート 製造例18（ｅ）で得たホスホラン（176）の異性体の混
合物（0.11g）を製造例16（ｈ）と同様にして硝酸銀／
ピリジンで処理し、標題の銀塩（177）の異性体の粗混
合物を得た。
製造例18（ｇ） （5RS,6SR）ｐ−ニトロベンジル６−〔アセトキシ（１
−メチルイミダゾール−４−イル）メチル〕ペネム−３
−カルボキシレート 製造例18（ｆ）で得た銀塩（177）の異性体の粗混合物
を製造例１（ｆ）と同様にして処理し２つの生成物を得
た。
極性の小さい生成物である、標題のペネム（178）の異
性体（異性体Ａ）（50mg）をトリフエニルホスフインオ
キシドのまざつた固体として得た〔IR:νmax（CDCl3）1
790、1740sh.1720cm-1〕。
極性の大きい生成物の、標題のペネム（178）の異性体
（異性体Ｂ）（20mg）を固体〔IR:νmax（CHCl3）179
0、1720brcm-1〕として得た。
標題のペネム（178）の異性体Ａとしては、慎重にクロ
マトグラフイに付すことによつてトリフエニルホスフイ
ンオキシドを含まないものを得ることができたが、かな
りな量のカラムロスを避けられなかつた。
実施例18 （5RS）ｐ−ニトロベンジル（Ｚ）−６−（１−メチル
イミダゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボ
キシレート 製造例18（ｇ）で得たペネム（178）（トリフエニルホ
スフインオキシドの混入していない異性体Ａ）（12mg）
を、実施例１（ａ）と同様にして1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（5.9mg）で処理し、下記
物性の標題のペネム（179）（6mg）を固体として得た。
IR:νmax（CHCl3）1755,1715、1695cm-1 NMR:δppm（CDCl3）3.72（3H,s）,5.28及び5.46（1H,AB
q,J13.4Hz）,6.65（1H,s）,6.98（1H,s）,7.18（1H,
s）,7.35（1H,s）,7.48（1H,s）,7.62（2H,d,J8.6Hz）,
8.23（2H,d,J8.6Hz）． 生物学的試験データ 下記第１表に、この発明の選択された化合物（実施例に
おいて与えた化合物番号で示した）の選択された微生物
に対する抗菌活性を示した。なお比較のためにアモキシ
シリンについての同じdataも併記した。またデータはMI
C値〔最小発育阻止濃度（μg/ml）〕で示した。
第２表には第１表に挙げた化合物をアモキシシリンとと
もに用いた場合の、同じ微生物類に対するβ−ラクタマ
ーゼ活性を示した。このデータは、この発明のそれぞれ
の化合物の５μg/mlとともに用いた場合のアモキシシリ
ンの最小発育阻止濃度（μg/ml）で示した。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ （式中、R1とR2の一方は水素原子、R1とR2の他方は非置
    換又は置換の５員複素芳香環基で、但し、その炭素原子
    を介して結合し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択され
    た１つの異原子と付加的に１〜３個の窒素原子を有する
    ものである、R3は水素原子、ヒドロキシアルキル基、ア
    ルキルチオ基又はヒドロキシアルキルチオ基） の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
    水分解しうるエステル。
  2. 【請求項２】式IA （式中R1，R2及びR3は式（Ｉ）における定義と同じ） の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
    水分解しうるエステルである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】R1が５員複素芳香環基でR2が水素原子であ
    る特許請求の範囲第１項又は２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】５員複素芳香環基が、オキサゾリル、イソ
    オキサゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリル基である特
    許請求の範囲第１項、２項又は３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】（5RS）（Ｚ）−６−（イソチアゾール−
    ５−イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｅ）−６−〔（１−メチルピラゾール−４−
    イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（１−メチルピラゾール−４−
    イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（２−メチルチアゾール−４−
    イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−（イソオキサゾール−３−イルメ
    チレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（2,4−ジメチルオキサゾール−
    ５−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｅ）−６−〔（４−メチル−1,2,3−チアジア
    ゾール−５−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン
    酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（４−メチル−1,2,3−チアジア
    ゾール−５−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン
    酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（２−メチルオキサゾール−４
    −イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（１−メチル−1,2,3−トリアゾ
    ール−４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｅ）−６−〔（１−メチル−1,2,3−トリアゾ
    ール−４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（１−メチル−1,2,3−トリアゾ
    ール−４−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（５−メチル−1,2,4−オキサジ
    アゾール−３−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン
    酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（１−メチル−1,2,4−トリアゾ
    ール−３−イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）２−ヒドロキシメチル−６（Ｚ）−〔（１−メ
    チルピラゾール−４−イル）−メチレン〕ペネム−３−
    カルボン酸、 （5RS）２−エチルチオ−６（Ｚ）−〔（１−メチルピ
    ラゾール−４−イル）−メチレン〕ペネム−３−カルボ
    ン酸、 （5RS）２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−６（Ｚ）
    −〔（１−メチルピラゾール−４−イル）−メチレン〕
    ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−（Ｎ−メチルテトラゾール−５−
    イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸、 （5RS）（Ｚ）−６−〔（１−メチルピラゾール−３−
    イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、又は （5RS）（Ｚ）−６−〔（１−メチルイミダゾール−４
    −イル）メチレン〕ペネム−３−カルボン酸、 又はこれらの医薬的に受容な塩もしくは生体内で加水分
    解しうるエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】式IIID 〔式中、R1とR2の一方は水素原子、R1とR2の他方は非置
    換又は置換の５員複素芳香環基で、但し、その炭素原子
    を介して結合し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択され
    た１つの異原子と付加的に１〜３個の窒素原子を有する
    ものである、R16は下記式ＩのR3と同じか、あるいは式
    Ｉのペネム化合物もしくはその塩のエステルを製造する
    工程中にR3に変化しうる基であり、RXはカルボキシ基の
    保護基であり、Ｘはヒドロキシ基又は除去する基〕 のペネムもしくはペネム中間体を中性溶媒中塩基で処理
    し、式II Ｈ−Ｘ II （式中、Ｘはヒドロキシ又は除去する基） の化合物を脱離し、式IVD （式中、R1，R2，R16及びＸは上記定義と同じ） の化合物を得、式IVDの化合物がペネム中間体のとき、
    それを式Ｉのペネム化合物又はその医薬的に受容な塩も
    しくは生体内で加水分解しうるエステルに変換すること
    からなる、 式Ｉ （式中、R1とR2は上記定義と同じ、R3は水素原子、ヒド
    ロキシアルキル基、アルキルチオ基又はヒドロキシアル
    キルチオ基である。） の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
    水分解しうるエステルの製法。
  7. 【請求項７】式XIII （式中、R1とR2は式Ｉにおける定義と同じ、R15は式XI
    におけるR4と異なる有機基、RXは水素原子又はカルボキ
    シルの保護基） の化合物に式XI R4−SH XI （式中R4は非置換又は置換のC1-10炭化水素又は異項環
    基） のチオール又はその反応性誘導体を反応させ、その後必
    要または所望に応じ（ａ）カルボキシルの保護基RXを除
    去し及び／又は（ｂ）生成物を遊離酸へ又は医薬的に受
    容な塩もしくは生体内で加水分解しうるエステルに導く
    ことからなる、 式Ｉ 〔式中、R1とR2の一方は水素原子、R1とR2の他方は非置
    換又は置換の５員複素芳香環基で、但し、その炭素原子
    を介して結合し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択され
    た１つの異原子と付加的に１〜３個の窒素原子を有する
    ものである、R3は水素原子、ヒドロキシアルキル基、ア
    ルキルチオ基又はヒドロキシアルキルチオ基） の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
    水分解しうるエステルの製法。
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