JPH0699465B2 - エピポドフイロトキシングルコシド４′−リン酸誘導体 - Google Patents
エピポドフイロトキシングルコシド４′−リン酸誘導体Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 I.発明の分野 本発明はエピポドフィロトキシングルコシド類の４′−
リン酸誘導体、それらの抗腫瘍用法、およびこれらの新
規物質を含む薬学的組成物に関する。
リン酸誘導体、それらの抗腫瘍用法、およびこれらの新
規物質を含む薬学的組成物に関する。
II.従来技術の説明 エトポシド（etoposide）（VP-16、Ｉ）およびテニポシ
ド（teniposide）（VM-26、II）は天然存在リグナン、
ポドフィロトキシン（III）から誘導される臨床的に有
用な抗癌剤であり；エトポシドおよびテニポシドを含む
化合物のクラスはときには４′−デメチルエピポドフィ
ロトキシングルコシドとして示される。エトポシドおよ
びテニポシドは精巣、小細胞肺、卵巣、乳房、甲状腺、
膀胱、脳、非リンパ球性白血病、およびホジキン病を含
む種々の癌の治療において活性である。
ド（teniposide）（VM-26、II）は天然存在リグナン、
ポドフィロトキシン（III）から誘導される臨床的に有
用な抗癌剤であり；エトポシドおよびテニポシドを含む
化合物のクラスはときには４′−デメチルエピポドフィ
ロトキシングルコシドとして示される。エトポシドおよ
びテニポシドは精巣、小細胞肺、卵巣、乳房、甲状腺、
膀胱、脳、非リンパ球性白血病、およびホジキン病を含
む種々の癌の治療において活性である。
化合物ＩおよびII;並びにそれらの製法はワートバーグ
（Wartburg）ほかに対する米国特許第3,408,441号およ
びケラー・ユスレン（Keller-Juslen）ほかに対する米
国特許第3,524,844号に開示されている。それらに開示
された化合物、殊にエトポシドおよびテニポシド、は本
発明のエピポドフィロトキシングルコシド４′−リン酸
誘導体の製造のための出発物質として役立つ。
（Wartburg）ほかに対する米国特許第3,408,441号およ
びケラー・ユスレン（Keller-Juslen）ほかに対する米
国特許第3,524,844号に開示されている。それらに開示
された化合物、殊にエトポシドおよびテニポシド、は本
発明のエピポドフィロトキシングルコシド４′−リン酸
誘導体の製造のための出発物質として役立つ。
ヒドロキシル基を含む治療剤のリン酸化は薬物潜在化
（Iatentiation）の手段として使用され；リン酸化誘導
体は次いで生体内でホスファターゼにより開裂され、活
性な親分子を遊離することができる。潜在的プロドラッ
グとしてのリン酸エステルの簡単な論議は「生物学的可
逆性薬物誘導体と設計の合理性：プロドラッグ」と題す
る総説論文〔シンクラほか（Sinkula and Yalkowsk
y）、ジャーナル・オブ・ファルマシューティカル・サ
イエンス（J.Pharm.Sci.）、1975、64:180〜210、中189
〜19頁〕に含まれている。公知抗腫癌薬のリン酸エステ
ルの例にはカンプトセシン（campto-thecin）（日本国
公開21-95,394および21-95,393、ダーウェント抄録N
o.、それぞれ87-281016および87-281015）およびダウロ
ルビシン（daurorubicin）（米国特許第4,185,111号）
が含まれる。
（Iatentiation）の手段として使用され；リン酸化誘導
体は次いで生体内でホスファターゼにより開裂され、活
性な親分子を遊離することができる。潜在的プロドラッ
グとしてのリン酸エステルの簡単な論議は「生物学的可
逆性薬物誘導体と設計の合理性：プロドラッグ」と題す
る総説論文〔シンクラほか（Sinkula and Yalkowsk
y）、ジャーナル・オブ・ファルマシューティカル・サ
イエンス（J.Pharm.Sci.）、1975、64:180〜210、中189
〜19頁〕に含まれている。公知抗腫癌薬のリン酸エステ
ルの例にはカンプトセシン（campto-thecin）（日本国
公開21-95,394および21-95,393、ダーウェント抄録N
o.、それぞれ87-281016および87-281015）およびダウロ
ルビシン（daurorubicin）（米国特許第4,185,111号）
が含まれる。
ポドフィロトキシンホスフェート二ナトリウム塩IVはセ
リグマン（Seligman）ほかにより製造された。しかし、
そのリン酸エステルは前立腺酸性ホスファターゼにより
加水分解されず、親ホドフィロトキシンに比べて低い毒
性を示さなかった〔カンサー・ケモセラピー・レポーツ
（Cancer Chemotherapy Reports）パートＩ、1975、59:
233〜242〕。
リグマン（Seligman）ほかにより製造された。しかし、
そのリン酸エステルは前立腺酸性ホスファターゼにより
加水分解されず、親ホドフィロトキシンに比べて低い毒
性を示さなかった〔カンサー・ケモセラピー・レポーツ
（Cancer Chemotherapy Reports）パートＩ、1975、59:
233〜242〕。
本発明は活性抗腫癌薬である４′−デメチルエピポドフ
ィロトキシングルコシドのリン酸エステルを提供する。
詳しくは、４′−デメチルエピポドフィロトキシングル
コシドの二水素リン酸エステルおよびそれらの塩が高水
溶性であり、従って、最小の水溶解性を有するこのクラ
スの現在の治療薬、エトポシドおよびテニポシドに比べ
て優れた薬学的利点を与える。
ィロトキシングルコシドのリン酸エステルを提供する。
詳しくは、４′−デメチルエピポドフィロトキシングル
コシドの二水素リン酸エステルおよびそれらの塩が高水
溶性であり、従って、最小の水溶解性を有するこのクラ
スの現在の治療薬、エトポシドおよびテニポシドに比べ
て優れた薬学的利点を与える。
発明の概要 本発明は一般式Ｖ、 〔式中、R6はＨであり、R1は（C1-10）アルキル；（C
2-10）アルケニル；（C5-6）シクロアルキル;2−フリ
ル;2−チエニル；（C6-10）アリール；（C7-14）アラル
キル；および（C8-10）アラルケニル〔ただし、各芳香
族環は非置換であるか、あるいはハロ、（C1-8）アルキ
ル、（C1-8）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびア
ミノから選ばれる１個またはそれ以上の基で置換されて
いることができる〕からなる群から選ばれ；あるいはR1
およびR6はそれぞれ（C1-8）アルキルであり、あるいは
R1およびR6並びにそれらが結合している炭素が一緒に
（C5-6）シクロアルキル基を形成し;Xは酸素または硫黄
であり；R7およびR8は独立にＨ、（C1-5）アルキル、Ａ
置換（C1-5）アルキル、（C3-6）シクロアルキル、Ａ置
換（C3-6）シクロアルキル、（C2-10）アリール、Ａ置
換アリール、アルキル置換アリール、（C7-14）アラル
キル、Ａ置換アラルキル、およびアルキル置換アラルキ
ルからなる群から選ばれ、ただし、Ｘが酸素である場合
にはR7とR8が同時にＨであることはなく；前記Ａ置換基
はヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、シア
ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトチオ、
ニトロピリジルジスルフィド、アルカノイルアミノ、ア
ルカノイル、カルバモイル、ニトロおよびハロから選ば
れる１個またはそれ以上の基である〕 の４′−デメチルエピポドフィロトキシングルコシドの
４′−リン酸誘導体、それらの薬学的に許容される塩及
びそれらの水和物を提供する。化合物Ｖの塩にはモノア
ニオン塩およびジアニオン塩の両方が含まれる。カチオ
ンは金属イオン例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属基あるいは他の普通の金属イオン；あるいは有機窒
素含有基例えばアンモニウム、モノ−、ジ−またはトリ
−アルキルアモノニウムあるいはピリジニウムであるこ
とができる。カチオンは、好ましくはナトリウム、カリ
ウム、リチウム、セシウム、マグネシウム、カルシウ
ム、アルミニウム、アンモニウム並びにモノ−、ジ−お
よびトリ−アルキルアンモニウムからなる群から選ばれ
る。好ましい態様は、R7およびR8がともにＨである式Ｖ
の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供
する。最も好ましい態様はエトポシド４′−二水素チオ
リン酸、並びにその二ナトリウム塩VIを提供する。
2-10）アルケニル；（C5-6）シクロアルキル;2−フリ
ル;2−チエニル；（C6-10）アリール；（C7-14）アラル
キル；および（C8-10）アラルケニル〔ただし、各芳香
族環は非置換であるか、あるいはハロ、（C1-8）アルキ
ル、（C1-8）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびア
ミノから選ばれる１個またはそれ以上の基で置換されて
いることができる〕からなる群から選ばれ；あるいはR1
およびR6はそれぞれ（C1-8）アルキルであり、あるいは
R1およびR6並びにそれらが結合している炭素が一緒に
（C5-6）シクロアルキル基を形成し;Xは酸素または硫黄
であり；R7およびR8は独立にＨ、（C1-5）アルキル、Ａ
置換（C1-5）アルキル、（C3-6）シクロアルキル、Ａ置
換（C3-6）シクロアルキル、（C2-10）アリール、Ａ置
換アリール、アルキル置換アリール、（C7-14）アラル
キル、Ａ置換アラルキル、およびアルキル置換アラルキ
ルからなる群から選ばれ、ただし、Ｘが酸素である場合
にはR7とR8が同時にＨであることはなく；前記Ａ置換基
はヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、シア
ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトチオ、
ニトロピリジルジスルフィド、アルカノイルアミノ、ア
ルカノイル、カルバモイル、ニトロおよびハロから選ば
れる１個またはそれ以上の基である〕 の４′−デメチルエピポドフィロトキシングルコシドの
４′−リン酸誘導体、それらの薬学的に許容される塩及
びそれらの水和物を提供する。化合物Ｖの塩にはモノア
ニオン塩およびジアニオン塩の両方が含まれる。カチオ
ンは金属イオン例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属基あるいは他の普通の金属イオン；あるいは有機窒
素含有基例えばアンモニウム、モノ−、ジ−またはトリ
−アルキルアモノニウムあるいはピリジニウムであるこ
とができる。カチオンは、好ましくはナトリウム、カリ
ウム、リチウム、セシウム、マグネシウム、カルシウ
ム、アルミニウム、アンモニウム並びにモノ−、ジ−お
よびトリ−アルキルアンモニウムからなる群から選ばれ
る。好ましい態様は、R7およびR8がともにＨである式Ｖ
の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供
する。最も好ましい態様はエトポシド４′−二水素チオ
リン酸、並びにその二ナトリウム塩VIを提供する。
さらに好ましい態様は、R7およびR8が同一であり、2,2,
2−トリハロエチル、２−シアノエチル、（C1-5）アル
キル、フェニル、およびフェニルアルキル（ただし、フ
ェニル環は場合によりアルキル、ハロゲンまたはニトロ
で置換されている）からなる群から選ばれる式Ｖの化合
物を提供する。
2−トリハロエチル、２−シアノエチル、（C1-5）アル
キル、フェニル、およびフェニルアルキル（ただし、フ
ェニル環は場合によりアルキル、ハロゲンまたはニトロ
で置換されている）からなる群から選ばれる式Ｖの化合
物を提供する。
本発明の他の観点によれば式VII、 〔式中、R1、R6およびＸは前記のとおりであり、ＹはC
l、OH、またはNR4R5であり；R2、R3、R4およびR5はそれ
ぞれ独立にＨ、（C1-5）アルキル、（C2-5）アルケニ
ル、（C3-6）シクロアルキル、Ａ置換（C1-5）アルキ
ル、Ａ置換（C2-5）アルケニル、Ａ置換（C3-6）シクロ
アルキルからなる群から選ばれ；あるいはR2、R3および
それらが結合している窒素が一緒に３〜６員環を表わ
し；あるいはR4、R5およびそれらが結合している窒素は
一緒に３〜６員環を表わし；前記Ａ置換基は前記のとお
りである〕 の抗腫瘍性ホスホロアミダート誘導体およびそれらの薬
学的に許容される塩が提供される。
l、OH、またはNR4R5であり；R2、R3、R4およびR5はそれ
ぞれ独立にＨ、（C1-5）アルキル、（C2-5）アルケニ
ル、（C3-6）シクロアルキル、Ａ置換（C1-5）アルキ
ル、Ａ置換（C2-5）アルケニル、Ａ置換（C3-6）シクロ
アルキルからなる群から選ばれ；あるいはR2、R3および
それらが結合している窒素が一緒に３〜６員環を表わ
し；あるいはR4、R5およびそれらが結合している窒素は
一緒に３〜６員環を表わし；前記Ａ置換基は前記のとお
りである〕 の抗腫瘍性ホスホロアミダート誘導体およびそれらの薬
学的に許容される塩が提供される。
本発明のなお他の観点によれば、 （ａ）式IX、 の化合物を、R1、R6およびＸが前記のとおりであり、Ｇ
がリン酸保護基である式Ｘ、 の化合物に転化する段階、（ｂ）リン酸保護基を除去す
る段階、および（ｃ）場合により段階（ｂ）の生成物を
薬学的に許容される塩に転化する段階を含む、R7および
R8がともにＨである式Ｖの化合物およびその薬学的に許
容される塩を製造する方法が提供される。リン酸保護基
はＨを除き前記R7に示したものが含まれ、しかし、それ
らに限定されない。
がリン酸保護基である式Ｘ、 の化合物に転化する段階、（ｂ）リン酸保護基を除去す
る段階、および（ｃ）場合により段階（ｂ）の生成物を
薬学的に許容される塩に転化する段階を含む、R7および
R8がともにＨである式Ｖの化合物およびその薬学的に許
容される塩を製造する方法が提供される。リン酸保護基
はＨを除き前記R7に示したものが含まれ、しかし、それ
らに限定されない。
発明の詳細な説明 特に示さなければ、こゝに用いた「アルキル」という語
は直鎖または枝分れ炭素鎖を意味し；「ハロ」にはブロ
モ、クロロ、フルオロおよびヨードが含まれ；エトポホ
ス」は化合物、エトポシド４′−リン酸二ナトリウム塩
〔すなわち、化合物VIa〕である。
は直鎖または枝分れ炭素鎖を意味し；「ハロ」にはブロ
モ、クロロ、フルオロおよびヨードが含まれ；エトポホ
ス」は化合物、エトポシド４′−リン酸二ナトリウム塩
〔すなわち、化合物VIa〕である。
４′−デメチルエピポドフィロトキシングルコシドのフ
ェノール基は塩化ホスホリルおよび塩化チオホスホリル
でリン酸化し、それぞれ相当するジクロロリン酸エステ
ルおよびジクロロチオリン酸エステルを与えることがで
きる。リン酸化反応は適当な無水有機溶媒、例えばアセ
トニトリル、中で、好ましくは第三級アミノ塩基例えば
N,N−ジイソプロピルエチルアミノの存在下に行なわ
る。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（TLC）によ
りモニターすることができ、それにより最適反応時間を
生成物の出現または出発物質の消失、あるいはその両方
により判断することができる。我々の経験では、反応時
間は約４〜約72時間を要することができる。必要な反応
時間の長さは用いる含リン試薬の性質に関連すると思わ
れる。
ェノール基は塩化ホスホリルおよび塩化チオホスホリル
でリン酸化し、それぞれ相当するジクロロリン酸エステ
ルおよびジクロロチオリン酸エステルを与えることがで
きる。リン酸化反応は適当な無水有機溶媒、例えばアセ
トニトリル、中で、好ましくは第三級アミノ塩基例えば
N,N−ジイソプロピルエチルアミノの存在下に行なわ
る。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（TLC）によ
りモニターすることができ、それにより最適反応時間を
生成物の出現または出発物質の消失、あるいはその両方
により判断することができる。我々の経験では、反応時
間は約４〜約72時間を要することができる。必要な反応
時間の長さは用いる含リン試薬の性質に関連すると思わ
れる。
４′−ジクロロリン酸エステルは易反応性の中間体であ
り、それを次に求核試薬と反応させて種々のリン酸およ
びチオリン酸誘導体を与えることができる。従って、該
中間体を加水分解してリン酸エステルを与えることがで
き、塩基の存在下にリン酸塩が得られる。例えば過剰の
炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した中間体は相当する
４′−リン酸二ナトリウムおよび４′−チオリン酸二ナ
トリウム塩を与え；他の陽イオン例えばカリウムおよび
アンモニウムの炭酸水素塩を使用してそれぞれの塩を与
えることもできる。ジクロロリン酸エステル中間体はア
ミンと反応させて相当するホスホロジアミダートまたは
クロロホスホロモノアミダートを得ることができる。適
当なアミンの例にはアンモニア、第一級アミン例えばエ
チルアミン、クロロエチルアミン、アリルアミン、ジメ
チルアミノプロピルアミン、ヒドロキシエチルアミン、
シクロヘキシルアミンおよびアミノシクロヘキサノー
ル；並びに第二級アミン例えばジエチルアミン、ビペリ
ジン、エチルメチルアミン、メチルアミノエタノール、
エチルブチルアミンなどが含まれ、しかしそれらに限定
されない。エピポドフィロトキシンジクロロリン酸エス
テルの量に関して使用されるアミンの量は１つまたは他
の反応生成物に有利なように調製することができる。例
えばエピポドフィロトキシンに関する大過剰のアミンを
使用する対称ホスホロジアミダート、すなわちＹがNR2R
3と同一である式VIIの化合物、が得られ：クロロホスホ
ロモノアミダート、すなわちＹがClである式VIIの化合
物はより制御量のアミンを用いたときに調製することが
できる。クロロホスホロモノアミダートは加水分解して
ＹがOHである式VIIの化合物またはその塩を得ることが
でき、あるいはそれをさらに第二のアミンと反応させて
非対称ホスホロジアミダート、すなわちＹがNR4R5であ
り、NR2R3とは異なる式VIIの化合物、を得ることができ
る。
り、それを次に求核試薬と反応させて種々のリン酸およ
びチオリン酸誘導体を与えることができる。従って、該
中間体を加水分解してリン酸エステルを与えることがで
き、塩基の存在下にリン酸塩が得られる。例えば過剰の
炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した中間体は相当する
４′−リン酸二ナトリウムおよび４′−チオリン酸二ナ
トリウム塩を与え；他の陽イオン例えばカリウムおよび
アンモニウムの炭酸水素塩を使用してそれぞれの塩を与
えることもできる。ジクロロリン酸エステル中間体はア
ミンと反応させて相当するホスホロジアミダートまたは
クロロホスホロモノアミダートを得ることができる。適
当なアミンの例にはアンモニア、第一級アミン例えばエ
チルアミン、クロロエチルアミン、アリルアミン、ジメ
チルアミノプロピルアミン、ヒドロキシエチルアミン、
シクロヘキシルアミンおよびアミノシクロヘキサノー
ル；並びに第二級アミン例えばジエチルアミン、ビペリ
ジン、エチルメチルアミン、メチルアミノエタノール、
エチルブチルアミンなどが含まれ、しかしそれらに限定
されない。エピポドフィロトキシンジクロロリン酸エス
テルの量に関して使用されるアミンの量は１つまたは他
の反応生成物に有利なように調製することができる。例
えばエピポドフィロトキシンに関する大過剰のアミンを
使用する対称ホスホロジアミダート、すなわちＹがNR2R
3と同一である式VIIの化合物、が得られ：クロロホスホ
ロモノアミダート、すなわちＹがClである式VIIの化合
物はより制御量のアミンを用いたときに調製することが
できる。クロロホスホロモノアミダートは加水分解して
ＹがOHである式VIIの化合物またはその塩を得ることが
でき、あるいはそれをさらに第二のアミンと反応させて
非対称ホスホロジアミダート、すなわちＹがNR4R5であ
り、NR2R3とは異なる式VIIの化合物、を得ることができ
る。
上記操作は次の反応図式に例示される。
リン酸トリエステルはR7及びR8がＨでない式Ｖの化合物
であり、それらは４′−デメチルエピポドフィロトキシ
ングルコシドをハロリン酸ジエステル〔すなわち、Hal
−Ｐ（Ｘ）（OR7）（OR8）〕で処理することにより調製
することができる。この反応はアセトニトリル中で有機
トリアルキルアミン塩基の存在下に最も効率的に行なえ
あれることが認められ、好ましい塩基はジイソプロピル
エチルアミンである。少くとも１当量のハロリン酸エス
テルおよびアミン塩基が使用されるが、しかし両試薬
は、好ましくはエピポドフィロトキシングルコシド反応
物のそれに関しわずかに過剰のモル当量で使用される。
反応は生成物形成を生ずる任意の温度で行なうことがで
き、しかしわずかに高い温度例えば30〜40℃が反応を促
進すると思われ、それは完了させるのに数日かゝること
ができる。対称ハロリン酸ジエステル〔すなわちR7＝
R8〕は便宜にはアルコールおよび例えば塩化ホスホリル
から調製することができ、非対称物〔すなわちR7≠R8〕
はアルコールおよびジハロリン酸エステルから調製する
ことができる。リン酸トリエステルを他の経路により、
例えば初めにフェノールを、例えば（PhCH2O)2PN(i-Pr)
2のような試薬と反応させることにより亜リン酸エステ
ルに転化し、次いでリン酸エステルを例えばｍ−クロロ
過安息香酸を用いてリン酸トリエステルに酸化すること
により調製することもまた可能である。
であり、それらは４′−デメチルエピポドフィロトキシ
ングルコシドをハロリン酸ジエステル〔すなわち、Hal
−Ｐ（Ｘ）（OR7）（OR8）〕で処理することにより調製
することができる。この反応はアセトニトリル中で有機
トリアルキルアミン塩基の存在下に最も効率的に行なえ
あれることが認められ、好ましい塩基はジイソプロピル
エチルアミンである。少くとも１当量のハロリン酸エス
テルおよびアミン塩基が使用されるが、しかし両試薬
は、好ましくはエピポドフィロトキシングルコシド反応
物のそれに関しわずかに過剰のモル当量で使用される。
反応は生成物形成を生ずる任意の温度で行なうことがで
き、しかしわずかに高い温度例えば30〜40℃が反応を促
進すると思われ、それは完了させるのに数日かゝること
ができる。対称ハロリン酸ジエステル〔すなわちR7＝
R8〕は便宜にはアルコールおよび例えば塩化ホスホリル
から調製することができ、非対称物〔すなわちR7≠R8〕
はアルコールおよびジハロリン酸エステルから調製する
ことができる。リン酸トリエステルを他の経路により、
例えば初めにフェノールを、例えば（PhCH2O)2PN(i-Pr)
2のような試薬と反応させることにより亜リン酸エステ
ルに転化し、次いでリン酸エステルを例えばｍ−クロロ
過安息香酸を用いてリン酸トリエステルに酸化すること
により調製することもまた可能である。
リン酸トリエステルはさらに式Ｖの化合物およびそれら
の塩の調製における中間体として役立つことができる。
従って、例えば、ジフェニルエステル（Ｖ、R7＝R8＝フ
ェニル）を接触水素化にかけるとジヒドロキシリン酸エ
ステル（Ｖ、R7＝R8＝Ｈ）が得られる。他の適当なリン
酸保護基には2,2,2−トリクロロエチル、ベンジル、シ
アノエチル、ｐ−ニトロ置換フェニル、ベンジル、フェ
ネチルおよびｐ−ブロモフェニルが含まれ、しかし、そ
れらに限定されない。ジヒドロキシリン酸エステル
（Ｖ、R7＝R8＝Ｈ）は適当な塩基、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素アンモニウムまたは有機アミンとの反
応により塩基塩に転化される。あるいは、塩はまたジヒ
ドロキシリン酸エステルを所望カチオンを含む交換樹脂
のカラムに通して溶出させることにより発生させること
ができる。
の塩の調製における中間体として役立つことができる。
従って、例えば、ジフェニルエステル（Ｖ、R7＝R8＝フ
ェニル）を接触水素化にかけるとジヒドロキシリン酸エ
ステル（Ｖ、R7＝R8＝Ｈ）が得られる。他の適当なリン
酸保護基には2,2,2−トリクロロエチル、ベンジル、シ
アノエチル、ｐ−ニトロ置換フェニル、ベンジル、フェ
ネチルおよびｐ−ブロモフェニルが含まれ、しかし、そ
れらに限定されない。ジヒドロキシリン酸エステル
（Ｖ、R7＝R8＝Ｈ）は適当な塩基、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素アンモニウムまたは有機アミンとの反
応により塩基塩に転化される。あるいは、塩はまたジヒ
ドロキシリン酸エステルを所望カチオンを含む交換樹脂
のカラムに通して溶出させることにより発生させること
ができる。
本発明は塩化ホスホリル、ハロリン酸ジエステル、およ
びそれらのそれぞれの硫黄類似体をリン酸化剤として用
いるけれども、フェノール類をリン酸化できる他の含リ
ン試薬もまた使用でき、選ばれるリン酸化剤により適当
な反応条件および媒質を選ぶことができることを理解す
べきである。「生物学的分子の近代リン酸化法」と題す
る総説論文〔シンセシス（Synthesis）、1977、737〜5
2〕にはリン酸化剤の他の例が含まれ、こゝに参照され
る。
びそれらのそれぞれの硫黄類似体をリン酸化剤として用
いるけれども、フェノール類をリン酸化できる他の含リ
ン試薬もまた使用でき、選ばれるリン酸化剤により適当
な反応条件および媒質を選ぶことができることを理解す
べきである。「生物学的分子の近代リン酸化法」と題す
る総説論文〔シンセシス（Synthesis）、1977、737〜5
2〕にはリン酸化剤の他の例が含まれ、こゝに参照され
る。
生物学的性質 本発明の代表的化合物を移植可能マウスP388白血病に対
する抗腫瘍活性に対して評価した。すべての試験におい
てP388マウス白血病の106腹水細胞の腫瘍接種物を移植
したメスCDF1マウスを用いた。エトポシド４′−リン
酸、その二ナトリウ塩およびエトポシド４′−チオリン
酸二ナトリウム塩を用いる試験において、腫瘍移植およ
び薬物処置はともにiv経路によった。他のすべての試験
において腫瘍移植および薬物処置はip経路によった。し
かし、すべての場合に陽性対照、エトポシド、はip投与
した。試験は28〜46日続け、その時間の終わりに生存数
を記録した。抗腫瘍活性は％T/Cとして示され、それは
薬物処置群の平均生存時間（MST）と食塩水処置対照群
のMSTとの比である。125またはそれ以上の％T/C値を有
する化合物は一般にP388試験において有意な抗腫瘍活性
を有するとみなされる。表１に上記評価の結果が示さ
れ、最大％T/C値およびその効果を与える用量が報告さ
れている。
する抗腫瘍活性に対して評価した。すべての試験におい
てP388マウス白血病の106腹水細胞の腫瘍接種物を移植
したメスCDF1マウスを用いた。エトポシド４′−リン
酸、その二ナトリウ塩およびエトポシド４′−チオリン
酸二ナトリウム塩を用いる試験において、腫瘍移植およ
び薬物処置はともにiv経路によった。他のすべての試験
において腫瘍移植および薬物処置はip経路によった。し
かし、すべての場合に陽性対照、エトポシド、はip投与
した。試験は28〜46日続け、その時間の終わりに生存数
を記録した。抗腫瘍活性は％T/Cとして示され、それは
薬物処置群の平均生存時間（MST）と食塩水処置対照群
のMSTとの比である。125またはそれ以上の％T/C値を有
する化合物は一般にP388試験において有意な抗腫瘍活性
を有するとみなされる。表１に上記評価の結果が示さ
れ、最大％T/C値およびその効果を与える用量が報告さ
れている。
本発明の抗腫瘍化合物が実験動物における移植腫瘍に対
し活性であることが示された。遊離されたエトポシドは
親薬物に等しい細胞毒性を示す。
し活性であることが示された。遊離されたエトポシドは
親薬物に等しい細胞毒性を示す。
従って本発明は、式ＶまたはVIIの抗腫瘍化合物の有効
腫瘍阻止量を、腫瘍をもつ宿主に投与することを含む哺
乳動物腫瘍を阻止する方法を提供する。この目的には薬
物を、静脈内、筋肉内、腫瘍内、動脈内、リンパ管内、
および経口を含み、それらに限定されない普通の経路に
より投与することができる。
腫瘍阻止量を、腫瘍をもつ宿主に投与することを含む哺
乳動物腫瘍を阻止する方法を提供する。この目的には薬
物を、静脈内、筋肉内、腫瘍内、動脈内、リンパ管内、
および経口を含み、それらに限定されない普通の経路に
より投与することができる。
本発明の他の観点によれば、式ＶおよびVIIの化合物お
よび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供
される。抗腫瘍組成物は所望投与経路に適する任意の薬
学的形態に調製することができる。そのような組成物の
例には経口投与用固体組成物例えば錠剤、カプセル剤、
丸剤、粉末および顆粒、経口投与用液体組成物例えば溶
液、懸濁液、シロップまたはエリキシル、並びに非経口
投与用調製物例えば無菌の溶液、懸濁液または乳濁液が
含まれる。それらはまた無菌の水、生理食塩水または若
干の他の無菌注射媒質中に使用直前に溶解できる無菌固
体組成物の形態に製造することができる。
よび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供
される。抗腫瘍組成物は所望投与経路に適する任意の薬
学的形態に調製することができる。そのような組成物の
例には経口投与用固体組成物例えば錠剤、カプセル剤、
丸剤、粉末および顆粒、経口投与用液体組成物例えば溶
液、懸濁液、シロップまたはエリキシル、並びに非経口
投与用調製物例えば無菌の溶液、懸濁液または乳濁液が
含まれる。それらはまた無菌の水、生理食塩水または若
干の他の無菌注射媒質中に使用直前に溶解できる無菌固
体組成物の形態に製造することができる。
所与哺乳動物宿主に対する最適の用量および用法は当業
者により容易に確認されることができる。もちろん、使
用される実際の用量は配合された個々の組成物、使用さ
れた個々の化合物、適用の方法並びに処置される特定の
部位、宿主および疾患によって変動することが認められ
よう。年齢、体重、性、食事、投与の時間、投与の経
路、排出の速度、患者の状態、薬物の組合せ、反応感受
性および疾患の状態を含めて薬物の作用を修飾する多く
の因子が考慮される。
者により容易に確認されることができる。もちろん、使
用される実際の用量は配合された個々の組成物、使用さ
れた個々の化合物、適用の方法並びに処置される特定の
部位、宿主および疾患によって変動することが認められ
よう。年齢、体重、性、食事、投与の時間、投与の経
路、排出の速度、患者の状態、薬物の組合せ、反応感受
性および疾患の状態を含めて薬物の作用を修飾する多く
の因子が考慮される。
以下の実施例は単に例示のためであり、発明の範囲を限
定すると解すべきではなく、発明の範囲は単にこの出願
の特許請求の範囲により規定される。
定すると解すべきではなく、発明の範囲は単にこの出願
の特許請求の範囲により規定される。
以下の実施例において、プロトンおよび炭素核磁気共鳴
（NMR）スペクトル（CDCl3またはD2Oを内部標準として
使用）並びに含リンNMRスペクトル（85％水性H3PO4を外
部標準として使用）をブルカー（Bruker）WM360分光計
で記録した。赤外スペクトル（IR）はパーキン・エルマ
ー（Perkin-Blmer）1800フーリエ変換赤外分光光度計で
測定した。「フラッシュクロマトグラフィー」はスティ
ル（Still）〔スティルほか（Still,W.C.;Kahn,M.;Mitr
a.A;ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）、1987、43、2923〕 により記載された方法を参照し、E.メルク（E.Merck）
シリカゲル（230〜400メッシュ）を用いて行なった。逆
相クロマトグラフィーはシリカゲル〔40〜μｍ直径、J.
T.ベーカー（J.T.Baker）供給〕に結合したC18（オクタ
デシルシラン）を用いて正窒素圧下に行なった。
（NMR）スペクトル（CDCl3またはD2Oを内部標準として
使用）並びに含リンNMRスペクトル（85％水性H3PO4を外
部標準として使用）をブルカー（Bruker）WM360分光計
で記録した。赤外スペクトル（IR）はパーキン・エルマ
ー（Perkin-Blmer）1800フーリエ変換赤外分光光度計で
測定した。「フラッシュクロマトグラフィー」はスティ
ル（Still）〔スティルほか（Still,W.C.;Kahn,M.;Mitr
a.A;ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）、1987、43、2923〕 により記載された方法を参照し、E.メルク（E.Merck）
シリカゲル（230〜400メッシュ）を用いて行なった。逆
相クロマトグラフィーはシリカゲル〔40〜μｍ直径、J.
T.ベーカー（J.T.Baker）供給〕に結合したC18（オクタ
デシルシラン）を用いて正窒素圧下に行なった。
実施例１ エトポシド４′−〔ビス（N,N−ジエチル）ホスホンア
ミド〕、（VII、Ｘ＝O,R1＝メチル、R6＝H,Y＝N(Et)2，
R2＝R3＝Et） エトポシド（2.30g、3.91ミリモル）の乾燥アセトニト
リル（210ml）の磁気かくはん懸濁液を温ためてほゞ完
全な溶液を与えた。溶液を室温に冷却し、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン（2.36ml、13.5ミリモル）を加え
た。次いで混合物を０℃に冷却し、POCl3（666mg、4.34
ミリモル）をシリンジにより30秒間にわたって加えた。
混合物を徐々に２〜３時間にわたって室温になし、室温
でかくはんを63時間続けた。この時間の終りに20容積％
をとり、ジエチルアミン（4ml）に加え、室温で３時間
かくはんした。溶媒を真空で蒸発させ、淡橙色残留物を
シリカゲル上フラシュクロマトグラフィーにより精製し
た。塩化メチレン中の４％メタノールで溶離すると純表
題化合物271.3mg（46.9％）が淡黄色固体として得られ
た。
ミド〕、（VII、Ｘ＝O,R1＝メチル、R6＝H,Y＝N(Et)2，
R2＝R3＝Et） エトポシド（2.30g、3.91ミリモル）の乾燥アセトニト
リル（210ml）の磁気かくはん懸濁液を温ためてほゞ完
全な溶液を与えた。溶液を室温に冷却し、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン（2.36ml、13.5ミリモル）を加え
た。次いで混合物を０℃に冷却し、POCl3（666mg、4.34
ミリモル）をシリンジにより30秒間にわたって加えた。
混合物を徐々に２〜３時間にわたって室温になし、室温
でかくはんを63時間続けた。この時間の終りに20容積％
をとり、ジエチルアミン（4ml）に加え、室温で３時間
かくはんした。溶媒を真空で蒸発させ、淡橙色残留物を
シリカゲル上フラシュクロマトグラフィーにより精製し
た。塩化メチレン中の４％メタノールで溶離すると純表
題化合物271.3mg（46.9％）が淡黄色固体として得られ
た。
IR（KBr）3408,2974,2936,2877,1774,1598,1508,1486,1
467,1421,1383,1339,1234,1191,1162,1130,1098,1079,1
037,902,858,795,713,700,544cm-1． 360MHz 1H NMR（CDCl3） δ 6.79（s,1H）,6.50（s,1
H）,6.20（s,2H）,5.96（ABq,2H）,4.87（d,1H,J＝3.2H
z）,4.71（q,1H,J＝5.1Hz）,4.61（d,1H,J＝7.6Hz）,4.
57（d,1H,J＝5.2Hz）,4.39（dd,1H,J＝9.1および10.2H
z）,4.22-4.13（m,2H）,3.74（m,1H）,3.65（s,6H）,3.
55（m,1H）,3.40（m,1H）,3.32-3.10（m,11H）,2.94-2.
83（m,1H）,1.37（d,3H,J＝5.1Hz）,1.10（m,12H）． 146MHz 31P NMR（CDCl3） δ 16.49. 質量スペクトル（FAB）,m/e,779（M+＋Ｈ）,573（M+−
糖）．C37H51N2O14P：M+,778. 実施例２ エトポシド４′−〔N,N−（２−クロロエチル）−ホス
ホリルクロリド〕、（VII、R1＝メチル、R6＝H,X＝O,Y
＝Cl,R2＝R3＝CH2CH2Cl） エトポシド（2.00g、3.40ミリモル）の乾燥アセトニト
リル（220ml）の磁気かくはん懸濁液を温ためてほゞ完
全な溶液にした。混合物を室温に冷却し、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン（2.05ml、11.8ミリモル）を加え
た。次いで混合物をN2下に０℃に冷却し、塩化ホスホリ
ル（624mg、4.07ミリモル）をシリンジにより30秒間に
わたって加えた。混合物を０℃で2.5時間、次いで室温
でさらに1.5時間磁気かくはんした。次いでビス（２−
クロロエチルアミン）塩酸塩（1,82g、10.2ミリモ
ル）、次に直ちにさらにN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン（2.10ml、120ミリモル）を速やかに加えた。混合
物を室温で85分間かくはんし、真空で約5mlの容積に濃
縮し、酢酸エチル（400ml）およびメタノール（5ml）中
に溶解した。生じた溶液をpH5の緩衝液（２×200ml）、
水（150ml）およびブライン（150ml）で洗浄し、Na2SO4
／MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させると黄橙色固体
が得られ、それを塩化メチレン中の３〜４％メタノール
でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより
精製すると純表題化合物1.25g（45.4％）が無色同体と
して得られた。
467,1421,1383,1339,1234,1191,1162,1130,1098,1079,1
037,902,858,795,713,700,544cm-1． 360MHz 1H NMR（CDCl3） δ 6.79（s,1H）,6.50（s,1
H）,6.20（s,2H）,5.96（ABq,2H）,4.87（d,1H,J＝3.2H
z）,4.71（q,1H,J＝5.1Hz）,4.61（d,1H,J＝7.6Hz）,4.
57（d,1H,J＝5.2Hz）,4.39（dd,1H,J＝9.1および10.2H
z）,4.22-4.13（m,2H）,3.74（m,1H）,3.65（s,6H）,3.
55（m,1H）,3.40（m,1H）,3.32-3.10（m,11H）,2.94-2.
83（m,1H）,1.37（d,3H,J＝5.1Hz）,1.10（m,12H）． 146MHz 31P NMR（CDCl3） δ 16.49. 質量スペクトル（FAB）,m/e,779（M+＋Ｈ）,573（M+−
糖）．C37H51N2O14P：M+,778. 実施例２ エトポシド４′−〔N,N−（２−クロロエチル）−ホス
ホリルクロリド〕、（VII、R1＝メチル、R6＝H,X＝O,Y
＝Cl,R2＝R3＝CH2CH2Cl） エトポシド（2.00g、3.40ミリモル）の乾燥アセトニト
リル（220ml）の磁気かくはん懸濁液を温ためてほゞ完
全な溶液にした。混合物を室温に冷却し、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン（2.05ml、11.8ミリモル）を加え
た。次いで混合物をN2下に０℃に冷却し、塩化ホスホリ
ル（624mg、4.07ミリモル）をシリンジにより30秒間に
わたって加えた。混合物を０℃で2.5時間、次いで室温
でさらに1.5時間磁気かくはんした。次いでビス（２−
クロロエチルアミン）塩酸塩（1,82g、10.2ミリモ
ル）、次に直ちにさらにN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン（2.10ml、120ミリモル）を速やかに加えた。混合
物を室温で85分間かくはんし、真空で約5mlの容積に濃
縮し、酢酸エチル（400ml）およびメタノール（5ml）中
に溶解した。生じた溶液をpH5の緩衝液（２×200ml）、
水（150ml）およびブライン（150ml）で洗浄し、Na2SO4
／MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させると黄橙色固体
が得られ、それを塩化メチレン中の３〜４％メタノール
でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより
精製すると純表題化合物1.25g（45.4％）が無色同体と
して得られた。
360MHz 1H NMR（CDCl3）δ 6.82（s,1H）,6.52（s,1
H）,6.27（s,2H）,5.99（d,2H）,4.90（d,1H,J＝3.4H
z）,4.73（q,1H,J＝5.0Hz）,4.65-4.60（m,2H）,4.41
（m,1H）,4.25-4.15（m,2H）,3.75-3.65（m,5H）,3.72
（s,6H）,3.60-3.23（m,9H）,2.91-2.80（m,1H）,1.38
（d,3H,J＝5.0Hz）． 146MHz 31P NMR（CDCl3） δ 11.16および10.96（キラ
ルリンに基く２ピーク） 質量スペクトル（FAB）,m/e,812,810,808. C33H39Cl3NO14P：M+（35Cl）809. 実施例３ エトポシド４′−チオリン酸二ナトリウム塩（化合物VI
b） エトポシド（2.04g、3.47ミリモル）の乾燥アセトニト
リル（175ml）中の磁気かくはん懸濁液を温ためてほゞ
完全な溶液にした。溶液を室温に冷却し、次でそれにN,
N−ジイソプロピルエチルアミン（2.00ml、11.5ミリモ
ル）を加えた。次いで混合物を０℃に冷却し、塩化チオ
ホスホリル（0.720g、4.17ミリモル）をシリンジにより
30秒間にわたって加えた。混合物を徐々に、２〜３時間
にわたって室温に温ため、室温で16時間かくはんを続け
た。次いで混合物を30〜35℃に温ため、その温度でさら
に４時間保持した。エトポシドより高いRfの主要新スポ
ットがTLC（CH2Cl2中の５％CH3OH）により認められた。
反応混合物に固体炭酸水素ナトリウム（7.4g）、次いで
脱イオンH2O（100ml）を加えた。混合物を28〜25℃で1.
5時間および室温で1.5時間かくはんした。混合物を脱イ
オンH2O（200ml）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（30m
l）および酢酸エチル（300ml）で分配させた。有機層を
さらに脱イオンH2O（１×50ml）で抽出し、水層を合せ
て酢酸エチル（250ml）で洗浄し、次いで室温で１時
間、0.5mmの真空にさらして溶解溶媒を除去した。次い
で水性部分を、メタノール中で充填し、H2Oと平衡させ
たシリカゲルに結合したオクタデシルシラン15cmを含む
直径4cmのカラムに適用した。すべての水性部分を適用
した後、カラムをH2O（175ml）で溶離して無機塩を除
き、次いで4:1のH2O：CH3OHで生成物を溶出させた。0.5
トルで溶媒を濃縮すると純表題化合物1.03g（40.8％）
が無色固体として得られた。
H）,6.27（s,2H）,5.99（d,2H）,4.90（d,1H,J＝3.4H
z）,4.73（q,1H,J＝5.0Hz）,4.65-4.60（m,2H）,4.41
（m,1H）,4.25-4.15（m,2H）,3.75-3.65（m,5H）,3.72
（s,6H）,3.60-3.23（m,9H）,2.91-2.80（m,1H）,1.38
（d,3H,J＝5.0Hz）． 146MHz 31P NMR（CDCl3） δ 11.16および10.96（キラ
ルリンに基く２ピーク） 質量スペクトル（FAB）,m/e,812,810,808. C33H39Cl3NO14P：M+（35Cl）809. 実施例３ エトポシド４′−チオリン酸二ナトリウム塩（化合物VI
b） エトポシド（2.04g、3.47ミリモル）の乾燥アセトニト
リル（175ml）中の磁気かくはん懸濁液を温ためてほゞ
完全な溶液にした。溶液を室温に冷却し、次でそれにN,
N−ジイソプロピルエチルアミン（2.00ml、11.5ミリモ
ル）を加えた。次いで混合物を０℃に冷却し、塩化チオ
ホスホリル（0.720g、4.17ミリモル）をシリンジにより
30秒間にわたって加えた。混合物を徐々に、２〜３時間
にわたって室温に温ため、室温で16時間かくはんを続け
た。次いで混合物を30〜35℃に温ため、その温度でさら
に４時間保持した。エトポシドより高いRfの主要新スポ
ットがTLC（CH2Cl2中の５％CH3OH）により認められた。
反応混合物に固体炭酸水素ナトリウム（7.4g）、次いで
脱イオンH2O（100ml）を加えた。混合物を28〜25℃で1.
5時間および室温で1.5時間かくはんした。混合物を脱イ
オンH2O（200ml）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（30m
l）および酢酸エチル（300ml）で分配させた。有機層を
さらに脱イオンH2O（１×50ml）で抽出し、水層を合せ
て酢酸エチル（250ml）で洗浄し、次いで室温で１時
間、0.5mmの真空にさらして溶解溶媒を除去した。次い
で水性部分を、メタノール中で充填し、H2Oと平衡させ
たシリカゲルに結合したオクタデシルシラン15cmを含む
直径4cmのカラムに適用した。すべての水性部分を適用
した後、カラムをH2O（175ml）で溶離して無機塩を除
き、次いで4:1のH2O：CH3OHで生成物を溶出させた。0.5
トルで溶媒を濃縮すると純表題化合物1.03g（40.8％）
が無色固体として得られた。
360MHz 1H NMR（D2O）δ 6.93（s,1H）,6.60（s,1H）,
6.27（s,2H）,5.93（d,2H）,5.09（d,1H,J＝2.8Hz）,4.
83（q,1H,J＝5.0Hz）,4.68（d,1H,J＝7.8Hz）,4.63（d,
1H,J＝5.7Hz）,4.47-4.35（m,2H）,4.24（dd,1H,J＝4.3
および10.5Hz）,3.64（s,6H）,3.67-3.52（m,3H）,3.47
-2.29（m,3H）,3.17-3.07（m,1H）,1.31（d,3H,J＝5.0H
z）． 質量スペクトル（FAB）,m/e728（M+）,706（M+＋Ｈ−N
a） C29H31Na2O15PS：M+,728. 実施例４ エトポシド４′−〔〔N,N−ビス（２−クロロエチル）
アミノ〕−〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミ
ノ〕〕リン酸（VII、Ｘ＝O,R1＝メチル、R6＝H,R2＝R3
＝２−クロロエチル、Ｙ＝NH(CH2)3OH 実施例２の化合物（280mg、0.346ミリモル）のCH2Cl
2（3ml）中の磁気かくはん溶液に３−アミノ−１−プロ
パノール（33.5mg、0.446ミリモル）のCH2Cl2（1ml）中
の溶液を加えた。５分後、さらに無水メタノール（0.5m
l）中の３−アミノ−１−プロパノール（31.0mg、0.413
ミリモル）を加えた。反応混合物をCH2Cl2中の５〜８％
CH3OHを用いて展開した４つの調製用TLCプラート（1m
m、E.メルクシリカゲル）に直接適用することにより精
製した。所望生成物バンドを酢酸エチル中の５％CH3OH
を用いて溶出させ、次に真空で蒸発させ、次いで0.1ト
ルでさらに乾燥すると純表題化合物185mg（63％）が無
色固体（リンにおけるジアステレオマーの混合物）とし
て得られる。
6.27（s,2H）,5.93（d,2H）,5.09（d,1H,J＝2.8Hz）,4.
83（q,1H,J＝5.0Hz）,4.68（d,1H,J＝7.8Hz）,4.63（d,
1H,J＝5.7Hz）,4.47-4.35（m,2H）,4.24（dd,1H,J＝4.3
および10.5Hz）,3.64（s,6H）,3.67-3.52（m,3H）,3.47
-2.29（m,3H）,3.17-3.07（m,1H）,1.31（d,3H,J＝5.0H
z）． 質量スペクトル（FAB）,m/e728（M+）,706（M+＋Ｈ−N
a） C29H31Na2O15PS：M+,728. 実施例４ エトポシド４′−〔〔N,N−ビス（２−クロロエチル）
アミノ〕−〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミ
ノ〕〕リン酸（VII、Ｘ＝O,R1＝メチル、R6＝H,R2＝R3
＝２−クロロエチル、Ｙ＝NH(CH2)3OH 実施例２の化合物（280mg、0.346ミリモル）のCH2Cl
2（3ml）中の磁気かくはん溶液に３−アミノ−１−プロ
パノール（33.5mg、0.446ミリモル）のCH2Cl2（1ml）中
の溶液を加えた。５分後、さらに無水メタノール（0.5m
l）中の３−アミノ−１−プロパノール（31.0mg、0.413
ミリモル）を加えた。反応混合物をCH2Cl2中の５〜８％
CH3OHを用いて展開した４つの調製用TLCプラート（1m
m、E.メルクシリカゲル）に直接適用することにより精
製した。所望生成物バンドを酢酸エチル中の５％CH3OH
を用いて溶出させ、次に真空で蒸発させ、次いで0.1ト
ルでさらに乾燥すると純表題化合物185mg（63％）が無
色固体（リンにおけるジアステレオマーの混合物）とし
て得られる。
360MHz 1H NMR（CDCl2）δ 7.20（br,s,1H）,6.80（s,1
H）,6.50および6.48（2s,1H）,6.26および6.25（2s,2
H）,5.97（d,2H）,4.88（m,1H）,4.73（q,1H）,4.64-4.
57（m,2H）,4.40（m,1H）,4.21-4.13（m,2H）,3.71,3.7
0（2s,6H）,3.71-3.06（m,18H）,2.90-2.80（m,1H）,1.
37（d,3H）． 質量スペクトル（FAB）,m/e,849,851（M+＋H,35Cl，37C
l）． C36H47Cl2N2O15P：M+848（35Cl）および85037Cl． 実施例５ エトポシド４′−〔〔N,N−ビス（２−クロロエチル）
アミノ〕−〔Ｎ−〔２−〔（３−ニトロ−ピリジル−２
−イル）ジスルフィド〕エチル〕〕アミノ〕リン酸（VI
I、Ｘ＝O,R1＝メチル、R6＝H,R2＝R3＝２−クロロエチ
ル、Ｙ＝NH(CH2)2−SS−（３−ニトロピリジル−２−イ
ル） 実施例２の化合物（248mg、0.306ミリモル）および２−
（３−ニトロピリジル）−１−（２−アミノエチル）ジ
スルフィド塩酸塩（105mg、0.393ミリモル）の混合物に
CH2Cl2（7ml）を加え、次いでジイソプルピルエチルア
ミン（100μｌ、0.570ミリモル）および乾燥メタノール
（0.5ml）を加えた。生じた溶液を室温で1.5時間かくは
んし、次いで、酢酸エチル中の４〜５％のCH3OHを用い
て展開した４つの調製用TLCプラート（1mm、E.メルクシ
リカゲル）に直接適用した。所望生成物バンドを酢酸エ
チル中の５％CH3OHを用いて溶出させ、次に真空で蒸発
させ、次いで、さらに0.1トルで乾燥すると純表題化合
物231.7mg（75.3％）が黄褐色固体（リンにおけるジア
ステレオマーの混合物）として得られた。
H）,6.50および6.48（2s,1H）,6.26および6.25（2s,2
H）,5.97（d,2H）,4.88（m,1H）,4.73（q,1H）,4.64-4.
57（m,2H）,4.40（m,1H）,4.21-4.13（m,2H）,3.71,3.7
0（2s,6H）,3.71-3.06（m,18H）,2.90-2.80（m,1H）,1.
37（d,3H）． 質量スペクトル（FAB）,m/e,849,851（M+＋H,35Cl，37C
l）． C36H47Cl2N2O15P：M+848（35Cl）および85037Cl． 実施例５ エトポシド４′−〔〔N,N−ビス（２−クロロエチル）
アミノ〕−〔Ｎ−〔２−〔（３−ニトロ−ピリジル−２
−イル）ジスルフィド〕エチル〕〕アミノ〕リン酸（VI
I、Ｘ＝O,R1＝メチル、R6＝H,R2＝R3＝２−クロロエチ
ル、Ｙ＝NH(CH2)2−SS−（３−ニトロピリジル−２−イ
ル） 実施例２の化合物（248mg、0.306ミリモル）および２−
（３−ニトロピリジル）−１−（２−アミノエチル）ジ
スルフィド塩酸塩（105mg、0.393ミリモル）の混合物に
CH2Cl2（7ml）を加え、次いでジイソプルピルエチルア
ミン（100μｌ、0.570ミリモル）および乾燥メタノール
（0.5ml）を加えた。生じた溶液を室温で1.5時間かくは
んし、次いで、酢酸エチル中の４〜５％のCH3OHを用い
て展開した４つの調製用TLCプラート（1mm、E.メルクシ
リカゲル）に直接適用した。所望生成物バンドを酢酸エ
チル中の５％CH3OHを用いて溶出させ、次に真空で蒸発
させ、次いで、さらに0.1トルで乾燥すると純表題化合
物231.7mg（75.3％）が黄褐色固体（リンにおけるジア
ステレオマーの混合物）として得られた。
IR（KBr）1774,1598,1584,1559,1509,1486,1456,1421,1
397,1342,1236,1160,1128,1096,1038,1004,926.857,74
7,699cm-1． 360MHz 1H NMR（CDCl3）δ 8.81および8.77（2m,1H）,
8.48（m,1H）,7.33（m,1H）,6.81（s,1H）,6.51および
6.50（2s,1H）,6.26（br s,2H）,5.97（d,2H）,4.89
（m,1H）,4.73（q,1H）,4.65-4.52（m,3H）,4.41（m,1
H）,4.24-4.14（m,2H）,3.71,3.70（2s,6H）,3.71-2.85
（m,19H）,2.68（br s,1H,OH）,2.37（br s,1H,OH）,1.
37（d,3H）． 質量スペクトル（FAB）,m/e,1005,1007（M+＋H,35Cl，
37Cl）． C40H47Cl2N4O16PS2：M+,1004（35Cl）および100637Cl． 実施例６ エトポシド４′−リン酸ジフェニル（R1＝CH3，R6＝H,R
7＝R8＝フェニル エトポシド（10.50g、17.84ミリモル、P2O5上で80℃/0.
5トルで乾燥）の乾燥アセトニトリル（450ml）中の磁気
かくはん懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（4.20m
l、24.1ミリモル）を加え、次いでクロロリン酸ジフェ
ニル（2.00ml、9.65ミリモル）を溶媒なくシリンジで加
えた。混合物をN2下に50℃で２時間かくはんし、その時
点でエトポシドがすべて溶解した。さらにクロロリン酸
ジフェニル（1.80ml、8.68ミリモル）を加え、反応混合
物を45℃で72時間保持した。さらにアミン塩基（0.75m
l、4.3ミリモル）およびクロロリン酸ジフェニル（0.80
ml、3.86ミリモル）を加えた後、混合物を40〜45℃で27
時間かくはんし、さらにクロロリン酸ジフェニル（0.40
ml、1.93ミリモル）を加え、40〜45℃で22時間維持し
た。次いでイソプロパノール（20ml）を加え、溶媒を真
空で蒸発させ、固体残留物をCH2Cl2（500ml）に溶解
し、H2O（400ml）で分配させた。水層をさらにCH2Cl
2（100ml）で抽出し、有機抽出物を合せてブライン（25
0ml）で洗浄し、乾燥した（Na2SO4／MgSO4）回転蒸発
し、CH2Cl2中の２〜３％CH3OHを用いるシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーにより純表題化合物12.5
0g（85％）が無色固体として得られた。
397,1342,1236,1160,1128,1096,1038,1004,926.857,74
7,699cm-1． 360MHz 1H NMR（CDCl3）δ 8.81および8.77（2m,1H）,
8.48（m,1H）,7.33（m,1H）,6.81（s,1H）,6.51および
6.50（2s,1H）,6.26（br s,2H）,5.97（d,2H）,4.89
（m,1H）,4.73（q,1H）,4.65-4.52（m,3H）,4.41（m,1
H）,4.24-4.14（m,2H）,3.71,3.70（2s,6H）,3.71-2.85
（m,19H）,2.68（br s,1H,OH）,2.37（br s,1H,OH）,1.
37（d,3H）． 質量スペクトル（FAB）,m/e,1005,1007（M+＋H,35Cl，
37Cl）． C40H47Cl2N4O16PS2：M+,1004（35Cl）および100637Cl． 実施例６ エトポシド４′−リン酸ジフェニル（R1＝CH3，R6＝H,R
7＝R8＝フェニル エトポシド（10.50g、17.84ミリモル、P2O5上で80℃/0.
5トルで乾燥）の乾燥アセトニトリル（450ml）中の磁気
かくはん懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（4.20m
l、24.1ミリモル）を加え、次いでクロロリン酸ジフェ
ニル（2.00ml、9.65ミリモル）を溶媒なくシリンジで加
えた。混合物をN2下に50℃で２時間かくはんし、その時
点でエトポシドがすべて溶解した。さらにクロロリン酸
ジフェニル（1.80ml、8.68ミリモル）を加え、反応混合
物を45℃で72時間保持した。さらにアミン塩基（0.75m
l、4.3ミリモル）およびクロロリン酸ジフェニル（0.80
ml、3.86ミリモル）を加えた後、混合物を40〜45℃で27
時間かくはんし、さらにクロロリン酸ジフェニル（0.40
ml、1.93ミリモル）を加え、40〜45℃で22時間維持し
た。次いでイソプロパノール（20ml）を加え、溶媒を真
空で蒸発させ、固体残留物をCH2Cl2（500ml）に溶解
し、H2O（400ml）で分配させた。水層をさらにCH2Cl
2（100ml）で抽出し、有機抽出物を合せてブライン（25
0ml）で洗浄し、乾燥した（Na2SO4／MgSO4）回転蒸発
し、CH2Cl2中の２〜３％CH3OHを用いるシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーにより純表題化合物12.5
0g（85％）が無色固体として得られた。
FAB MS m/e （相対強度）820(M+H)+． IR（KBr）3460,2925,1775,1601,1490cm-1．1 H NMR（CDCl3）δ 7.28（m,8H）7.15（m,2H）,6.78
（s,1H）,6.47（s,1H）,5.95（m,2H）,4.85（d,J＝3.5H
z,1H）,4.71（m,1H）,4.60（d,J＝7.6Hz,1H）,4.56（d,
J＝5.1Hz,1H）,4.38（m,1H）,4.22-4.13（m,2H）,3.72-
3.60（m,1H）,3.48（s,6H）,3.54-3.28（m,3H）,3.23
（dd,J＝14.2,5,3Hz,1H）,2.78 m,1H）,1.35（d,J＝5.
1Hz,3H）． 元素分析：計算値（C41H41O16P）:C,60.00;H,5.04 測定値:C,60.20;H,5.16 実施例７ エトポシド４′−リン酸ビス（2,2,2−トリクロロエチ
ル）（V;R6＝CH3，R1＝H,R7＝R8＝CH2CCl3） 実施例６に記載した操作を、クロロリン酸ビス（2,2,2
−トリクロロエチル）を用いて繰返すとシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー後に表題化合物が100％
収率で無色固体として得られた。
（s,1H）,6.47（s,1H）,5.95（m,2H）,4.85（d,J＝3.5H
z,1H）,4.71（m,1H）,4.60（d,J＝7.6Hz,1H）,4.56（d,
J＝5.1Hz,1H）,4.38（m,1H）,4.22-4.13（m,2H）,3.72-
3.60（m,1H）,3.48（s,6H）,3.54-3.28（m,3H）,3.23
（dd,J＝14.2,5,3Hz,1H）,2.78 m,1H）,1.35（d,J＝5.
1Hz,3H）． 元素分析：計算値（C41H41O16P）:C,60.00;H,5.04 測定値:C,60.20;H,5.16 実施例７ エトポシド４′−リン酸ビス（2,2,2−トリクロロエチ
ル）（V;R6＝CH3，R1＝H,R7＝R8＝CH2CCl3） 実施例６に記載した操作を、クロロリン酸ビス（2,2,2
−トリクロロエチル）を用いて繰返すとシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー後に表題化合物が100％
収率で無色固体として得られた。
IR（KBr）1780,1610,1490,1415,1345,1240,1040,960,72
5cm-1． 300MHz1H NMR（CDCl3）δ 6.81（s,1H）6.49（s,1H）,
6.27（s,2H）,5.98（dd,2H）,4.88（d,1H,J＝3.4Hz）,
4.82-4.70（m,5H）,4.64（d,1H,J＝7.6Hz）,4.61（d,1
H,J＝5.3Hz）,4.41（dd,1H）,4.25-4.13（m,2H）,3.75
（m,1H）,3.73（s,6H）,3.56（m,1H）,3.43（dd,1H）,
3.34-3.24（m,3H）,2.91-2.82（m,1H）,1.38（d,3H,J＝
4.9Hz）． 質量スペクトル（FAB）,m/e＝928.9848（M+＋Ｈ）． C33H36Cl6O16P:928.9872. 実施例８ 実施例１に記載した一般操作を、それに用いたジエミル
アミンの代りに下記アミンを用いて繰返すと相当するエ
トポシド４′−ホスホロジアミダートが得られる。
5cm-1． 300MHz1H NMR（CDCl3）δ 6.81（s,1H）6.49（s,1H）,
6.27（s,2H）,5.98（dd,2H）,4.88（d,1H,J＝3.4Hz）,
4.82-4.70（m,5H）,4.64（d,1H,J＝7.6Hz）,4.61（d,1
H,J＝5.3Hz）,4.41（dd,1H）,4.25-4.13（m,2H）,3.75
（m,1H）,3.73（s,6H）,3.56（m,1H）,3.43（dd,1H）,
3.34-3.24（m,3H）,2.91-2.82（m,1H）,1.38（d,3H,J＝
4.9Hz）． 質量スペクトル（FAB）,m/e＝928.9848（M+＋Ｈ）． C33H36Cl6O16P:928.9872. 実施例８ 実施例１に記載した一般操作を、それに用いたジエミル
アミンの代りに下記アミンを用いて繰返すと相当するエ
トポシド４′−ホスホロジアミダートが得られる。
実施例９ 実施例２に記載した一般操作を、そこで用いたビス（２
−クロロエチル）アミンの代りに下記アミンを用いて繰
返すと相当するエトポシドクロロホスホロアミダートが
得られる。
−クロロエチル）アミンの代りに下記アミンを用いて繰
返すと相当するエトポシドクロロホスホロアミダートが
得られる。
実施例10 実施例４における一般操作を、それに用いた３−アミノ
プロパノールの代りに次のアミンを用いて繰返すと相当
する非対称ホスホロジアミダートが得られる。
プロパノールの代りに次のアミンを用いて繰返すと相当
する非対称ホスホロジアミダートが得られる。
実施例11 実施例６に記載した一般操作を、それに用いたクロロリ
ン酸ジフェニルの代りに下記クロロリン酸エステルを用
いて繰返すと相当するエトポシド４′−リン酸ジエステ
ル（Ｘ＝O,R1＝メチル、R6＝H,R7＝R8下記のＲ）が得ら
れる。
ン酸ジフェニルの代りに下記クロロリン酸エステルを用
いて繰返すと相当するエトポシド４′−リン酸ジエステ
ル（Ｘ＝O,R1＝メチル、R6＝H,R7＝R8下記のＲ）が得ら
れる。
クロロリン酸エステル〔(RO)2P(O)Cl〕 Ｒ＝メチル エチル ベンジル ｐ−ニトロベンジル ｐ−ニトロフェニル ｐ−ブロモベンジル ｐ−ニトロフェネチル シアノエチル ｏ−（ｔ−ブチル）フェニル 実施例12 実施例１〜11に記載した一般操作を、それに用いたエト
ポシド出発物質の代りにテニポシド化合物を用いて繰返
すと相当するテニポシド生成物が得られる。
ポシド出発物質の代りにテニポシド化合物を用いて繰返
すと相当するテニポシド生成物が得られる。
テニポシド４′−リン酸二ナトリウム塩 テニポシド（4.00g、6.10ミリモル）の乾燥アセトニト
リル（340ml）の磁気かくはん懸濁液を温めてほぼ完全
な溶液を与えた。溶液を０℃に冷却し、N,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン（3.72ml、21.34ミリモル）を加え
た。オキシ塩化燐（1.04g、6.77ミリモル）をシリンジ
により、１分間にわたって上記混合物に添加した。この
混合物を徐々に２〜３時間にわたって室温になし、室温
でかくはんを24時間続けた。この時間の終わりに30mlの
脱イオンH2Oを加え、総容量を真空下で50mlに減少させ
た。この濃縮混合物を炭酸水素ナトリウム（9.36g、11
1.38ミリモル）の脱イオンH2O（200ml）溶液で処理し、
この混合物を室温で２時間かくはんし、その後、酢酸エ
チル（３×100ml）で分配した。水層を室温で１時間0.5
mmの真空にして、溶解溶媒を除去した。次いで水性部分
をメタノール中で充填した、シリカに結合したオクタデ
シルシラン15cmを含有する4cm直径のカラムにかけ、H2O
と平衡させた。すべての水性部分をカラムにかけた後、
このカラムをH2O（300ml）で溶離し、無機塩を除去し、
その後4:1のH2O：CH3OHで生成物を溶離した。この生成
物フラクションを真空下300mlに濃縮し、その後凍結
し、凍結乾燥して、1.09g（23％）の純表題化合物を綿
毛状の白色固体として得た。
リル（340ml）の磁気かくはん懸濁液を温めてほぼ完全
な溶液を与えた。溶液を０℃に冷却し、N,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン（3.72ml、21.34ミリモル）を加え
た。オキシ塩化燐（1.04g、6.77ミリモル）をシリンジ
により、１分間にわたって上記混合物に添加した。この
混合物を徐々に２〜３時間にわたって室温になし、室温
でかくはんを24時間続けた。この時間の終わりに30mlの
脱イオンH2Oを加え、総容量を真空下で50mlに減少させ
た。この濃縮混合物を炭酸水素ナトリウム（9.36g、11
1.38ミリモル）の脱イオンH2O（200ml）溶液で処理し、
この混合物を室温で２時間かくはんし、その後、酢酸エ
チル（３×100ml）で分配した。水層を室温で１時間0.5
mmの真空にして、溶解溶媒を除去した。次いで水性部分
をメタノール中で充填した、シリカに結合したオクタデ
シルシラン15cmを含有する4cm直径のカラムにかけ、H2O
と平衡させた。すべての水性部分をカラムにかけた後、
このカラムをH2O（300ml）で溶離し、無機塩を除去し、
その後4:1のH2O：CH3OHで生成物を溶離した。この生成
物フラクションを真空下300mlに濃縮し、その後凍結
し、凍結乾燥して、1.09g（23％）の純表題化合物を綿
毛状の白色固体として得た。
IR（KBr）3421,2981,2896,1773,1593,1507,1485,1466,1
422,1384,1335,1287,1236,1101,1075,1040,988,927,85
3,809,768,711,552cm-1。
422,1384,1335,1287,1236,1101,1075,1040,988,927,85
3,809,768,711,552cm-1。
360MHz1H NMR（D2O）δ7.44（d,1H,J＝3.6Hz）,7.22
（d,1H,J＝3.6Hz）,7.03（t,1H,J＝3.6Hz）,6.94（s,1
H）,6.58（s,1H）,6.28（s,2H）,5.95（d,2H,J＝7.2H
z）,5.91（s,1H）,5.1（d,1H,J＝2.5Hz）,4.41（m,4
H）,3.86（t,1H,J＝9.4Hz）,3.64（s,6H）,3,60-3.36
（m,5H）,3.35（t,1H,7.2Hz）,3.13（m,1H）． 質量スペクトル（FAB）,m/e,781（M+＋Ｈ）． C32H31O16SPNa2：M+,780, 高分解質量スペクトルC32H31O16SPNa2 計算値:781,0944 実測値:781,0947
（d,1H,J＝3.6Hz）,7.03（t,1H,J＝3.6Hz）,6.94（s,1
H）,6.58（s,1H）,6.28（s,2H）,5.95（d,2H,J＝7.2H
z）,5.91（s,1H）,5.1（d,1H,J＝2.5Hz）,4.41（m,4
H）,3.86（t,1H,J＝9.4Hz）,3.64（s,6H）,3,60-3.36
（m,5H）,3.35（t,1H,7.2Hz）,3.13（m,1H）． 質量スペクトル（FAB）,m/e,781（M+＋Ｈ）． C32H31O16SPNa2：M+,780, 高分解質量スペクトルC32H31O16SPNa2 計算値:781,0944 実測値:781,0947
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン エフ カドー アメリカ合衆国 コネチカット州 06450 メリデン ミーティングハウス ヴィレ ッジ 66―201 (56)参考文献 特開 昭63−192793（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】式、 〔式中、 R6はＨであり、R1は（C1-10）アルキル；（C2-10）アル
ケニル；（C5-6）シクロアルキル;2−フリル;2−チエニ
ル；（C6-10）アリール；（C7-14）アラルキル；および
（C8-14）アラルケニル（ただし、各芳香族環は非置換
であるか、あるいはハロ、（C1-8）アルキル、（C1-8）
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノから選ば
れる１個またはそれ以上の基により置換されていてもよ
い）からなる群から選ばれ；あるいはR1およびR6はそれ
ぞれ（C1-8）アルキルであり、あるいはR1およびR6並び
にそれらが結合している炭素が一緒に（C5-6）シクロア
ルキル基を形成し； Ｘは酸素または硫黄であり； R7およびR8は独立にＨ、（C1-5）アルキル、Ａ置換（C
1-5）アルキル、（C3-6）シクロアルキル、Ａ置換（C
3-6）シクロアルキル、（C6-10）アリール、Ａ置換アリ
ール、アルキル置換アリール、（C7-14）アラルキル、
Ａ置換アラルキルおよびアルキル置換アラルキルからな
る群から選ばれ、ただし、Ｘが酸素である場合にはR7と
R8が同時にＨであることはなく；前記Ａ置換基はヒドロ
キシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、シアノ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、
アルキルチオ、メルカプト、メルカプトチオ、ニトロピ
リジルスルフィド、アルカノイルアミノ、アルカノイ
ル、カルバモイル、ニトロおよびハロから選ばれる１個
またはそれ以上の基である〕 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】R7およびR8が独立に、（C1-5）アルキル；
ハロ置換（C1-5）アルキル；シアノ置換（C1-5）アルキ
ル；（C6-10）アリール；および（C7-14）アラルキルか
ら選ばれ、前記アリールおよびアラルキル基の環部分が
場合によりアルキル、ハロおよびニトロから選ばれる基
で置換されていてもよい、請求項（１）記載の化合物。 - 【請求項３】式、 〔式中、 R6はＨであり、R1は（C1-10）アルキル；（C2-10）アル
ケニル；（C5-6）シクロアルキル;2−フリル;2−チエニ
ル；（C6-10）アリール；（C7-14）アラルキル；および
（C8-14）アラルケニル（ただし、各芳香族環は非置換
であるか、あるいはハロ、（C1-8）アルキル、（C1-8）
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノから選ば
れる１個またはそれ以上の基により置換されていてもよ
い）からなる群から選ばれ；あるいはR1およびR6はそれ
ぞれ（C1-8）アルキルであり、あるいはR1およびR6並び
にそれらが結合している炭素が一緒に（C5-6）シクロア
ルキル基を形成し； Ｘは酸素または硫黄であり； ＹはCl、OHまたはNR4R5であり、R2、R3、R4およびR5は
それぞれ独立にＨ、（C1-5）アルキル、（C2-5）アルケ
ニル、（C3-6）シクロアルキル、Ａ置換（C1-5）アルキ
ル、Ａ置換（C2-5）アルケニル、Ａ置換（C3-6）シクロ
アルキルからなる群から選ばれ；あるいはR2、R3および
それらが結合している窒素が一緒になって３〜６員環を
表わすか；あるいはR4、R5およびそれらが結合している
窒素が一緒になって３〜６員環を表わし、前記Ａ置換基
はヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、シア
ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトチオ、
ニトロピリジルスルフィド、アルカノイルアミノ、アル
カノイル、カルバモイル、ニトロおよびハロから選ばれ
る１個またはそれ以上の基である〕 を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項４】R6がＨであり；R1がメチルまたは２−チエ
ニルであり;YがClまたはNR4R5であり;Xが酸素または硫
黄であり；R2、R3、R4およびR5が独立にＨ、（C1-5）ア
ルキル、ハロ置換（C1-5）アルキル、ヒドロキシ置換
（C1-5）アルキルおよびニトロピリジルジスルフィド置
換（C1-5）アルキルからなる基から選ばれる、請求項
（３）記載の化合物。
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|---|---|---|---|
| US8149387A | 1987-08-04 | 1987-08-04 | |
| US81493 | 1987-08-04 | ||
| US199731 | 1988-05-27 | ||
| US07/199,731 US4904768A (en) | 1987-08-04 | 1988-05-27 | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01100188A JPH01100188A (ja) | 1989-04-18 |
| JPH0699465B2 true JPH0699465B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=26765636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63194307A Expired - Lifetime JPH0699465B2 (ja) | 1987-08-04 | 1988-08-03 | エピポドフイロトキシングルコシド４′−リン酸誘導体 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0699465B2 (ja) |
| KR (1) | KR900006230B1 (ja) |
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| AT (1) | AT398974B (ja) |
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| CA (1) | CA1310637C (ja) |
| CH (1) | CH676716A5 (ja) |
| CY (1) | CY1625A (ja) |
| CZ (1) | CZ286893B6 (ja) |
| DD (2) | DD299067A5 (ja) |
| DE (1) | DE3826562A1 (ja) |
| DK (2) | DK169344B1 (ja) |
| ES (1) | ES2010775A6 (ja) |
| FI (1) | FI87790C (ja) |
| FR (1) | FR2622193B1 (ja) |
| GB (1) | GB2207674B (ja) |
| GR (1) | GR1000490B (ja) |
| HK (1) | HK6392A (ja) |
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| IL (1) | IL87290A (ja) |
| IT (1) | IT1226825B (ja) |
| LU (2) | LU87290A1 (ja) |
| MX (1) | MX173843B (ja) |
| MY (1) | MY104321A (ja) |
| NL (2) | NL192683C (ja) |
| NO (4) | NO170284C (ja) |
| NZ (1) | NZ225615A (ja) |
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| SE (1) | SE502214C2 (ja) |
| SG (1) | SG101291G (ja) |
| SK (1) | SK279325B6 (ja) |
| YU (3) | YU143688A (ja) |
Families Citing this family (64)
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|---|---|---|---|---|
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| US4965348A (en) * | 1989-05-19 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5066645A (en) * | 1989-09-01 | 1991-11-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin altroside derivatives |
| US6610299B1 (en) | 1989-10-19 | 2003-08-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US7241595B2 (en) | 1989-10-20 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US6475486B1 (en) | 1990-10-18 | 2002-11-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
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