JPH0710833B2 - ５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造方法 - Google Patents
５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造方法Info
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として有用な化合物を製造するための中
間体の製造方法に関し、更に詳細には、 次式（Ｉ） で表わされる５−（１−カルボキシエチル）−２−フエ
ニルチオフエニル酢酸の製造方法に関する。
間体の製造方法に関し、更に詳細には、 次式（Ｉ） で表わされる５−（１−カルボキシエチル）−２−フエ
ニルチオフエニル酢酸の製造方法に関する。
次式（III） で表わされる２−（10,11−ジヒドロ−10−オキソジベ
ンゾ［b,f］チエピン−２−イル）プロピオン酸は、優
れた抗炎症作用ならびに鎮痛作用を有し、安全性の高い
抗炎症剤として有用であることが知られている［特開昭
55−53282］。そして、上記式（Ｉ）の化合物は式（II
I）の化合物を製造するための重要な中間体である。
ンゾ［b,f］チエピン−２−イル）プロピオン酸は、優
れた抗炎症作用ならびに鎮痛作用を有し、安全性の高い
抗炎症剤として有用であることが知られている［特開昭
55−53282］。そして、上記式（Ｉ）の化合物は式（II
I）の化合物を製造するための重要な中間体である。
すなわち、式（Ｉ）の化合物を硫酸、ポリリン酸等の縮
合剤の存在下、閉環せしめて、式（III）の化合物が得
られる（特開昭57−106678）。
合剤の存在下、閉環せしめて、式（III）の化合物が得
られる（特開昭57−106678）。
従来、式（Ｉ）のジカルボン酸の製造法としては、ニト
リル体（IV）を経由する方法（特開昭57−106678,特開
昭57−171991） （式中、R1は低級アルキル基を示す） あるいはヒドロキシアセタールを経由する方法 （特開昭58−113168） （式中、Ｙは塩素原子又は臭素原子を、R2はC1〜C5のア
ルキル基又は水素原子を、R3はC1〜C5のアルキル基を、
R4はメチル基又はp-トリル基を示す）などが知られてい
る。
リル体（IV）を経由する方法（特開昭57−106678,特開
昭57−171991） （式中、R1は低級アルキル基を示す） あるいはヒドロキシアセタールを経由する方法 （特開昭58−113168） （式中、Ｙは塩素原子又は臭素原子を、R2はC1〜C5のア
ルキル基又は水素原子を、R3はC1〜C5のアルキル基を、
R4はメチル基又はp-トリル基を示す）などが知られてい
る。
しかしながら、これらの方法は操作が煩雑で反応工程が
長いこと、あるいは毒性の強い試薬であるKCNを使用す
ることなどから、工業的には有利な製造法とはいえな
い。
長いこと、あるいは毒性の強い試薬であるKCNを使用す
ることなどから、工業的には有利な製造法とはいえな
い。
本発明者らは、かかる欠点を解決しうる式（Ｉ）の化合
物の新規な製造方法について鋭意研究した結果、安全か
つ簡便な製造法を見出し、本発明を完成した。
物の新規な製造方法について鋭意研究した結果、安全か
つ簡便な製造法を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、 一般式（II） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を、R2は低級
アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされるハロアセタールをプロトン媒体中、塩基性
物質の存在下、転位・加水分解反応に付すことを特徴と
する一般式（Ｉ） で表わされる５−（１−カルボキシエチル）−２−フエ
ニルチオフエニル酢酸の新規な製造方法を提供するもの
である。
アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされるハロアセタールをプロトン媒体中、塩基性
物質の存在下、転位・加水分解反応に付すことを特徴と
する一般式（Ｉ） で表わされる５−（１−カルボキシエチル）−２−フエ
ニルチオフエニル酢酸の新規な製造方法を提供するもの
である。
本発明方法において用いられる塩基性物質としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
が挙げられ、ハロアセタール（II）に対して少なくとも
２当量以上を用いることが望ましい。
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
が挙げられ、ハロアセタール（II）に対して少なくとも
２当量以上を用いることが望ましい。
反応温度は50℃〜反応媒体の還流温度が好ましく、反応
時間は１〜数＋時間が好ましい。
時間は１〜数＋時間が好ましい。
プロトン媒体としては水あるいはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、エチレングリコール等のアルコール
と水との混合物を用いるのが望ましく、またさらに反応
に関与しない溶媒が存在していてもよい。
ル、プロパノール、エチレングリコール等のアルコール
と水との混合物を用いるのが望ましく、またさらに反応
に関与しない溶媒が存在していてもよい。
式（II）のハロアセタールにおける低級アルキル基とし
てはメチル基、エチル基が挙げられ、ハロゲン原子とし
ては、臭素原子が好ましい。
てはメチル基、エチル基が挙げられ、ハロゲン原子とし
ては、臭素原子が好ましい。
尚、原料であるハロアセタール（II）は、公知の方法、
たとえば対応するハロケトン（VIII） （Ｒは低級アルキル基を示し、Ｘは前記と同じ） に１級アルコール、オルトギ酸エステルを反応させるこ
とにより容易に得られる。
たとえば対応するハロケトン（VIII） （Ｒは低級アルキル基を示し、Ｘは前記と同じ） に１級アルコール、オルトギ酸エステルを反応させるこ
とにより容易に得られる。
さらに、本発明方法においては、アセタール化、転位及
び加水分解工程を同一反応容器内で、中間体を単離せず
に同一希釈剤の存在下に行うこともできる。またケトン
体からのハロゲン化も同一反応容器内で行うことができ
る。
び加水分解工程を同一反応容器内で、中間体を単離せず
に同一希釈剤の存在下に行うこともできる。またケトン
体からのハロゲン化も同一反応容器内で行うことができ
る。
本発明方法は、前記公知製法に比べ毒性の少い物質を吸
うため設備上特別な配慮を施す必要がなく、設備費が低
減出来る。
うため設備上特別な配慮を施す必要がなく、設備費が低
減出来る。
また工程数が少ない上に、高収率であるため、工業的か
つ経済的に有利な製造法といえる。
つ経済的に有利な製造法といえる。
次に実施例をあげ、本発明をさらに詳しく説明するが、
もとより本発明は、これにより何ら制限されるものでは
ない。
もとより本発明は、これにより何ら制限されるものでは
ない。
実施例１ ５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェ
ニル酢酸： （ａ）メチル ５−（２−ブロモ−1,1−ジメトキシプ
ロピル）−２−フェニルチオフェニルアセテート（4.39
g,10mmol）と2N水酸化ナトリウム水溶液（25ml）の混合
物を撹拌しながら６時間加熱還流した。反応混合物を冷
却、10％硫酸でpH6.0とし、塩化メチレン（２×16ml）
洗浄したのち、さらに10％硫酸を加えpH1とし、塩化メ
チレン（２×16ml）で抽出した。合せた有機層を水洗
（16ml）、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を
留去した。残留した粗結晶を1,2−ジクロロエタンで再
結晶することにより、標題化合物2.49gを白色結晶とし
て得た（収率79％）。
ニル酢酸： （ａ）メチル ５−（２−ブロモ−1,1−ジメトキシプ
ロピル）−２−フェニルチオフェニルアセテート（4.39
g,10mmol）と2N水酸化ナトリウム水溶液（25ml）の混合
物を撹拌しながら６時間加熱還流した。反応混合物を冷
却、10％硫酸でpH6.0とし、塩化メチレン（２×16ml）
洗浄したのち、さらに10％硫酸を加えpH1とし、塩化メ
チレン（２×16ml）で抽出した。合せた有機層を水洗
（16ml）、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を
留去した。残留した粗結晶を1,2−ジクロロエタンで再
結晶することにより、標題化合物2.49gを白色結晶とし
て得た（収率79％）。
mp145〜146℃ （ｂ）メチル ５−（２−ブロモ−1,1−ジメトキシプ
ロピル）−２−フェニルチオフェニルアセテート（4.39
g,10mmol）、無水炭酸カリウム（3.45g,25mmol）、メタ
ノール（26ml）、水（13ml）の混合物を撹拌しながら２
時間加熱還流した。反応混合物を蒸留に付し沸点100℃
以下の留分を留去したのち、水（10ml）を加えさらに撹
拌しながら12時間加熱還流した。以下、実施例１（ａ）
と同様に処理して標題化合物2.46gを白色結晶として得
た（収率78％）。
ロピル）−２−フェニルチオフェニルアセテート（4.39
g,10mmol）、無水炭酸カリウム（3.45g,25mmol）、メタ
ノール（26ml）、水（13ml）の混合物を撹拌しながら２
時間加熱還流した。反応混合物を蒸留に付し沸点100℃
以下の留分を留去したのち、水（10ml）を加えさらに撹
拌しながら12時間加熱還流した。以下、実施例１（ａ）
と同様に処理して標題化合物2.46gを白色結晶として得
た（収率78％）。
mp145〜146℃ （ｃ）メチル ５−（２−ブロモ−1,1−ジメトキシプ
ロピル）−２−フェニルチオフェニルアセテート（4.39
g,10mmol）、無水炭酸カリウム（3.45g,25mmol）、メタ
ノール（13ml）、水（13ml）の混合物を撹拌しながら40
時間加熱還流した。以下、実施例１（ａ）と同様に処理
して標題化合物2.41gを白色結晶として得た（収率76
％）。
ロピル）−２−フェニルチオフェニルアセテート（4.39
g,10mmol）、無水炭酸カリウム（3.45g,25mmol）、メタ
ノール（13ml）、水（13ml）の混合物を撹拌しながら40
時間加熱還流した。以下、実施例１（ａ）と同様に処理
して標題化合物2.41gを白色結晶として得た（収率76
％）。
mp145〜146℃ （ｄ）メチル ５−（２−ブロモ−1,1−ジメトキシプ
ロピル）−２−フェニルチオフェニルアセテート（4.39
g,10mmol）、炭酸水素ナトリウム（4.20g,50mmol）、エ
タノール（50ml）、水（35ml）の混合物を撹拌しながら
５時間加熱還流した。反応混合物を蒸留に付し沸点100
℃以下の留分を留去したのち、さらに撹拌しながら４時
間加熱還流した。以下、実施例１（ａ）と同様に処理し
て標題化合物2.15gを白色結晶として得た（収率68
％）。
ロピル）−２−フェニルチオフェニルアセテート（4.39
g,10mmol）、炭酸水素ナトリウム（4.20g,50mmol）、エ
タノール（50ml）、水（35ml）の混合物を撹拌しながら
５時間加熱還流した。反応混合物を蒸留に付し沸点100
℃以下の留分を留去したのち、さらに撹拌しながら４時
間加熱還流した。以下、実施例１（ａ）と同様に処理し
て標題化合物2.15gを白色結晶として得た（収率68
％）。
mp145〜146℃
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を、R2は低級
アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わさ
れるハロアセタールをプロトン媒体中、塩基性物質の存
在下、転位・加水分解反応に付すことを特徴とする、 一般式 で表わされる５−（１−カルボキシエチル）−２−フエ
ニルチオフエニル酢酸の製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61155432A JPH0710833B2 (ja) | 1986-07-02 | 1986-07-02 | ５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造方法 |
| US07/102,981 US4891433A (en) | 1986-06-10 | 1987-09-30 | Process for the preparation of dibenzothiepin derivative |
| KR1019920004865A KR920005381B1 (ko) | 1986-06-10 | 1992-03-25 | 할로아세탈 화합물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61155432A JPH0710833B2 (ja) | 1986-07-02 | 1986-07-02 | ５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6310756A JPS6310756A (ja) | 1988-01-18 |
| JPH0710833B2 true JPH0710833B2 (ja) | 1995-02-08 |
Family
ID=15605891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61155432A Expired - Lifetime JPH0710833B2 (ja) | 1986-06-10 | 1986-07-02 | ５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0710833B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID18068A (id) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Nippon Chemiphar Co | Pembuatan asam 2-(10,11-dihidro-10-oksodibenzo (b.f.)-tiepin-2-il) propionat |
-
1986
- 1986-07-02 JP JP61155432A patent/JPH0710833B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6310756A (ja) | 1988-01-18 |
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