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JPH07110848B2 - チオエ−テルその製法及びこれを含有するアレルギ−性疾病治療剤 - Google Patents
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JPH07110848B2 - チオエ−テルその製法及びこれを含有するアレルギ−性疾病治療剤 - Google Patents

チオエ−テルその製法及びこれを含有するアレルギ−性疾病治療剤

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JPH07110848B2
JPH07110848B2 JP62021933A JP2193387A JPH07110848B2 JP H07110848 B2 JPH07110848 B2 JP H07110848B2 JP 62021933 A JP62021933 A JP 62021933A JP 2193387 A JP2193387 A JP 2193387A JP H07110848 B2 JPH07110848 B2 JP H07110848B2
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alkyl
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ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規チオエーテル、その製法並びにこの化合物
を含有するアレルギー性疾患治療剤に関する。
従来の技術 類似化合物は、西ドイツ特許出願公開（DE）第3324916
号及び欧州特許（EP）第131221号公報から公知である。
これと反対に、本発明の化合物は、同じ適用範囲で強力
な作用を示す。
発明を達成するための手段 本発明の化合物は、経口又は非径腸的適用時に、例えば
感作モルモツトでアレルゲン誘発により発生されうるよ
うなアナフイラキシイ及びアナフイラキシイ一様反応を
抑制することができる。更に、これらは炎症抑制作用を
有する。従つて、これらは、アレルギー性疾病例えばア
レルギー性ぜん息の治療に好適である。
本発明は一般式I: 〔式中Arはアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルカノイル、ヒドロキシル、ヒドロキシアル
キル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、ニトロ、アミノ及びハロゲンで置換されていても
よいフエニル基を表わし、Ａはヒドロキシル基で置換さ
れていてよい直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和のC1〜8
‐アルキレン基を表わし、ｎは０、１又は２の数値であ
り、Ｂは直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和のC1〜8‐ア
ルキレン基を表わし、Ｒは5-（1H）‐テトラゾリル、 CN、SCN、OH、ハロゲン、5-（1H）‐テトラゾリルチ
オ、 を表わし、R1は水素又はシクロアルキルで置換されてい
てよいアルキル基、アルケニル、シクロアルキル、アラ
ルキル又はアリール基を表わし、この際芳香分はアルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノ
イル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ニトロ、ア
ミノ及びハロゲンで置換されていてよい〕の新規チオエ
ーテル並びにその薬物学的に認容性の塩に関する。
先に記載のアルキル基は単独で又は一緒になつた形でそ
れぞれ１〜６個の炭素原子を有し、直鎖又は分枝してい
てよい。
殊にアルキルは、、メチル、エチル、プロピル及びブチ
ル基を表わし、アルコキシはメトキシ及びエトキシ基を
表わし、アルキルチオはメチルチオ基を表わし、ヒドロ
キシルアルキルはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキ
シペンチル及びヒドロキシヘキシル基を表わし、この
際、ヒドロキシ置換分はアルキル基の任意の位置に存在
していてよく、アルコキシカルボニルはメトキシカルボ
ニル及びエトキシカルボニル基である。
アルカノイル基は有利にC-原子数１〜４の基例えばホル
ミル、アセチル及びプロピオニルである。
シクロアルキル基は有利にC-原子数３〜７の基殊にシク
ロペンチル及びシクロヘキシルである。
アラルキル基は殊にベンジル及びフエネチル基である。
基Ａは、C1〜8‐アルキレン基を表わし、有利にC-原子
２〜５を有し、例えばエチレン、プロピレン及びブチレ
ンを表わし、この際、プロピレン基はヒドロキシル置換
分を有していてよい。不飽和のアルキレン基としては有
利に基‐CH2‐CH＝CH-CH2‐及び‐CH2≡C-CH2‐がこれ
に該当する。
基ＢはC1〜8‐アルキレン基を表わし、メチレン、エチ
レン、プロピレン、ブチレン及びペンチレン基が有利で
ある。分枝アルキレン基としては、‐C(CH3)2‐CH2‐基
がこれに該当する。不飽和アルキレン基は、殊に‐CH2
‐CH＝CH-及び‐CH2‐Ｃ≡C-である。
アルケニル基は炭素原子２〜６を有し、アリル基が有利
である。
ハロゲン原子としては弗素、塩素及び臭素がこれに該当
する。
式中のArが１個、２個又は３個の置換分を有し、Arがメ
トキシフエニル、ペンチルフエニル、ヒドロキシヘキシ
ルフエニル、ジクロルフエニル、4-アセチル‐3-ヒドロ
キシ‐2-プロピル‐フエニル及び4-アセチル‐2-アリル
‐3-ヒドロキシフエニル基を表わすか又はＲがN-ヒドロ
キシ‐N-メチル‐アミノカルボニル、N-エチル‐N-ヒド
ロキシ‐アミノ‐カルボニル、N-シクロヘキシル‐N-ヒ
ドロキシ‐アミノカルボニル、5-テトラゾリルアミノカ
ルボニル、5-テトラゾリル、5-テトラゾリル‐チオ、N-
ヒドロキシ‐アミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、シアノ及びチオシアネート基を表わす化合物が有利
である。
例中に記載の化合物以外に、本発明の目的物は、殊に、
例に記載の置換分の可能な組合せを有するすべての物質
である。
更に、本発明は、一般式Ｉの化合物を含有する医薬製剤
並びに、このような製剤の製造のための一般式Ｉの化合
物の使用に関する。
一般式Ｉの化合物を製造するための本発明の方法は次の
とおりである：即ち公知方法で、 ａ）一般式II: Ar-O-A-X （II） の化合物と一般式III: Y-B-G （III） の化合物〔式中Ar、Ａ及びＢは前記のものを表わし、Ｘ
とＹの１方は‐SH基を表わし、他方は反応性基を表わ
し、Ｇは前記のＲと同じもの又はヒドロキシル基を表わ
す〕とを反応させるか又は ｂ）一般式IV: Ar-O-A-S-B-COOH （IV） 〔式中Ar、Ａ及びＢは前記のものを表わす〕の化合物又
はその反応性誘導体例えばカルボン酸ハロゲニド、カル
ボン酸エステル又は混合カルボン酸無水物と5-アミノ‐
（1H）‐テトラゾール又は一般式V: 〔式中R1は前記のものを表わす〕 の化合物とを反応させ、 引続き、Ｇがヒドロキシル基の場合は、反応性誘導体例
えばハロゲニド、メシレート又はトシレートに変換の後
に基Ｒに変じ、 基Ｒを他の定義のＲに変換し、硫黄原子を酸化し、こう
して得た反応生成物を薬物学的に認容性の塩に変じる。
化合物II及びIIIの反応性基Ｘ及びＹとしては、塩素、
臭素、メシロキシ又はトシロキシ基がこれに該当する。
式II及びIIIの化合物（ここでY-はSHを表わす）は、そ
のものとして使用できるか又はその場で適当な前駆物質
例えばS-アルキル化された3-チオ‐1,2-ベンズイソチア
ゾール‐1,1-ジオキシド又はS-アルキル化されたイソチ
ウロニウム塩から塩基により遊離されうる。
基Ｒを他の定義の基Ｒに変えることは、例えば、式中の
Ｒがシアノ基又はローダノ基であるＩ式の化合物と窒化
水素酸又はアルカリアジド及びプロトン放出物質例えば
塩化アンモニウム又はＶ式の化合物との反応による。
一般式III及びＶの出発物質は文献に公知の物質であ
り、文献公知の方法で製造することができる。
一般式II及びIVの化合物の製造は欧州特許（EP）第1312
21号明細書から公知である。
本発明方法は、例えば、次のように実施する：まず、一
般式IIの化合物（式中Ｘは反応性基を表わす）と硫黄原
子の所に‐B-Gを有する3-チオ‐1,2-ベンズイソチアゾ
ール‐1,1-ジオキシドの誘導体とを当モル量の２級アミ
ンの存在で反応させ、得られる反応生成物を単離する。
この反応は有利に、極性の中性浴剤例えばアセトニトリ
ル中で３級アミンの存在で行なう。
所望の場合には、得られた反応生成物を極性の中性溶剤
中で、アルカリアジド又はアンモニウムアジドと反応さ
せることができる。
もう１つの変法は、式中のＸが‐SH基である一般式IIの
化合物をＹが反応性基である一般式IIIの化合物でアル
キル化することよりなる。
Ｇがヒドロキシル基である場合には、II式の化合物との
反応により得られる生成物を例えばハロゲン炭化水素中
のトリフエニルホスフイン及びテトラハロゲンメタンと
の反応によりハロゲニドに変じることができ、これか
ら、極性の中性溶剤例えばアセトン中でのシアン化アル
カリ又はロダン酸アルカリとの反応によりＩ式の化合物
が得られる。
一般式Ｉの化合物中の硫黄原子の酸化は例えば次のよう
に行なうことができる：一般に公知の方法で、例えば酸
素、過酸化水素、t-ブチルヒドロペルオキシド又は有機
過酸を用い、溶剤例えばジクロルメタン、アセトン又は
酢酸中で酸化してスルホキシド又はスルホンにする。
薬物学的に認容性の塩としては、殊に、アルカリ金属
‐、アルカリ土類金属‐及びアンモニウム塩並びに場合
によつては無害の無機又は有機酸例えば塩酸、硫酸、燐
酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、安
息香酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸
又はジアミノカプロン酸との塩がこれに該当する。
塩は常法で、例えば相応するアルカリ又は酸でのＩ式の
化合物の中和により得られる。
医薬品の製造のために、一般式Ｉの化合物を公知方法で
適当な薬物学的担持剤、矯臭剤、矯味剤及び色素と混合
し、例えば、錠剤又は糖衣丸として成形するか又は相応
する助剤の添加のもとに水又は油例えばオリーブ油中に
懸濁させるか又は溶解させる。
一般式Ｉの物質は液体又は固体形で経口又は非径腸で適
用することができる。注射媒体としては、注射溶液の場
合に慣用の安定剤、溶解助剤及び又は緩衝剤を含有する
水を使用する。このような添加物は、例えば酒石酸塩
‐、ホウ酸塩‐緩衝剤、エタノール、ジメチルスルホキ
シド、錯形成体（例えばエチレンジアミンテトラ酢
酸）、粘度調整用高分子量ポリマー（例えば液状ポリエ
チレンオキサイド）又はソルビタンヒドリドのポリエチ
レン誘導体である。
固体担持物質は例えばデンプン、乳糖、マンニツト、メ
チルセルロース、タルク、高分散性ポリマー（例えばポ
リエチレングリコール）である。
経口適用に好適な剤形を得るために所望の場合には、矯
味剤及び甘味剤を含有していてよい。外用のために本発
明の物質を散粉剤又は軟膏の形でも使用できる。このた
めに、これらは、例えば粉状の、生理学的に認容性の稀
釈剤もしくは慣用の軟膏基剤と混合されうる。
適用量は、受容者の年令、健康状態及び体重、病気の重
症度、場合により同時に実施される他の処置、処置頻度
及び所望作用の種類に依り決まる。通例、作用化合物の
１日当りの適用量は0.1〜50mg/体重（kg）である。通例
は、0.5〜40有利に1.0〜20mg/kg/1日を１日/1回又は数
回で適用する。
実験報告 試験管（組織浴）中での受動感作されたモルモツト‐肺
柔組織片の抗原条件収縮の抑制 本発明の化合物の試験管内検査のために、受動感作され
たモルモツト肺柔組織片の抗原条件収縮（Antigen-bedi
ngten Konstriktion）の抑制を次の記載のようにして測
定した： ピルブライト‐白モルモツトを頸部打撲により気絶さ
せ、血抜きした。肺をその場でクレブス緩衝液（pH7.
4）で血液不含になるまで洗浄する。引続き肺を取り出
し切断して細片にし（約20×４×4mm）、この細片を室
温で1:50-稀釈 同種抗‐Ov-アルブミン‐抗血清で１時
間受動感作させ、次いでクレブス緩衝液で１回洗浄し
た。
抗血清は、予め、デヴイス（DAVIS、Ｇ、E.T.P.Johnsto
ne）によるクワンテイタテイブ・スタデイス・オン・ア
ナフイラキシス・イン・ギネア・ピツグス・パシヴリイ
・センシタイズド・イオジ・ホモログス・アンチボデイ
・（Quantitative studies on anaphylaxis in guinea
pigs passively sensitized with homologous antibod
y.Inter.Arch.Allergy41、648〜654（1971））に記載の
方法で、同一起源のモルモツトで、完全なフロインドの
アジュバントの添加のもとでOv-アルブミン（2x結晶
化）の繰り返し注射により、得た。
その使用までにこの抗血清を−18℃で未稀釈のまま貯蔵
した。
引続き肺細片を個々に10ml水浴中に、1.2gの張りで等張
測定器を付して懸垂させた。
その後、この浴にクレブス緩衝液を充填し、連続的に37
℃でO2（95％）及びCO2（５％）を吹き込み、増幅器を
介して、肺細片の収縮を記録装置に記録した。
30分間の慣れ時間の後に、組織片の反応性を知るために
ヒスタミン‐対照痙れんを起こさせ、洗浄し、引続き20
分間、試験物質を37℃で予めインキユベートし、その
後、Ov-アルブミン条件収縮を緩解させた。
本発明の化合物の抑制作用を、未処理対照収縮に比べた
試験物質含有試料の収縮増幅の低下の百分率で表わし
た。
次の例に記載の物質以外に、本発明で次の化合物が有利
である： N-ヒドロキシ‐N-プロペ‐2-エニル‐S-〔3-（4-アセチ
ル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピルフエノキシ）プロピル〕
‐3-メルカプトプロピオン酸アミド、 N-〔S-（4-＜4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピル‐
フエノキシ＞ブチル）‐2-メルカプトエチル〕‐（1H）
‐テトラゾール、 N-ヒドロキシ‐S-〔4-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-
プロピル‐フエノキシ）‐ブチル〕‐3-メルカプトプロ
ピオン酸アミジン。
実施例 例１ N-ヒドロキシ‐N-メチル‐S-〔3-（4-アセチル‐3-ヒド
ロキシ‐2-プロピル‐フエノキシ）‐プロピル〕メルカ
プトアセタミド S-〔3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピル‐フエ
ノキシ）‐プロピル〕メルカプト酢酸2.6g（8mモル）を
塩化メチレン30ml中に溶かし、4-メチルモルホリン0.81
g（8mモル）を加え、−10℃〜−15℃に冷却する。この
温度で10分間かかつて塩化メチレン10ml中のクロルギ酸
イソブチルエステル1.15g（8mモル）の溶液を滴加す
る。引続き、なお15分間同じ温度で後攪拌し、次いで、
塩化メチレン10ml中のN-メチルヒドロキシルアミン0.47
gを加える。
なお−10℃で１時間かつ０℃で２時間後攪拌し、引続き
室温まで加温する。次いで、塩化メチレンを吸引除去
し、残分を２回、リグロインと共に煮沸する。こうして
得た残分を酢酸エステル中に溶かし、2M NaOHで３回抽
出する。水相を酸性にし、ジエチルエーテルで３回抽出
する。未反応の出発物質の除去のために、エーテルを2M
Na2CO3‐溶液で３回抽出する。
エーテル溶液を引続き、水、2M HCl及び水で洗浄し、乾
燥し、蒸発濃縮させる。表題化合物1.3g（収率46％）が
油状物として得られる。
例２ 例１の記載と同様にして次のものが得られる： 例３ N-〔（1H）‐テトラゾール‐5-イル〕‐S-〔3-（2-ペン
チル‐フエノキシ）プロピル〕‐3-メルカプトプロピオ
ン酸アミド S-〔3-（2-ペンチル‐フエノキシ）‐プロピル〕‐3-メ
ルカプトプロピオン酸0.9g（29mモル）を塩化メチレン1
0ml中に溶かし、N-メチルモルホリン0.29g（29mモル）
を加える。−10℃まで冷却し、この温度で塩化メチレン
5ml中のクロルギ酸イソブチルエステル0.39g（29mモ
ル）を添加する。更に15分間攪拌し、その後塩化メチレ
ン5ml中の5-アミノ‐（1H）‐テトラゾール0.3g（29mモ
ル）の懸濁液を加える。
−10℃で１時間、０℃で1.5時間攪拌し、次いで、室温
まで加温度する。引続き、塩化メチレンを溜去し、残分
に酢酸エステルを加え、2M HClで抽出する。酢酸エステ
ルを乾燥させ、蒸発濃縮する。
リグロイン／酢酸エステル（1:2）系中でのシリカゲル
でのクロマトグラフイ（25％酢酸を用いて）で、融点15
1〜68℃の表題化合物0.4g（収率37％）が得られる。
例４ 例１の記載と同様にして次のものが得られる： 例５ 5-＜S-〔3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-アリル‐フ
エノキシ）プロピル〕‐メルカプトメチル＞‐（1H）‐
テトラゾール S-〔3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-アリル‐フエノ
キシ）‐プロピル〕メルカプトアセトニトリル2.1g（7m
モル）をDMF50ml中に溶かし、ナトリウムアジド2.27g
（35mモル）及び塩化アンモニウム1.87g（35mモル）を
加え、120℃、窒素150バールで48時間攪拌する。
引続き、DMFを溜去し、残分にNaOHを加え、濾過する。
溶液を塩化メチレンで振出し、引続き酸性にし、生成物
を塩化メチレンで抽出する。
系塩化メチレン／メタノール／水（325:225:25）中のシ
リカゲルでのクロマトグラフイにより、融点129〜32℃
の表題化合物0.6g（収率25％）が得られる。
例６ 例５におけると同様な方法で次のものが得られる： 例７ ＜S-〔3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピル‐フ
エノキシ）プロピル〕‐2-メルカプトメチル＞‐5-メル
カプト‐（1H）‐テトラゾール S-〔3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピル‐フエ
ノキシ）‐プロピル〕‐2-メルカプトエチルローダニド
0.7g（2mモル）をDMF25ml中に溶かし、アジ化ナトリウ
ム0.65g（10mモル）及び塩化アンモニウム0.53g（10mモ
ル）を鋼製オートクレーブ中で加える。95℃及び窒素圧
150バールで24時間反応させる。引続きDMFを溜去し、残
分に2M NaOHを加え、酢酸エステルで抽出する。水相を2
M HClで酸性にし、酢酸エステルで抽出する。
蒸発濃縮後に、残分をシクロヘキサンと共に煮沸し、融
点96〜97℃の表題化合物0.22g（収率28％）が得られ
る。
例８ N-ヒドロキシ‐S-〔3-（2-ペンチル‐フエノキシ）プロ
ピル〕‐3-メルカプトプロピオン酸アミド 塩酸ヒドロキシルアミン2.08g（15mモル）をメタノール
30ml中に溶かし、1Mナトリウムメチレート溶液45mlを加
える。30分後にメタノール30ml中のS-〔3-（2-ペンチル
‐フエノキシ）プロピル〕‐3-メルカプトプロピオン酸
メチルエステル4.87g（15mモル）を添加し、引続き還流
下に４時間加熱する。
塩を濾去し、溶液を蒸発濃縮させる。引続き酢酸エステ
ルで溶かし、例１の記載を同様に実施する。
表題化合物2.0g（収率41％）が油状物として得られた。
例９ 例８と同様な方法で次のものが得られた： 例10 S-〔3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピル‐フエ
ノキシ）プロピル〕‐2-メルカプトエタノール 2-メルカプトエタノール4.68g（60mモル）を1Mナトリウ
ムメチレート溶液と共に室温で10分間攪拌する。引続き
3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピル‐フエノキ
シ）プロピルブロミド9.39gを添加し、還流下に５時間
煮沸する。引続き蒸発濃縮し、水及び酢酸エステルを加
える。酢酸エステルを順次に2M NaOH及び2M HClで振出
し、乾燥させ蒸発濃縮させる。
ジエチルエーテル／リグロインからの再結晶の後に、融
点72〜74℃の表題化合物6.4g（収率68％）が得られる。
例11 S-〔3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピル‐フエ
ノキシ）プロピル〕‐2-メルカプトエチルブロミド S-〔3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピル‐フエ
ノキシ）プロピル〕‐2-メルカプトエタノール1.63g（5
mモル）を塩化メチレン15ml中に溶かし、テトラブロム
メタン2.07g（6.25mモル）を加える。−10℃まで冷却
し、トリフエニルホスフイン1.96g（7.5mモル）を少量
宛滴加する。更に15分間後攪拌し、エーテルを加え、沈
殿を吸引濾過する。
エーテルを溜去し、残分にヘキサンを加える。沈殿の濾
去及びヘキサンの溜去の後に、融点74〜75℃の表題化合
物1.7g（収率91％）が得られる。
例12 S-〔3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピル‐フエ
ノキシ）プロピル〕‐2-メルカプトエチルローダニド S-〔3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-プロピル‐フエ
ノキシ）プロピル〕‐2-メルカプトエチルブロミド1.0g
（2.8mモル）及びチオシアン酸カリウム5.0gをアセトン
25ml中、還流下に２時間加熱する。
引続き沈殿を濾過し、溶液を蒸発濃縮し、残分をジエチ
ルエーテルと共に攪拌する。
エーテルの蒸発濃縮の後に、表題化合物0.7g（収率71
％）が油状物として得られる。
例13 S-〔3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-アリル‐フエノ
キシ）プロピル〕‐3-メルカプトプロピオニトリル 3-（3-メルカプトプロピオニトリル）‐ベンゾイソチア
ゾール‐S,S-ジオキシド1.6g（6.3mモル）を窒素気下に
アセトニトリル10ml中に懸濁させる。ピペリジン0.52ml
を添加し、室温で20分間攪拌する。引続き、DBU0.92g及
び3-（4-アセチル‐3-ヒドロキシ‐2-アリル‐フエノキ
シ）プロピルブロミド1.87g（6mモル）を加え、室温で3
0分間攪拌する。
蒸発濃縮の後に、残分を酢酸エステル中に溶かし、2M N
aOHで振出し、中性になるまで洗浄し、乾燥後に蒸発濃
縮させる。
リグロインと共に煮沸し、蒸発濃縮の後に、表題化合物
1.2g（収率63％）が油状物として得られる。
例14 例13と同様な方法で次のものが得られる： 例15 例2tと同様であるが、o-トリメチルシリル‐シクロヘキ
シルヒドロキシルアミンの使用下に次のものが得られ
た： 中間化合物は次のようにして製造した： ａ）〔3-（1-ヒドロキシ‐ヘキシル）フエノキシ‐メチ
ル‐オキシラン 3-（1-ヒドロキシヘキシル）フエノール19.4g（0.1モ
ル）及びエピクロルヒドリン28.6gをエタノール25ml中
に溶かし、加熱沸騰させる。次いで、H2O3ml及びエタノ
ール25ml中のKOH6.6gの溶液を15分かかつて滴加する。
還流下に２時間煮沸し、溶剤を溜去し、残分を水中に入
れる。酢酸エステルで抽出し、酢酸エステルを苛性ソー
ダ及び水で２回洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮させると、
表題化合物22.4g（理論量の89％）が油状物として得ら
れる。
ｂ）1-ブロム‐3-〔3-（1-ヒドロキシ‐ヘキシル）フエ
ノキシ〕‐プロパン 3-（1-ヒドロキシ‐ヘキシル）‐フエノール19.4g（0.1
モル）及びジブロムプロパン80.4g（0.4モル）をメチル
エチルケトン150ml中に溶かし、80℃に加熱する。１時
間かかつてK2CO315.2gを加える。80℃で８時間攪拌し、
残分を濾去し、溶剤を蒸発させ、過剰のジブロムプロパ
ンを溜去する。残分を酢酸エステル中に入れ、NaOHで２
回抽出し、洗浄して中性にし、乾燥させ、蒸発濃縮させ
る。表題化合物25.8g（理論の82％）が油状物として得
られる。
ｃ）ｂ）と同様な方法で、次のものが得られる： ｄ）S-〔3-（3-＜1-ヒドロキシ‐ヘキシル＞フエノキ
シ）‐2-ヒドロキシ‐プロピル〕‐4-メルカプト酪酸エ
チルエステル S-（ベンゾイソチアゾール‐3-イル‐1,1-ジオキシド）
‐4-メルカプト酪酸エチルエステル9.42g（0.03モル）
をアセトニトリル60ml中に溶かす。N2下でピペリジン2.
5mlを加え、室温で20分間攪拌する。引続きアセトニト
リル50ml中のDBU5.52g及び〔3-（1-ヒドロキシ‐ヘキシ
ル）フエノキシ‐メチル〕‐オキシラン7.5g（0.03モ
ル）の溶液を滴加する。室温で、１時間後にアセトニト
リルを溜去し、残分を酢酸エステル中に入れ、2M NaOH
で振出し、H2Oで洗浄して中性にし、乾燥させ、蒸発濃
縮させる。残分をエーテルと共に攪拌し、不溶分を濾去
し、蒸発濃縮する。表題化合物10.0g（理論値の84％）
が油状物として得られる。
ｅ）ｄ）の記載と同様な方法で次のものが得られる： ｆ）S-〔3-（3-＜1-ヒドロキシ‐ヘキシル＞フエノキ
シ）‐2-ヒドロキシ‐プロピル〕‐4-メルカプト酪酸 S-〔3-（3-＜1-ヒドロキシ‐ヘキシル＞フエノキシ）‐
2-ヒドロキシ‐プロピル〕‐4-メルカプト酪酸エチルエ
ステル10.0gを50℃で２時間、メタノール50ml及び2M Na
OH50mlと攪拌する。引続き溶剤を吸引除去し、水中に入
れ、酢酸エステルで３回抽出する。水相を2M HClで酸性
にし、酢酸エステルで３回抽出する。有機相を中性にな
るまで洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮させる。表題化合物
7.4g（理論値の80％）が油状物として得られる。
ｇ）ｆ）の記載と同様な方法で次のものが得られる： ｈ）S-〔4-（3-＜1-ヒドロキシ‐ヘキシル）フエノキ
シ）‐ブテ‐2-エニル〕‐3-メルカプトプロピオン酸 3-メルカプトプロピオン酸9.15ml（0.105モル）をメタ
ノール70ml中に溶かし、1Mナトリウムメチレート溶液31
5mlと室温で10分間窒素気下に攪拌する。引続き、メタ
ノール70ml中の1-クロル‐4-〔3-（1-ヒドロキシ‐ヘキ
シル）フエノキシ〕‐ブテ‐2-エン19.79g（0.07モル）
を15分内に滴加する。室温で３時間後攪拌し、次いで、
溶剤を吸引除去する。残分をジエチルエーテル中に入
れ、2M NaOHで数回抽出する。水溶液を2M HClで酸性に
し、所望の化合物を塩化メチレンで抽出する。乾燥及び
溶剤の吸引除去の後に、表題化合物22.5g（理論値の91
％）が油状物として得られる。
ｉ）ｈ）と同様な方法で、次のものが得られる：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/235 31/26 31/275 31/41 ＡＢＦ Ｃ０７Ｃ 315/02 317/18 317/44 323/14 323/20 323/54 323/60 331/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 257/06 (72)発明者 ヴオルフガング・カンペ ドイツ連邦共和国ヘツデスハイム・ツエー デルンシユトラーセ 49 (72)発明者 ユルゲン・メルチン ドイツ連邦共和国フユルト−エルレンバツ ハ・イム・バンゲルト ７ (72)発明者 オツトー−ヘニング・ヴイルヘルムス ドイツ連邦共和国ヴアインハイム−リツテ ンヴアイアー・オーデンヴアルトシユトラ ーセ 25−２

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: 〔式中Arはアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルカノイル、ヒドロキシル、ヒドロキシアル
    キル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモ
    イル、ニトロ、アミノ及びハロゲンで置換されていても
    よいフエニル基を表わし、Ａはヒドロキシル基で置換さ
    れていてよい直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和のC1〜8
    ‐アルキレン基を表わし、ｎは０、１又は２の数値であ
    り、Ｂは直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和のC1〜8‐ア
    ルキレン基を表わし、Ｒは5-（1H）‐テトラゾリル、 CN、SCN、OH、ハロゲン、5-（1H）‐テトラゾリルチ
    オ、 を表わし、R1は水素又はシクロアルキルで置換されてい
    てよいアルキル基、アルケニル、シクロアルキル、アラ
    ルキル又はアリール基を表わし、この際芳香分はアルキ
    ル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノ
    イル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ
    ル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ニトロ、ア
    ミノ及びハロゲンで置換されていてよい〕の化合物並び
    にその薬物学的に認容性の塩。
  2. 【請求項２】式中のArは、１個又は数個のプロピル、ペ
    ンチル、アリル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ヒド
    ロキシ、1-ヒロドキシヘキシル及びハロゲンで置換され
    ていてよいフエニル基であり、Ａはメチレン、エチレ
    ン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ブテ‐2-エニ
    レン、ブチ‐2-イニレン及び2-ヒドロキシプロピレン基
    であり、ｎは０であり、Ｂはメチレン、エチレン、プロ
    ピレン、ブチレン又はフエニレン基であり、Ｒは5-（1
    H）‐テトラゾリル、‐CO-NH-テトラゾリル、 シアノ、チオシアネート、ヒドロキシ、ハロゲン、5-
    （1H）‐テトラゾリルチオ及び を表わし、R1は水素、メチル、エチル、プロピル、シク
    ロヘキシル及びフエニル基を表わす一般式Ｉの化合物又
    はその薬物学的に認容性の塩である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  3. 【請求項３】式中のArはプロピル、アリル、ヒドロキ
    シ、アセチル及び1-ヒドロキシ‐ヘキシルにより置換さ
    れているフエニル基を表わし、Ａはプロピレン、ブチレ
    ン、ブテ‐2-エニレン及び2-ヒドロキシ‐プロピレン基
    を表わし、ｎは０であり、Ｂはメチレン、エチレン、プ
    ロピレン及びペンチレン基を表わし、ＲはN-ヒドロキシ
    ‐N-メチル‐アミノカルボニル、5-テトラゾリルアミノ
    カルボニル、5-テトラゾリル、5-テトラゾリルチオ、N-
    ヒドロキシ‐アミノカルボニル、ヒドロキシ、ブロム、
    シアノ及びチオシアネート基を表わす一般式Ｉの化合物
    又はその薬物学的に認容性の塩である、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】一般式I: 〔式中Arはアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルカノイル、ヒドロキシル、ヒドロキシアル
    キル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモ
    イル、ニトロ、アミノ及びハロゲンで置換されていても
    よいフエニル基を表わし、Ａはヒドロキシル基で置換さ
    れていてよい直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和のC1〜8
    ‐アルキレン基を表わし、ｎは０、１又は２の数値であ
    り、Ｂは直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和のC1〜8‐ア
    ルキレン基を表わし、Ｒは5-（1H）‐テトラゾリル、 CN、SCN、OH、ハロゲン、5-（1H）‐テトラゾリルチ
    オ、 を表わし、R1は水素又はシクロアルキルで置換されてい
    てよいアルキル基、アルケニル、シクロアルキル、アラ
    ルキル又はアリール基を表わし、この際、芳香分はアル
    キル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルカ
    ノイル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキ
    シル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ニトロ、
    アミノ及びハロゲンで置換されていてよい〕の化合物並
    びにその薬物学的に認容性の塩を製造するため、 一般式II: Ar-O-A-X （II） の化合物と一般式III: Y-B-G （III） 〔式中Ar、Ａ及びＢは前記のものを表わし、Ｘ及びＹの
    １方は‐SH基を表わし、他方は反応性基を表わし、Ｇは
    前記のＲと同じもの又はヒドロキシル基を表わす〕の化
    合物を反応させ、引続き、Ｇがヒドロキシル基の場合
    に、反応性誘導体に変換の後にＲに変じ、基Ｒを他の定
    義のＲに変じ、硫黄原子を酸化し、こうして得た反応生
    成物を薬物学的に認容性の塩に変じることを特徴とす
    る、チオエーテルの製法。
  5. 【請求項５】一般式I: 〔式中Arはアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルカノイル、ヒドロキシル、ヒドロキシアル
    キル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモ
    イル、ニトロ、アミノ及びハロゲンで置換されていても
    よいフエニル基を表わし、Ａはヒドロキシル基で置換さ
    れていてよい直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和のC1〜8
    ‐アルキレン基を表わし、ｎは０、１又は２の数値であ
    り、Ｂは直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和のC1〜8‐ア
    ルキレン基を表わし、Ｒは5-（1H）‐テトラゾリル、 CN、SCN、OH、ハロゲン、5-（1H）‐テトラゾリルチ
    オ、 を表わし、R1は水素又はシクロアルキルで置換されてい
    てよいアルキル基、アルケニル、シクロアルキル、アラ
    ルキル又はアリール基を表わし、この際芳香分はアルキ
    ル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノ
    イル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ
    ル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ニトロ、ア
    ミノ及びハロゲンで置換されていてよい〕の化合物並び
    にその薬物学的に認容性の塩を製造するため、一般式I
    V: Ar-O-A-S-B-COOH （IV） 〔式中Ar、Ａ及びＢは前記のものを表わす〕の化合物又
    はその反応性誘導体を5-アミノ‐（1H）‐テトラゾール
    又は一般式V: 〔式中R1は前記のものを表わす〕 の化合物又はそのO-シリル化誘導体と反応させ、所望の
    場合に、引続き、Ｒを他の定義のＲに変じ、硫黄原子を
    酸化し、こうして得られた反応生成物を薬学的に認容性
    の塩に変じることを特徴とするチオエーテルの製法。
  6. 【請求項６】一般式I: 〔式中Arはアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルカノイル、ヒドロキシル、ヒドロキシアル
    キル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモ
    イル、ニトロ、アミノ及びハロゲンで置換されていても
    よいフエニル基を表わし、Ａはヒドロキシル基で置換さ
    れていてよい直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和のC1〜8
    ‐アルキレン基を表わし、ｎは０、１又は２の数値であ
    り、Ｂは直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和のC1〜8‐ア
    ルキレン基を表わし、Ｒは5-（1H）‐テトラゾリル、 CN、SCN、OH、ハロゲン、5-（1H）‐テトラゾリルチ
    オ、 を表わし、R1は水素又はシクロアルキルで置換されてい
    てよいアルキル基、アルケニル、シクロアルキル、アラ
    ルキル又はアリール基を表わし、この際芳香分はアルキ
    ル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノ
    イル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ
    ル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ニトロ、ア
    ミノ及びハロゲンで置換されていてよい〕の化合物並び
    にその薬物学的に認容性の塩１種以上並びに場合により
    薬物学的に認容性の担持剤及び／又は助剤を含有する、
    アレルギー性疾病治療剤。
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