JPH07110853B2 - 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 背景 本発明は、抗ウイルス活性を有する化合物および抗高血
圧活性を有する化合物、これらを含む医薬組成物、なら
びにそれらの組成物を用いる治療法に関するものであ
る。特に本発明は、ヘルペス群のウイルスに対して抗ウ
イルス活性を有する化合物、それらの化合物を含有する
医薬組成物、およびそれらの薬剤組成物を用いるヘルペ
ス群ウイルスの治療法に関するものである。

ヒトに感染して疾病を引き起こすヘルペス群には４種の
ウイルスがある。これらは（１）単純ヘルペスウイルス
１および２（それぞれHSV−１およびHSV−２）；（２）
サイトメガロウイルス（CMV）；（３）水痘・帯状疱疹
ウイルス（VZ）；ならびに（４）バーキットリンパ腫ウ
イルス（Epstein−Barrウイルス,EB）である。単純ヘル
ペスウイルス感染に伴う疾病の例には、口唇疱疹、陰部
疱疹、新生児疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性湿疹、伝染性
疱疹、職業性疱疹、疱疹性歯肉口内炎、髄膜炎（無菌
性）および脳炎が含まれる。

CMVはヒトおよび他の多数の哺乳動物に広く見られる。
ヒトCMV感染の大部分は無症状である；すなわち初感染
は兆候または症状を伴わずに起こる。この例外は先天性
感染であり、これは場合により乳児において巨大細胞封
入体病を生じる。このウイルスにより引き起こされる単
核症様症候群もある。

CMV感染に起因する重症の症例は大部分が免疫障害のあ
る患者、たとえば移植患者および癌患者における反復感
染により生じる。無症候性CMV感染は大部分の人におい
て成人に達するまでに起こると推定されている。

VZウイルスはヒトの水痘および帯状疱疹に付随する。

EBウイルスは極めて一般的であり、腺熱を引き起こす；
それはバーキットリンパ腫を生じる遺伝的損傷にも関与
すると考えられている。

ヘルペス感染症の治療に用いられる薬物の例には下記の
ものが含まれる：（１）IUDR（５′−ヨード−２′−デ
オキシウリジン）；（２）Ara−Ｃ（１−［ベータ−Ｄ
−アラビノフラノシル］−シトシン）；（３）Ara−Ａ
（９−［ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル］アデニ
ン）；および（４）アシクロビル（９−［（２−ヒドロ
キシエトキシ）メチル］グアニン）。またヘイネス（Ha
ines）ら（米国特許第4,757,088号明細書、1988年７月1
2日発行）は、リドカイン（２−（ジエチルアミノ）−
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）アセトアミド）が細胞
培養においてHSV−１およびHSV−２に対する抗ウイルス
剤であり、哺乳動物のヘルペス感染症を治療しうる旨を
開示している。ヘイネスらはリドカインがヒトにおける
口腔および生殖器のHSV病変の治療に特に有効であるこ
とをも示している。ヘイネスらによれば、パントテン酸
またはそのアルコール形および塩形のもの（それぞれデ
クスパンテノールおよびパントテネート）をリドカイン
または塩酸リドカインに添加すると、これらの薬物の抗
ウイルス活性が有意に増大する。

ヒトの高血圧は多数の病因をもつ疾患である。ある形態
を制御する作用をもつ薬物が他の制御に有効でない可能
性がある。従って高血圧症を治療するのに有用となりう
る薬物がさらに望まれている。

有用な抗高血圧薬および有用な抗ウイルス薬、特にヘル
ペス群ウイルスに対して有用な薬剤を見出すことについ
ての当技術分野における現在の関心からみて、抗高血圧
活性または抗ウイルス活性を示す新規化合物は当技術分
野に対する歓迎すべき貢献となるであろう。本発明はこ
のような貢献をなすものである。

発明の概要 本発明は、式1.0′： ［式中、 R³はアルキル、アラルキルまたは［（1,1−ジメチルエ
チル）ジメチルシロキシ］−フェニルメチルであり； R²はアルキルであり； ｍは０、１または２であり； Ｒは、 −COR⁵（ここでR⁵はＨまたはアルキルである）、 −CH₂−Ｙ（ここでＹは、C1、Ｆ、BrおよびＩから選択
されるハロゲン原子である）、 −CH₂R⁷（ここでR⁷はヘテロアリール基である）、 −SR⁸（ここでR⁸はアルキルである）、 ヘテロシクリル、 −CH₂OH、または −CH＝NOR¹⁰（ここでR¹⁰はＨ、アルキル、アルケニルま
たはアラルキルである）； である］ で表わされる化合物を提供する。

本発明は、ヘルペス属ウイルス等のDNA含有ウイルスに
対する抗ウイルス剤として有用な化合物を提供する。特
に、本発明の化合物はHSV−１およびHSV−２に対して有
用であり、CMVおよびEBに対しても有用であると思われ
る。

本発明の化合物は、ウイルスの初期複製を阻害するた
め、既知の抗ウイルス化合物に比べて有用である。本発
明の１つの態様においては、本発明は式1.0で表わされ
る抗ウイルス化合物を提供する。

式中、 （Ａ）Ｘは、Ｎ−R³、Ｏ、ＳおよびC(R³)₂からなる群か
ら選択され； （Ｂ）R³は、 （１）アルキル； （２）アラルキル； （３）アリール； （４）置換アリール； （５）アルカリール； （６）アルキルヘテロアリール； （７）アリールオキシアルコキシアルキル； （８）−(CH₂)_j ²⁰［式中、ｊは１から６の整数であり、
R²⁰は−C(O)OR²¹、−OR²¹、−R²¹および−N(R²¹)₂（こ
こでそれぞれのR²¹は同一または異なり、アルキル、ア
ルケニルおよびＨからなる群から選択される）からなる
群から選択される］；および （９）−OR²²［式中、R²²は、Ｈ、アルキル（OH、SHお
よび／またはNH₂で置換されていてもよい）、アルカリ
ール、アルケニルおよびヘテロアリールからなる群から
選択される］； からなる群から選択され、同一の炭素原子上の２つのR³
は同一であっても異なっていてもよく； （Ｃ）Ｒは、 （１）−CH(OCOR⁴)₂［式中、R⁴はアルキル（OH、SHおよ
び／またはNH₂で置換されていてもよい）、アリール、
アルカリール、アルケニルおよびヘテロアリールからな
る群から選択される］； （２）−COR⁵［式中、R⁵は、 （ａ）H; （ｂ）アルキル（OH、SHおよび／またはNH₂で置換され
ていてもよい）； （ｃ）ヘテロアリール； （ｄ）アルカリール； （ｅ）−NHR⁴［式中、R⁴は上定義したとおりである］； （ｆ）−N(R⁴)₂［式中、R⁴は上で定義したとおりであ
る； （ｇ）アルケニル； （ｈ）置換アルキル；および （ｉ）−NHC(O)R⁶［式中、R⁶はアルキル（OH、SHおよび
／またはNH₂で置換されていてもよい）、アリール、ア
ルカリール、ヘテロアリールおよびＨからなる群から選
択される］； からなる群から選択される］； （３）−CO₂R⁶［式中、R⁶は上で定義したとおりであ
る］； （４）−(CH₂)_aY［式中、ａは１から６の整数であり、
ＹはC1、Ｆ、BrおよびＩから選択されるハロゲン原子で
ある］； （５）−(CH₂)_bR⁷［式中、ｂは１から６の整数であり、
R⁷はヘテロアリール基である］； （６）−S(O)_c−R⁸［式中、ｃは０または１から２の整
数であり、R⁸はアルキル（OH、SHおよび／またはNH₂で
置換されていてもよい）、アリール、アルカリール、ア
リケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−(C
H₂)_dOH［ここで、ｄは１から６の整数である］からなる
群から選択される； （７）ヘテロシクリル； （８）−（CH₂）_eR⁹［式中、ｅは１から10の整数であ
り、R⁹はアリール、アルケニル、−OR⁴、−OH、−NO₂、
−NHR⁴、−N(R⁴)₂、−C(O)R⁵および−C(O)R⁶［ここで、
それぞれのR⁴は同一または異なり、R⁴、R⁵およびR⁶は上
で定義したとおりである］からなる群から選択され
る］； （９）アリール； （10）−CH(OR⁶)₂［式中、R⁶は上で定義したとおりであ
る］； （11）−CH＝NOR¹⁰［式中、R¹⁰はＨ、アルキルおよび−
(CH₂)_fR¹¹［ここで、ｆは１から２の整数であり、R¹¹は
−Ｃ（Ｏ）OH、フェニル、ヘテロアリール、−NHR⁴、−
N(R⁴)₂、−SO₃Hおよび−SO₂NH₂（ここでR⁴は上で定義し
たとおりである）からなる群から選択される］からなる
群から選択される］；および （12）−CH＝N(CH₂)_gR¹²［式中、ｇは１から10の整数で
あり、R¹²は−OH、−NHR⁴、−N(R⁴)₂、−C(O)OR⁶、アリ
ールおよびヘテロアリール（ここでR⁴およびR⁶は上で定
義したとおりである）からなる群から選択される］； からなる群から選択され； （Ｄ）R¹は、 （１）−OR¹⁴［式中、R¹⁴は、 （ａ）アルキル； （ｂ）１から２個の二重結合を有するハロアルケニル
［ハロゲン原子はＦ、C1、BrおよびＩからなる群から選
択される］； （ｃ）−(CH₂)_h−N(R¹⁵)₂［式中、ｈは１から６の整数
であり、R¹⁵はＨおよびアルキルからなる群から選択さ
れる］； （ｄ）式−C(O)R⁵を有するアシル［式中、R⁵は上で定義
したとおりである］；および （ｅ）−(CH₂)_aC(H)_3-iZ_i［式中、ａは上で定義したと
おりであり、ＺはC1、Ｆ、BrおよびＩからなる群から選
択されるハロゲン原子であり、ｉは１から３の整数であ
り、ｉが２または３のときそれぞれのＺは同一でも異な
っていてもよい］； からなる群から選択される］； （２）−NH₂； （３）−NHR⁴［式中、R⁴は上で定義したとおりであ
る］； （４）−N(R⁴)₂［式中、R⁴は上で定義したとおりてあ
る］； （５）−NHC(O)R⁶［式中、R⁶は上で定義したとおりであ
る］； （６）−S(O)_cR⁴［式中、ｃおよびR⁴は上で定義したと
おりである］； （７）−SR⁸［式中、R⁸は上で定義したとおりであ
る］； （８）アルキル； （９）アリール； （10）アルカリール；および （11）ヘテロアリール； からなる群から選択され； （Ｅ）ｍは０または１から４の整数であり； （Ｆ）それぞれのｍについてのそれぞれのR²は、互いに
独立に、 （１）アルキル； （２）アルコキシ； （３）アリールオキシ； （４）アリール； （５）アラルキルオキシ； （６）Ｆ、C1、BrおよびＩからなる群から選択されるハ
ロゲン原子； （７）−OCOR^4a［式中、R^4aはアルキル、置換アルキ
ル、アリール、置換アリールおよびヘテロアリールから
なる群から選択される］； （８）−N(R¹⁶)₂［式中、それぞれのR¹⁶は、互いに独立
に、Ｈ、アルキル、アリールおよびR⁴C(O)−（ここでR⁴
は上で定義したとおりである）からなる群から選択され
る］； （９）−CH₂OH； （10）−COOH; （11）−COOR¹⁷［式中、R¹⁷アルキルおよびアリールか
らなる群から選択される］； （12）−SO₃H； （13）−SO₂NR¹⁸［式中、R¹⁸はアルキル、アリールおよ
びＨからなる群から選択される］； （14）−PO₃H； （15）−OPO₃H； （16）−PO(OR¹⁹)₂［式中、R¹⁹はアルキルおよびアリー
ルからなる群から選択される］；および （17）−OPO(OR¹⁹)₂［式中、R¹⁹は上で定義したとおり
である］；からなる群から選択される。ただし、 （１）Ｒが−CH(OC(O)R⁴)₂のときR¹は−OR¹⁴ではなく； （２）Ｒが−C(O)R⁵のときR¹は−OR¹⁴ではなく；かつ （３）Ｒが−CH(OR⁶)₂［式中、R⁶はアルキルである］の
ときR¹は−OR¹⁴ではない。

本発明の別の態様においては、本発明は式1.0で表わさ
れる抗高血圧症化合物を提供する。

式中、 （Ａ）R²、ｍ、Ｘおよびｎは上で定義したとおりであ
り； （Ｂ）Ｒは基−C(O)OR⁶［式中、R⁶は上で定義したとお
りである］であり；かつ （Ｃ）R¹は、 （１）−OR¹⁴［式中、R¹⁴は上で定義したとおりであ
る］； （２）−O(CH₂)_hN(R¹⁵)₂［式中、ｈおよびR¹⁵は上で定
義したとおりである］；および （３）−O(CH₂)_aC(H)_3-iZ_i［式中、ａ、ｉおよびＺは上
で定義したとおりである］； からなる群から選択され、特にR¹は−OR¹⁴および−O(CH
₂)_hN(R¹⁵)₂［式中、ｈ、R¹⁴およびR¹⁵は上で定義したと
おりである］からなる群から選択される。

抗高血圧症化合物として好ましいものは、R⁶およびR¹⁵
がアルキルであり、最も好ましくはR¹⁵がメチルかつR⁶
がエチルであるものである。R¹⁴は好ましくはメチルで
ある。好ましくは、ｈは２であり、ａは１であり；また
はＺがC1でありかつｉは３である。好ましくは、R¹が−
O(CH₂)_hN(R¹⁵)₂のときＲは−C(O)OR⁶である。

さらに本発明の別の態様においては、本発明は、有効量
の本発明の抗ウイルス剤または抗高血圧剤を薬学的に許
容される担体または賦形剤とともに含む、ウイルス感染
の治療または高血圧症の治療に有用な医薬組成物を提供
する。好ましくは、抗ウイルス化合物は、以下の表Ｉに
示されるNo.1からNo.33で表わされる化合物からなる群
から選択される。

本発明のさらに別の態様においては、本発明は、患者に
有効量の本発明の抗高血圧化合物または抗ウイルス化合
物を投与することによる、高血圧症患者またはウイルス
感染患者を治療する方法を提供する。一般に、治療方法
におては、この化合物を本発明の医薬組成物のひとつと
して投与する。本発明の方法に従って治療しうるウイル
ス感染は、例えば上述のヘルペスウイルス等のDNA含有
ウイルス（HSV−１、HSV−２、CMV、VZ、EB等）であ
る。

本発明の詳細な説明 本明細書中においては、特記のない限り、以下に掲げる
用語は次の意味を有する。

「アルカリール」は、以下に定義するアリール基であっ
て、アリールのＨ原子の１つが以下に定義するアルキル
基によって置換されている基を表わす。アリール基はさ
らに、ハロゲン原子（C1、Br、Ｆおよび／またはＩ）、
アルコキシ、アルキルおよびアミノで置換されていても
よい。代表的な例は、CH₃フェニル−、CH₃CH₂フェニル
ー等である。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素間二重
結合を有し、好ましくは２から６個の炭素原子を有す
る、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を表わす。好ましくは、
アルケニル置換基は１または２個の二重結合を有する。
代表的な例は、ビニル、アリル、ブテニル等である。

「アルコキシ」は、酸素原子を通じて分子に結合したア
ルキル基（−Ｏ−アルキル）を表わす。代表的な例は、
メトキシ、エトキシ等である。

「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含む直鎖また
は分枝鎖の炭素鎖を表わす。代表的な例は、メチル、エ
チル、プロピル等である。

「ヘテロアリールアルキル」は、以下に定義するヘテロ
アリール基であって、上で定義したアルキル基を置換し
ているものを表わす。代表的な例は、ピリジルメチル、
フリルメチル等である。

「ハロアルケニル」は、上で定義したアルケニル基であ
って、１個またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子で
置換されているものを表わす。ハロゲン原子は、分子の
いずれの位置にあってもよいが、末端の位置にハロゲン
原子を有するハロゲン化アルケニル基が好ましい。好ま
しくは、ハロゲン化置換基には１個のハロゲン原子が存
在する。ハロゲン原子は、Ｆ、C1、BrおよびＩからなる
群から選択される。好ましくはハロゲン原子はC1および
Brからなる群から選択される。最も好ましくはハロゲン
原子はBrである。代表的な例は、臭化ブテニル、臭化プ
ロペニル等である。

「アリールオキシアルコキシアルキル」は、アリールオ
キシ基で置換されたアルコキシ基が、さらに別のアルキ
ル基を置換し、酸素原子が環の炭素原子においてアリー
ル基に結合している基を表わす。アルコキシは上で定義
したとおりであり、アリールは以下に定義する。アリー
ル基は、さらにハロゲン原子（C1、Br、Ｆおよび／また
はＩ）、アルコキシ、アルキルおよびアミノからなる群
から選択される置換基を有していてもよい。代表的な例
は、フェノキシプロポキシメチル、フェノキシエトキシ
メチル等である。

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素間三重
結合および、３から８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖の炭化水素鎖を表わし、好ましくは炭素原子数は
３から６である。代表的な例は、プロピニル、ブチニル
等である。

「アラルキル」は、上で定義したアルキル基であって、
アルキルの１つの水素原子が以下に定義するアリール基
で置換されているものを表わす。代表的な例は、−CH₂
フェニル、−CH₂CH₂フェニル、４−ヒドロキシベンジ
ル、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキベンジル等であ
る。

「アラルキルオキシ」は、上で定義したアラルキル基で
あって、酸素原子を通じて分子に結合しているもの（ア
ラルキル−Ｏ−）を表わす。アリール基は、さらにハロ
ゲン原子（C1、Br、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキ
シ、アルキルおよびアミノからなる群から選択される置
換基を有していてもよい。代表的な例は、ベンジルオキ
シ、フェニルエトキシ等である。

「アリール」は、単環または二環の芳香族系を表わす。
好ましいアリール基の例は、６から14個の炭素原子を有
するものである。代表的な例は、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチルおよびインダニルである。アリール基
は、さらにハロゲン原子（C1、Br、Ｆおよび／または
Ｉ）、アルコキシ、アルキルおよびアミノからなる群か
ら選択される置換基を有していてもよい。

「アリールオキシ」は、上で定義したアリール基であっ
て、酸素原子を通じて結合しているもの（アリール−Ｏ
−）を表わす。アリール基は、さらにハロゲン原子（C
1、Br、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキシ、アルキル
およびアミノからなる群から選択される置換基を有して
いてもよい。代表的な例は、フェノキシ、ナフチルオキ
シ等である。

「ヘテロアリール」（ヘテロアリールメチルのヘテロア
リール部分を含む）は、環構造中に少なくとも１つの
Ｏ、Ｓおよび／またはＮの複素原子を含む芳香族系を表
わす。好ましいヘテロアリール基の例は、３から14個の
炭素原子を含むものである。ヘテロアリール基の代表的
な例は、２−、３−または４−ピリジル、２−または３
−フリル、２−または３−チエニル、２−、４−または
５−チアゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、
２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、
３−または４−ピリダジニル、３−、５−または６−
［1,2,4−トリアジニル］、３−または５−［1,2,4−チ
アジアゾイル］、２−、３−、４−、５−、６−または
７−ベンゾフラニル、２−、３−、４−、５−、６−ま
たは７−インドリル、３−、４−または５−ピラゾリ
ル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−または３
−ピロリル、２−または３−Ｎ−メチルピロリル等であ
るが、これらに限定されるものではない。

「複素環（ヘテロシクリル）」は、約３個から約６個の
炭素原子を含む炭素環構造を遮断する少なくとも１つの
Ｏ、ＳまたはＮの複素原子を有する、非芳香族環状基を
表わす。好ましくは複素環基は約３個から約４個の炭素
原子を有する。複素環基の例としては、チアゾリン（チ
アゾリニル）、チアゾリドン（チアゾリジニル）、ジオ
キソラン（ジオキソラニル）、モルフォリン（モルフォ
リニル）等があるが、これらに限定されるものではな
い。

「置換アルキル」は、上で定義したアルキル基であっ
て、１個またはそれ以上のアルキルＨ原子が、アルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、−OH、−Ｏ−アルキ
ル、−NH₂、−N(アルキル)₂［ここでそれぞれのアルキル基
は、同一でも異なっていてもよい］、−SH、−Ｓ−アル
キル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−NH
C(:NH)NH₂、−C(O)NH₂、−OC(O)NH₂、NO₂、−NHC（Ｏ）
−アルキルおよび−NHC（Ｏ）Ｏ−アルキル［ここで、
アルキル、アリールおよびヘテロアリールは上で定義し
たとおりである］からなる群から選択される基で置換さ
れているものを表わす。置換アルキルの代表的な例とし
ては、ヒドロキシエチル、アミノエチル、メルカプトエ
チル等がある。

「置換アリール」は、上で定義したアリール基であっ
て、環の炭素原子に結合する１個またはそれ以上のＨ原
子が、互いに独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、フェノキシ、アミノ、アルキルアミノおよび
ジアルキルアミノからなる群から選択される基で置換さ
れているものを表わす。好ましい置換アリール基は、置
換フェニル基である。

また、本明細書中においては、Ｃ（Ｏ）はＣ＝Ｏを表わ
す。

本発明の化合物において、好ましくはＲは、 （１）−CH(OCOCH₃)₂； （２）−CH(OCOC₂H₅)₂； （３）−CH(OCOC₄H₉)₂； （４）フェニルメチル； （５）フェニル； （６）−CH(OCH₃)₂； （７）−CH₂OH； （８）−CHO; （９）−COOC₂H₅； （10）−CH₂Br； （18）−Ｓ−フェニル； （19）−SCH₃； （20）−CH＝NOH; （21）−SCH₂OH； （22）−CH＝NOCH₃； （23）−CH＝N(CH₂)₂OH；および （24）−S(O)CH₃； からなる群から選択される。特に好ましくは、上述の
（７）から（22）の基から選択される。

R¹は好ましくはOR¹⁴であり、ここでR¹⁴は好ましくは、 （１）−CH₃； （２）−CH(CH₃)₂； （３）−C₂H₅； （４）−CH₂CH＝CHCH₂Br； （５）−NHCH₂CH₂OH； （６）−CH₂CF₃； （７）−CH₂CH₂N(CH₃)₂；および （８）−COCH₃； からなる群から選択される。特に好ましくは、R¹⁴は上
述の（１）および（７）の基から選択される。

好ましくはR²は、 （１）−CH₃； （２）−OCH₃； （３）−OCOCH₃； （４）フェニルメトキシ； （５）C1; （６）F; （７）I;および （８）−CF₃； からなる群から選択される。特に好ましくは、R²は上述
の（１）、（３）および（５）から選択される。

好ましくはR³は、 （１）−CH₃； （２）−C₆H₁₃； （３）−C₇H₁₅； （４）フェニルメチル； （７）フェニル； （８）−CH₂COOCH₂CH＝CH₂；および （９）−CH₂COOCH₃； からなる群から選択される。特に好ましくは、上述の
（１）から（５）の基から選択される。

また、本発明の化合物においては、Ｘは好ましくはＯ、
または特に−NR³［式中、R³は上で定義したとおりであ
る］である。

さらに、式1.0の好ましい化合物は、ラジカルＲ、R¹（O
R¹⁴として）R²およびR³が、上述の意味を有するものの
組み合わせである。

本発明の化合物は、式1.0の化合物［式中、ＸはNR³であ
る］であって、以下の表ＩのNo.1からNo.33の化合物か
らなる群から選択される化合物を含む。これらの化合物
の性質を示すデータは、後述の実施例に記載される。

上記表中、 （１）SiOBzlは、 （［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシロキシ］−フ
ェニルメチル）を表わし； （２）Bzlはフェニルメチルを表わし； （３）Bzl−Ｏはフェニルメトキシを表わし；かつ （４）４−OH Bzlは４−ヒドロキシフェニルメチルを表
わす。

本発明の化合物は、式1.0の化合物［式中、ＸはNR³であ
る］であって、以下のNo.1.20から1.22および1.26から
1.28の化合物から選択されるものを含む。

本発明の化合物は、式1.0の化合物［式中、Ｘは酸素で
ある］であって、以下のNo.65から71の化合物から選択
されるものを含む。

これらの化合物のうち、化合物70および、特に化合物69
が好ましい。

本発明の化合物には、異性体の形で存在するものがあ
る。本発明はそれらの異性体の、純粋形および混合物
（ラセミ混合物を含む）形のすべてを意図するものであ
る。

本発明の化合物には、非溶媒和あるいは溶媒和（ヘミ水
和物等の水和形を含む）の形で存在するものがある。一
般には、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒と
ともに溶媒和の形を形成しているものは、本発明の目的
においては溶媒和していない形のものと均等物である。

本発明の化合物には、カルボキシルまたはフェノール性
水酸基を有する化合物等の、酸性の性質を示すものがあ
る。これらの化合物は、薬学的に許容される塩を形成す
ることができる。このような塩の例としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウム塩
がある。また、アンモニア、アルキルアミン類、ヒドロ
キシアルキルアミン類、Ｎ−メチルグルカミン等の薬学
的に許容されるアミンとともに形成された塩も本発明の
意図するものである。

本発明の化合物のうち、例えば塩基性アミノ基を有する
ものは、有機酸または無機酸とともに薬学的に許容され
る塩を形成することもできる。塩を形成するのに適当な
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、
コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸およびその他の当業者に周知の無機およびカルボン
酸がある。これらの塩は、遊離塩基形を十分な量の目的
とする酸と接触させ、一般的な方法により塩を生じさせ
ることによって製造することができる。遊離塩基形は、
この塩を、希水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ア
ンモニアまたは炭酸水素ナトリウム等の適当な希釈水性
塩基溶液で処理することにより再生することができる。
遊離塩基形は、極性溶媒に対する溶解性等のある種の物
理的性質において、対応する塩の形といくぶん異なる
が、その他の点において、本発明の目的のためには、塩
は対応する遊離塩基形と均等物である。

式1.0の化合物は、以下に記載する方法等の標準的な方
法により製造することができる。特に、必要な中間体お
よび式1.0の生成物の多くは、以下のスキームＩに示さ
れる方法により得ることができる。これらの方法におい
ては、特に指定のない限り、置換基は上述の記載のとお
りである。当業者は、以下の方法において、合理的な速
度で反応を進行させるのに十分高く、かつ、反応物およ
び／または生成物の不適当な分解が起こるほど高くはな
い温度において、反応が行われることを理解するであろ
う。また、当業者は、以下の反応において、目的とする
生成物は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、再結晶等
の周知の手法によって単離しうることを理解するであろ
う。

スキームＩにおいて、種々のラジカルおよびｍは式1.0
で定義したとおりであり、X¹はSR⁸、アルキルまたはア
リールである。R²³はエルテル化基、あるいはR⁶と同一
であり、好ましくはエチル等の低級アルキル基である。
それぞれのR²⁴はアルキル（特にエチル、メチル等の低
級アルキル基）等の不活性有機基であり、あるいは２つ
のR²⁴基が隣接する窒素原子とともに５から７個の原
子、および望ましい場合には、Ｏ、ＳおよびＮから選択
される複素原子をさらに有していてもよい複素環を形成
してもよい。その他のラジカルは、上述の式1.0で定義
したとおりである。出発物質は下線で示される。式2.3
および2.8の化合物は式1.0に包含され、したがって本発
明にかかる化合物であり、囲み枠で示される。これらの
化合物から本発明の式1.0の化合物（これらもまた囲み
枠で示される）への経路は白抜き矢印で示される。

式2.0の化合物の式2.1の化合物への転換、および式2.1
の化合物の式2.2の化合物への転換は、周知の反応であ
る（例えば、コッポラ（G.M.Coppola）らの論文（Synth
esis,505（1980））を参照のこと、この記載を本明細書
の一部としてここに引用する）。

第１段階においては、2N HC1等の水性酸溶媒中の適当な
２−置換安息香酸2.0をクロルギ酸トリクロロメチルと
反応させ、化合物2.1を得る。この化合物は、ＸがNHま
たはNR³の場合には無水イサト酸である。２−置換安息
香酸2.0は、目的とする最終生成物を得るために適当なR
²置換基を有している。

式1.0の化合物中のＸがNR³［ここでR³は水素以外であ
る］であるべきであって、式2.1の無水イサト酸におい
てＸがNHである場合には、式2.1の化合物を適当なハロ
ゲン化R³（ここでR³は上で定義したとおりである）と反
応させて、目的とする式2.1のR³置換無水イサト酸を製
造することができる。この反応もまた、コッポラ（G.M.
Coppola）らの論文（Synthesis,505（1980））に開示さ
れている。

第２段階においては、式2.1の化合物をマロン酸エステ
ル由来の陰イオンと反応させて、式2.2の化合物（ＸがN
R³のとき、キノリノンである）を製造する。反応にマロ
ン酸ジエチルを用いる場合には、R²³はエチルである。

式2.2の化合物を、アルカリとの反応等の周知の方法に
より脱炭酸して、式2.4の化合物を製造することができ
る（例えば、コッポラ（G.M.Coppla）らの論文（J.Org.
Chem.41,825（1976））を参照のこと、この記載を本明
細書の一部としてここに引用する）。

次に、式2.4の化合物を適当な溶媒中の過剰のジメチル
ホルムアミドジアルキルアセタール（例えばジクメロロ
メタン等の低沸点溶媒中のジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール）と数時間反応させることにより、式2.5
の２置換アミノメチレンジオン（エナミン）に転換する
ことができる。

次に式2.5のエナミンを加水分解して、式2.6のアルデヒ
ドが得られる。

式2.7の化合物［式中、X¹は−Ｓ−R⁸（ここでR⁸は上で
定義したとおりである）、アルキルまたはアリールであ
る］は、式Ａの置換アミンを式Ｂのマロン酸エステルと
反応させることにより製造することができる： ［式中、X¹およびR²³は上で定義したとおりである］。
反応は、等モルの２つの反応物をジフェニルエーテル等
の高沸点の溶媒の存在下、あるいは溶媒なしで、約150
℃から約200℃の範囲の温度で数時間加熱することによ
り、好都合に行うことができる。

したがって、本発明は、以下の（ａ）から（ｋ）のいず
れかの工程を含む、式1.0の化合物の製造方法を提供す
る。

（ａ）式1.0の化合物［式中、Ｒは−COR⁵（ここでR⁵は
水素原子である）である］を製造するために、対応する
式2.3の３−エステル化カルボン酸化合物： ［式中、Ｘ、R²およびｍは式1.0で定義したとおりであ
り、R²⁵は６個以下の炭素原子を有するアルキル基であ
り、R²³は６個以下の炭素原子を有するアルキル基また
はベンジル基である］を、適当な水素化物還元試薬と反
応させる。

（ｂ）式1.0の化合物［式中、R¹はアルコキシ基であ
り、Ｒは−COR⁵（ここでR⁵はアルキル基である）であ
る］を製造するために、上で定義した式2.3の化合物
［式中、R²⁵およびR²³は上で定義したとおりである］
を、適当な溶媒の溶液中で金属アルキルと反応させる。

（ｃ）式1.0の化合物［式中、ＲはCH₂OHである］を製造
するために、式2.8のアルデヒド： ［式中、ＲはCHOである］を還元する。

（ｄ）式1.0の化合物［式中、Ｒは−CH(OCOR⁴)₂、−CH
(OR⁶)₂、−CH＝NOR¹⁰または−CH＝N(CH₂)_gR¹²（ここでR
⁴、R⁶、R¹⁰、ｇおよびR¹²は上で定義したとおりであ
る）である］を製造するために、上で定義した式2.8の
アルデヒド［式中、ＲはCHOである］を式HOCOR⁴、HO
R⁶、H₂NOR¹⁰またはH₂N(CH₂)_gR¹²［式中、R⁴、R⁶、R¹⁰、
ｇおよびR¹²は上で定義したとおりである）の化合物と
ともに縮合させる。

（ｅ）式1.0の化合物［式中、Ｒは次式で表わされ
る］： を製造するために、上で定義した式2.8の化合物［式
中、Ｒはアルデヒド基である］を、エタン−1,2−ジオ
ールまたは１−アミノ−エタン−２−チオールとともに
縮合させる。

（ｆ）式1.0の化合物［式中、Ｒは−S(O)_cR⁴である］を
製造するために、上で定義した式2.8の化合物［式中、
Ｒは−SR₄である］を酸化する。

（ｇ）式1.0の化合物［式中、ＲはCH₂ハロゲンである］
を製造するために、式1.0の化合物［式中、ＲはCH₂OHで
ある］をハロゲン化する。

（ｈ）式1.0の化合物［式中、Ｒは次式で表わされ
る］： を製造するために、式1.0の化合物［式中、Ｒはハロメ
チル基である］を、複素環Ｈ−Het［式中、Hetは次式で
表わされる］： とともに縮合させる。

（ｉ）式2.3の化合物［式中、R²⁵はアルキルである］を
製造するために、式2.2の化合物またはそのエーテル形
成誘導体を、アルコールR²⁵OHまたはそのエーテル形成
誘導体と反応させる。

（ｊ）式1.0の化合物［式中、R¹はOR¹⁴（ここでR¹⁴はア
ルキルまたは式−(CH₂)_aC(H)_3-iZi（式中、ａ、ｉおよ
びＺは上の式1.0で定義したとおりである）で表わされ
る基である）である］を製造するために、式2.8の化合
物： ［式中、R¹は低級アルコキシである］を、過剰のアルコ
ールR¹⁴OHを含む溶媒の溶液中でR¹⁴O^-［式中、R¹⁴はR¹
と同一ではないが、上で定義したその他のものである］
により求核置換反応を行う。

（ｋ）式1.0の化合物［式中、少なくとも１つのR²が−O
COR^4a（ここでR^4aは上で定義したとおりである）であ
る］を製造するために、対応する化合物［式中、少なく
とも１つのR²は水酸基であ］をエステル化する。

上述した一般的な反応は、例えばマーチ（J.March）の
論文（Advanced Organic Chemistry,John Wiley and So
ns,Publishers,1985）に、より詳細に記載されており、
この記載を本明細書の一部としてここに引用する。

本発明の化合物は通常の多数の投与形態、たとえば局
所、経口、非経口、直腸、経皮、吸入などのいずれにお
いても投与することができる。経口または直腸投与形態
には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、カシェー剤およ
び坐剤が含まれる。液状投与形態には、液剤および懸濁
剤が含まれる。非経口製剤には、無菌の液剤および懸濁
剤が含まれる。吸入投与は鼻腔もしくは口腔スプレーの
形、またはインサフレーションによるものであってもよ
い。局所投与形態はクリーム、軟膏、ローション、経皮
デバイス（とえば通常のパッチまたはマトリックス型の
もの）などであってもよい。

上記の投与形態により考慮される配合物および薬剤組成
物は、通常の薬剤学的に許容しうる賦形剤および添加物
を用いて常法により調製することができる。これらの薬
剤学的に許容しうる賦形剤および添加物には、担体、結
合剤、着香剤、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化
剤、分散助剤、懸濁化剤、香料、防腐剤、滑沢剤などが
含まれる。

薬剤学的に許容しうる適切な固体状担体は、炭酸マグネ
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、低沸点ろう、カカオ脂などである。
有効化合物を薬剤学的に許容しうる担体としてのカプセ
ルに装入したカプセル剤を調製することができる。カプ
セルに内包させるためには、本発明の有効化合物を薬剤
学的に許容しうる賦形剤と混合するか、または賦形剤な
しに微細な粉末の形で用いることができる。同様に、カ
シェー剤も含まれる。

液状製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤、たとえば非経
口注入用の水溶液または水−プロピレングリコール溶液
が含まれる。液状製剤はポリエチレングリコールおよび
／またはプロピレングリコール中の溶液として配合する
こともでき、これらは水を含有してもよい。経口用とし
て適した水溶液は、有効成分を水に添加し、適切な着色
剤、着香剤、安定剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を
所望により添加することによって調製しうる。経口用と
して適した水性懸濁液は、有効成分を細な形で粘稠な物
質、たとえば薬剤学的に許容しうる天然または合成のガ
ム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に水に
分散させることにより調製しうる。

局所適用のための配合物には、上記の液状剤形、ならび
にクリーム、エアゾール、スプレー、散布剤、散剤、ロ
ーションおよび軟膏が含まれ、これらは本発明による有
効成分を、局所用の乾燥、液体、クリームおよびエアゾ
ール配合物に慣用される通常の薬剤学的に許容しうる希
釈剤および担体と混和することにより調製される。たと
えば軟膏およびクリームは、水性または油性の基剤を用
い、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して配
合しうる。これらの基剤には、たとえば水および／また
は油（たとえば流動パラフィン、または落花生油もしく
はヒマシ油等の植物油）が含まれる。基剤の性質に応じ
て使用しうる増粘剤には、軟ろう、ステアリン酸アルミ
ニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリ
ン、密ろうなどが含まれる。

ローションは水性または油性の基剤を含む配合物であ
り、一般に薬剤学的に許容しうる１種類または２種類以
上の安定剤、乳化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤、着
色剤、香料などをも含有しうる。

散剤は、薬剤学的に許容しうるいずれかの適切な粉末基
剤、たとえばタルク、乳糖、デンプンなどを用いて調製
しうる。点滴剤は水性基剤または非水性基剤を用いて調
製することができ、これにも薬剤学的に許容しうる１種
類または２種類以上の分散助剤、懸濁化剤、可溶化剤な
どが含有される。

局所用薬剤組成物は１種類または２種類以上の防腐剤ま
たは制菌薬、たとえばメチルヒドロキシベンゾエート、
プロピルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾール、
塩化ベンズアルコニウムなどをも含有しうる。

局所用薬剤組成物は本発明の有効化合物を他の有効成
分、たとえば抗微生物薬、特に抗生物質、麻酔薬および
止痒薬と組み合わせて含有することもできる。

また使用直前に経口または非経口投与のための液状調合
剤に変換することを意図した固体状製剤も含まれる。こ
れらの液状調合剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含ま
れる。これらの特別な固体状製剤は単位剤形で提供さ
れ、そのまま１回分の液体用量単位を提供することが極
めて好都合である。あるいは、液状剤形に変換したのち
予め定められた容量の液状剤形を注射器、茶さじまたは
他の容量計量容器で測定することにより多数回分の別個
の液体用量を得るのに十分な固体を提供してもよい。こ
うして多数回分の液体用量を調製した場合、この液体容
量の未使用分を、分解の可能性が遅延される条件下に保
存することが好ましい。液状剤形に変換することを意図
した固体状製剤は、有効物質のほかに、薬剤学的に許容
しうる着香剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天
然の甘味料、分散助剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し
うる。この液状調合剤を調製するために用いられる溶剤
は水、等張の水、エタノール、グリセリン、プロピレン
グリコールなど、およびそれらの混合物であってもよ
い。もちろん用いられる溶剤は投与経路に応じて選ば
れ、たとえば大量のエタノールを含有する液状調合剤は
非経口用としては不適当である。

本発明の化合物は全身投与のために経皮投与することも
できる。経皮組成物はクリーム、ローションおよび／ま
たは乳剤の形をとることができ、この目的に関して当技
術分野で一般的であるように、マトリックス型またはリ
ザバー型の経皮パッチ中に含有させることができる。

本発明の化合物は通常の投与様式のいずれによっても、
その様式に関して有効な抗ウイルス量の適宜な本発明化
合物を用いることにより投与しうる。用量は担当臨床医
の判断による患者の要件、処置すべき状態の程度、およ
び用いられる個々の化合物に応じて異なるであろう。個
々の状況に対する適量の決定は、当業者の技術の範囲内
である。その化合物の最適量より少ない投与量を用いて
処置を開始することができる。次いでその状況下で最適
の効果が達成されるまで、少量ずつ投与量を増加すべき
である。所望により、便宜上１日量の全量を分割してそ
の日のうちに少量ずつ投与してもよい。

たとえば、抗ウイルス活性を得るために様式に応じて１
日あたり約0.1〜約100mg/kg体重の用量を投与すること
ができる。たとえば経口投与する場合、約20〜約60mg/k
g体重の用量を用いることができ；非経口的に、たとえ
ば静脈内に投与する場合、約５〜約20mg/kg体重の用量
を用いることができる。

局所投与する場合、化合物の投与量は処置すべき皮膚の
量、および罹患領域に適用される有効成分の濃度に応じ
て広範に変化する。好ましくは局所組成物は約0.10〜約
10重量％の有効成分を含有し、担当臨床医の判断に従っ
た要求に応じて適用される。直腸に投与する場合、本発
明の化合物を１日あたり約0.1〜100mg/kg体重の用量で
投与することができる。

投与量および投与経路は、用いられる個々の化合物、患
者の年齢および全般的に健康状態、ならびにウイルス性
状態の程度に依存する。従って最終的に決定される用量
は、健康管理を行う熟練した開業医の判断にゆだねなけ
ればならない。

実施例 以下の実施例は例示のためのものにすぎず、いずれの形
でも本発明を限定するものと解すべきではない。請求の
範囲に示される趣旨および範囲内での変更が可能である
ことは当業者には自明であろう。

スペクトルデータ中、Arは芳香族を、Phはフェニルをそ
れぞれ表わす。

製造例Ａ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（1H）
−キノリノンの製造 工程（１）:6−メチル−イサト酸無水物の製造 ２−アミノ−５−メチル−安息香酸（4.5g）の、2N HCl
（15ml）および水（35ml）中における溶液を激しく攪拌
し、その間にクロロ蟻酸トリクロロメチル（5.6g）を滴
加した。反応物をさらに10分間攪拌し、次いで濾過し
た；固体ケーキを水洗し、減圧下で乾燥させて、６−メ
チル−イサト酸無水物を淡黄色の粉末として得た（4.7
g）。

工程（２）:1−ベンジル−６−メチル−イサト酸無水物
の製造 DMF（30ml）中の６−メチル−イサト酸無水物（4.5g）
の溶液を、DMF（20ml）中の60％水素化ナトリウム（1.0
g）の懸濁液に攪拌しながら窒素雰囲気下に滴加した。
次いで反応物を45℃に加温し、水素の発生が停止するま
で攪拌した。次いでこれを冷却し、DMF（10ml）中の臭
化ベンジル（4.4g）の溶液に徐々に添加した。室温で１
時間攪拌を続け、次いで溶液を減圧下に45℃で蒸発させ
た。得られた固体を塩化メチレンに懸濁し、不溶性の無
機固体を濾過により除去し、濾液を蒸発させて１−ベン
ジル−６−メチル−イサト酸無水物を結晶質固体として
得た。

工程（３）:1−ベンジル−３−エトキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−６−メチル−２（1H）−キノリノンの製
造 ジメチルアセトアミド（DMA）（10ml）中のマロン酸ジ
エチル（4.07g）の溶液を、同一溶剤（10ml）中の60％
水素化ナトリウム（1.01g）の懸濁液に攪拌しながら25
℃の油浴中で窒素雰囲気下に滴加した。水素の発生が停
止したのち、温度を80℃に高め、その間にDMA（50ml）
中の１−ベンジル−６−メチル−イサト酸無水物（4.5
g）の溶液を添加した。二酸化炭素の発生が停止したの
ち、反応混合物を120℃に17時間加熱し、次いで減圧下
で25mlの容量に濃縮し、次いで水（50ml）で希釈した。
ミルク状の溶液をエーテルで洗浄し、水層を鉱酸でpH3
に酸性化し、得られた結晶質生成物１−ベンジル−３−
エトキシカルボニル−６−メチル−２（1H）−キノリノ
ンを濾過により単離した。

工程（４）:1−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチル
−２（1H）−キノリノンの製造 工程（３）で得た生成物を2N水酸化ナトリウム（150m
l）に溶解し、この溶液を４時間還流した。次いで溶液
を冷却し、鉱酸でpH3に酸性化した。固体を濾別し、乾
燥させ、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、１−ベ
ンジル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（1H）−キノ
リノン（4.0g）を得た。予期した生成物が得られたこと
はスペクトルデータにより確認された:MS:m/e265（M
・⁺）;NMR（DMSO）：δ2.32（s,3H,CH₃−Ar）,5.43（s,2
H,CH₂−Ar）,5.96（s,1H,＝CH−）,11.48（s,1H,OH）pp
m。

製造例Ｂ １−メチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（1H）
−キノリノンの製造 工程（１）:1−メチル−３−ジメチルアミノメチレン−
（1H）−キノリン−2,4−ジオンの製造 １−メチル−４−ヒドロキシ−２（1H）−キノリノン
（1.0g）の、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（5ml）および塩化メチレン（2.0ml）中における懸濁液
を１時間還流した。得られた暗橙色の溶液を減圧下で蒸
発させて、１−メチル−３−ジメチルアミノメチレン−
（1H）−キノリン−2,4−ジオンを得た。

工程（２）:1−メチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ
−２（1H）−キノリノンの製造 工程（１）で得た生成物を緩和に加温することにより蒸
留水（50ml）に溶解し、次いで得られた溶液を濾過し
た。透明な濾液を氷浴中で冷却し、鉱酸でpH3に酸性化
した。生じた結晶質沈殿を水洗し、乾燥させて１−メチ
ル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（1H）−キノリ
ノンを得た。予期した生成物が得られたことはスペクト
ルデータにより確認された:MS:m/e203（M・⁺）;NMR（CDC
l₃）：δ3.6（s,3H,NCH₃）,10.28（s,1H,CHO）ppm。

製造例Ｃ １−（４−ｔ−ブチルメチルシリルオキシベンジル）−
３−メチルチオー４−ヒドロキシ−6,7−ジメチル−２
（1H）−キノリノン 工程（１）:N−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ベンジル）−3,4−ジメチルアニリンの製造 ベンゼン（500ml）とジメチルホルムアミド（170ml）中
の3,4−ジメチルアニリン（30g）とｐ−ヒドロキシベン
ズアルデヒド（30g）との混合物を、ディーンストーク
（Dean Stark）トラップを用いて水を除去しながら、４
時間還流させた。次に反応物を減圧下で蒸発乾固させ、
粗残渣をエタノール（300ml）中に溶解させ、生ずる溶
液を水素化ホウ素ナトリウム（8.98g）によって処理
し、50℃において３時間加熱した。次に反応を減圧濃縮
し、水で希釈してから、塩化メチレンで抽出した。有機
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、
残渣をイミダゾール（14.15g）を含むジメチルホルムア
ミド（400ml）中に溶解した。この溶液にジメチルホル
ムアミド（100ml）中のｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド（30g）を加えた。混合物を24時間攪拌してから、
減圧下で蒸発させた。次に残渣をヘキサンで抽出した。
ヘキサン抽出物を蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理して、表題化合物を得た。予定生成物が得
られたことはスペクトルデータによって確認された:MS
（CI）:m/e342（M・⁺＋１）:NMR（CDC1₃）：δ0.19（s,6
H,CH₃−Si）;0.98（s,9H,t−ブチル）,2.15（s,3H,CH₃
−Ar）,2.19（s,3H,CH₃−Ar）,4.21（s,2H,CH₂−Ar）。

工程（２）:1−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ベンジル）−３−メチルチオ−４−ヒドロキシ−6,7−
ジメチル−２−（1H）−キノリノンの製造 工程（１）からの生成物（10g）と２−メチルチオーマ
ロン酸ジエチルエステル（6g）との混合物を220℃の油
浴中で90分間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、塩
化メチレン中に溶解させ、表題化合物を溶液から結晶化
させた。予定生成物が得られたことはスペクトルデータ
によって確認された:MS（CI）:m/e456（M・⁺＋１）:NMR
（CDCl₃）：δ0.15（s,6H,CH₃−Si）;0.95（s,9H,t−ブ
チル）,2.28,2.30（s,6H,（CH₃)₂Ar）,2.39（s,3H,CH₃
−Ｓ）,5.45（s,2H,CH₂Ar）,7.75（s,1H,C₅−Ｈ）。

実施例１〜34 実施例１ １−ヘキシル−３−［２−（1,3−ジオキソラノ）］−
４−メトキシ−６−メチル−２（1H）−キノリノン（表
Ｉの化合物No.23） 工程（１）：製造Ａの工程（２）および（３）に述べた
操作に従って、臭化ベンジルの代わりに臭化ヘキシルを
用いて、１−ヘキシル−３−エトキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−６−メチル−２（1H）キノリノンを製造し
た。

工程（２）：次に、ジクロロメタン（50ml）とメタノー
ル（10ml）中の１−ヘキシル−３−エトキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（1H）キノリノン
（12.4g）の溶液をエーテル中の過剰のジアゾメタンに
よって10分間処理した。次にこの溶液を蒸留した。粗メ
チル化生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
して、１−ヘキシル−３−エトキシカルボニル−４−メ
トキシ−６−メチル−２（1H）−キノリノン（11.5g）
を得た。乾燥トルエン（80ml）中の１−ヘキシル−３−
エトキシカルボニル−４−メトキシ−６−メチル−２
（1H）−キノリノン（7.13g）を−78℃に冷却して、水
素化ジイソブチルアルミニウム（30ml）を10分間かけて
滴加した。−78℃において2.5時間攪拌した後に、反応
混合物を水性塩化アンモニウム/1N塩酸と共に攪拌する
ことによって処理し、次に塩化メチレンによって抽出し
た。粗反応生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した後に、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させ
て、１−ヘキシル−３−ホルミル−４−メトキシ−６−
メチル−２（1H）−キノリノンを得た。予定生成物が得
られたことはスペクトルデータによって確認された:MS
（CI）:m/e302（M・⁺＋１）:NMR（CDCl₃）：δ2.42（s,3
H,Ar−CH₃）,4.10（s,3H,OCH₃）:10.50（s,1H,CHO）。

工程（３）：次に、エチレングリコール（2ml）および
ｐ−トルエンスルホン酸（0.2g）を含むベンゼン（20m
l）中の１−ヘキシル−３−ホルミル−４−メトキシ−
６−メチル−２（1H）−キノリノン（1g）の溶液を、水
を除去しながら、３時間還流させた。混合物を次に冷却
し、炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄し、乾燥さ
せ、蒸発させて、エーテルから結晶化させて、１−ヘキ
シル−３−［２−（1,3−ジオキソラノ）−４−メトキ
シ−６−メチル−２（1H）−キノリノンを得た。予定生
成物が得られたことはスペクトルデータによって確認さ
れた:MS:m/e345（M・⁺）:NMR（CDCl₃）：δ3.98（s,3H,O
CH₃）,4.02,4.32（m,4H,CH₂O）,6.38（s,1H,−OCHO
−）。

実施例２ １−ヘキシル−３−（２−チアゾリジニル）−４−メト
キシ−６−メチル−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合
物No.8） ｐ−トルエンスルホン酸（0.1g）を含む塩化メチレン
（20ml）中の１−ヘキシル−３−ホルミル−４−メトキ
シ−６−メチル−２（1H）−キノリノン（実施例１の工
程（２）,1g）と２−アミノエタンチオール（0.26g）と
の溶液を３時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム
水溶液によって洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、次にエー
テル−ヘキサンから結晶化させて、１−ヘキシル−３−
（２−チアゾリジニル）−４−メトキシ−６−メチル−
２（1H）−キノリノンを得た。予定生成物が得られたこ
とはスペクトルデータによって確認された:MS:m/e360
（M・⁺）:NMR（CDCl₃）：δ3.17（m,2H,CH₂S）,3.86（m,
2H,CH₂N）,6.0（d,1H,S−CH−Ｎ）。

実施例３ １−ヘキシル−３−（２−チアゾリジニル）−４−メト
キシ−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物No.2） 工程（１）：製造Ａの工程（１）〜（３）に述べた操作
に従って、臭化ヘキシルと無水イサト酸とを用いて、１
−ヘキシル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ
−２（1H）キノリノンを製造した。

工程（２）：実施例１の工程（２）に述べた操作に従っ
て、１−ヘキシル−３−エトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２（1H）キノリノンを１−ヘキシル−３−ホル
ミル−４−メトキシ−２（1H）キノリノンに転化させ
た。予定生成物が得られたことはスペクトルデータによ
って確認された:MS（FAB）:m/e288（M・⁺＋１）:NMR（CD
Cl₃）：δ4.12（s,3H,OCH₃）,10.5（s,1H,CHO）。

工程（３）：実施例２に述べた操作に従って、１−ヘキ
シル−３−ホルミル−４−メトキシ−２（1H）−キノリ
ノンを１−ヘキシル−３−（２−チアゾリジニル）−４
−メトキシ−２（1H）−キノリノンに転化させた。予定
生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認
された:MS:m/e346（M・⁺）:NMR（CDCl₃）：δ4.05（s,3
H,OCH₃）,6.0（s,1H,S−CH−Ｎ）。

実施例４ １−ヘキシル−３−オキシイミノメチル）−４−メトキ
シ−６−メチル−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物
No.4） メタノール（20ml）中の１−ヘキシル−３−ホルミル−
４−メトキシ−６−メチル−２（1H）−キノリノン（実
施例１の工程（２）,1g）、塩酸ヒドロキシルアミン
（0.3g）および酢酸ナトリウム（0.3g）の溶液を３時間
攪拌した。次に混合物を水によって希釈し、塩化メチレ
ンによって抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、生
じた固体をエーテル−ヘキサンから結晶化させて、１−
ヘキシル−３−オキシイミノメチル−４−メトキシ−６
−メチル−２（1H）−キノリノンを得た。予定生成物が
得られたことはスペクトルデータによって確認された:M
S:m/e316（M・⁺）:NMR（CDCl₃）：δ3.98（s,3H,OCH₃）,
8.54（s,1H,CH＝Ｎ）。

実施例５ １−ヘキシル−３−ヒドロキシイミノメチル−４−メト
キシ−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物No.4） 実施例４に述べた操作に従って、１−ヘキシル−３−ホ
ルミル−４−メトキシ−２（1H）キノリノン（実施例３
の工程（２））を１−ヘキシル−３−ヒドロキシイミノ
メチル−４−メトキシ−２（1H）−キノリノンに転化さ
せた。予定生成物が得られたことはスペクトルデータに
よって確認された:MS:m/e302（M・⁺）:NMR（CDCl₃）：δ
4.0（s,3H,OCH₃）,8.58（s,1H,CH＝Ｎ）。

実施例６ １−ヘキシル−３−メトキシイミノメチル−４−メトキ
シ−６−メチル−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物
No.26） 実施例４に述べた操作に従って、但しこの場合には塩酸
ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸メトキシルアミンを
用いて、１−ヘキシル−３−メトキシイミノメチル−４
−メトキシ−６−メチル−２（1H）−キノリノンを得
た。予定生成物が得られたことはスペクトルデータによ
って確認された:MS:m/e330（M・⁺）:NMR（CDCl₃）：δ4.
0（s,3H,OCH₃）,4.05（s,3H,OCH₃）,8.45（s,1H,CH＝
Ｎ）。

実施例７ １−ヘキシル−３−メトキシイミノメチル−４−メトキ
シ−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物No.3） 塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸メトキシアミン
を使用することを除いて実施例５記載の方法に従い、１
−ヘキシル−３−メトキシイミノメチル−４−メトキシ
−２（1H）−キノリノンを得た。期待した生成物が得ら
れたことは、スペトルデータ（MS:m/e316（M・⁺）により
確認された。

実施例８ １−ベンジル−３−ヒドロキシイミノメチル−４−メト
キシ−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物No.29） 工程（１）：無水６−メチルイサト酸の代わりに無水イ
サト酸を使用することを除いて製造例Ａに記載の方法に
従い、１−ベンジル−３−エトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−２（1H）−キノリノンを得た。

工程（２）：実施例１の工程（２）記載の方法に従い、
そして１−ベンジル−３−エトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−２（1H）−キノリノンを使用して、１−ベン
ジル−３−ホルミル−４−メトキシ−２（1H）−キノリ
ノンを得た。期待した生成物が得られたことは、スペク
トルデータ（MS:293（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.20
（ｓ、3H、OCH₃）、10.50（ｓ、1H、CHO）により確認さ
れた。

工程（３）：実施例４記載の方法に従い、１−ベンジル
−３−ホルミル−４−メトキシ−２（1H）−キノリノン
を１−ベンジル−３−ヒドロキシイミノメチル−４−メ
トキシ−２（1H）−キノリノンに転化した。期待した生
成物が得られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e308
（M・⁺）、NMR（DMSO）：δ4.0（ｓ、3H、OCH₃）、5.52
（ｓ、2H、CH₃−Ar）、8.26（ｓ、1H、CH＝Ｎ）、11.50
（ｓ、1H、NOH）により確認された。

実施例９ １−ベンジル−３−メトキシイミノメチル−４−メトキ
シ−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物No.20） 塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸メトキシルアミ
ンを使用することを除いて実施例８記載の方法に従い、
１−ベンジル−３−メトキシイミノメチル−４−メトキ
シ−２（1H）−キノリノンを得た。期待した生成物が得
られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e322（M・⁺）、
NMR（CDCl₃）：δ4.05（ｓ、3H、OCH₃）、4.55（ｓ、2
H、CH₃Ar）、8.51（ｓ、1H、CH＝Ｎ）により確認され
た。

実施例10 １−ベンジル−３−ベンジルオキシイミノメチル−４−
メトキシ−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物No.3
0） 塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸ベンジルオキシ
ルアミンを使用することを除いて実施例８記載の方法に
従い、１−ベンジル−３−ベジルオキシイミノメチル−
４−メトキシ−２（1H）−キノリノンを得た。期待した
生成物が得られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e39
8（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ3.85（ｓ、3H、OCH₃）、5.
28（ｓ、2H、OCH₂Ph）、5.52（ｓ、2H、OCH₂Ph）、8.60
（ｓ、1H、CH＝Ｎ）により確認された。

実施例11 １−ベンジル−３−アリルオキシイミノメチル−４−メ
トキシ−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物No.31） 塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸アリルオキシル
アミンを使用することを除いて実施例８記載の方法に従
い、１−ベンジル−３−アリルオキシイミノメチル−４
−メトキシ−２（1H）−キノリノンを得た。期待した生
成物が得られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e348
（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.02（ｓ、3H、OCH₃）、5.3
0（ｍ、2H、CH₂＝）、5.55（ｓ、2H、CH₂Ph）、6.10
（ｍ、1H、CH＝）、8.58（Ｓ、1H、CH＝Ｎ）により確認
された。

実施例12 １−ヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−
６−メチル−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物No.
9） メタノール（80ml）に１−ヘキシル−３−ホルミル−４
−メトキシ−６−メチル−２（1H）−キノリノン（実施
例１の工程（２）、10g）を溶解した液を氷浴で冷却
し、固体水素化ホウ素ナトリウム（0.5g）を少量ずつ加
えながら攪拌した。さらに５分間攪拌したのち、反応混
合物を水で注意深く希釈し、塩化メチレンで抽出した。
抽出物を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物のクロ
マトグラフィーをシリカゲルを用いて実施した。30％ア
セトン−ヘキサンにより溶離して、１−ヘキシル−３−
ヒドロキシメチル−４−メトキシ−６−メチル−２（1
H）−キノリノンを得た。期待した生成物が得られたこ
とは、スペクトルデータ（MS:m/e303（M・⁺）、NMR（CDC
l₃）：δ4.0（ｓ、Ｈ、OCH₃）、4.75（ｄ、2H、CH₂O）
により確認された。

実施例13 １−ヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−
２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物No.32） 実施例12記載の方法に従い、１−ヘキシル−３−ホルミ
ル−４−メトキシ−２（1H）−キノリノン（実施例３の
工程（２））を１−ヘキシル−３−ヒドロキシメチル−
４−メトキシ−２（1H）−キノリノンに転化した。期待
した生成物から得られたことは、スペクトルデータ（M
S:m/e289（M・⁺））により確認された。

実施例14 １−ヘキシル−３−ブロモメチル−４−メトキシ−６−
メチル−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物No.33） 四臭化炭素（1g）を含有する塩化メチレン（12ml）に１
−ヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−６
−メチル−２（1H）−キノリノン（実施例12、0.6g）を
溶解した液をトリフェニルホスフィン（0.87g）で処理
し、氷浴温度で５分間、次に室温で１時間攪拌した。次
に反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物のクロマト
グラフィーをシリカゲル（25g）を用いて実施した。50
％エーテル−ヘキサンにより溶離し、１−ヘキシル−３
−ブロモメチル−４−メトキシ−６−メチル−２（1H）
−キノリノンを白色結晶性固体として得た。期待した生
成物が得られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e36
5、367（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.12（ｓ、3H、OC
H₃）、4.68（ｓ、2H、CH₂Br））により確認された。

実施例15 １−ヘキシル−３−ブロモメチル−４−メトキシ−２
（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物No.15） 実施例14記載の方法に従い、１−ヘキシル−３−ヒドロ
キシメチル−４−メトキシ−２（1H）−キノリノン（実
施例13）を１−ヘキシル−３−ブロモメチル−４−メト
キシ−２（1H）−キノリノンに転化した。期待した生成
物が得られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e351、3
53（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.10（ｓ、3H、OCH₃）、
4.68（ｓ、2H、CH₂Br））により確認された。

実施例16 １−ヘキシル−３（1H−イミダゾール−１−イルメチ
ル）−４−メトキシ−６−メチル−２（1H）−キノリノ
ン（表Ｉの化合物No.11） ジメチルホルムアミド（1.5ml）にイミダゾール（0.07
g）を溶解した液を60％水素化ナトリウム（0.04g）と共
に氷浴温度、窒素存在下で、反応が終了するまで攪拌し
た。次にこの反応混合物を、ジメチルホルムアミド（3m
l）に１−ヘキシル−３−ブロモメチル−４−メトキシ
−６−メチル−２（1H）−キノリノン（実施例14、0.27
g）を溶解した液により処理し、室温で２時間攪拌し
た。次にこの溶液を酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄
した。次に有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製
反応生成物のクロマトクラフィーをシリカゲル（44g）
を用いて実施した。２％メタノール−ジクロロメタンに
より溶離すると、１−ヘキシル−３−（1H−イミダゾー
ル−１−イルメチル）−４−メトキシ−６−メチル−２
（1H）−キノリノンが得られ、これは白色固体として晶
出した。期待した生成物が得られたことは、スペクトル
データ（MS:m/e353（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ3.90
（ｓ、3H、OCH₃）、5.18（ｓ、2H、CH₂−Im）、6.99、
7.14、7.72（ｓ、3H、CH＝））により確認された（前記
Imはイミダゾールを表す）。

実施例17 １−ヘキシル−３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル
メチル）−４−メトキシ−６−メチル−２（1H）−キノ
リノン（表Ｉの化合物No.10） ジメチルホルムアミド（0.7ml）に1,2,4−トリアゾール
（0.033g）を溶解した液を氷浴温度で60％水素化ナトリ
ウム（0.02g）と共に窒素存在下で10分間攪拌し、次に
ジメチルホルムアミド（1.73ml）に１−ヘキシル−３−
ブロモメチル−４−メトキシ−６−メチル−２（1H）−
キノリノン（実施例14、0.14g）を溶解した液をこれに
加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、次にこの溶
液を酢酸エチルで希釈し、次に水で数回洗浄した。有機
層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。生じた粗製反応生成
物のクロマトグラフィーをシリカゲル（4g）を用いて実
施した。2.5％メタノール−酢酸エチルにより溶離し、
１−ヘキシル−３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル
メチル）−４−メトキシ−６−メチル−２（1H）−キノ
リノンを白色結晶として得た（80％）。期待した生成物
が得られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e354（M
・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.15（ｓ、3H、OCH₃）、5.42
（ｓ、2H、CH₂）、7.86、8.5（ｓ、2H、CH＝））により
確認された。

さらに５％メタノール−酢酸塩で溶離すると、異性体の
１−ヘキシル−３−（1,2,4−トリアゾール−４−イル
メチル）−４−メトキシ−６−メチル−２（1H）−キノ
リノンが微量生成物として得られた。この化合物が得ら
れたことは、スペクトルデータ（MS:m/e354（M・⁺）、NM
R（CDCl₃）：δ4.0（ｓ、3H、OCH₃）、5.22（ｓ、2H、C
H₂）、8.40（ｓ、2H、CH＝））により確認された。

実施例18 １−ヘキシル−３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル
メチル）−４−メトキシ−２（1H）−キノリノン（表Ｉ
の化合物No.16） 実施例17記載の方法に従い、１−ヘキシル−３−ブロモ
メチル−４−メトキシ−２（1H）−キノリノン（実施例
15）を１−ヘキシル−３−（1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル）−４−メトキシ−２（1H）−キノリノン
に転化した。期待した生成物が得られたことは、スペク
トルデータ（MS:m/e340（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.15
（ｓ、3H、OCH₃）、5.46（ｓ、2H、CH₂）、7.92、
（ｓ、1H、CH＝）、8.61（ｓ、1H、CH＝））により確認
された。１−ヘキシル−３−（1,2,4−トリアゾール−
１−イルメチル）−４−メトキシ−２（1H）−キノリノ
ンは80％の収率で、異性体の１−ヘキシル−３−（1,2,
4−トリアゾール−４−イルメチル）−４−メトキシ−
２（1H）−キノリノンと共に得られた。期待した生成物
が得られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e340（M
・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.0（ｓ、3H、OCH₃）、5.21
（ｓ、2H、CH₂）、8.40（ｓ、2H、CH＝）、8.61（ｓ、1
H、CH＝））により確認された。

実施例19 １−ヘキシル−３−（１−テトラゾリルメチル）−４−
メトキシ−６−メチル−２（1H）−キノリノン（表Ｉの
化合物No.14） ジメチルホルムアミド（2ml）にテトラゾール（0.17g）
を溶解した液を氷浴温度、窒素存在下で、60％水素化ナ
トリウム（0.1g）と共に５分間攪拌し、次に、ジメチル
ホルムアミド（8ml）に１−ヘキシル−３−ブロモメチ
ル−４−メトキシ−６−メチル−２（1H）−キノリノン
（実施例14、0.73g）を溶解した液をこれに加えた。反
応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、
次に水で数回洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発
させた。生じた粗製反応生成物のクロマトグラフィーを
シリカゲル（30g）を用いて実施した。10％から20％の
酢酸エチルジクロロメタンにより溶離して、１−ヘキシ
ル−３−（１−テトラゾリルメチル）−４−メトキシ−
６−メチル−２（1H）−キノリノンを得た（0.37g）。
この化合物が得られたことは、スペクトルデータ（MS:m
/e355（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.18（ｓ、3H、OC
H₃）、5.68（ｓ、2H、CH₂）、9.14（ｓ、1H、CH＝））
により確認された。

異性体の１−ヘキシル−３−（２−テトラゾリルメチ
ル）−４−メトキシ−６−メチル−２（1H）−キノリノ
ン（表Ｉの化合物No.13）（0.28g）も得られた。この化
合物が得られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e355
（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.0（ｓ、3H、OCH₃）、5.90
（ｓ、2H、CH₂）、8.48（ｓ、1H、CH＝））により確認
された。

実施例20 １−ヘキシル−３−（１−テトラゾリルメチル）−４−
メトキシ−２（1H）−キノリノン（表Ｉの化合物No.1
8） 実施例19記載の方法に従い、１−ヘキシル−３−ブロモ
メチル−４−メトキシ−２（1H）−キノリノンを１−ヘ
キシル−３−（１−テトラゾリルメチル）−４−メトキ
シ−２（1H）−キノリノンに転化した。この化合物が得
られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e341（M・⁺）、
NMR（CDCl₃）：δ4.0（ｓ、3H、OCH₃）、5.91（ｓ、2
H、CH₂）、8.50（ｓ、1H、CH＝））により確認された。

異性体の１−ヘキシル−３−（２−テトラゾリルメチ
ル）−４−メトキシ−２（1H）−キノリノンも得られ
た。この化合物が得られたことは、スペクトルデータ
（MS:m/e341（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.18（ｓ、3H、
OCH₃）、5.70（ｓ、2H、CH₂）、9.12（ｓ、1H、CH
＝））により確認された。

実施例21 １−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）
−３−メチルチオ−４−メトキシ−6,7−ジメチル−２
（1H）−キノリノン （表Ｉの化合物No.21） ジクロロメタン（10ml）およびメタノール（1.0ml）に
製造例Ｃの生成物（1.0g）を溶解した液を過剰のエーテ
ルジアゾメタンにより15分間処理し、次に窒素を通して
蒸発させた。残留物のクロマトグラフィーをシリカゲル
を用いて実施し、表題化合物を得た。期待した化合物が
得られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e469（M
・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ0.15（ｓ、6H、CH₃Si）、0.95
（ｓ、9H、ｔ−ブチル）、2.28、2.30（ｓ、6H、CH₃−A
r）、2.57（ｓ、3H、CH₃S）,3.80（ｓ、3H、OCH₃）、5.
46（ｓ、2H、CH₂−Ar）、7.63（ｓ、1H、Ｃ−5H））に
より確認された。

当業者は表Ｉの化合物No.1、５−７、12−13、17、19、
22、24−25、および27−28が、上記の実施例の諸方法に
従って調製できることを理解するであろう。

実施例22 ４−アミノ−７−（Ｎ−メチル−ピロール−２−カルボ
ニルオキシ）−８−メチルベンゾピラン−２−オン（化
合物69） 1.N−メチル−ピロール−２−カルボン酸（4g）と塩化
チオニル（20ml）をエーテル（20ml）に加えた混合物を
25分間還流し、ベンゼンと共沸させた。生じた酸塩化物
を塩化メチレン（20ml）に溶解し、この溶液をピリジン
（2.6ml）を含有する塩化メチレン（20ml）にＮ−メチ
ル−ピロール−２−カルボン酸（4.0g）を溶解した液
に、攪拌しながら加えた。反応液を室温で攪拌し、塩化
メチレンを溶離剤として用いて、シリカゲル（30g）の
短いカラムを通して濾過した。溶出液を蒸発乾固し、無
水物を得た。

2.トリエチルアミン（3.7ml）を含有するDMF（40ml）に
４−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾピラ
ン−２−オン（4.8g）（JACS,80,140,1958）を懸濁した
液を80℃で均質になるまで攪拌した。次にDMF（15ml）
中の工程（１）の無水物をこの溶液に加えた。反応混合
物をこの温度に12時間維持し、次に０℃に冷却し、固体
生成物を濾過により分離し、そして低温のDMFで洗浄し
た。次に固体を高温のDMF（100ml）に溶解し、木炭で処
理し、そして濾過した。淡黄色の濾液を水で希釈し、沈
澱した表題化合物を濾過したのち真空中で乾燥すること
により単離した（4.1g）。MS:m/e298（M・⁺）。

実施例23 ４−アミノ−７−アセチルオキシ−８−メチル−ベンゾ
ピラン−２−オン（化合物68） 実施例22の工程（２）において無水酢酸を使用すること
により表題化合物を得た。MS（FAB）:m/e276（M・⁺＋
１）。

実施例24 ４−アミノ−７−（２−フロイルオキシ）−８−メチル
−ベンゾピラン−２−オン（化合物65） 実施例22記載の方法を使用して２−フランカルボン酸お
よび４−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ
ピラン−２−オンから表題化合物を得た。MS:m/e285（M
・⁺）。

実施例25 ４−アミノ−７−（チオフェン−２−カルボニルオキ
シ）−８−メチル−ベンゾピラン−２−オン（化合物6
6） 実施例22記載の方法を使用して、チオフェン−２−カル
ボン酸および４−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル
−ベンゾピラン−２−オンから表題化合物を得た。MS:m
/e301（M・⁺）。

実施例26 ４−アミノ−７−イソニコチンオキシ−８−メチル−ベ
ンゾピラン−２−オン（化合物67） 実施例22記載の方法を使用してイソニコチン酸および４
−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾピラン
−２−オンから表題化合物を得た。MS:m/e296（M・⁺）。

実施例27 ４−アミノ−７−（ピロール−２−カルボニルオキシ）
−８−メチル−ベンゾピラン−２−オン（化合物70） 塩化メチレン（0.5ml）にピロール−２−カルボン酸塩
化物（0.065g）を溶解した液を、ピリジン（2ml）に４
−アミノ−７−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾピラン
−２−オン（0.095g）を懸濁した液に加えた。この懸濁
液を70℃に10分間加熱して均質溶液を得た。次にこの反
応混合物を水で希釈し、濾過し、固体をジメチルホルム
アミド／水から晶出させて、表題化合物を得た。MS:m/e
284（M・⁺）。

実施例28 ４−アミノ−７−（Boc−Ｌ−アラニルオキシ）−８−
メチル−ベンゾピラン−２−オン（化合物71） 塩化メチレン（5ml）にジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（0.54g）を溶解した液を、塩化メチレン（15ml）にB
oc−Ｌ−アラニン（0.99g）を溶解した液に滴下しなが
ら加えた。この反応混合物を２時間攪拌し、濾過し、濾
液を蒸発させた。生じた無水Boc−Ｌ−アラニンをDMF
（10ml）に溶解し、４−アミノ−７−ヒドロキシ−８−
メチル−ベンゾピラン−２−オン（0.5g）に加えたの
ち、トリエチルアミン（0.37ml）を加えた。次にこの溶
液を70℃に８時間加熱し、減圧下で蒸発させた。固体を
塩化メチレン−メタノールに懸濁し、濾過し、DMF−水
から晶出して、表題化合物（0.35g）を得た。MS（FA
B）:m/e363（M・⁺＋１）。

実施例29 １−ベンジル−３−ホルミル−４−メトキシ−６−メチ
ル−２（1H）−キノリノンの製造（式1.20） ジクロロメタン（50ml）およびメタノール（10ml）に１
−ベンジル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ
−６−メチル−２（1H）−キノリノン（12.4g、製造例
Ａの工程（３）で得られたもの）を溶解した液を、エー
テル中の過剰のジアゾメタンにより10分間処理し、次に
蒸発させた。粗製メチル化生成物のクロマトグラフィー
をシリカゲルを用いて実施し、１−ベンジル−３−エト
キシカルボニル−４−メトキシ−６−メチル−２（1H）
−キノリノン（11.5g）を得た。この生成物を乾燥トル
エン（80ml）に加え、−78℃まで冷却し、そしてジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドの1M溶液（30ml）を滴下し
ながら10分間で加えた。−78℃で2.5時間攪拌したの
ち、この反応混合物を水性塩化アンモニウム/1N塩酸と
共に攪拌し、次に塩化メチレンで抽出して後処理を行っ
た。粗製還元生成物のクロマトグラフィーをシリカゲル
を用いて実施し、酢酸エチル／ヘキサンから晶出して、
１−ベンジル−３−ホルミル−４−メトキシ−６−メチ
ル−２（1H）−キノリノンを黄色固体（7.8g）として得
た。期待した生成物が得られたことはスペクトルデータ
（NMR（CDCl₃）：δ2.40（ｓ、3H、CH₃）、4.18（ｓ、3
H、OCH₃）、10.58（ｓ、1H、CHO）;MS（FAB）:m/e308
（M・⁺＋１）により確認された。

実施例30 １−ベンジル−３−ホルミル−４−メトキシ−２（1H）
−キノリノンの製造（式1.21） 製造例Ａの工程（２）および（３）記載の方法に従い、
そして無水イサト酸を使用し、１−ベンジル−３−エト
キシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（1H）−キノリノ
ンを得た。次に実施例29記載の方法に従い、１−ベンジ
ル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（1
H）−キノリノンを１−ベンジル−３−ホルミル−４−
メトキシ−２（1H）−キノリノンに転化した。期待した
生成物が得られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e29
3（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.20（ｓ、3H、OCH₃）、1
0.50（ｓ、1H、CHO））により確認された。

実施例31 １−ヘプチル−３−アセチル−４−メトキシ−２（1H）
−キノリノンの製造（式1.22） 工程（１）:1−ヘプチル−３−エトキシカルボニル−４
−メトキシ−２（1H）−キノリノンの製造 製造例Ａの工程（２）〜（３）に記載の方法に従い、無
水イサト酸を１−ヘプチル−４−ヒドロキシ−３−エト
キシカルボニル−２（1H）−キノリノンに転化し、これ
を、エーテル中の過剰のジアゾメタンと反応させて表題
化合物を得た。期待した生成物が得られたことは、スペ
クトルデータ（MS:m/e345（M・⁺））により確認された。

工程（２）:1−ヘプチル−３−アセチル−４−メトキシ
−２（1H）−キノリノンの製造 火炎乾燥した50mlの丸底フラスコにヨウ化銅（Ｉ）（90
9mg、4.78mmol）および無水THF（20ml）を入れた。メチ
ルリチウム（ハロゲン化物を含まない。1.4M、7.2ml、1
0.1mmol）を、−78℃において白色Cul懸濁液に加えた。
0.5時間後に工程（１）の生成物（430mg,1.25mmol）をT
HF溶液（10ml）として、ジメチルリチウム銅の溶液に滴
下しながら加えた。３時間後に反応液を飽和塩化アンモ
ニウムにより急冷し、反応を停止した。反応液をpH5に
酸性化し、酢酸エチルで抽出する（３回）ことにより生
成物を単離した。シリカゲル60を用いた最終精製（4:1
ヘキサン：酢酸エチル溶離剤）により75％の収率で表題
化合物を得た。期待した生成物が得られたことは、スペ
クトルデータ（M.S.（E.I.）:315（M・⁺）、NMR（CDC
l₃）：δ8.0（1H、ｄ）、7.6（1H、dd）、7.35（1H、d
d）、7.2（1H、dd）、4.25（2H、ｍ、CH₂N）、3.98（3
H、ｓ、OCH₃）、2.65（3H、ｓ、C(O)CH₃）、1,8（2H、
ｍ）、1.35（8H、ｍ）、0.9（3H、ｔ、CH₃））により確
認された。

実施例32 １−ヘキシル−３−ホルミル−４−メトキシ−６−メチ
ル−２（1H）−キノリノンの製造（式1.28） 臭化ベンシルの代わりに臭化ヘキルを使用し、製造例Ａ
の工程（１）〜（３）に従い、１−ヘキシル−３−エト
キシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（1H）−キノリノ
ンを得た。次に実施例29記載の方法に従い、１−ヘキシ
ル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（1
H）−キノリノンを表題化合物に転化した。期待した生
成物が得られたことは、スペクトルデータ（MS:m/e301
（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.15（ｓ、3H、OCH₃）、10.
56（ｓ、1H、CHO））により確認された。

実施例33 １−ヘキシル−３−ホルミル−４−メトキシ−２（1H）
−キノリノンの製造（式1.26） 製造例Ａの工程（２）〜（３）に従い、臭化ヘキシルお
よび無水イサト酸を使用し、１−ヘキシル−３−エトキ
シカルボニル−４−ヒドロキシ−２（1H）−キノリノン
を得た。次に実施例29記載の方法に従い、１−ヘキシル
−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（1H）
−キノリノンを表題化合物に転化した。期待した生成物
が得られたことは、スペクトルデータ（MS（FAB）:m/e2
87（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ4.15（ｓ、3H、OCH₃）、1
0.52（ｓ、1H、CHO））により確認された。

実施例34 １−メチル−３−ホルミル−４−メトキシ−２（1H）−
キノリノンの製造（式1.27） １−メチル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ
−２（1H）−キノリノン（J.Org.Chem.829（1976）、こ
の化合物の開示を本明細書の一部としてここに引用す
る）から出発し、実施例29記載の方法に従い、表題化合
物を得た。期待した生成物が得られたことは、スペクト
ルデータ（MS（EI）:m/e217（M・⁺）、NMR（CDCl₃）：δ
3.70（ｓ、3H、NHCH₃）、4.15（ｓ、3H、OCH₃）、10.50
（ｓ、1H、CHO）により確認された。

生物学的データ 細胞とウイルスの培養 HeLaおよびVero細胞培養物は、グルタミン、ペニシリ
ン、ストレプトマイシンおよび10％ウシ胎児血清（10％
EMEM）とを補充したイーグル最小必須培地（EMEM）中に
維持した。HSV−２のストック培養物（ATCCVR−540から
入手可能な菌株MS）をVero細胞中で増殖させ、Vero細胞
から回収した。ウイルス・ストックを、確立された方法
に従ってVero細胞中でタイターを測定した。

プラスミド構築 プラスミドpON^ori-245は、大腸菌（E.coli）のlacZ遺伝
子の５′に隣接するHSV−１チミジンキナーゼ（tk）遺
伝子のプロモーターを含む。この配置において、tkプロ
モーターはトランジェント発現アッセイにおいて細菌遺
伝子からの転写を制御する。さらに、SV40ポリアデニル
化シグナルを1acZ遺伝子の３′末端に存在させて、真核
細胞中のmRNAの効果的な翻訳を可能とする。pON245^ori-
を用いるトランジェントアッセイにおけるベータ・ガラ
クトシダーゼの発現は、HSVによりトランスフェクトさ
れた細胞の重感染（super infection）に依存する。し
たがって、HSV複製の初期段階を阻害する化合物は、ト
ランスフェトされた細胞におけるベータ・ガラクトシダ
ーゼ産生をも阻害する。例えば、米国特許出願第07/43
5,491号（1989年９月５日）を参照のこと、この開示を
本明細書の一部としてここに引用する。

トランスフェクトされた細胞におけるベータ・ガラクト
シダーゼのトランジェント発現 HeLa細胞を96穴マイクロタイタープレートに接種し、80
％集密度（約35000細胞／ウエル）まで増殖させた。プ
ラスミドpON245^ori-のDNA 1/2μｇを各ウエルの細胞中
にDEAEデキストラン沈降法（GrahmanとVan der Eb,197
3）によって導入した。４〜６時間後に、細胞をハンク
ス平衡塩類溶液（HBSS）によってすすぎ洗いし、10％EM
EMによって被覆し、37℃においてインキュベートした。
トランスフェクション後24時間目に、再び細胞をすすぎ
洗いし、10％EMEMによって被覆し、37℃において再イン
キュベートした。トランスフェクション後48時間目に、
再び細胞をすすぎ洗いし、２％ウシ胎児血清を含むEMEM
（２％EMEM）、HSV−２（菌株MS,感染多重度［moi］＝5
pfu/細胞）を含む２％EMEM、又はHSV−２と適当な濃度
の試験化合物とを含む２％EMEMのいずれかによって被覆
した。24時間後に細胞を回収し、以下に述べるようにベ
ータ・ガラクトシダーゼ活性を測定した。

ベータ・ガラクトシダーゼ分析 ベータ・ガラクトシダーゼ活性の測定は全て、96穴マシ
クロタイタープレートにおいて実施した。各ウエルにお
けるベータ・ガラクトシダーゼ活性の細胞内レベルは、
単層培養の細胞溶解物から測定した。活性はアリコート
をベータ・ガラクトシダーゼの基質である４−メチルウ
ンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシド（MUG,125μg/m
l,Sigma）の存在下で２時間インキュベートすることに
より測定した。0.1Mグリシン,pH10.3の添加後にマイク
ロフルオル（Microfluor）蛍光測定計（Dynatech）によ
って蛍光生成物の発生を定量した（SpaeteとMocarski,1
985）。化合物の阻害活性を濃度に対してプロットし
て、各試験化合物のIC₅₀値（ベータ・ガラクトシダーゼ
の発現を50％減少させるために必要な化合物の濃度（mc
g/ml））を得た。

化合物毒性分析 HeLa細胞のベータ・ガラクトシダーゼ分析において有意
な阻害活性を示した化合物について、HeLa細胞における
翻訳の阻害効果を測定した。HeLa細胞を阻害化合物によ
って24時間処理し、その後に翻訳活性レベルを分析し
た。

翻訳活性分析のために、HeLa培養物を96穴マイクロタイ
タープレートにおいて80％集密度まで増殖させ、適当な
濃度の化合物を含む２％EMEM中で37℃で一晩インキュベ
ートし、次にHBSSによってすすぎ洗いし、トリチウム化
ロイシン（³H−LEU,141Cu/mMol,Amersham Corp.,イリノ
イ州，アーリントンハイツ）８μCiを含む２％EMEM 0.8
mlによって被覆した。36.5℃で１時間インキュベートし
た後に、細胞をリン酸緩衝剤添加生理食塩水（PBS）に
よって２回すずき洗いし、ウエルあたり400μｌの１×P
BS、0.5％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を用いて溶解
させた。36.5℃で10分間インキュベートした後に、ウエ
ルの内容物をミリタイターHAマイクロフィルトレーショ
ンプレート（Millipore Corp.,マサチューセッツ州，ベ
ッドフォード）中のウエルに移した。５％TCAによる10
分間固定によってTCA不溶性蛋白質をフィルターディス
ク上に沈殿させた後に、減圧濾過し、95％エタノールに
よる10分間すすぎ洗いを３回実施した。フィルターを室
温において乾燥させ、ミリタイタープレートから切り取
り、シンチレーション・バイアルに移した。シンチゾー
ル（Scintisol,Isolab,オハイオ州，アクロン）5ml中の
TCA沈殿可能物質のカウントを測定した。化合物の阻害
活性を濃度に対してプロットして、各化合物のIC₅₀値
（細胞の翻訳活性を50％減少させるために必要な化合物
の濃度）を得た。

インビボ効力の分析 スタンスベリー（Stansberry）ら（1982）に記載に従
い、HSV感染の予防モルモットモデルにおいて抗HSV効力
のインビボ評価を行った。モルモットへの投与は、ウイ
ルス感染の24時間前に試験化合物を投与する最初の処
理、およびその後の全体で10日間の８時間毎（T.I.D）
の化合物の投与により行った。試験化合物は動物の体重
1kgにつき60mgの用量で0.5％緩衝剤添加メチルセルロー
ス溶液として皮下投与した。動物の生殖器病変および神
経学的症候群の発生を毎日モニターし、これらの両方を
記録して、プラセボもしくはアシクロビルを投与された
平行試験群と比較した。各化合物の効力をHSV−２（菌
株MS）による感染によって生じた生殖器病変を軽減する
化合物の能力を点数化することによって評価し、１（最
低病変）〜４（重度病変）のスケールにおける最大病変
スコア（MLS）として表わした。

インビトロ抗HSV活性 インビトロにおける抗HSV活性を表IIに記載する。

本発明の他の化合物のインビトロ抗HSV活性を表II¹に示
す。

インビボ抗HSV活性 本発明の化合物のインビボにおける抗HSV活性を表IIIに
記載する。

式Ｉの化合物であって、Ｘが窒素があり、本発明の範囲
に含まれるが最適なインビトロの結果を示さない特定の
化合物を表IVに掲げる。

抗高血圧活性 I.SHR分析 化合物が血圧を低下させる能力は有意識の自然高血圧ラ
ット（SHR）においてインビボで評価することができ
る。SHR雄はタコニックファーム（Taconic Farms,ニュ
ーヨーク州，ジャーマンタウン）から購入した。生後約
16〜18週間のものを、エーテルで麻酔した。尾（腹側
尾）動脈にポリエチレンチューブ（PE50）のカニューレ
を挿入し、血圧と心拍数とをバウム（Baum,T.）らの論
文（J.Cardiovasc.Pharmacol.,5巻,655−667頁（198
3））の記載に従って記録した。ラットをプラスチック
製円筒状ケージに入れ、そこでラットは迅速に意識を回
復した。試験化合物の投与前に約90分間、血圧と心拍数
とを安定化させた。化合物は0.4％水性メチルセルロー
スビヒクル中の溶液もしくは懸濁液として給餌針から経
口投与した。化合物もしくは0.4％水性メチルセルロー
スビヒクルは一晩絶食させたSHRに4ml/kgの量で投与し
た。あるいは、化合物を静脈内に投与シた。化合物は、
最少量のエタノールまたはジメチルスルホキシド等の有
機溶媒に溶解し、生理食塩水に加えた。活性は平均血圧
（MBP）の低下として水銀柱のmm（mmHg）により表わ
し、化合物誘導変化を適当なプラセボ群の変化と比較し
た。

SHRの結果を表Ｖに記載する。

II.インビトロにおけるホスホジエステラーゼ阻害 ホスホジエステラーゼ酵素が平滑筋中のcGMPを加水分解
することは周知である。高レベルのcGMPは血管平滑筋の
弛緩に付随して生じ、その結果として次に血圧を低下さ
せる。従って、これらのホスホジエステラーゼ酵素を阻
害することによって、筋肉中のcGMPレベルは維持される
か又は上昇して、次に血圧を低下させることが考えられ
る。

サイクリックグアノシンーリン酸（cGMP）を加水分解す
るホスホジエステラーゼ酵素の阻害に関して、化合物を
評価した。cGMPホスホジエステラーゼ酵素（cGMP−PD
E）はウシ肺から得られ、イオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲル濾過およびショ精密度勾配遠心分離によって精
製される、均質な酵素である。cGMP−PDEはcGMPに対し
て高度に選択的である。ウシ大動脈ホモジネートと、ウ
シ大動脈内皮細胞および血管平滑筋細胞の初代培養細胞
は、肺アイソザイムに非常に類似した性質を有する酵素
を含む。

酵素分析は、バイオメック（Biomek）自動ピペッティン
グステーションを用いて実施した。化合物を蒸留水又は
DMSO中に溶解させ、10％DMSOによって希釈した。化合物
を対数間隔での数種の濃度において、典型的には0.1、
1.0、10および100μＭの最終濃度において試験した。

分析物は下記の成分を含む： １μＭ 基質³H−cGMP、 50mM Tris−HCl,pH7.5、 5mM塩化マグネシウム（MgCl₂）、 0.5mg/mlヘビ毒アルカリホスファターゼ 分析は酵素の添加によって反応を開始させ、一般的なホ
スホジエステラーゼ阻害剤である10mMイソブチルメチル
キサンチンによって停止することにより行った。分析は
室温において25分間実施し、基質の５〜10％を加水分解
させた。次に、負に荷電した基質を陰イオン交換樹脂
（AG1−X8）への結合および遠心分離又は濾過によって
グアノシンから分離し、生成物をシンチレーション計数
によってカウントで数値化した。

阻害％＝100−［（化合物cpm−ブランクcpm）／ （対照cpm−ブランクcpm）×100］ 活性はIC₅₀値、すなわち酵素活性を50％阻害するために
必要な濃度として表わした。cGMP−PDE IC₅₀の結果を表
VIに記載する。

式Ｉの化合物であって、ＸがNR³であり、本発明の抗高
血圧化合物の範囲に含まれるが、SHRおよび／またはイ
ンビトロcGMP−PDE阻害アッセイの最適な結果を示さな
い特定の化合物を表VIIに掲げる。

本発明をこのように説明してきたが、本発明が多くの点
で変更可能であることは明らかである。このような変更
は本発明の要旨および範囲から逸脱するものと見なすべ
きではなく、このような変更の全てが特許請求の範囲内
に含まれる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２５７ 405/04 ２１５ 417/04 ２１５ Ｃ０７Ｆ 7/18 (72)発明者 ジェントルズ，マーガレット・ジェヴニク アメリカ合衆国ニュージャージー州07003, ブルームフィールド，デイ・ストリート 68 (56)参考文献 特開 昭51−118773（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−23983（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−95578（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−31070（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−171975（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−59683（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−156687（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−240677（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−290821（ＪＰ，Ａ) 米国特許4284768（ＵＳ，Ａ)

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式1.0′： ［式中、 R³はアルキル、アラルキルまたは［（1,1−ジメチルエ
   チル）ジメチルシロキシ］−フェニルメチルであり； R²はアルキルであり； ｍは０、１または２であり； Ｒは、 −COR⁵（ここでR⁵はＨまたはアルキルである）、 −CH₂−Ｙ（ここでＹは、C1、Ｆ、BrおよびＩから選択
   されるハロゲン原子である）、 −CH₂R⁷（ここでR⁷はヘテロアリール基である）、 −SR⁸（ここでR⁸はアルキルである）、 ヘテロシクリル、 −CH₂OH、または −CH＝NOR¹⁰（ここでR¹⁰はＨ、アルキル、アルケニルま
   たはアラルキルである）； であり； 「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含む直鎖また
   は分枝鎖の炭素鎖を表わし； 「アラルキル」は、上で定義したアルキル基であって、
   アルキルの１つの水素原子が以下に定義するアリール基
   で置換されているものを表わし、「アリール」は６から
   14個の炭素原子を有する単環または二環の芳香族系を表
   わし； 「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素間二重
   結合を有し、好ましくは２から６個の炭素原子を有す
   る、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を表わし； 「ヘテロアリール」は、３から14個の炭素原子および環
   構造中に少なくとも１つのＯ、Ｓおよび／またはＮの複
   素原子を含む芳香族系を表わし； 「ヘテロシクリル」は、約３個から約６個の炭素原子を
   含む炭素環構造を遮断する少なくとも１つのＯ、Ｓまた
   はＮの複素原子を有する、非芳香族環状基を表わす］ で表わされる化合物。
2. 【請求項２】以下の表に記載される化合物からなる群よ
   り選択される、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】表の化合物番号２、３、９、10、11、14、
   17、18および23の化合物からなる群より選択される、請
   求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】有効量の請求項１記載の化合物および薬学
   的に許容される担体を含む、抗ウイルス組成物。
5. 【請求項５】有効量の請求項１記載の化合物［式中、R³
   はC₆H₁₃であり、R²はCH₃であり、ｍは１であり、ＲはCH
   ₂OHである］および薬学的に許容される担体を含む、抗
   高血圧組成物。
6. 【請求項６】式1.0′の化合物の製造方法であって、以
   下の工程： （ａ）式1.0′の化合物［式中、Ｒは−COR⁵（ここでR⁵
   はＨである）である］を製造するために、対応する式2.
   3′の３−エステル化カルボン酸化合物 ［式中、R²およびｍは式1.0′で定義したとおりであ
   り、R²³は６個以下の炭素原子を有するアルキル基また
   はベンジル基である］を、適当な水素化物還元試薬と反
   応させる； （ｂ）式1.0′の化合物［式中、Ｒは−COR⁵（ここでR⁵
   はアルキル基である）である］を製造するために、上で
   定義した式2.3′の化合物［式中、R²³は上で定義したと
   おりである］を、適当な溶媒の溶液中で金属アルキルと
   反応させる； （ｃ）式1.0′の化合物［式中、ＲはCH₂OHである］を製
   造するために、式2.8′のアルデヒド： ［式中、ＲはCHOである］を還元する； （ｄ）式1.0′の化合物［式中、Ｒは−CH＝NOR¹⁰（ここ
   でR¹⁰は請求項１で定義したとおりである）である］を
   製造するために、上で定義した式2.8′のアルデヒド
   ［式中、ＲはCHOである］を式H₂NOR¹⁰［式中、R¹⁰は請
   求項１で定義したとおりである］の化合物とともに縮合
   させる； （ｅ）式1.0′の化合物［式中、Ｒは次式で表わされ
   る］： を製造するために、上で定義した式2.8′の化合物［式
   中、Ｒはアルデヒド基である］を、エタン−1,2−ジオ
   ールまたは１−アミノ−エタン−２−チオールとともに
   縮合させる； （ｇ）式1.0′の化合物［式中、ＲはCH₂ハロゲンであ
   る］を製造するために、式1.0′の化合物［式中、ＲはC
   H₂OHである］をハロゲン化する； （ｈ）式1.0′の化合物［式中、Ｒは次式で表わされ
   る］： を製造するために、式1.0′の化合物［式中、Ｒはハロ
   メチル基である］を、複素環： Ｈ−Het ［式中、Hetは次式で表わされる］： とともに縮合させる； （ｉ）式2.3′の化合物を製造するために、式2.2の化合
   物またはそのエーテル形成誘導体を、アルコールCH₃OH
   またはそのエーテル形成誘導体と反応させる；または （ｊ）式1.0′の化合物を製造するために、式2.8″の化
   合物： ［式中、R¹は低級アルコキシである］を、過剰のアルコ
   ールCH₃OHを含む溶媒の溶液中でCH₃O^-により求核置換反
   応を行う； のいずれかを含む方法。