JPH07116022B2 - 凍結乾燥製剤の製法 - Google Patents
凍結乾燥製剤の製法Info
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- JPH07116022B2 JPH07116022B2 JP2100132A JP10013290A JPH07116022B2 JP H07116022 B2 JPH07116022 B2 JP H07116022B2 JP 2100132 A JP2100132 A JP 2100132A JP 10013290 A JP10013290 A JP 10013290A JP H07116022 B2 JPH07116022 B2 JP H07116022B2
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- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
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- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
- F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
- F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
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- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23B—PRESERVATION OF FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES; CHEMICAL RIPENING OF FRUIT OR VEGETABLES
- A23B2/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general
- A23B2/90—Preservation of foods or foodstuffs, in general by drying or kilning; Subsequent reconstitution
- A23B2/92—Freeze drying
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品製剤において、単一溶液では凍結乾燥の
困難な薬物、又は複数成分が単一溶液中に混合された場
合に安定性が低下する薬物についての凍結乾燥製剤の製
法に関する。
困難な薬物、又は複数成分が単一溶液中に混合された場
合に安定性が低下する薬物についての凍結乾燥製剤の製
法に関する。
医薬製剤の分野において凍結乾燥による製剤化の方法は
広く用いられている（例えば、井口定男監修「新総合薬
剤学（Ｉ）」,282−293、医歯薬出版（1983）；岡野定
輔著、「新薬剤学総論」、335、南江堂（1987））。
広く用いられている（例えば、井口定男監修「新総合薬
剤学（Ｉ）」,282−293、医歯薬出版（1983）；岡野定
輔著、「新薬剤学総論」、335、南江堂（1987））。
Ｉ）そして、一般に凍結乾燥製剤は多種の有効成分の混
合製剤であり、さらに主薬の他に賦形剤や安定化剤、等
張化剤等の諸成分の添加がなされている場合が多い。そ
して、添加物により凍結時における系の共晶温度は変化
し、特に無機物質の添加は著しく共晶点を下げる（有本
ら；「凍結及び乾燥研究会会誌」、22、48−55（197
6））。また主薬自身の特性として水溶液共晶点の低い
物質の場合は添加物の配合により更に共晶点の低下が起
る場合がある（有本ら；「凍結及び乾燥研究会会誌」、
22、48−55（1976））。通常、凍結乾燥製剤は共晶点以
下の品温で凍結乾燥を行なう事により外観的に良好な凍
結乾燥品が得られるが（N.A.Williamsら;J.Parenteral
Science and Technology,38,48−59（1984））、共晶点
以上の凍結乾燥では凍結乾燥品の外観が縮小またはアメ
状になり（伊藤孝治ら；フアルマシア、５,99（196
9））、商品価値が著しく損なわれる。凍結乾燥速度を
上げるためには、乾燥棚温を（従って品温を）可及的に
高温に設定できればよい。しかしながら、上記に述べた
ごとく乾燥される溶液が多種類の溶質成分を含有してい
る場合には、共晶点の低下により乾燥温度を高くするこ
とができない。したがって低い共晶点をもつ薬物の凍結
乾燥は低温で実施される事が必要であるが、そのために
は長時間の一次乾燥過程が必要である。
合製剤であり、さらに主薬の他に賦形剤や安定化剤、等
張化剤等の諸成分の添加がなされている場合が多い。そ
して、添加物により凍結時における系の共晶温度は変化
し、特に無機物質の添加は著しく共晶点を下げる（有本
ら；「凍結及び乾燥研究会会誌」、22、48−55（197
6））。また主薬自身の特性として水溶液共晶点の低い
物質の場合は添加物の配合により更に共晶点の低下が起
る場合がある（有本ら；「凍結及び乾燥研究会会誌」、
22、48−55（1976））。通常、凍結乾燥製剤は共晶点以
下の品温で凍結乾燥を行なう事により外観的に良好な凍
結乾燥品が得られるが（N.A.Williamsら;J.Parenteral
Science and Technology,38,48−59（1984））、共晶点
以上の凍結乾燥では凍結乾燥品の外観が縮小またはアメ
状になり（伊藤孝治ら；フアルマシア、５,99（196
9））、商品価値が著しく損なわれる。凍結乾燥速度を
上げるためには、乾燥棚温を（従って品温を）可及的に
高温に設定できればよい。しかしながら、上記に述べた
ごとく乾燥される溶液が多種類の溶質成分を含有してい
る場合には、共晶点の低下により乾燥温度を高くするこ
とができない。したがって低い共晶点をもつ薬物の凍結
乾燥は低温で実施される事が必要であるが、そのために
は長時間の一次乾燥過程が必要である。
そこで、凍結乾燥速度を上げる方法としてはすでに多く
の工夫がなされている。例えば凍結中サーマルトリート
メント（熱処理）を行ない凍結氷晶を成長させる方法は
乾燥速度をかなり上げる（例えば、特開昭61−68412号:
J.Parenteral Science and Technology,42,47−52（198
8））。また、飛散面積を増す為バイアルを横にし壁面
まで凍結する方法（例えば,Automatic shell−freezer
model 10−400（Virtis社製）を用いる方法）、バイア
ルを高速に回転させ壁面に凍結する方法（例えば、Cent
rifugal freeze dryer model EF6（Edwards社製）を用
いる方法）、冷却媒体又は液体窒素中に凍結乾燥用水溶
液を滴下し粒状に凍結し乾燥する方法（例えば、特開昭
62−29513号）などがある。
の工夫がなされている。例えば凍結中サーマルトリート
メント（熱処理）を行ない凍結氷晶を成長させる方法は
乾燥速度をかなり上げる（例えば、特開昭61−68412号:
J.Parenteral Science and Technology,42,47−52（198
8））。また、飛散面積を増す為バイアルを横にし壁面
まで凍結する方法（例えば,Automatic shell−freezer
model 10−400（Virtis社製）を用いる方法）、バイア
ルを高速に回転させ壁面に凍結する方法（例えば、Cent
rifugal freeze dryer model EF6（Edwards社製）を用
いる方法）、冷却媒体又は液体窒素中に凍結乾燥用水溶
液を滴下し粒状に凍結し乾燥する方法（例えば、特開昭
62−29513号）などがある。
しかしながら、上記方法により低温乾燥を短時間で行な
っても乾燥品の外観の縮小や部分的にアメ状となった乾
燥品が生じる事がしばしば認められる。
っても乾燥品の外観の縮小や部分的にアメ状となった乾
燥品が生じる事がしばしば認められる。
II）薬物のある物は生体に投与可能なpH領域では不安定
であるが、酸性あるいはアルカリ性の溶液中で安定な薬
剤がある。これら薬物は、酸性又はアルカリ性の状態で
製剤化され、投与する時点で中性付近に溶解復元する必
要がある。その為に中和に必要量の酸又はアルカリの溶
解液を凍結乾燥製剤に別添付する方法が一般的である
（例えば、アデメチオニン（実施例2.参照）凍結乾燥品
にリン酸一水素ナトリウム溶液を溶解液として添付した
製剤，またはカルボコン凍結乾燥品にリン酸一水素ナト
リウム溶液を溶解液として添付した製剤）。この溶解液
添付方式は生産コスト的にも不利であり、また製剤の容
積の膨張は医薬品流通業者および使用者に取っても保管
スペースの増大となり、好ましくない。
であるが、酸性あるいはアルカリ性の溶液中で安定な薬
剤がある。これら薬物は、酸性又はアルカリ性の状態で
製剤化され、投与する時点で中性付近に溶解復元する必
要がある。その為に中和に必要量の酸又はアルカリの溶
解液を凍結乾燥製剤に別添付する方法が一般的である
（例えば、アデメチオニン（実施例2.参照）凍結乾燥品
にリン酸一水素ナトリウム溶液を溶解液として添付した
製剤，またはカルボコン凍結乾燥品にリン酸一水素ナト
リウム溶液を溶解液として添付した製剤）。この溶解液
添付方式は生産コスト的にも不利であり、また製剤の容
積の膨張は医薬品流通業者および使用者に取っても保管
スペースの増大となり、好ましくない。
この欠点を克服する方法として従来の技術では、凍結乾
燥方法を避け、薬剤および中和剤を粉末のまま容器に小
分けする手法が唯一であった。
燥方法を避け、薬剤および中和剤を粉末のまま容器に小
分けする手法が唯一であった。
しかしながら、粉末小分製剤は凍結乾燥製剤に比較して
小分量のバラツキ、コンタミネーション，粉末状
態の混合であるため接触面積の拡大による安定性の劣
化、吸湿性の強い粉末の小分の著しい困難性、などの
多くの問題点が存在する。
小分量のバラツキ、コンタミネーション，粉末状
態の混合であるため接触面積の拡大による安定性の劣
化、吸湿性の強い粉末の小分の著しい困難性、などの
多くの問題点が存在する。
凍結乾燥製剤においては、生産コスト低減の点から乾燥
時間の短縮、および製剤品質の点から凍結乾燥品の外観
の改良、が必要である。
時間の短縮、および製剤品質の点から凍結乾燥品の外観
の改良、が必要である。
また、配合により相互作用を起こし不安定となる薬物に
ついては、現在のところ小分製剤によっているが、粉末
小分製剤の問題点を考慮すると凍結乾燥製剤が好まし
い。
ついては、現在のところ小分製剤によっているが、粉末
小分製剤の問題点を考慮すると凍結乾燥製剤が好まし
い。
特に無菌操作を要求される医薬品の大量生産において
は、これ等の問題点は克服されなければならない。
は、これ等の問題点は克服されなければならない。
発明者らは溶質成分を複数の溶液に分割して凍結するこ
とにより、個々の凍結溶液系の凍結乾燥速度が著しく上
昇することを見出した。すなわち、多層に重層させた凍
結溶液群においては、単一液に混合した凍結溶液の場合
に比して凍結乾燥温度を高く設定でき、これにより更に
乾燥速度が上昇することを見出して本発明を完成した。
更にこの多層凍結乾燥法により、上記の溶解液添付方式
の問題も、わざわざ小分製剤にするまでもなく、解決さ
れた。更に、薬物の経時安定性が40℃×６ケ月で90％以
下の場合、実用に供し得ない場合が多いのであるが、こ
の問題も併せて解決された。
とにより、個々の凍結溶液系の凍結乾燥速度が著しく上
昇することを見出した。すなわち、多層に重層させた凍
結溶液群においては、単一液に混合した凍結溶液の場合
に比して凍結乾燥温度を高く設定でき、これにより更に
乾燥速度が上昇することを見出して本発明を完成した。
更にこの多層凍結乾燥法により、上記の溶解液添付方式
の問題も、わざわざ小分製剤にするまでもなく、解決さ
れた。更に、薬物の経時安定性が40℃×６ケ月で90％以
下の場合、実用に供し得ない場合が多いのであるが、こ
の問題も併せて解決された。
本発明は、少なくともその１つは薬物を１種以上含有す
る２つ以上の溶液を調製し、最初に１の溶液を凍結せし
め、次いでこの上に他の溶液を分注して凍結せしめるこ
とを順次くり返し、二層以上の多層凍結品を形成せしめ
た後、凍結乾燥することからなる凍結乾燥製剤の製法に
関する。
る２つ以上の溶液を調製し、最初に１の溶液を凍結せし
め、次いでこの上に他の溶液を分注して凍結せしめるこ
とを順次くり返し、二層以上の多層凍結品を形成せしめ
た後、凍結乾燥することからなる凍結乾燥製剤の製法に
関する。
本発明について、以下にその条件を更に詳細に説明す
る。
る。
本発明を実施するには、少なくとも二つの、異なった溶
液から成る凍結層が必要である。しかしながら、調製す
べき凍結乾燥製剤の必要性に応じて、二以上の凍結層も
用いられる。例えば、もしも該製剤が二種類の構成成分
を含むのならば、二つの層（それぞれの層が構成成分の
一つを含む。）又は三つの層（構成成分のそれぞれが分
離した層に含まれ、第三層は、例えば、凍結乾燥速度を
速めるための純水の場合など。）等用いられる。
液から成る凍結層が必要である。しかしながら、調製す
べき凍結乾燥製剤の必要性に応じて、二以上の凍結層も
用いられる。例えば、もしも該製剤が二種類の構成成分
を含むのならば、二つの層（それぞれの層が構成成分の
一つを含む。）又は三つの層（構成成分のそれぞれが分
離した層に含まれ、第三層は、例えば、凍結乾燥速度を
速めるための純水の場合など。）等用いられる。
該製剤が三つの構成成分を含むのならば、二つの層（す
べての三つの構成成分が一つの層に含まれ、純水が他の
層に含まれる。）、三つの層（それぞれの構成成分が分
離した層に含まれるか、又は、二つの構成成分が一つの
層に含まれ、一つが他の層に含まれ、第三層として純水
が用いられる。）、又は、四つの層（それぞれの構成成
分が分離した層に含まれ、第四層として純水が用いられ
る。）等用いられる。
べての三つの構成成分が一つの層に含まれ、純水が他の
層に含まれる。）、三つの層（それぞれの構成成分が分
離した層に含まれるか、又は、二つの構成成分が一つの
層に含まれ、一つが他の層に含まれ、第三層として純水
が用いられる。）、又は、四つの層（それぞれの構成成
分が分離した層に含まれ、第四層として純水が用いられ
る。）等用いられる。
他の組合せも可能であり、本発明の範囲に含まれる。層
の数には理論上は上限はなく、現実の要請によりこの数
が限定される。
の数には理論上は上限はなく、現実の要請によりこの数
が限定される。
凍結は溶液を凍結乾燥に用いるバイアル等の容器に適当
量分注し、凍結庫または凍結乾燥庫中にて行なうか、ま
たはアセトン／ドライアイス、液体窒素などの冷媒中に
浸漬して行なう。
量分注し、凍結庫または凍結乾燥庫中にて行なうか、ま
たはアセトン／ドライアイス、液体窒素などの冷媒中に
浸漬して行なう。
凍結温度は第二層を形成する溶液を分注したときに、第
一層の凍結した溶液が融解混和しなければよい。通常は
−10℃から−50℃の範囲が好ましく、更に好適には−30
℃から−50℃の範囲であり、最適には約−40℃である
が、薬物に影響を与えないならば、より低温であっても
よい。
一層の凍結した溶液が融解混和しなければよい。通常は
−10℃から−50℃の範囲が好ましく、更に好適には−30
℃から−50℃の範囲であり、最適には約−40℃である
が、薬物に影響を与えないならば、より低温であっても
よい。
第二層を形成する溶液を分注した後に、再度凍結を行な
うことにより積層された第二層の凍結は完了する。
うことにより積層された第二層の凍結は完了する。
三層医状の凍結層を形成させる場合も順次同様に行なわ
れる。
れる。
分注し凍結される溶液量は特に限定はないが、乾燥所要
時間と使用されるバイアルなどの容器の底面積との関係
から、凍結層の厚さの総計が40mm以下が好ましい。
時間と使用されるバイアルなどの容器の底面積との関係
から、凍結層の厚さの総計が40mm以下が好ましい。
一方、最小限の厚みは、用いられる物質の量、溶液の濃
度、及び、少量の溶液を迅速に添加する際の困難性に依
存する。一般に、それぞれの層の最小限の厚みは1mmで
あり、2mmを下回らないことが好ましい。
度、及び、少量の溶液を迅速に添加する際の困難性に依
存する。一般に、それぞれの層の最小限の厚みは1mmで
あり、2mmを下回らないことが好ましい。
多種類の溶液を積層して凍結する際は、積層の順序は特
に規定されない。積層順序に依存して凍結乾燥品の良否
および乾燥速度の大小に差が認められる場合は、積層順
序を変えればよい。
に規定されない。積層順序に依存して凍結乾燥品の良否
および乾燥速度の大小に差が認められる場合は、積層順
序を変えればよい。
凍結を完了した容器は凍結乾燥庫にて凍結乾燥する。凍
結乾燥の条件は、通常の凍結乾燥と同様であり、特に限
定はない。
結乾燥の条件は、通常の凍結乾燥と同様であり、特に限
定はない。
なお、溶質成分を全く含まない純水を凍結して一層を形
成させた後、目的とする溶液を分注して凍結し、乾燥し
た場合にも著しい乾燥速度の上昇が認められるという特
異性を見出した。
成させた後、目的とする溶液を分注して凍結し、乾燥し
た場合にも著しい乾燥速度の上昇が認められるという特
異性を見出した。
一次乾燥、二次乾燥工程を経た凍結乾燥製剤は明らかに
二層以上に分別された外観を有する。
二層以上に分別された外観を有する。
一般に、このようにして得られた凍結乾燥品の外観は良
好であった。
好であった。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれらによって特に限定されるものではない。
本発明はこれらによって特に限定されるものではない。
実施例1. 乾燥しにくい薬物の製剤 20mlバイアル中に10％Ｎ−ベンゾイル−β−アラニン
（佐薬）溶液（共晶点−36℃を示す）5mlを分注し、−4
0℃の凍結庫で60分間凍結し下層とした。別に10％（5R,
6S,8R）−２−〔（3S）−１−アセトイミドイルピロリ
ジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−カルバペネム−３−カルボン酸（主薬抗生剤）溶
液5mlを５℃に冷却し、これを前記Ｎ−ベンゾイル−β
−アラニン凍結層上に分注した。ただちに、このバイア
ルを凍結乾燥機中に移し、−40℃×60分間で十分に再凍
結し二層凍結品を得た後、温度を３時間で10℃に上げて
一次乾燥を10℃×24時間、次いで温度を３時間で50℃に
上げて二次乾燥を50℃×10時間行なった。その結果、外
観の良好な凍結乾燥製剤が得られた。
（佐薬）溶液（共晶点−36℃を示す）5mlを分注し、−4
0℃の凍結庫で60分間凍結し下層とした。別に10％（5R,
6S,8R）−２−〔（3S）−１−アセトイミドイルピロリ
ジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−カルバペネム−３−カルボン酸（主薬抗生剤）溶
液5mlを５℃に冷却し、これを前記Ｎ−ベンゾイル−β
−アラニン凍結層上に分注した。ただちに、このバイア
ルを凍結乾燥機中に移し、−40℃×60分間で十分に再凍
結し二層凍結品を得た後、温度を３時間で10℃に上げて
一次乾燥を10℃×24時間、次いで温度を３時間で50℃に
上げて二次乾燥を50℃×10時間行なった。その結果、外
観の良好な凍結乾燥製剤が得られた。
一方、比較例として別に10％Ｎ−ベンゾイル−β−アラ
ニン溶液5mlおよび10％（5R,6S,8R）−２−〔（3S）−
１−アセトイミドイルピロリジン−３−イルチオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸溶液5mlの合わせて10mlを20mlバイアル中に
分注し凍結乾燥機中で−40℃で60分間凍結後、温度を３
時間で10℃に上げて一次乾燥を10℃で行なった。しかし
乾燥終了まで64時間を要した。次いで温度を３時間で50
℃に上げた後、二次乾燥を50℃×10時間行なったが外観
の良好な凍結乾燥製剤は得られなかった。
ニン溶液5mlおよび10％（5R,6S,8R）−２−〔（3S）−
１−アセトイミドイルピロリジン−３−イルチオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸溶液5mlの合わせて10mlを20mlバイアル中に
分注し凍結乾燥機中で−40℃で60分間凍結後、温度を３
時間で10℃に上げて一次乾燥を10℃で行なった。しかし
乾燥終了まで64時間を要した。次いで温度を３時間で50
℃に上げた後、二次乾燥を50℃×10時間行なったが外観
の良好な凍結乾燥製剤は得られなかった。
これら製剤および粉末小分品の比較表記を行なった。
結果を表−１に示す。
表−１から明かのごとく実施例の二層凍結乾燥法による
凍結乾燥の所要時間、乾燥品外観および経時安定性（主
薬残存率）は比較例の混合凍結乾燥法によるそれに比べ
て優れていた。また、実施例の二層凍結乾燥法による乾
燥品の経時安定性（主薬残存率）は比較例の粉末小分品
のそれに比べて優れていた。
凍結乾燥の所要時間、乾燥品外観および経時安定性（主
薬残存率）は比較例の混合凍結乾燥法によるそれに比べ
て優れていた。また、実施例の二層凍結乾燥法による乾
燥品の経時安定性（主薬残存率）は比較例の粉末小分品
のそれに比べて優れていた。
実施例2. 混合すると安定性の悪い薬物の製造 30mlバイアル中に30％Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン
サルフェート トシレート（Ｓ−Adenosyl−Ｌ−meth
ionine sulfate tosylate;慣用名：以下、「アデメチオ
ニン」と略す。）（主薬）溶液（共晶点−35℃を示す）
10mlを分注し、−40℃の凍結庫で60分間凍結し下層とし
た。別に0.18Mリン酸−水素ナトリウム溶液10mlを５℃
に冷却し、これを前記アデメチニン凍結層上に分注し、
ただちに−40℃の凍結庫で60分間凍結し二層乾燥品を得
た。このバイアルを凍結乾燥機中に移し、一次乾燥を10
℃×48時間、二次乾燥を40℃×10時間行なった。その結
果、外観の良好な凍結乾燥製剤が得られた。
サルフェート トシレート（Ｓ−Adenosyl−Ｌ−meth
ionine sulfate tosylate;慣用名：以下、「アデメチオ
ニン」と略す。）（主薬）溶液（共晶点−35℃を示す）
10mlを分注し、−40℃の凍結庫で60分間凍結し下層とし
た。別に0.18Mリン酸−水素ナトリウム溶液10mlを５℃
に冷却し、これを前記アデメチニン凍結層上に分注し、
ただちに−40℃の凍結庫で60分間凍結し二層乾燥品を得
た。このバイアルを凍結乾燥機中に移し、一次乾燥を10
℃×48時間、二次乾燥を40℃×10時間行なった。その結
果、外観の良好な凍結乾燥製剤が得られた。
一方、比較例として別に30％アデメチオニン溶液10mlお
よび0.18Mリン酸一水素ナトリウム溶液10mlの合わせて2
0mlを30mlバイアル中に分注し凍結乾燥機中で−40℃ま
で凍結した後、同一条件で凍結し乾燥した。
よび0.18Mリン酸一水素ナトリウム溶液10mlの合わせて2
0mlを30mlバイアル中に分注し凍結乾燥機中で−40℃ま
で凍結した後、同一条件で凍結し乾燥した。
結果を表−２に示す。
表−２から明かのごとく実施例の二層凍結乾燥法による
乾燥品外観および経時安定性（主薬残存率）は比較例の
混合凍結乾燥法によるそれに比べて著しい効果が認めら
れた。
乾燥品外観および経時安定性（主薬残存率）は比較例の
混合凍結乾燥法によるそれに比べて著しい効果が認めら
れた。
実施例3. Na塩では安定性の悪い薬物の製剤 10mlバイアル中に10％Ｌ−アスコルビン酸溶液2mlを分
注し、−40℃の凍結庫で60分間凍結し下層とした。別に
4.8％炭酸水素ナトリウム溶液2mlを５℃に冷却し、これ
を前記アスコルビン酸凍結層上に分注し、凍結乾燥機中
で、−40℃まで凍結し二層凍結品を得た。このバイアル
を一次乾燥を10℃×24時間、二次乾燥を40℃×５時間行
なった。その結果、外観の良好な凍結乾燥製剤が得られ
た。
注し、−40℃の凍結庫で60分間凍結し下層とした。別に
4.8％炭酸水素ナトリウム溶液2mlを５℃に冷却し、これ
を前記アスコルビン酸凍結層上に分注し、凍結乾燥機中
で、−40℃まで凍結し二層凍結品を得た。このバイアル
を一次乾燥を10℃×24時間、二次乾燥を40℃×５時間行
なった。その結果、外観の良好な凍結乾燥製剤が得られ
た。
一方、比較例として別に10％Ｌ−アスコルビン酸溶液2m
lおよび4.8％炭酸水素ナトリウム溶液2mlの合わせて4ml
を10mlバイアル中に分注し凍結乾燥機中で、−40℃まで
凍結した後、同一条件で凍結乾燥した。
lおよび4.8％炭酸水素ナトリウム溶液2mlの合わせて4ml
を10mlバイアル中に分注し凍結乾燥機中で、−40℃まで
凍結した後、同一条件で凍結乾燥した。
これら製剤および粉末小分品の比較評価を行なった。
結果を表−３に示す。
表−３から明かのごとく実施例の二層凍結乾燥法による
乾燥品外観および経時安定性（外観および主薬残存率）
は比較例の混合凍結乾燥法によるそれに比べて改善が認
められた。また、実施例の二層凍結乾燥法による経時安
定性（外観および主薬残存率）は比較例の粉末小分品の
それに比べて優れていた。
乾燥品外観および経時安定性（外観および主薬残存率）
は比較例の混合凍結乾燥法によるそれに比べて改善が認
められた。また、実施例の二層凍結乾燥法による経時安
定性（外観および主薬残存率）は比較例の粉末小分品の
それに比べて優れていた。
実施例4. 三層の製剤 １の溶液としてその処方を表−４に示した。すなわち、
処方量のパルミチン酸レチノール、コレカルシフェーノ
ール、酢酸トコフェロール、メナテトレノンに非イオン
性界面活性剤HCO−60（商品名；日光ケミカルズ（株）
製）を加え蒸留水中に可溶化し、さらにマンニトールを
加え溶解後、蒸留水にて全量を50mlとした。
処方量のパルミチン酸レチノール、コレカルシフェーノ
ール、酢酸トコフェロール、メナテトレノンに非イオン
性界面活性剤HCO−60（商品名；日光ケミカルズ（株）
製）を加え蒸留水中に可溶化し、さらにマンニトールを
加え溶解後、蒸留水にて全量を50mlとした。
２の溶液としてその処方を表−５に示した。すなわち、
処方量の塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナトリウ
ム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、ニコチン酸
アミド、パンテノール、ビオチンを蒸留水に溶解、炭酸
水素ナトリウムにてpH5.5〜6.5に調整後、蒸留水にて全
量を50mlとした。
処方量の塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナトリウ
ム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、ニコチン酸
アミド、パンテノール、ビオチンを蒸留水に溶解、炭酸
水素ナトリウムにてpH5.5〜6.5に調整後、蒸留水にて全
量を50mlとした。
３の溶液としてその処方を表−６に示した。すなわち、
処方量のアスコルビン酸を蒸留水に溶解して全量を20ml
とした。
処方量のアスコルビン酸を蒸留水に溶解して全量を20ml
とした。
25mlバイアル中に１の溶液5mlを分注し、−40℃の凍結
庫で60分間凍結した。つぎに２の溶液5mlを凍結した１
の溶液層上に分注し、−40℃の凍結庫で再度凍結した。
さらに３の溶液2mlを凍結した２の溶液層上に分注し、
−40℃の凍結庫で凍結して三層凍結させた。
庫で60分間凍結した。つぎに２の溶液5mlを凍結した１
の溶液層上に分注し、−40℃の凍結庫で再度凍結した。
さらに３の溶液2mlを凍結した２の溶液層上に分注し、
−40℃の凍結庫で凍結して三層凍結させた。
このバイアルを凍結乾燥機中に移した後、一次乾燥を０
℃棚温で30時間、二次乾燥を30℃で10時間行なった。そ
の結果、外観の良好な凍結乾燥製剤が得られた。
℃棚温で30時間、二次乾燥を30℃で10時間行なった。そ
の結果、外観の良好な凍結乾燥製剤が得られた。
一方、比較例として１の溶液5ml、２の溶液5ml、および
３の溶液2mlの合わせて12mlを25mlバイアル中に分注し
混合後、凍結乾燥機中で、−40℃に凍結した。一次乾燥
を、−30℃で（−30℃以上で乾燥の場合アメ状になり、
不可能）60時間、二次乾燥を30℃で10時間行なった。結
果を表−７に示す。
３の溶液2mlの合わせて12mlを25mlバイアル中に分注し
混合後、凍結乾燥機中で、−40℃に凍結した。一次乾燥
を、−30℃で（−30℃以上で乾燥の場合アメ状になり、
不可能）60時間、二次乾燥を30℃で10時間行なった。結
果を表−７に示す。
表−７から明かのごとく実施例の三層凍結乾燥法による
凍結乾燥の所要時間、乾燥品外観および経時安定性（外
観および主薬安定性）は比較例の混合凍結乾燥法による
それに比べて向上が認められた。
凍結乾燥の所要時間、乾燥品外観および経時安定性（外
観および主薬安定性）は比較例の混合凍結乾燥法による
それに比べて向上が認められた。
実施例5. 水小分の製剤 20mlバイアル中に１の溶液として蒸留水2mlを分注し、
−40℃の凍結庫で凍結し下層とした。次に、２の溶液と
してその処方を表−８に示した。すなわち、処方量のパ
ルミチン酸レチノール、コレカルシフェロール、メナテ
トレノンに非イオン性界面活性剤HCO−60（商品名；日
光ケミカルズ（株）製）を加え蒸留水中に可溶化し、さ
らにデキストラン40を加え溶解後、蒸留水にて全量を50
mlとした。１の凍結層上に２の溶液5mlを分注し、−40
℃の凍結庫で凍結した。このバイアルを凍結乾燥機中に
移し、一次乾燥を棚温０℃、二次乾燥を棚温30℃で凍結
乾燥を行なった。
−40℃の凍結庫で凍結し下層とした。次に、２の溶液と
してその処方を表−８に示した。すなわち、処方量のパ
ルミチン酸レチノール、コレカルシフェロール、メナテ
トレノンに非イオン性界面活性剤HCO−60（商品名；日
光ケミカルズ（株）製）を加え蒸留水中に可溶化し、さ
らにデキストラン40を加え溶解後、蒸留水にて全量を50
mlとした。１の凍結層上に２の溶液5mlを分注し、−40
℃の凍結庫で凍結した。このバイアルを凍結乾燥機中に
移し、一次乾燥を棚温０℃、二次乾燥を棚温30℃で凍結
乾燥を行なった。
一方、比較例として表−８に示した処方の溶液5mlを20m
lバイアル中に分注し、凍結乾燥機中に移し、−40℃ま
で凍結した後、同一条件で凍結乾燥を行ない、各工程の
乾燥所要時間を測定した。
lバイアル中に分注し、凍結乾燥機中に移し、−40℃ま
で凍結した後、同一条件で凍結乾燥を行ない、各工程の
乾燥所要時間を測定した。
結果を表−９に示す。
表−９から明かのごとく、実施例の二層凍結乾燥法によ
る凍結乾燥の所要時間は、比較例の混合凍結乾燥法によ
るそれに比べて乾燥時間が明かに短縮された。
る凍結乾燥の所要時間は、比較例の混合凍結乾燥法によ
るそれに比べて乾燥時間が明かに短縮された。
実施例6.2容器を１容器にした製剤 カルボコンの400μg/ml溶液2.5mlを10mlバイアルに分注
し，−40℃の凍結庫で60分間凍結し、下層とした。別
に、0.1Mリン酸一水素ナトリウム溶液（pH7.2）1mlを冷
却し、これを前記凍結層上に分注し、凍結乾燥機中で，
−40℃で60分間凍結した。
し，−40℃の凍結庫で60分間凍結し、下層とした。別
に、0.1Mリン酸一水素ナトリウム溶液（pH7.2）1mlを冷
却し、これを前記凍結層上に分注し、凍結乾燥機中で，
−40℃で60分間凍結した。
これを一次乾燥０℃×24時間、次いで二次乾燥を30℃×
10時間行なった。その結果、外観の良好な凍結乾燥製剤
が得られた。
10時間行なった。その結果、外観の良好な凍結乾燥製剤
が得られた。
一方、比較例として、カルボコンの400μg/ml溶液2.5ml
おび0.1Mリン酸一水素ナトリウム溶液（pH7.2）1mlの合
わせて3.5mlを10mlバイアル中に分注し、上記と同様の
条件で凍結乾燥を行なった。
おび0.1Mリン酸一水素ナトリウム溶液（pH7.2）1mlの合
わせて3.5mlを10mlバイアル中に分注し、上記と同様の
条件で凍結乾燥を行なった。
得られた製剤についてカルボコン含量を測定した。
結果を表−10に示す。
表−10から明かのごとく、実施例の二層凍結乾燥法によ
る工程安定性（主薬残存率）は比較例の混合凍結乾燥法
によるそれに比べて優れていた。
る工程安定性（主薬残存率）は比較例の混合凍結乾燥法
によるそれに比べて優れていた。
従来、カルボコン水溶液はpH7.0−7.4で最も安定である
ことが研究結果として得られている。しかし、カルボコ
ンをpH7.2のリン酸緩衝液で凍結乾燥すると、凍結時の
リン酸緩衝液のpHの変化（7.2→4.2）によりカルボコン
は分解する（D.L.Williams;Biochem.J.,167,593−600
（1977））。すなわち、同一容器での凍結は不可能であ
った。従って、従来カルボコンは単独で凍結乾燥した製
剤にpH7.2のリン酸緩衝液を溶解液として添付してい
る。
ことが研究結果として得られている。しかし、カルボコ
ンをpH7.2のリン酸緩衝液で凍結乾燥すると、凍結時の
リン酸緩衝液のpHの変化（7.2→4.2）によりカルボコン
は分解する（D.L.Williams;Biochem.J.,167,593−600
（1977））。すなわち、同一容器での凍結は不可能であ
った。従って、従来カルボコンは単独で凍結乾燥した製
剤にpH7.2のリン酸緩衝液を溶解液として添付してい
る。
少なくともその一つは薬物を１種以上含有する２つ以上
の溶液を調製し、これらを順次分注、凍結を繰り返して
多層凍結品を形成させた後、凍結乾燥することにより次
の効果が得られた。
の溶液を調製し、これらを順次分注、凍結を繰り返して
多層凍結品を形成させた後、凍結乾燥することにより次
の効果が得られた。
凍結乾燥しにくい薬物が比較的短時間で凍結乾燥製
剤として得られた。
剤として得られた。
凍結乾燥しにくい薬物が外観の良好な凍結乾燥製剤
として得られた。
として得られた。
混合凍結乾燥製剤に比べ経時安定性が向上した。
配合により相互作用を起こして不安定であった薬物
が、安定な組合せ製剤として得られた。
が、安定な組合せ製剤として得られた。
凍結乾燥製剤に溶解液を添付する従来の組合せ製剤
が１容器製剤として得られた。
が１容器製剤として得られた。
従って、本発明は、乾燥しにくい薬物、混合すると不安
定な薬物、溶解液添付方式の薬物、などの製造に有用で
ある。
定な薬物、溶解液添付方式の薬物、などの製造に有用で
ある。
Claims (5)
- 【請求項１】少なくともその１つは薬物を１種以上含有
する２つ以上の溶液を調製し、最初に１の溶液を凍結せ
しめ、次いでこの上に他の溶液を分注して凍結せしめる
ことを順次くり返し、二層以上の多層凍結品を形成せし
めた後、凍結乾燥することを特徴とする凍結乾燥製剤の
製法。 - 【請求項２】１の溶液が純水であり、他の溶液が薬物を
１種以上含有する溶液である、請求項１記載の二層凍結
乾燥製剤の製法。 - 【請求項３】１の溶液が水溶性ビタミン類を含有する溶
液であり、他の溶液が脂溶性ビタミン類を含有する可溶
化溶液である、請求項１記載の多層凍結乾燥製剤の製
法。 - 【請求項４】１の溶液が佐薬を含む溶液であり、他の溶
液が抗生物質を含む溶液である、請求項１記載の二層凍
結乾燥製剤の製法。 - 【請求項５】１の溶液と他の溶液が異なる水素イオン濃
度を有し、そのいずれか一方又は双方が薬物を１種以上
含有する溶液である、請求項１記載の二層凍結乾燥製剤
の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2100132A JPH07116022B2 (ja) | 1989-04-18 | 1990-04-16 | 凍結乾燥製剤の製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-98561 | 1989-04-18 | ||
| JP9856189 | 1989-04-18 | ||
| JP2100132A JPH07116022B2 (ja) | 1989-04-18 | 1990-04-16 | 凍結乾燥製剤の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0347115A JPH0347115A (ja) | 1991-02-28 |
| JPH07116022B2 true JPH07116022B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=14223093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2100132A Expired - Lifetime JPH07116022B2 (ja) | 1989-04-18 | 1990-04-16 | 凍結乾燥製剤の製法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5044091B1 (ja) |
| EP (1) | EP0394050B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07116022B2 (ja) |
| KR (1) | KR950007908B1 (ja) |
| AT (1) | ATE210427T1 (ja) |
| AU (1) | AU624494B2 (ja) |
| CA (1) | CA2014714C (ja) |
| DE (1) | DE69033874T2 (ja) |
| DK (1) | DK0394050T3 (ja) |
| ES (1) | ES2165839T3 (ja) |
| FI (1) | FI104360B (ja) |
| HU (1) | HU204993B (ja) |
| NO (1) | NO180801C (ja) |
| NZ (1) | NZ233344A (ja) |
| PH (1) | PH27522A (ja) |
| ZA (1) | ZA902909B (ja) |
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| DE19547973C2 (de) * | 1995-12-21 | 1999-08-12 | Plantamed Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur schonenden Keimreduzierung von pharmazeutischen Zubereitungen |
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