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JPH07116040B2 - 心臓および神経保護剤 - Google Patents
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JPH07116040B2 - 心臓および神経保護剤 - Google Patents

心臓および神経保護剤

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JPH07116040B2
JPH07116040B2 JP62139627A JP13962787A JPH07116040B2 JP H07116040 B2 JPH07116040 B2 JP H07116040B2 JP 62139627 A JP62139627 A JP 62139627A JP 13962787 A JP13962787 A JP 13962787A JP H07116040 B2 JPH07116040 B2 JP H07116040B2
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pyrrolo
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ベ−リンガ− インゲルハイム コマンデイツト ゲゼルシヤフト
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 で示される12−アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピ
ロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン、ならびにそれらの酸、
塩基および複合体形成剤との生理学的に許容される塩の
心保護剤および神経保護剤としての使用に関する。
式（Ｉ）において、 R1およびR2はたがいに同種または異種であつて、水素;C
3〜C7シクロアルキル;C2〜C5アルケニル；フエニル（こ
の場合、フエニル環は１個もしくは２個のハロゲンまた
はメトキシ基で置換されていてもよい）；プロパルギ
ル;1〜５個の炭素原子を有し、ヒドロキシ、１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、NH2、NH−ア
ルキル（アルキルは炭素原子１〜２個を有する）、N,N
−ジアルキル（アルキルは炭素原子１〜２個を有す
る）、NH−アシル（アシルは２〜４個の炭素原子を有す
る）、シクロアルキル（炭素原子３〜７個を有する）、
フエニル〔この場合、フエニル環はそれ自体、１個もし
くは２個以上のハロゲン、炭素原子１〜２個を有するア
ルキル、炭素原子１〜２個を有するアルコキシ、NH−ア
ルキル（アルキルは炭素原子１〜２個を有する）、N,N
−ジアルキル（アルキルは炭素原子１〜２個を有す
る）、NH2,N−アシル（アシルは炭素原子２〜３個を有
する）またはアルキルスルホニルアミノで置換されてい
てもよい〕、フリル、チエニル、含窒素でさらにヘテロ
原子として酸素または硫黄原子を含有していてもよい５
〜６員異項環（この場合、環は炭素原子１〜４個を有す
るアルキルで置換されていてもよい）で置換されていて
もよい直鎖状または分岐状、飽和または不飽和アルキル
基であるか、 R1およびR2はそれが結合する窒素原子とともに、さらに
ヘテロ原子として酸素または窒素原子を含有していても
よい３〜７員の異項環〔この場合、環はフエニル−（C1
〜C4）−アルキル（この場合、フエニル環はそれ自体１
〜２個のハロゲンまたはメトキシで置換されていてもよ
い）で置換されていてもよい〕を形成することを意味
し、 R1が水素である場合には、R2は−NH2;ジ（C1〜C2）アル
キルアミノ；アセトニルアミノ；−NH（C2〜C3）アシ
ル；アルキルスルホニルもしくはアルコキシカルボニル
基（いずれもアルキル鎖は１〜３個の炭素原子を有す
る）；イソプロピリデンアミノ基 または窒素原子１個を有しさらにヘテロ原子として酸
素、窒素もしくは硫黄原子を含有してもよい５〜６員の
異項環であり、 R3,R4およびR5はたがいに同種または異種であつて、水
素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であ
り、 R7およびR8はたがいに同種または異種であつて、ヒドロ
キシ;1〜４個の炭素原子を有するアルコキシ；または１
〜４個の炭素原子を有するアルキルチオであり、 R6およびR9はたがいに同種または異種であつて、水素；
ヒドロキシ;1〜４個の炭素原子を有するアルコキシ；ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ；または
式 （式中、R10は水素；または１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基であり、R11は水素；または１〜４個の炭
素原子を有するアルキルであつて、この場合アルキル基
はヒドロキシ、メトキシまたはフルフリルによつて置換
されていてもよい）で示される基である。
一般式Ｉにおいて、R1およびR2はたがいに同種または異
種であつて、水素；または１〜５個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分岐状のアルキル基であるか、またはR1
が水素でありR2がアミノ；メチルアミノ；ジメチルアミ
ノ；イソプロピリデンアミノ；ジメチルアミノ−C1〜C4
−アルキル；メトキシ−C1〜C4−アルキル；シクロプロ
ピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘキシ
ルメチル；フエニル；フエニルエチル（この場合、フエ
ニル環は１個または２個のメトキシまたはハロゲンで置
換されていてもよい）；ピラゾリル；プロパルギル；
〔１−メチルピロリジン−２−イル〕エチル；（ピペリ
ジン−１−イル）エチル；アリル;4−ベンジル−１−ピ
ペラジン−１−イル；（フラン−２−イル）メチル；
（ピロリジン−１−イル）エチル;2−ヒドロキシエチ
ル；（ピリジン−４−イル）エチル；ベンジル；（チオ
フエン−３−イル）エチルであるか、またはR1およびR2
はそれが結合する窒素原子とともに、望ましくはフエネ
チルもしくはメトキシフエニルで置換されたピロリジ
ン；モルホリンもしくはピペラジンを形成することを意
味し、 R7およびR8はたがいに独立に水素；メチル；メトキシ；
ヒドロキシまたはメチルチオであり、 R3,R4,R5,R6およびR9は水素である化合物が好ましい。
本発明の式（Ｉ）の化合物は塩基であり、通常の方法に
より、無機または有機酸、あるいは塩もしくは複合体形
成剤で、任意の生理学的に許容される付加物（塩）に導
くことができる。
塩の形成に適当な酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、フツ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、シユウ
酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸、フタル酸、桂皮酸、サリチル酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸等である。
式（Ｉ）の化合物としては、とくに以下の化合物を挙げ
ることができる。
3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−N,N−ジメチル
アミノエチルアミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロ
ロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ヒドラジノ−ピ
リダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノ
リン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ジメチルアミノ
−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソ
キノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−モルホリノ−ピ
リダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノ
リン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン−12−アセト
ニルヒドラゾン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−アニリノ−ピリ
ダジノ〔４′,5′:3,4〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−メチルアミノ−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキ
ノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−エチルアミノ−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキ
ノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ジエチルアミノ
−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソ
キノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−シクロプロピル
アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−
ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−イソプロピルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕
イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ブチルアミノ−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキ
ノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−N,N−ジメチルヒド
ラジノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−
ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（２−メトキシ
エチル）アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（3,4−
ジメトキシフエニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ
〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（ピラゾール−
３−イル−アミノ）ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（３−アミノピ
ラゾール−２−イル）−〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1
−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−シクロペンチル
アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−
ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−シクロヘキシル
メチルアミノピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1
−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−プロパルギルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕
イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−メ
チル）ピロリジニル〕エチルアミノ−ピリダジノ
〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−ピ
ペリジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:
3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ピロリジニル−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキ
ノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ｎ−プロピルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕
イソキノリン； 12−アリルアミノ−3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−
ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキ
ノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔４−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジニル〕ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（３−ジメチル
アミノプロピル）アミノピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピ
ロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ｎ−ペンチルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕
イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−シクロヘキシル
アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−
ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔４−（２−フ
エニルエチル）ピペラジニル〕−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−フルフリルアミ
ノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イ
ソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（３−メトキシ
プロピルアミノ）ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−イソペンチルア
ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕
イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−ピ
ロリジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:
3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ
〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（４−フルオロ
アニリノ）ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−
ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（４−ピ
リジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,
4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（２−ピ
リジニル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,
4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 12−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アミノ−3,
4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（３−チ
オフエン−３−イル）エチル〕アミノ−ピリダジノ
〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−〔２−
（１−メチル）ピロリル〕エチル〕アミノ−ピリダジノ
〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−アミノ−ピリダ
ジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリ
ン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔４−（２−フ
エニルエチル）ピペラジニル〕ピリダジノ〔４′,5′:
3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−イソブチルアミ
ノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イ
ソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−ベンジルアミノ
−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソ
キノリン とくに好ましい化合物としては、 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−（３−ジメチル
アミノプロピルアミノ）−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕
ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−メ
チルピロリジン−２−イル）エチル〕アミノ−ピリダジ
ノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン； 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（ピロリ
ジン−１−イル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,
5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン；および 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−フルフリルアミ
ノ，ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イ
ソキノリン を挙げることができる。
ドイツ特許第DE−35 00 941.1号および第DE−35 25
048.8号により、強心作用を有する一般式Ｉの化合物
は公知である。
本発明は、上述の物質の遊離塩基、ならびにその酸、塩
基もしくは複合体形成剤との塩が、優れた心保護作用お
よび神経保護作用を有することを発見し、完成されたも
のである。さらに、これらの化合物は、中枢神経系にお
ける組織血行および組織への酸素供給を促進する。
本発明の化合物の心保護作用は以下の方法によつて確認
される。すなわち、心筋のカルシウム含量は、虚血ある
いは毒性量のカテコールアミンによつて惹起される心傷
害の尺度となることが知られている（Higginsほか:Mol.
Cell.Cardiol.,10:427〜438,1984;Nakanishiほか:Am.J.
Physiol.,242:437〜449,1982;Fleckenstein,A.:Vortr
ge der Erlanger Physiol.Tagung 1970,Keidel編、Spri
nger Verlag Berlin,Heidelberg.New York,1971）。逆
に、虚血またはイソプレナリン誘発心筋カルシウム取り
込みの阻害は、カルシウム拮抗剤（Fleckenstein,前
出）、カルモジユリン阻害剤（Higgins）およびその他
の薬剤たとえばβ遮断剤（Arndts:Arzneim.−Forsch.,2
5:1279〜1284,1975）の心保護活性の尺度となる。
心保護作用は、Arndts（前出）の報告した方法に基づ
き、無麻酔ラツトに活性物質を皮下または経口投与する
ことによつて検討し、試験物質の作用強度はH50値で示
した。この値は、イソプレナリン（30mg/kg、皮下）の
投与によつて生じる心筋放射性カルシウムの取り込みを
50％阻害する用量に相当する。
試験された本発明の化合物は、ニフエジピンと全く同等
の作用を有することが明らかにされた。化合物記号 H50値 Ａ 1.92 Ｃ 0.82 Ｄ 2.42 Ｅ 0.46 Ｆ 2.14 Ｇ 0.38 ウサギ動脈片を用いたカルシウム動態の測定（C.van Br
eemen,P.Aaronson,R.LoutzenheiserおよびK.Meisheri:C
hest,78:157s〜165s,1980;ならびにR.CasteelsおよびG.
Droogman:J.Physiol.,317:263〜279,1981の方法によ
る） 方法:45Ca2+を負荷した動脈片を順次、生理的溶液中に
平衡化する。このとき、細胞内Ca2+が細胞外Ca2+で置換
される。すなわち、細胞外浴中の放射性45Ca2+を測定で
きる。80mMK+または10-5mol/のノルアドレナリン（N
A）で刺激すると置換が促進される。したがつて浴中に
増加する放射能がCa2+の流出の尺度となる。刺激によつ
て遊離するCa2+の程度を流出速度として測定する。
結果：化合物B,CおよびＥは80mMK+刺激によるCa2+の流
出をそれぞれ27,77および11％増強した。したがつてカ
ルシウム拮抗作用は除外される。一方,NA刺激によるCa
2+の流出はそれぞれ12,26および19％阻害された。した
がつて、過剰の刺激に対する弱い阻害作用が推測され
る。この２相性の性質は、この物質の作用すなわち細胞
の保護を改善し、ある程度の過興奮を保護する作用を示
唆するものである。
この結果は、心臓および神経細胞に対する保護作用をも
つことを明白に示している。
摘出ランゲルドルフ心について、O.Langendorf（Pflg
ers Arch.,61:291,1985）の方法を一部改変して試験を
行つた。
摘出ラツト心臓を大動脈の逆行潅流で潅流する。電気刺
激は300インパルス／分、インパルスの持続は1msecとす
る。左心室誘導圧力を液体を満たしたラテツクス球を用
いて測定する。20分間平衡化したのち、潅流液を60分間
閉塞して流量を100分の１に低下させて酸素欠乏を起こ
させ、ついで正常の流量に戻すと基礎張力の著しい上昇
が認められる。制御条件下に６〜７分後再び心臓活動が
不規則になり、15〜18分後、規則的な収縮に急速に変化
する。心臓保護作用を有する物質は、規則的収縮に至る
までの時間を短縮させる。潅流系において心臓を酸素不
足状態にしている間、試験化合物で潅流する（気体を除
去した潅流液に溶解）。
試験した化合物は、表に示した使用濃度で規則的な収縮
に復するまでの時間を有意に短縮した。化合物記号 濃 度 Ｃ 6.6μg/ml Ｅ 13.3μg/ml 本発明化合物の神経保護作用は、以下に示す試験によつ
て明らかにすることができる。
ムスカリン−コリン作動性拮抗物質であるスコポラミン
の投与（0.6mg/kg、腹腔内）による短期記憶の抑制ある
いは短期記憶内容の長期記憶への移行の阻害実験（Psyc
ho−pharmacology,78:s104〜111,1982）では、本発明の
一連の化合物は、この薬理学的に誘発された脳不全に拮
抗するかまたはそれを消失させる。
窒素96.5％、酸素3.5％からなる混合気体を通じた密閉
室内における動物の生存能試験（低酸素耐容試験）で
は、本発明の物質で前処置した動物は、対照動物または
ジルテイアゼム、ベラパミールもしくはニフエジピンで
前処置した動物に比べ、統計的にきわめて有意な高い生
存能を示した。
この方法で証明された本発明の物質の脳保護作用（神経
保護作用）は、すでに経口投与1mg/kgの用量で認められ
た。すなわち、本発明の物質は、有効用量においてもま
た実験動物で達成される機能改善に関しても、上述の公
知物質に比べて明らかに優れている。
これらの発見に基づき、本明細書に記載した化合物およ
びその酸付加塩は、脳の代謝障害ならびに脳器質性精神
症状、また外傷後およびアルコール性脳障害に対する薬
剤として使用可能なことが明らかである。
ミクロフオレーゼ（Mikrophorese）は常法により行なつ
た。
以上の結果から、この化合物が心保護および（または）
神経保護作用を有し、たとえば、脳の代謝障害ならびに
脳器質性精神症状、また外傷後およびアルコール性脳障
害に対する薬剤として使用可能である。たとえば、コリ
ン作働性欠損のような徴候があらわれる障害（たとえ
ば、アルツハイマー症、老人性痴呆症、アンテイコリン
症候群）、認識障害（たとえば、老人）、脳の血液不足
（たとえば、動脈硬化または卒中により生じる）の場
合、このような疾患の処置に役立つ。
またさらに、本発明の化合物は、冠血管性心疾患および
急性の心筋梗塞の治療に適しており、またそれらの予防
に使用することができる。
本発明の化合物は、経口的にもまた非経口的にも使用で
きる。経口投与の場合の用量は１回あたり活性物質0.1
〜500mg、静脈内投与の場合は１回あたり0.05〜150mgの
使用が提起される。望ましい治療用量は、適応症および
投与経路に依存し、実験的に容易に決定することができ
る。
適当な使用剤型としては、たとえば、錠剤、カプセル
剤、坐剤、溶液剤、シロツプ剤乳化剤、エアゾル剤また
は分散性散剤がある。相当する錠剤は、たとえば、活性
物質１種もしくは２種以上を、公知の補助剤、たとえ
ば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖の
ような不活性希釈剤、トーモロコシデンプンもしくはア
ルギン酸のような崩壊剤、デンプンもしくはゼラチンの
ような結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタル
クのような滑沢剤、および／またはカルボキシポリメチ
レン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテ
ートフタレートもしくはポリビニルアセテートのような
持効性を付与できる物質とを混合することによつて調製
できる。また錠剤は多層錠とすることもできる。
相当するコーテイング錠は、コーテイング錠の外皮とし
て通常用いられる物質、たとえばコリドンもしくはシエ
ラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは庶
糖で、錠剤の場合と同様にして製造した核錠を被覆する
ことによつて製造できる。持効性の付与または配合禁忌
を回避するために、核錠を多層とすることもできる。コ
ーテイング剤に持効性を多層化によつて付与する場合
も、錠剤に関連して上述した補助剤を同様に使用するこ
とができる。
本発明の活性物質１種またはその配合物のシロツプ剤に
は、さらに、甘味剤たとえばサツカリン、シクラメー
ト、グリセリンもしくは庶糖、ならびに賦香剤たとえば
ワニリンもしくはオレンジエキスのような香料を含有さ
せることもできる。そのほか、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースのような懸濁補助剤もしくは増粘剤、脂
肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物のような
湿潤剤またはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような
防腐剤を含有させることができる。
注射用溶液は、常法に従い、たとえばｐ−ヒドロキシ安
息香酸エステルのような防腐剤またはエチレンジアミン
四酢酸アルカリ塩のような安定化剤を添加して調製し、
注射液用バイアルまたはアンプルに充填する。
１種または２種以上の活性物質あるいは活性物質配合物
を含有するカプセル剤は、たとえば活性物質を乳糖また
はソルビツトのような不活性担体と混合し、ゼラチンカ
プセルに充填することにより製造される。
適当な坐剤は、その目的に慣用される中性脂肪またはポ
リエチレングルコールもしくはその誘導体のような担体
物質と混合することによつて、たとえば、製造すること
ができる。
式（Ｉ）の化合物の製造方法については、ドイツ特許第
DE−35 00 941.1号および第DE−35 25 048.8号に記
載されているとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲルト スクノレンベルグ ドイツ連邦共和国 ガウ − アルゲシャ イム，エルンスト − ルドウィッグ ス トラーセ 66エー (72)発明者 ディートリッヒ アルンツ ドイツ連邦共和国 アッペンハイム，ミュ ールストラーセ ７ (72)発明者 ゲオルグ スペック ドイツ連邦共和国 インゲルハイム アム ライン，ラインストラーセ 13 (72)発明者 ヘルムット エンシンガー ドイツ連邦共和国 ヴァッケルンハイム, イム ヘレンガルテン 10 (72)発明者 フランツ − ヨゼフ クーン ドイツ連邦共和国 ガウ − アルゲシャ イム，ベートーベンストラーセ 11 (72)発明者 エーリッヒ レール ドイツ連邦共和国 ヴァルダルゲシャイ ム，イン デル トッフェル ５ (72)発明者 ディーター ヒンツェン ドイツ連邦共和国 ゾルンハイム，コンラ ッド − アデナウアー ストラーセ 26 (72)発明者 ギュンター スキィングニッツ ドイツ連邦共和国 ガウ − アルゲシャ イム，ウンテル デン ガルテン 55 (72)発明者 リカルト ライクル ドイツ連邦共和国 ガウ − アルゲシャ イム，イム ヒッペル 55 (72)発明者 イルセ ストレラー ドイツ連邦共和国 ストロムベルグ，ヴァ ルトストラーセ 16

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ｛式中、R1およびR2はたがいに同種または異種であつ
    て、水素;C3〜C7シクロアルキル;C2〜C5アルケニル；フ
    エニル（この場合、フエニル環は１個もしくは２個のハ
    ロゲンまたはメトキシで置換されていてもよい）；プロ
    パルギル;1〜５個の炭素原子を有し、ヒドロキシ、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、NH2、N
    H−アルキル（アルキルは炭素原子１〜２個を有す
    る）、N,N−ジアルキル（アルキルは炭素原子１〜２個
    を有する）、NH−アシル（アシルは２〜４個の炭素原子
    を有する）、シクロアルキル（炭素原子３〜７個を有す
    る）、フエニル〔この場合、フエニル環はそれ自体、１
    個もしくは２個以上のハロゲン、炭素原子１〜２個を有
    するアルキル、炭素原子１〜２個を有するアルコキシ、
    NH−アルキル（アルキルは炭素原子１〜２個を有す
    る）、N,N−ジアルキル（アルキルは炭素原子１〜２個
    を有する）、NH2,N−アシル（アシルは炭素原子２〜３
    個を有する）またはアルキルスルホニルアミノで置換さ
    れていてもよい〕、フリル、チエニル、含窒素でさらに
    ヘテロ原子として酸素または硫黄原子を含有していても
    よい５〜６員異項環（この場合、環は炭素原子１〜４個
    を有するアルキルで置換されていてもよい）で置換され
    ていてもよい直鎖状または分岐状、飽和または不飽和ア
    ルキル基であるか、 R1およびR2はそれが結合する窒素原子とともに、さらに
    ヘテロ原子として酸素または窒素原子を含有していても
    よい３〜７員の異項環〔この場合、環はフエニル−（C1
    〜C4）−アルキル（この場合、フエニル環はそれ自体１
    〜２個のハロゲンまたはメトキシで置換されていてもよ
    い）で置換されていてもよい〕を形成することを意味
    し、 R1が水素である場合には、R2は−NH2;ジ（C1〜C2）アル
    キルアミノ；アセトニルアミノ；−NH（C2〜C3）アシ
    ル；アルキルスルホニルもしくはアルコキシカルボニル
    基（いずれもアルキル鎖は１〜３個の炭素原子を有す
    る）；イソプロピリデンアミノ基 または窒素原子１個を有しさらにヘテロ原子として酸
    素、窒素もしくは硫黄原子を含有してもよい５〜６員の
    異項環であり、 R3,R4およびR5はたがいに同種または異種であつて、水
    素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であ
    り、 R7およびR8はたがいに同種または異種であつて、ヒドロ
    キシ;1〜４個の炭素原子を有するアルコキシ；または１
    〜４個の炭素原子を有するアルキルチオであり、 R6およびR9はたがいに同種または異種であつて、水素；
    ヒドロキシ;1〜４個の炭素原子を有するアルコキシ;1〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルチオ；または式 （式中、R10は水素；または１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキルであり、R11は水素；または１〜４個の炭素
    原子を有するアルキルであつて、この場合アルキル基は
    ヒドロキシ、メトキシまたはフルフリルによつて置換さ
    れていてもよい）で示される基である｝で示される化合
    物、ならびにそれらの酸、塩基または複合体形成剤との
    生理学的に許容される塩を含有する心保護および／また
    は神経保護医薬組成物。
  2. 【請求項２】式（Ｉ）におけるR1およびR2はたがいに同
    種または異種であつて、水素；または１〜５個の炭素原
    子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基である
    か、またはR1が水素でありR2がアミノ；メチルアミノ；
    ジメチルアミノ；イソプロピリデンアミノ；ジメチルア
    ミノ−Ｃ１〜４−アルキル；メトキシ−Ｃ１〜４−アル
    キル；シクロプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシ
    ル；シクロヘキシルメチル；フエニル；フエニルエチル
    （この場合、フエニル環は１個または２個のメトキシま
    たはハロゲンで置換されていてもよい）；ピラゾリル；
    プロパルギル；〔１−メチルピロリジン−２−イル〕エ
    チル；（ピペリジン−１−イル）エチル；アリル;4−ベ
    ンジル−１−ピペラジン−１−イル；（フラン−２−イ
    ル）メチル；（ピロリジン−１−イル）エチル;2−ヒド
    ロキシエチル；（ピリジン−４−イル）エチル；ベンジ
    ル；（チオフエン−３−イル）エチルであるか、または
    R1およびR2はそれが結合する窒素原子とともに望ましく
    はフエネチルもしくはメトキシフエニルで置換されたピ
    ロリジン；モルホリンもしくはピペラジンを形成するこ
    とを意味し、 R7およびR8はたがいに独立に水素；メチル；メトキシ；
    ヒドロキシまたはメチルチオであり、 R3,R4,R5,R6およびR9は水素である特許請求の範囲第１
    項に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−
    〔（３−ｄ（メチルアミノプロピル）アミノ）〕−ピリ
    ダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリ
    ン、 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（１−メ
    チルピロリジン−２−イル）エチル〕アミノ−ピリダジ
    ノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン、 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−〔２−（ピロリ
    ジン−１−イル）エチル〕アミノ−ピリダジノ〔４′,
    5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕イソキノリン、および 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−12−フルフリル−ア
    ミノ−ピリダジノ〔４′,5′:3,4〕ピロロ〔2,1−ａ〕
    イソキノリン ならびにそれらの酸および塩基との生理学的に許容され
    る塩を含有する特許請求の範囲第１項の組成物。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第１項から第３項までのい
    ずれかに記載の１種または２種以上の化合物を心保護剤
    として含有する特許請求の範囲第１項の組成物。
  5. 【請求項５】特許請求の範囲第１項から第３項までのい
    ずれかに記載の１種または２種以上の化合物を神経保護
    剤として含有する特許請求の範囲第１項の組成物。
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