Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
JPH07116188B2 - 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
[go: Go Back, main page]

JPH07116188B2 - 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物

Info

Publication number
JPH07116188B2
JPH07116188B2 JP62093686A JP9368687A JPH07116188B2 JP H07116188 B2 JPH07116188 B2 JP H07116188B2 JP 62093686 A JP62093686 A JP 62093686A JP 9368687 A JP9368687 A JP 9368687A JP H07116188 B2 JPH07116188 B2 JP H07116188B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
amino
compound
hydrogen
lower alkylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62093686A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6345278A (ja
Inventor
晃一郎 呉
芳行 栗本
典彦 北村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS6345278A publication Critical patent/JPS6345278A/ja
Publication of JPH07116188B2 publication Critical patent/JPH07116188B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規ピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン誘導体及
びその薬学的に許容しうる塩、その製造方法並びに該化
合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
（従来の技術） 人体における各種アレルギー症状の発現には、化学伝達
物質と呼ばれるヒスタミン、セロトニン、SRS-A等の生
体内化学物質の産生が重要な役割を果していることが知
られている。従って、これらの物質に拮抗する、及び／
又は、これらの物質の遊離を抑制する薬物がアレルギー
疾患の治療或いは予防に有用であることから、現在迄に
いくつかの化合物がその目的のために開発され使用され
ている。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、アレルギー疾患に対して有効に作用する
薬物について研究するうち、本発明ピリド〔4,3−ｄ〕
ピリミジン誘導体が優れた抗アレルギー作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。
本発明の目的は、抗アレルギー活性を有する新規ピリド
〔4,3−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容し
うる塩、その製造方法並びに該化合物を有効成分として
含有する各種アレルギー疾患治療、予防剤を提供するこ
とにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で表される新規ピリ
ド〔4,3−ｄ〕ピリミジン誘導体である。
（式中、R1及びR2は各々同一若しくは異なった低級アル
キル基、R3は水素、水酸基、ハロゲン、アミノ基、ヒド
ロキシアミノ基、ヒドラジノ基、イミノ基又は水酸基、
アミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を有してもよい
低級アルキルアミノ基、R4は水素、アミノ基、−NH 又
は水酸基、アミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を有
してもよい低級アルキル基を表す。） 更に詳しくは、上記一般式（Ｉ）において、R1及びR2は
各々同一若しくは異なった直鎖又は分枝状の炭素数１乃
至５の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル基等を表す。
R3は水素、水酸基、アミノ基、弗素、塩素、臭素、沃素
等のハロゲン、好ましくは塩素、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチル
アミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペ
ンチルアミノ基等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の
低級アルキルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジ
ノ基又はイミノ基を表す。尚、上記低級アルキルアミノ
基は水酸基、アミノ基又はメチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至
３の低級アルキルアミノ基を有してもよい。
R4は水素、アミノ基、メチル、エチル、プロピルアミ
ノ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル基等の直鎖又は分枝状の炭
素数１乃至５の低級アルキル基、又は−NH を表す。
尚、上記低級アルキル基は水酸基、アミノ基又はメチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等の直鎖又は
分枝状の炭素数１乃至３の低級アルキルアミノ基を有し
てもよい。
又、前記一般式（Ｉ）において、破線部分はR3がイミノ
基の時のみ単結合を表し、その他の場合は二重結合を表
す。
本発明化合物中特に好ましい化合物は以下の通りであ
る。
・1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン−2,4−
ジオン ・1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン−2,4−
ジオンN6−イミド ・５−アミノ−1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン ・５−アミノ−1,3−ジエチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン ・５−アミノ−１−イソブチル−３−メチルピリド〔4,
3−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン ・５−メチルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕
ピリミジン−2,4−ジオン ・５−メチルアミノ−1,3−ジエチルピリド〔4,3−ｄ〕
ピリミジン−2,4−ジオン ・５−エチルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕
ピリミジン−2,4−ジオン ・５−イソプロピルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔4,3
−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン ・５−ヒドロキシアミノ−1,3−ジメチルピリド〔4,3−
ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン ・６−アミノ−５−イミノ−1,3−ジメチルピリド〔4,3
−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン ・６−ｎ−ブチル−５−イミノ−1,3−ジメチルピリド
〔4,3−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン ・６−（２−ヒドロキシエチル）−５−イミノ−1,3−
ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン ・６−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−1,3−ジメチ
ルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン ・５−（２−（N,N−ジメチルアミノ）エチルアミノ）
−1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン−2,4−
ジオン ・５−イミノ−６−（３−（N,N−ジエチルアミノ）プ
ロピル）1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン−
2,4−ジオン ・５−ヒドロキシ−1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピ
リミジン−2,4−ジオン ・５−クロロ−1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン ・５−ヒドラジノ−1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピ
リミジン−2,4−ジオン 本発明ピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン誘導体は、前記一
般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を
包含し、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、
その他アルミニウム等との金属塩、又は、例えば、塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、クエ
ン酸、乳酸等の有機酸との酸付加塩、或いは、アンモニ
ア等の有機塩基との塩が挙げられる。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明ピリド〔4,
3−ｄ〕ピリミジン誘導体より製造でき、或いは相互に
変換することができる。
本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのdl−体、ｄ−体及びｌ−体のいずれをも包
含する。
次に、本発明化合物の製造方法について述べる。
一般式（II）： （式中、R1及びR2は各々同一若しくは異なった低級アル
キル基、Ｘはシアノ基又はホルミル基を表す。） で表される化合物と一般式（III）： （式中、Ｙ及びＹ′は各々同一若しくは異なって水素、
水酸基、アミノ基又は水酸基、アミノ基若しくは低級ア
ルキルアミノ基を有してもよい低級アルキル基を表
す。） で表される化合物をジメチルホルムアミド、ピリジン又
はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等
のアルコールなどの適当な溶媒中、室温乃至適宜加熱
し、或いは還流下、数十分乃至数日間反応させることに
よって、前記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を得
ることができる。
但し、本発明化合物中で５位が水酸基のものは、Ｘがシ
アノ基である上記一般式（II）で表される化合物とＹ及
びＹ′がいずれも低級アルキル基である上記一般式（II
I）で表される化合物、例えばジメチルアミン、ジエチ
ルアミン等を反応させた後、水を加え加水分解すること
によって製造できる。
又、５位がハロゲンである本発明化合物は、オキシ塩化
リン等を用いた通常のハロゲン化反応により、上記のよ
うに製造した５−ヒドロキシ誘導体の５位をハロゲン化
することによって得ることができる。
上記５−ハロゲノ誘導体とアンモニア、ヒドロキシアミ
ン、メチルアミン、エチルアミン、ヒドラジン等の種々
のアミン類を反応させることによって、５位のハロゲン
を置換することができ、５位にアミノ、ヒドロキシアミ
ノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ヒドラジノ基等を有
する本発明化合物はこの方法によっても製造できる。
出発物質である５−シアノ−又は５−ホルミル−1,3−
ジメチル−６−（２−ジメチルアミノビニル）ウラシル
は、５−シアノ−又は５−ホルミル−1,3,6−トリメチ
ルウラシルとジメチルホルムアミドジメチルアセタール
を、無水DMF等の適当な溶媒中、数十分乃至数時間加熱
還流することによって得ることができる。
本製造方法に従えば、従来知られていなかった５位及び
／又は７位に置換基を有するピリド〔4,3−ｄ〕ピリミ
ジン−2,4−ジオン誘導体を容易に合成することができ
る。
得られた本発明化合物は、蒸溜、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、元素分析、融点測
定、IR、NMR、UV、マススペクトル等により同定を行っ
た。
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
（実施例） 実施例1. （１）５−ホルミル−1,3−ジメチル−６−（２−ジメ
チルアミノビニル）ウラシル0.474gをエタノールに溶解
し、アンモニアを加え、室温下30分間攪拌した。析出し
た結晶を濾取し、エタノールより再結晶し、0.32gの1,3
−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン
（化合物１）を得た。
収 率:83.8％ 融 点:174-175℃ 元素分析：C9H9N3O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 56.54 4.75 21.98 実測値： 56.53 4.78 22.00 NMR（DMSO-d6）：δ＝3.24（3H,s）,3.42（3H,s）,8.96
（1H,d,J＝1Hz）,7.40（1H,d,J＝6Hz）,8.68（1H,dd,J
＝1Hz,6Hz） （２）アンモニアのかわりに抱水ヒドラジンを用い、
（１）と同様にして1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピ
リミジン−2,4−ジオンN6−イミド（化合物２）を得
た。
収 率:78.1％ 融 点:219-220℃（分解） 元素分析：C9H10N4O2・3/20H2Oとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 51.74 4.97 26.82 実測値： 51.95 4.90 26.57 NMR（CF3COOH）：δ＝3.60（3H,s）,3.80（3H,s）,7.80
（1H,d,J＝7Hz）,8.83（1H,dd,J＝1Hz,7Hz）,9.51（1H,
d,J＝1Hz） 実施例2. （１）５−シアノ−1,3−ジメチル−６−（２−ジメチ
ルアミノビニル）ウラシル1.0gと30％アンモニア水5.0m
lを22.5mlのDMFに溶解し、封管中100℃で24時間加熱し
た。析出した結晶を濾取しエーテルで洗い、エタノール
より再結晶して0.61gの５−アミノ−1,3−ジメチルピリ
ド〔4,3−ｄ〕ピリミジン（化合物３）を得た。
収 率:70.0％ 融 点:229-230℃ 元素分析：C9H10N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 52.42 4.89 27.12 実測値： 52.60 4.92 27.02 NMR（DMSO-d6）：δ＝3.27（3H,s）,3.40（3H,s）,6.45
（1H,d,J＝6Hz）,6.45（1H,d,J＝6Hz）,8.08（1H,d,J＝
6Hz） 同様にして以下の化合物を得た。
５−アミノ−1,3−ジエチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジ
ン−2,4−ジオン （化合物４） 収 率:62.7％ 融 点:181-183℃ 元素分析：C11H14N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 56.40 6.02 23.92 実測値： 56.52 6.02 23.96 NMR（CDCl3）：δ＝1.28（3H,t,J＝7Hz）,1.31（3H,t,J
＝7Hz）,4.12（4H,q,J＝7Hz）,6.35（1H,d,6Hz）,8.16
（1H,d,J＝6Hz） ５−アミノ−１−iso−ブチル−３−メチルピリド〔4,3
−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン （化合物５） 収 率:73.3％ 融 点:167℃ 元素分析：C12H16N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 58.05 6.50 22.57 実測値： 58.23 6.51 22.58 NMR（CDCl3）：δ＝0.95（6H,d,J＝6Hz）,2.20（1H,b
r）,3.40（3H,s）.3.90（2H,d,J＝7Hz）,6.311H,d,J＝6
Hz）,8.15（1H,d,J＝6Hz） （２）アンモニアのかわりにメチルアミンを用い、上記
（１）と同様にして以下の化合物を得た。
５−メチルアミノ−1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピ
リミジン （化合物６） 収 率:67.0％ 融 点:228-229℃ 元素分析：C10H12N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 54.54 5.49 25.44 実測値： 54.79 5.57 25.41 ５−メチルアミノ−1,3−ジエチルピリド〔4,3−ｄ〕ピ
リミジン−2,4−ジオン （化合物７） 収 率:44.9％ 融 点:103-105℃ 元素分析：C12H16N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 58.05 6.50 22.57 実測値： 58.14 6.56 22.70 NMR（CDCl3）：δ＝1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.33（3H,t,J
＝7Hz）,3.09（3H,d,J＝5Hz）.4.11（4H,q,J＝7Hz）,6.
28（1H,d,J＝6Hz）,8.25（1H,d,6Hz）,9.05（1H,br） ５−イソプロピルアミノ−1,3−ジエチルピリド〔4,3−
ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン （化合物８） 収 率:50％ 融 点:117℃ 元素分析：C12H16N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 58.05 6.50 22.57 実測値： 58.26 6.68 22.76 NMR（DMSO-D6）：δ＝1.22（6H,d,J＝6.5Hz）,3.25（3
H,s）,3.40（3H,s）,4.29（1H,m）,6.45（1H,d,J＝6H
z）,8.15（1H,d,J＝6.0Hz）,8.82（1H,d,J＝7.5Hz） （３）アンモニアのかわりにヒドロキシアミンを用いて
５−ヒドロキシアミノ−1,3−ジメチルピリド〔4,3−
ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン（化合物９）を得た。
収 率:88.6％ 融 点：＞300℃ 元素分析：C9H10N4O3として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 48.65 4.54 25.22 実測値： 48.61 4.51 25.13 NMR（CF3COOH）：δ＝3.38（3H,s）,3.62（3H,s）,7.57
（1H,d,J＝7.1Hz）,8.64（1H,d,J＝7.1Hz）,9.25（1H,b
s）,9.55（1H,br） （４）アンモニアのかわりに抱水ヒドラジンを用いて、
６−アミノ−５−イミノ−1,3−ジメチルピリド〔4,3−
ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン（化合物10）を得た。
収 率:86.8％ 融 点:258-259℃（分解） 元素分析：C9H11N5O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 48.86 5.01 31.66 実測値： 48.69 5.05 31.57 NMR（CF3COOH）：δ＝3.53（3H,s）,3.70（3H,s）,6.88
（1H,d,J＝7Hz）,8.13（1H,br）,8.26（1H,d,J＝7Hz） （５）アンモニアのかわりにブチルアミンを用いて６−
ブチル−５−イミノ−1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕
ピリミジン−2,4−ジオン（化合物11）を得た。
収 率:93.4％ 融 点:199℃ 元素分析：C13H18N4O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 59.52 6.92 21.36 実測値： 59.54 6.92 21.29 NMR（CDCl3）：δ＝0.80-2.00（7H,br）,3.41（3H,s）,
3.50（3H,s）,3.97（2H,t,J＝7Hz）,5.64（1H,d,J＝7H
z）,7.32（1H,d,J＝7Hz）,9.58（1H,br） （６）アンモニアのかわりに２−アミノメタノールを用
いて、６−（２−ヒドロキシエチル）−５−イミノ−1,
3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオ
ン（化合物12）を得た。
反 応:10時間還流（溶媒：メタノール） 収 率:56％ 融 点:210℃（分解） 元素分析：C11H14N4O3として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 52.79 5.64 22.39 実測値： 52.91 5.85 22.26 NMR（DMSO-D6）：δ＝3.22（3H,s）,3.39（3H,s）,3.64
（2H,t,J＝5Hz）,3.99（2H,t,J＝5Hz）,5.16（1H,bs）,
5.90（1H,t,J＝7.5Hz）,7.66（1H,d,J＝7.5Hz）,9.12
（1H,s） ５−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−1,3−ジメチル
ピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン （化合物1
3） 反応:100℃で20時間加熱（溶媒:DMF） 収 率:56％ 融 点：＞200℃ IR（KBr）:3350,1710,1680,1660,1530,1050cm-1 NMR（DMSO-D6）：δ＝3.19（3H,s）,3.43（3H,s）,3.61
（2H,t,J＝5Hz）,3.94（2H,t,J＝5Hz）,4.87（1H,br）,
6.36（1H,d,J＝7.5Hz）,7.90（1H,d,J＝7.5Hz） （７）アンモニアのかわりに２−ジメチルアミノエチル
アミンを用いて、５−（２−（N,N−ジメチルアミノ）
エチルアミノ）−1,3−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン（化合物15）を得た。
反応:100℃で20時間加熱（溶媒:DMF） 収 率:36％ 融 点:179-180℃ 元素分析：C11H19N5O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 56.30 6.91 25.25 実測値： 56.13 7.14 25.02 NMR（DMSO-D6）：δ＝2.17（6H,s）,2.46（2H,t,J＝6H
z）,3.25（3H,s）,3.39（3H,s）,3.52（2H,ddd,J＝5Hz,
6Hz）,6.44（1H,d,J＝6Hz）,8.14（1H,d,J＝6Hz）,9.01
（1H,t,J＝5Hz） （８）アンモニアのかわりに３−ジエチルアミノプロピ
ルアミンを用いて、５−イミノ−６−（３−（N,N−ジ
エチルアミノ）プロピル）−1,3−ジメチルピリド〔4,3
−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン（化合物15）を得た。
反 応:10時間還流（溶媒：メタノール）） 収 率:43.8％ 融 点:68℃ IR（KBr）:3300,2950,1700,1650,1520cm-1 NMR（DMSO-D6）：δ＝0.94（6H,s）,1.78（2H,q,J＝7H
z）,2.37（2H,t,J＝7Hz）,2.45（4H,q,J＝7Hz）,3.21
（3H,s）,3.38（3H,s）,3.90（2H,t,J＝7Hz）,5.88（1
H,d）,7.73（1H,d）,9.16（1H,s） 実施例3. （１）５−シアノ−1,3−ジメチル−６−（２−ジメチ
ルアミノビニル）ウラシル1.85gと塩酸ジメチルアミン
1.32gをピリジン40mlに加え、加熱還流12時間後、塩酸
ジメチルアミン1.32gを追加し、加熱還流を36時間続け
た。溶媒を減圧溜去後、残渣に水を加え析出した結晶を
濾取し、水より再結晶して1.12gの５−ヒドロキシ−1,3
−ジメチルピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン
（化合物16）を得た。
収 率:68％ 融 点：＞300℃ 元素分析：C9H9N3O3・1/2H2Oとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 50.00 4.66 19.44 実測値： 49.91 4.67 19.38 NMR（DMSO-d6） δ＝3.23（3H,s）,3.48（3H,s）,6.41
（1H,d,J＝8Hz）,7.78（1H,d,J＝8Hz）,11.78（1H,br
s） （２）0.72gの化合物16をオキシ塩化リン20mlに加え、8
0℃で８時間加熱した後、溶媒を溜去し、残渣に水を加
え析出した結晶を濾取した。水洗後、ベンゼンより再結
晶して0.65gの５−クロロ−1,3−ジメチルピリド〔4,3
−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン（化合物17）を得た。
収 率:83％ 融 点:220℃ 元素分析：C9H8ClN3O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 47.91 3.57 18.62 実測値： 47.91 3.47 18.45 NMR（DMSO-d6） δ＝3.29（3H,s）,3.50（3H,s）,7.47
（1H,d,J＝6Hz）,8.48（1H,d,J＝6Hz） （３）0.69gの化合物17と0.31gの抱水ヒドラジンをメタ
ノール20mlに加え、24時間加熱還流した後、溶媒を減圧
溜去し、0.63gの５−ヒドラジノ−1,3−ジメチルピリド
〔4,3−ｄ〕ピリミジン−2,4−ジオン（化合物18）を得
た。
収 率:93％ 融 点:244℃ 元素分析：C9H11N5O2として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 48.86 5.01 31.66 実測値： 49.08 5.05 31.69 NMR（DMSO-d6,CF3COOH） δ＝3.32（3H,s）,3.56（3H,
s）,7.02（1H,d,J＝7Hz）,8.32（1H,d,J＝7Hz）,10.44
（1H,br） （作用） 本発明ピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン誘導体は、すぐれ
た抗アレルギー作用を有する化合物である。
以下に、本発明化合物の薬理作用について述べる。
（１）急性毒性 一群５匹のICR系雄性マウスを用いて、被検薬を経口投
与後14日間の死亡率よりリッチフイールド−ウイルコキ
ソン法を用いて、本発明化合物の急性毒性を調べた。
結果の一例を第１表に示す。
（２）抗アレルギー作用 本発明化合物の抗アレルギー作用はラットPCA反応を指
標とした。
背部を刈毛した一群６匹のWister系雄性ラット（６週
令）の背部皮内４カ所に、生理食塩水で希釈した抗DNP-
Asc溶液を投与することにより受動感作した。被検薬を
経口投与した１時間後、DNP-Asc溶液（5mg/ml）と２％
エバンスブルー溶液の当量混合物を静脈内投与してPCA
反応を惹起させた。30分後に断頭放血して屠殺し、青色
斑部分を切取り、その漏出色素量を測定した。即ち、2N
水酸化カリウム水溶液で皮膚を溶解させ、2Nリン酸水溶
液、アセトンを加えて遠心分離後、得られた上清の620n
mにおける吸光度により色素量を測定し、色素漏出の抑
制率を求めた。
結果の一例を第２表に示した。
（効果） 以上の薬理実験結果より明らかなように、本発明ピリド
〔4,3−ｄ〕ピリミジン誘導体はテオフィリンと同等若
しくはそれ以上に優れた抗アレルギー作用を示し、しか
も低毒性であるので、医薬として使用するとき有用なも
のである。即ち、各種アレルギー疾患、例えば気管支喘
息、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、
アレルギー性皮膚疾患等の治療剤並びに予防剤として有
用である。本発明化合物は経口投与が可能であり、慢性
的な疾患に適応するときには特に有利である。
又、PCA反応とは別の抗アレルギー作用の指標として、
ホスホジエステラーゼ阻害作用を調べた結果、本発明化
合物は非常に低濃度でホスホジエステラーゼ活性を阻害
した。本発明化合物が優れたホスホジエステラーゼ阻害
作用を有することより、本発明化合物はアレルギー疾患
治療剤としてのみならず、強心剤や気管支拡張剤等とし
ての用途も期待できる。
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することが
できる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。例えば、気管支拡張
剤、抗ヒスタミン剤、トランキライザー、精神安定剤と
の配合が挙げられる。
経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、
例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存
剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或い
はカプセル剤とすることができる。
さらに本発明化合物は、各種基剤、、例えばカカオ脂等
の油脂性基剤、乳剤性基剤、又は、マクロゴール等の水
溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤を製造すること
ができる。
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用
蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸
グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴
射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような
通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明
化合物は、ネブライザー又はアトマイザーのような非加
圧型の剤形にしてもよい。
又、疾患の種類に応じて、その治療に最適な上記以外の
剤形、例えば、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化する
ことができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至1,000mg、好ましくは10乃至500mg経口投与することが
でき、又、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を一
日１乃至数単位投与することができる。
非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前
記投与量の３乃至10分の１の用量レベルのものが好まし
い。
以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定される
ものではない。
処方例1.（錠剤）成分 １錠当り(mg) 本発明化合物 100 乳糖 130 トウモロコシデンプン 40 ステアリン酸マグネシウム 10 計 280 mg 処方例2.（カプセル剤）成分 １カプセル当り(mg) 本発明化合物 50 乳糖 250 計 300 mg 処方例3.（注射剤）成分 １アンプル当り(mg) 本発明化合物 10 塩化ナトリウム 適量 注射用蒸溜水 適量 全量 １ ml 処方例4.（坐剤）成分 １単位当り(mg) 本発明化合物 20 カカオ脂 1980 計 2000 mg 処方例5.（吸入剤）成分 １単位当り(g) 本発明化合物 １ 乳糖 5 計 ６ g （１回当り50mgの粉末を吸入するように設計された吸入
器に充填する。）

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、R1及びR2は各々同一若しくは異なった低級アル
    キル基、R3は水素、水酸基、ハロゲン、アミノ基、ヒド
    ロキシアミノ基、ヒドラジノ基、イミノ基又は水酸基、
    アミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を有してもよい
    低級アルキルアミノ基、R4は水素、アミノ基、−NH 又
    は水酸基、アミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を有
    してもよい低級アルキル基を表す。） で表される新規ピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン誘導体及
    びその薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】一般式（II）： （式中、R1及びR2は各々同一若しくは異なった低級アル
    キル基、Ｘはシアノ基又はホルミル基を表す。） で表される化合物と一般式（III）： （式中、Ｙ及びＹ′は各々同一若しくは異なって水素、
    水酸基、アミノ基又は水酸基、アミノ基若しくは低級ア
    ルキルアミノ基を有してもよい低級アルキル基を表
    す。） で表される化合物を反応させ、所望により加水分解、ハ
    ロゲン化及びハロゲンとアミン類の置換反応を行うこと
    を特徴とする一般式（Ｉ）： （式中、R1及びR2は各々同一若しくは異なった低級アル
    キル基、R3は水素、水酸基、ハロゲン、アミノ基、ヒド
    ロキシアミノ基、ヒドラジノ基、イミノ基又は水酸基、
    アミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を有してもよい
    低級アルキルアミノ基、R4は水素、アミノ基、−NH 又
    は水酸基、アミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を有
    してもよい低級アルキル基を表す。） で表される新規ピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン誘導体の
    製造方法。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉ）： （式中、R1及びR2は各々同一若しくは異なった低級アル
    キル基、R3は水素、水酸基、ハロゲン、アミノ基、ヒド
    ロキシアミノ基、ヒドラジノ基、イミノ基又は水酸基、
    アミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を有してもよい
    低級アルキルアミノ基、R4は水素、アミノ基、−NH 又
    は水酸基、アミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を有
    してもよい低級アルキル基を表す。） で表される新規ピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン誘導体及
    びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成
    分として含有する各種アレルギー疾患治療、予防剤。
JP62093686A 1986-04-16 1987-04-15 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 Expired - Lifetime JPH07116188B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8906586 1986-04-16
JP61-89065 1986-04-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6345278A JPS6345278A (ja) 1988-02-26
JPH07116188B2 true JPH07116188B2 (ja) 1995-12-13

Family

ID=13960451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62093686A Expired - Lifetime JPH07116188B2 (ja) 1986-04-16 1987-04-15 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4808618A (ja)
EP (1) EP0244352B1 (ja)
JP (1) JPH07116188B2 (ja)
AT (1) ATE87627T1 (ja)
DE (1) DE3785076T2 (ja)
ES (1) ES2053580T3 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9214053D0 (en) * 1992-07-02 1992-08-12 Ici Plc Heterocyclic amides
US5705491A (en) * 1992-10-27 1998-01-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Adenosine deaminase inhibitor
TR199802192T2 (xx) * 1996-06-07 1999-02-22 Mannesmann Aktiengesellschaft �nce �erit d�k�m tesisi i�in d�k�m ba�l���.
WO2018031990A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Nanjing Gator Meditech Company, Ltd. Protein kinase regulators
CN109265457A (zh) * 2018-11-01 2019-01-25 中国药科大学 一种利用氧化芳构化构建吡啶并嘧啶二酮骨架的新方法
CN109336884B (zh) * 2018-11-09 2021-02-05 安庆奇创药业有限公司 一种合成曲美替尼关键中间体的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA762455A (en) * 1962-03-22 1967-07-04 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Pyrido-pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6345278A (ja) 1988-02-26
DE3785076D1 (de) 1993-05-06
EP0244352A2 (en) 1987-11-04
ATE87627T1 (de) 1993-04-15
ES2053580T3 (es) 1994-08-01
EP0244352A3 (en) 1989-05-31
DE3785076T2 (de) 1993-07-08
US4808618A (en) 1989-02-28
EP0244352B1 (en) 1993-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95033C (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi
JPH0559118B2 (ja)
WO1999024432A1 (fr) Derives de purine et medicament les renfermant en tant qu'ingredient actif
JPS63132889A (ja) キナゾリノン誘導体
JPH0256484A (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法
JPS6084282A (ja) １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体
JPH02295978A (ja) フェニルピリミドン誘導体
JPH0755949B2 (ja) 新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物
JPS6322082A (ja) １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤
DK158460B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer
HU200761B (en) Process for producing chromone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPH07116188B2 (ja) 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物
JPS62252774A (ja) フタラジン誘導体およびその製造法
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
JPS6222771A (ja) ５−置換−６−アミノピリミジン誘導体、組成物および使用
JP2000119272A (ja) 新規７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
JP2662765B2 (ja) ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物
EP0402232A1 (fr) Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent
JPS62192367A (ja) シアノエタンイミドアミド化合物
JP3229693B2 (ja) ピペラジン誘導体
JPH10237028A (ja) Ｎｏｓ阻害作用を有する芳香族アミン誘導体
US4416882A (en) Di(alkylamino) derivatives of chloronitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy
JPH0662608B2 (ja) カルボスチリル誘導体
US20230416287A1 (en) Chemical Compounds
JPH0613518B2 (ja) 新規ピリミドピリミジン誘導体、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物