JPH07116189B2

JPH07116189B2 - ４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH07116189B2
Application number: JP62156387A
Authority: JP
Inventors: エドワード、シー、テイラー; ジョージ、ピーター、ビヤーズリー; チュアン、シー; ジェームズ、エム、ハンビー
Original assignee: ザトラステイ−ズオブプリンストンユニバ−シテイ−
Priority date: 1986-06-30
Filing date: 1987-06-23
Publication date: 1995-12-13
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: EG18301A; KR880000432A; NZ220871A; CA1301156C; DK172896B1; IE871586L; ES2007064A6; SU1581222A3; EP0255228B1; EP0255228A1; PT85090A; IE60038B1; GR870943B; PT85090B; HU198482B; KR950001017B1; IL82896A; ES2031894T3; AU594163B2; HUT44548A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、抗腫瘍剤たるＮ−〔４−（Ｎ−〔２−アミノ
−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベ
ンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸の誘導体、それらの製法
及び用途、並びにそれらの製造に使用される中間体に関
する。

背景技術葉酸代謝拮抗剤たるアミノプテリン及びアメトプテリン
（10−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートとし
ても知られている）は抗腫瘍剤である。これら化合物は
葉酸の代謝誘導体に伴う酸素的変換を阻害する。アメソ
プテリンは、例えばチミジル酸シンテターゼ酵素による
２−デオキシウリジル酸からチミジル酸への変換時に形
成されるジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への再生に
必要な酵素、即ちジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害す
る。

葉酸及びアミノプテリンの他の誘導体も代謝拮抗剤とし
て合成されかつ試験されてきた。これらの中には、メチ
レン又はメチリデン基がそれぞれ通常イミノ又はニトリ
ロ基で占められている分子に位置を占めた化合物があ
る。これらの誘導体は代謝拮抗活性の程度を異にする。
10−デアザアミノプテリンは非常に活性であり〔シロタ
ックら、キャンサー・トリートメント・レポート、1978
年、第62巻、第1047頁（Sirotak et al.,Cancer Treatm
ent Report,1978,62,1047）〕５−デアザアミノプテリ
ンはアメトプテリンと同様の活性を有する〔テーラー
ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
1983年、第48巻、第4852頁（Taylor et al.,Journal of
Organic Chemistry,1983,48,4852）〕。8,10−ジデア
ザアミノプテリンは活性であると報告されており（米国
特許第4,460,591号明細書）、5,8,10−トリデアザアミ
ノプテリンはマウスL1210白血病に対して活性を示す
〔ヤンら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ
ミストリー、1979年、第16巻、第541頁（Yan et al.,Jo
urnal of Heterocyclic Chemistry,1979,16,541）〕。
他方、10−デアザ葉酸は有意の活性を示さず〔ストラッ
クら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー、1971年、第14巻、第693頁（Struck et al.,Journal
of Medicinal Chemistry,1971,14,693）〕。５−デア
ザ葉酸は弱い細胞毒性のみを示す。8,10−ジデアザ葉酸
はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤としてわずかに有効
であり〔デ・グローら、“プテリジン類の化学及び生物
学”、エルシビアー、1979年、第229頁（De Graw et a
l.,“Chemistry and Biology of Pteridines",Elsevie
r,1979,229）〕、5,8,10−トリデアザ葉酸もマウスL121
0白血病に対してわずかに活性を示すだけである〔オア
ティスら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー、1977年、第20巻、第1393頁（Oatis et al.,Journ
al of Medicinal Chemistry,1979,20,1393）〕。5,10−
ジデアザアミノプテリン、5,10−ジデアザ−5,6,7,8−
テトラヒドロアミノプテリン及び対応する5,10−ジデア
ザ葉酸誘導体については、テーラーら、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー、第28巻、第７号、第
914頁、1985年〔Taylor et al.,Journal of Medicinal
Chemistry,28:7,914（1985）〕で報告されている。

発明の開示本発明は、（ｉ）下記式の４（3H）−オキソ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類：（上記式中、 R¹は水素、メチル、エチル又はR⁵CO−（R⁵は水素又は炭
素原子１〜６個のアルキルである）である；^* で示される炭素原子の配置はＬである〕；（ii）その互変異性体；及び（iii）その薬学上許容さ
れる塩に関する。

本発明は、このような化合物の製造方法、これらの製造
に使用される中間体、並びに腫瘍増殖抑制用にかかる化
合物を使用するための方法及び組成物にも関する。

発明の実施態様本発明の化合物は、下記のように番号が付される5,6,7,
8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンヘテロ環
の誘導体である：式Ｉの化合物は、対応する４−ヒドロキシ化合物と互変
異性平衡関係で存在する：便宜上、４（3H）−オキソ型が示され、それに対応する
命名が本明細書全般にわたり使用されているが、いずれ
の場合においてもこれは互変異性3,4−デヒドロ−４−
ヒドロキシ型を含むものと理解されるべきである。

グルタミン酸鎖において^*で示される炭素原子の絶対配
置はＬであって、アラニンにおいて対応するα炭素原子
と同一の絶対配置である。5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン環系の６位における炭素原子
もキラル中心であり、したがってd,L−及びl,L−ジアス
テレオ異性体を与える。両者の型は、クロマトグラフィ
ー等により機械的に分割することができ、いずれも本発
明の範囲内に属する。

本発明は薬学上許容される塩を包含する。酸（８位の窒
素原子を必要とする）又は塩基（グルタミン酸残基のカ
ルボン酸基を必要とする）との塩が製造し得る。塩基か
ら形成される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類
金属、無毒性金属、アンモニウム及び置換アンモニウム
の塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウ
ム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウ
ム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置換
ピリジニウム等がある。酸から形成される塩としては薬
学上許容される無毒性酸付加塩があり、これらは（ｉ）
無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸等、（ii）有機カルボン酸類、例えば酢酸、プロピオ
ン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル
酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−フェノキ
シ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エムボン酸（em
bonic acid）、ニコチン酸又はイソニコチン酸、並びに
（iii）有機スルホン酸類、例えばメタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸又はナフタレン−２−スルホン酸
から形成される。

本発明の化合物は、基質として葉酸、及び特に葉酸の代
謝誘導体を利用する１種以上の酵素に対して効果をも
つ。

化合物は、最初の工程において、下記式の２−アミノ−
４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジニル−Ｌ−グルタミン酸誘導体：（上記式中、 R¹は前記と同義である； R²及びR³は同一又は異なるカルボン酸保護基である； R⁴はアミノ保護基である；^* で示される炭素原子の配置はＬである）の加水分解又は水素添加分解により製造することができ
る。

R²、R³及びR⁴に含まれる保護基並びにそれらの脱離反応
は、例えば“有機化学における保護基”、プレナム・プ
レス、ロンドン及びニューヨーク、1973年〔“Protecti
ve Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,Londo
n and New York（1973）〕；グリーン、“有機合成にお
ける保護基”、ウィリー、ニューヨーク、1981年〔Gree
ne,“Protective Groups in Organic Synthesis",Wile
y,New York（1981）〕；“ペプチド類”、第１巻、シュ
レーダー及びルブケ、アカデミック・プレス、ロンドン
及びニューヨーク、1965年〔“The Peptides",Vol.I,Sc
hroder and Lubke,Academic Press,London and New Yor
k（1965）〕；“有機化学における方法”、フーベン−
バイル、第４版、第15/I巻、ゲオルグ・テーメ・フェル
ラーク、シュトットガルト、1974年〔“Methoden der o
rganischen Chemie",Houben-Weyl,4th Edition,Vol.15/
I,Georg Thieme Verlag,Stuttgart（1974）〕に記載さ
れている。

カルボン酸保護基としては、例えば１位で分岐したもの
及び１個以上のフェニル等の芳香族基又はハロゲンもし
くはアルコキシで置換されたものをはじめとする炭素原
子１〜６個の低級アルカノール類から概念的に誘導され
るエステル；例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベン
ジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、メトキ
シメチル等のエステルがある。トリメチルシリル等のシ
リルエステルも使用し得る。

アミノ保護基としてはアシル、特に炭素原子２〜６個の
アルカノイル、アルコキシカルボニルがあり、いずれも
ハロゲン、アルコキシ又はフェニルで置換されていても
よく、例えばアセチル、ピバロイル、2,2,2−トリクロ
ロアセチル、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル等がある。

加水分解は、場合によりメタノール、エタノール、テト
ラビトロフラン、ジメチルホルムアミド等の水混和性有
機溶媒の存在下で例えば0.1〜0.3N水性水酸化アルカリ
金属のような希水性塩基を用いるか、又はトリフルオロ
酢酸のような酸を用い、標準温度にて実施される。酸又
は強塩基の使用は、−Ｎ′−COR₅基が存在する場合に加
水分解に至る。分子中のグルタミン酸部分においてラセ
ミ化が生じてもよい。

加水分解生成物はまず二カチオン性グルタミン酸塩とし
て生成し、例えば酢酸又は0.5N塩酸で酸性化するpH調整
により遊離酸として容易に沈澱させることができる。得
られる生成物は通常高融点の結晶又は微結晶である。

又は、式Ｉの化合物は、式IIのグルタミン酸中間体と同
様に、下記式のピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン化合物：（上記式中、 R¹は前記と同義である； R²′、R³′の各々は水素又はR²及びR³に関して前記と同
義のカルボン酸保護基である； R⁴′は水素又はR⁴に関して前記と同義のアミノ保護基で
ある）を水素添加分解して製造することもできる。

水素添加は、酸化物型及び担持型を含む白金、ルテニウ
ム又はロジウム等の貴金属触媒の存在下、酸性媒体中で
行なわれる。好ましい触媒は酸化白金である。時間、温
度及び圧力の条件は、ピリジン環の還元がピリミジン環
に影響を与えることなく達成されるように選択される。
酸化白金の場合、例えば所望の生成物は環境温度及び水
素圧50〜60psi（約3.5〜4.2kg/cm²）において約15分間
で得られる。

R²′、R³′及びR⁴′が水素の場合、この還元による生成
物は式Ｉの化合物である。R²′、R³′及びR⁴′のすべて
が水素以外の場合、生成物は式IIの化合物である。

式IIIの化合物は公知であるか、又はそうでないとして
も慣用的方法により製造することができる。例えば、２
−アミノ−４（3H）−オキソ−６−ホルミルピリド〔2,
3−ｄ〕ピリミジンは、R⁴′保護基を導入するために無
水酢酸のように適切な試薬で処理することができ、得ら
れた生成物は保護されたＮ−（４−アミノベンゾイル）
−Ｌ−グルタミン酸誘導体と反応せしめられ、R¹＝Ｈの
式IIIの化合物を生成する〔例えば、テーラーら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第48巻、
第4852頁、1983年（Taylor et al.,Journal of Organic
Chemistry,48,4852（1983））参照〕。対応するＮ−
（４−メチルアミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸又
はＮ−（４−エチルアミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミ
ン酸の使用の場合は、R¹がそれぞれメチル又はエチルの
式IIIの対応する化合物を生成する。

R¹がR⁵CO−の式IIIの化合物は、R¹が水素の式IIIの化合
物のアシル化により得ることができる。

R⁵が水素の場合、アシル化は、過剰のギ酸〔例えば、ハ
インズら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー、第20巻、第588-591頁、1977年（Haynes et al.,J
ournal of Medicinal Chemistry,20,588-591（1977））
参照〕、又は例えばギ酸及び無水酢酸から製造されるよ
うな混合無水ギ酸等のギ酸の反応性アシル化誘導体を用
いて行なうことができる。

R⁵がアルキルの場合、カルボン酸の反応性誘導体、例え
ば塩化アセチルのような酸ハライドが使用し得る。

R¹がR⁵CO−の式II及びIIIの化合物は、特にR¹が水素の
式Ｉの最終化合物、即ちＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミ
ノ−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベ
ンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸の製造用として貴重な中
間体である。この化合物は抗腫瘍活性を有しており、式
IVの化合物の直接的水素添加、次いで場合により保護基
R²′、R³′及びR⁴′の脱離によって製造することができ
る。還元前におけるホルミル基のようなＮ′−アシル基
の導入は、しかしながら、ベンジルアミン様の性質を帯
び水素添加分解が受け易いアミノ基に更に保護を与え
る。したがって、最初に式IIIのＮ′−ホルミル誘導体
を製造し、これを水素添加して式IIのＮ′−ホルミル−
テトラヒドロ中間体を製造し、次いでこれを加水分解、
好ましくは連続的に実施される酸性及び塩基性加水分解
に付すことにより、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−
４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
を得る。

２個のキラル中心、即ちテトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン環の６位における炭素原子及びグルタミ
ン酸基におけるα炭素原子が最終分子中に存在する。理
論的に４つの化合物型のうち、式IIIの化合物の製造に
際して保護Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸試薬を使用した場合は、可能性を２つに減少させ
る。これらの両方とも、しかしながら、その後の式IIの
化合物への水素添加時に生成し、結果的に、保護基の離
脱により所望の化合物が（S,S）及び（R,S）ジアステレ
オ異性体の混合物として得られる。これらは、R²′、
R³′及びR⁴′がすべて水素である下記式のような化合物
として表わすことができる：これらのジアステレオ異性体はクロマトグラフィー等に
より機械的に分割することができ、その結果各々は実質
上他を含まない型、即ち光学的純度＞95％を有する。又
は、式Ｉのジアステレオ異性体化合物の混合物は、それ
らとの塩を形成し得るキラル酸で処理される。得られた
ジアステレオ異性体塩は次いで１回以上の分別結晶によ
り分割され、しかる後少なくとも１種の分割された塩の
カチオン性部分の遊離塩基は塩基との処理及び保護基の
離脱により遊離せしめられる。塩におけるカチオン遊離
は、保護基の離脱前後に別々の工程として行なってもよ
いし、又はかかる基が塩基性条件下で離脱、即ち塩基性
加水分解をうけ易い場合には離脱と同時に行なわれても
よい。

適切なキラル酸としては、10−ショウノウスルホン酸、
ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、メトキシ酢
酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン
−５−カルボン酸等の各々のエナンチオマーがある。

式Ｉの化合物は、以前メトトレキセートで治療されてい
た、絢毛癌、白血病、女性胸部の腺癌、頭部及び頸部の
表皮癌、扁平上皮もしくは小細胞肺癌及び各種のリンパ
肉腫をはじめとする腫瘍を治療するために、単独で又は
併用して使用することができる。典型的モデルにおい
て、例えばＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸は、CCRF-CEM細胞系（ヒトＴ細胞由来白
血病）に対する72時間の試験において、0.0052〜0.0079
μg/ml（2.2×10^-7モル）のIC₅₀値を示した。そのジア
ステレオ異性体はそれぞれ0.0026及び0.0027μg/mlのIC
₅₀値を示した。Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４
（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルア
ミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸は同一試験にお
いて0.011μg/mlのIC₅₀値を示した。他方、５−デアザ
葉酸はこの試験において比較的不活性である。化合物
は、真菌症、菌状腫及び乾癬を治療するためにも使用可
能である。

化合物は、経口的に又は好ましくは非経口的に、単独で
又は他の抗腫瘍剤、ステロイド類等と併用して、腫瘍を
有しかつ治療を要する哺乳動物に投与される。非経口的
投与経路としては、筋注、包皮注（intrathecal）、静
注、動脈注がある。一般に、化合物はメトトレキセート
と酷似した方法で投与されるが、異なる作用機序である
ことから、通常メトトレキセートにおける量よりも高い
量で投与することができる。ロイコボリン補助が不要で
ある。投与量は、具体的腫瘍、患者の状態及び応答性に
よって定められねばならないが、通常の投与量は５〜10
日間約10〜約100mg/日であるか又は１日１回250〜500mg
の投与が周期的に、即ち14日毎に繰返される。経口投与
型としては、単位用量当たり１〜10mgの薬物を含有する
錠剤及びカプセルがある。20〜100mg/ml含有の等張塩溶
液は非経口的投与用に使用することができる。

下記例は本発明を更に説明するためのものである。

例１Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オ
キソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕
アミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル氷酢酸55ml中の２−アセトアミド−６−ホルミル−４
（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン800mg〔テ
ーラーら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー、第48巻、第4852頁、1983年（Taylor et al.,Jour
nal of Organic Chemistry,48,4852（1983））〕及びｐ
−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル1.2gの
混合物を室温で５時間放置する。混合物に次いで水素化
ホウ素：トリエチルアミン錯体0.19mlを加える。この混
合物を室温で40分間撹拌し、次いで60℃で10分間加熱す
る。反応混合物を冷却し、真空濃縮する。得られた残渣
をメタノール90mlに溶解し、溶液を過する。回収した
固体物をメタノール20ml及びエーテル360mlで洗浄す
る。液を一つにし、蒸発乾固させる。残渣をシリカ上
でフラッシュクロマトグラフィー（97:3クロロホルム：
メタノール）に付し〔スティルら、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー、第43巻、第2923頁、1978
年（Still et al.,Journal of Organic Chemistry,43,2
923（1978））参照〕Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセチ
ルアミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル1.08gを得る。

例２Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オ
キソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチルメタノール80ml及び氷酢酸40ml中のＮ−〔４−（Ｎ′−
〔２−アチルアミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル340mgの混合物を水素
添加装置〔アダムス（Adams）〕の容器中に入れる。酸
化白金触媒55mgを加え、混合物を60psi（約4.2kg/cm²）
室温で15分間水素添加する。触媒を去し、液を真空
濃縮する。残渣をシリカ上クロロホルム：メタノール勾
配（97:3〜95.5:5）によるフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、20ml画分を集める。画分62〜73は副生成物２
−アセチルアミノ−６−メチル−４（3H）−オキソピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジンを含有する。画分74〜88は所
望の生成物Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセチルアミノ−
４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル15.4mgを含有する。

例３Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オ
キソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセチルアミノ−４（3H）−
オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−
グルタミン酸ジエチル20mgをメタノール8mlに溶解し、
1.0N水酸化ナトリウム0.4mlを加える。混合物を室温で9
6時間撹拌し、氷酢酸0.1mlをしかる後加える。メタノー
ルを真空除去し、得られた残渣を水5mlに溶解する。こ
の混合物を氷酢酸0.16mlで酸性化し、生じる溶液を取
し、質量スペクトル444の生成物Ｎ−〔４−（Ｎ′−
〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テ
トラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメ
チル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸6.0mg
を得る。

例４Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オ
キソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕
−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジ
エチル 98％ギ酸（25ml）及び無水酢酸（4.9ml、5.25g、51.5mm
ol）の混合物を25℃で２時間撹拌する。この溶液にＮ−
〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミ
ノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル2.43g
（4.5mmol）を加える〔テーラーら、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー、第48巻、第4852頁、19
83年（Taylor et al.,Journal of Organic Chemistry,4
8,4852（1983））〕。この混合物を55℃で15分間及び25
℃で１時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテ
ルで摩砕する。固体物を過し、２−プロパノールから
再結晶させ、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アセトアミド−
４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グ
ルタミン酸ジエチル2.0g（78％）を得る:mp 180-182
℃；¹H NMR（Me₂SO‐d₆）δ1.05-1.23（ｍ、6H）、1.95
-2.10（ｍ、2H）、2.16（ｓ、3H）、2.49（ｔ、1H、Ｊ
＝7.36Hz）3.97-4.10（ｍ、4H）、4.36-4.39（ｍ、1
H）、5.24（ｍ、2H）、7.51-7.54（ｍ、2H、AA′B
B′）、7.84-7.87（ｍ、2H、AA′BB′）、8.21（ｍ、1
H）、8.69-8.75（ｍ、2H）、8.82（ｓ、1H）。

計算値（C₂₇H₃₀N₆O₈）:C、57.24;H、5.34;N、14.83。

実測値:C、56.94;H、5.11;N、14.57。

例５Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）
−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン
酸ジエチル標題化合物は、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルア
ミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸ジエチルを用いて、例４の方法と同様に製造され
る；¹H NMR（Me₂SO‐d₆）δ1.09-1.16（ｍ、6H）、1.21
（ｓ、9H）、1.90-2.10（ｍ、2H）、2.39（ｔ、2H、Ｊ
＝7.37Hz）、3.96-4.09（ｍ、4H）、4.31-4.43（ｍ、1
H）、5.22（ｓ、2H）、7.50-7.53（AA′BB′、2H）、7.
83-7.86（AA′BB′）、8.21（ｍ、1H）、8.71（ｄ、1
H、Ｊ＝5.87Hz）、8.72（ｍ、1H）、8.80（ｓ、1H）。

例６Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）
−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチ
ル〕−Ｎ′−アセチルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン
酸ジエチル０〜５℃に冷却された塩化メチレン10ml中のＮ−〔４−
（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）−オキソピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミ
ノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル（1.1mmol）及
び重炭酸カリウム0.22g（2.2mmol）の撹拌懸濁液に、塩
化アセチル0.097g（1.2mmol）を加える。反応混合物を
０〜５℃で10分間撹拌し、しかる後室温に戻す。環境温
度で45分間撹拌後、塩化メチレン50mlを加える。混合物
を水25ml、重炭酸ナトリウム飽和溶液25ml及び再度水25
mlで抽出する。水性抽出液を一つにし、塩化メチレン50
mlで逆抽出する。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、過し、溶媒を減圧除去し、Ｎ−〔４−（Ｎ′
−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）−オキソピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ア
セチルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル0.7g
を得る；¹H NMR（Me₂SO‐d₆）δ1.10-1.17（ｍ、6H）、
1.22（ｓ、9H）、1.88（ｓ、3H）、1.88-2.13（ｍ、2
H）、2.40（ｔ、2H、Ｊ＝7.46Hz）、3.97-4.08（ｍ、4
H）、4.30-4.42（ｍ、1H）、5.02（ｓ、2H）、7.34-7.3
6（AA′BB′、2H）、7.83-7.86（AA′BB′、2H）、8.19
（ｍ、1H）、8.64（ｍ、1H）、8.75（ｄ、1H、Ｊ＝7.39
Hz）。

例７Ｎ′−〔４−（Ｎ−〔２−アセトアミド−４（3H）−オ
キソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベン
ゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル 2:1エタノール：酢酸溶液75ml中のＮ−〔４−（Ｎ′−
〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルア
ミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.743g
（0.36mmol）及び酸化白金230mgの混合物を、水素雰囲
気下（40psi、約2.8kg/cm²）1.5時間振盪する。反応混
合物をセライトで過し、液をまずアスピレーター真
空下次いで高真空下においてできるだけ低温を維持しつ
つ蒸発させる。残渣を塩化メチレンに溶解し、クロマト
グラフィー〔クロマトトロン（Chromatotron）〕に付し
て塩化メチレン中５％メタノールで溶離し、Ｎ−〔４−
（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−
Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.684g（93％）を得る;mp188
-190℃；¹H NMR（Me₂SO‐d₆）δ1.12-1.19（Ｍ、6H、エ
ステルCH₃′ｓ）、1.89-2.11（ｍ、4H）、2.08（ｓ、3
H）、2.42（ｔ、2H、Ｊ＝7.26Hz）、2.78-2.91（ｍ、1
H）、3.09-3.19（ｍ、1H）、3.89（ｄ、2H、Ｊ＝5.98H
z）、3.99-4.12（ｍ、4H）、4.42（ｍ、1H）6.64（ｍ、
1H）、7.51-7.54（ｍ、2H、AA′BB′）、7.91-7.94
（ｍ、2H、AA′BB′）、8.61（ｓ、1H）、8.74（ｄ、1
H、Ｊ＝7.32Hz）。

分析試料は、中央画分の上記試料の一部をクロマトグラ
フィーに付することにより得る。溶媒除去後、試料をエ
ーテルで摩砕し、固体物を集めた。

計算値（C₂₇H₃₄N₆O₈）:C、56.83;H、6.01;N、14.73。

実測値:C、56.60;H、5.90;N、14.43。

例８Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチルＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチルは、Ｎ−〔４
−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）−オキソ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−
Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエ
チルの還元によって同様に得られる;mp152-153℃;IR（K
Br）V_max3369及び3250（NH）、1732、1637、及び1605
（Ｃ＝Ｏ）cm^-1；¹H NMR（Me₂SO‐d₆）δ1.12-1.2
（ｍ、6H）、1.17（ｓ、9H）、1.90-2.18（ｍ、4H）、
2.43（ｔ、2H、Ｊ＝7.4Hz）、2.80-2.94（ｍ、1H）、3.
12-3.20（ｍ、1H）、3.89（ｄ、2H、Ｊ＝5.59Hz）、4.0
0-4.11（ｍ、4H）、3.90-4.47（ｍ、1H）、6.40（ｍ、1
H）、7.52-7.55（AA′BB′、2H）、7.92-7.94（AA′B
B′、2H）、8.62（ｓ、1H）、8.75（ｄ、1H、Ｊ＝7.33H
z）。

計算値（C₃₀H₄₀N₆O₆）:C、58.81;H、6.58;N、13.72。

実測値:C、58.53;H、6.60;N、13.61。

例９Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチルアミノ）
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル氷酢酸40ml中のＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルア
ミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.64g（1.03mmol）の
溶液に酸化白金96mgを加える。懸濁液を水素雰囲気下
（45psi、約3.2kg/cm²）で2.5時間振盪し、混合物を塩
化メチレン100mlで希釈し、セライトで過して触媒を
除去する。液を減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン100mlに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液75mlで２
回抽出する。水層を塩化メチレン75mlで逆抽出し、有機
層を一つにし、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
剤の去後、溶媒を減圧下液から除去し、Ｎ−〔４−
（Ｎ′−〔２−ピバロイルアミノ−４（3H）−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.54g（収率84％）を
得るが、これは更に酢酸エチルからの再結晶により精製
することができる;mp120-123℃；¹H NMR（Me₂SO‐d₆）
δ1.06-1.19（ｍ、6H）、1.16（ｓ、9H）、1.82（ｓ、3
H）、1.84-2.17（ｍ、6H）、2.42（ｔ、2H、Ｊ＝7.40H
z）、2.80-2.94（ｍ、1H）、3.17-3.23（ｍ、1H）、3.6
8（ｄ、2H、Ｊ＝5.59Hz）、3.98-4.10（ｍ、4H）、4.39
-4.45（ｍ、1H）、6.38（ｓ、1H）、7.43-7.46（AA′B
B′、2H）、7.90-7.93（AA′BB′、2H）、8.79（ｄ、1
H、Ｊ＝7.33Hz）。

例10 Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸 0.25N水酸化ナトリウム水溶液10ml中のＮ−〔４−
（Ｎ′−〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−
Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.092g（0.16mmol）の混合物
を25℃で72時間撹拌し、しかる後水を減圧下で蒸発させ
る。残渣を水15mlに溶解し、溶液を０℃に冷却し、酢酸
で酸性化する。固体物を30分後に集め、Ｎ−〔４−
（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−
テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル
メチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−
グルタミン酸0.046g（60.5％）を得る：¹H NMR（Me₂SO
‐d₆）δ1.81-2.2（ｍ、4H）、2.33（ｍ、3H）、2.73
（ｍ、1H）、3.1（ｍ、1H）、3.85（ｍ、2H）、4.39
（ｍ、1H）、6.2（ｍ、1H）、7.49-7.51（ｍ、2H、AA′
BB′）、7.90-7.93（ｍ、2H、AA′BB′）、8.59-8.62
（ｍ、2H）。

同様に、Ｎ′−〔４−（Ｎ−〔２−ピバロイルアミノ−
４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチル
アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル200m
gを、0.2N水酸化ナトリウム5ml中で72時間撹拌する。反
応混合物を0.5N塩酸で中和し、０℃に冷却し、生じる固
体物を取して、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４
（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−アセチルア
ミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸を得る。

例11 Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸 97％ギ酸0.5ml中のＮ−〔４−Ｎ′−〔２−アミノ−４
（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸20mgの溶液を90℃で１時間加熱
する。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテルで摩砕する。
不溶性固体物を集め、生成物Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−
アミノ−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′
−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸17
mgを得、0.1N水酸化ナトリウムへの溶解と氷酢酸添加で
の沈澱により更に精製する。

例12 Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸メタノール溶液中５％塩酸32ml（濃塩酸2mlをメタノー
ルで60mlに希釈して得られる）にＮ−〔４−（Ｎ′−
〔２−アセトアミド−４（3H）−オキソ−5,6,7,8−テ
トラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルメ
チル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル0.717g（1.3mmol）（例２と同様に
製造される）を加える。反応混合物を45℃で18時間撹拌
する。反応混合物を25℃に冷却した後、水酸化ナトリウ
ム（6N）4mlを加え、混合物を25℃で更に72時間撹拌す
る。溶液を減圧濃縮する。水20mlを加え、混合物を氷酢
酸の滴下により酸性化する。０℃で２時間放置後、固体
物を集め、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸0.485g（収率88％）を得る;mp 198℃で
分解が始まる；¹ H NMR（Me₂SO‐d₆）δ1.86-2.1（ｍ、6H）、2.31
（ｔ、2H、Ｊ＝7.2）、2.8-2.86（ｍ、1H）、3.24-3.28
（ｍ、２）、4.2-4.4（ｍ、1H）5.94（ｓ、2H）、6.29
（ｓ、1H）、6.34（ｔ、1H、Ｊ＝5.24）、6.56-6.58（A
A′BB′、2H）、7.62-7.65（AA′BB′、2H）、8.06
（ｄ、Ｊ＝5.15）、9.7（br、ｓ、1H）。

同一生成物は、Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−ピバロイルア
ミノ−４（3H）−オキソピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイ
ル〕グルタミン酸ジエチルの加水分解によっても得るこ
とができる。

一方、Ｎ′−〔４−（Ｎ−〔２−ピバロイルアミノ−４
（3H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ′−ホルミルア
ミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル1.44g
（2.4mmol）を1N水酸化ナトリウムに溶解し、溶液を25
℃で72時間撹拌する。活性炭を加え、懸濁液を撹拌し、
過する。液を氷酢酸で酸性化し、白色固体物を０℃
冷却下で30分後に集め、同一生成物0.87g（収率84％）
を得る;mp 198℃以上で徐々に分解;1R（KBr）V_max3460-
2500（（NH及びCOOH）1695、1655、及び1600（Ｃ＝Ｏ）
cm^-1；¹H NMR（Me₂SO‐d₆）δ1.85-2.02（ｍ、6H）、2.
3（ｔ、2H、Ｊ＝7.4Hz）、2.81-2.88（ｍ、1H）、3.23-
3.32（ｍ、2H）、4.2-4.4（ｍ、1H）、5.92（ｓ、2
H）、6.34（ｔ、1H、Ｊ＝5.28Hz）、6.55-6.57（ｍ、2
H、AA′BB′）、7.61-7.64（AA′BB′、2H）、8.08
（ｄ、1H、Ｊ＝7.64Hz）、9.7（br、ｓ、1H）。

例13 アセトニトリル15％及び0.1％トリエチルアミン−酢酸
溶液85％中のＮ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3
H）−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕アミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸溶液1mg/ml（緩衝液でpH7.0に
調整）を調製する。この溶液を同一溶媒系の使用により
10mm×50cmシクロボンドＩ（Cyclobond l）逆相HPLCカ
ラムに導入する。254mmでUVモニターし、流速1.10ml/mi
nとする。

実質上他方を含まない第一のジアステレオ異性体は保持
時間45.58分で得られるが、これを異性体“A"と称す
る。実質上第一のものを含まない第二のジアステレオ異
性体は保持時間48.32分で得られるが、これを異性体
“B"と称する。

例14 10匹の雌性C3Hマウス群に腋窩領域から腹腔内にC3H乳房
腺癌細胞を接種した。試験化合物を次いでエマルファー
（Emulphor）中（0.5ml）で10日間腹腔内投与する。コ
ントロールは試験化合物投与のない同一処置をうけた。

Ｎ−〔４−（Ｎ′−〔２−アミノ−４（3H）−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イルメチル〕−アミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸は、投与量6.25mg/kgにおいて、10例中７例の生
存例で96％の阻害率を示した。

6C3HEDリンパ肉腫に対しては、治療期間８日で同一化合
物に関し下記結果が得られた：投与量阻害率生存数（mg/kg） 6.0 77 10/10 12.5 100 9/10 25.0 100 7/10 50.0 100 4/10 100.0 100 1/10

フロントページの続き (72)発明者チュアン、シーアメリカ合衆国インディアナ州、インディアナポリス、イースト、スカースデイル、ドライブ、8521 (72)発明者ジェームズ、エム、ハンビーアメリカ合衆国ニュージャージー州、プレインズボロ、ラベンズ、クレスト、ドライブ、3802

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ｉ）下記式の４（3H）−オキソ−5,6,7,
8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類：（上記式中、 R¹は水素、メチル、エチル又はR⁵CO−である； R²′及びR³′は水素又は同一もしくは異なるカルボン酸
保護基である； R⁴′は水素又はアミノ保護基である； R⁵は水素又は炭素原子１〜６個のアルキルである；^* で示される炭素原子の配置はＬである）；及び（ii）その互変異性体からなる群より選択される化合物。
【請求項２】R¹が水素、R²′及びR³′の各々が水素又は
炭素原子１〜６個のアルキル、R⁴′が水素又は炭素原子
２〜６個のアルカノイルである、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
【請求項３】R²′及びR³′の各々がエチル、R⁴′がアセ
チルである、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】R²′及びR³′の各々がエチル、R⁴′がピバ
ロイルである、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項５】、R²′、R³′及びR⁴′の各々が水素であ
る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項６】特許請求の範囲第５項記載の化合物のR,S
−ジアステレオ異性体。
【請求項７】特許請求の範囲第５項記載の化合物のS,S
−ジアステレオ異性体。
【請求項８】R¹がホルミル、R²′及びR³′の各々が水素
又は炭素原子１〜６個のアルキル、R⁴′が水素又は炭素
原子２〜６個のアルカノイルである、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。
【請求項９】R²′及びR³′の各々がエチル、R⁴′がアセ
チルである、特許請求の範囲第８項記載の化合物。
【請求項１０】R²′及びR³′の各々がエチル、R⁴′がピ
バロイルである、特許請求の範囲第８項記載の化合物。
【請求項１１】R²′、R³′及びR⁴′の各々が水素であ
る、特許請求の範囲第８項記載の化合物。
【請求項１２】特許請求の範囲第11項記載の化合物のR,
S−ジアステレオ異性体。
【請求項１３】特許請求の範囲第11項記載の化合物のS,
S−ジアステレオ異性体。
【請求項１４】R¹がアセチル、R²′及びR³′の各々が水
素又は炭素原子１〜６個のアルキル、R⁴′が水素又は炭
素原子２〜６個のアルカノイルである、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
【請求項１５】R²′及びR³′の各々がエチル、R⁴′がア
チセルである、特許請求の範囲第14項記載の化合物。
【請求項１６】R²′及びR³′の各々がエチル、R⁴′がピ
バロイルである、特許請求の範囲第14項記載の化合物。
【請求項１７】R²′、R³′及びR⁴′の各々が水素であ
る、特許請求の範囲第14項記載の化合物。
【請求項１８】下記式の化合物：（上記式中、 R¹は水素又はR⁵CO−である； R⁵は水素又は炭素原子１〜６個のアルキルである；^* で示される炭素原子の配置はＬである）及びその互変異性体の製造方法であって、下記式の化合物：（上記式中、 R¹は上記と同義である； R²及びR³は同一又は異なるカルボン酸保護基である； R⁴はアミノ保護基である）を加水分解することを特徴とする上記方法。
【請求項１９】R¹が水素、R²及びR³の各々が炭素原子１
〜６個のアルキル、R⁴が炭素原子２〜６個のアルカノイ
ルである、特許請求の範囲第18項記載の方法。
【請求項２０】R²及びR³の各々がエチル、R⁴がアセチル
である、特許請求の範囲第19項記載の方法。
【請求項２１】R²及びR³の各々がエチル、R⁴がピバロイ
ルである、特許請求の範囲第19項記載の方法。
【請求項２２】R¹がホルミル、R²及びR³の各々が炭素原
子１〜６個のアルキル、R⁴が炭素原子２〜６個のアルカ
ノイルである、特許請求の範囲第18項記載の方法。
【請求項２３】R²及びR³の各々がエチル、R⁴がアセチル
である、特許請求の範囲第22項記載の方法。
【請求項２４】R²及びR³の各々がエチル、R⁴がピバロイ
ルである、特許請求の範囲第22項記載の方法。
【請求項２５】R¹がアセチル、R²及びR³の各々が炭素原
子１〜６個のアルキル、R⁴が炭素原子２〜６個のアルカ
ノイルである、特許請求の範囲第18項記載の方法。
【請求項２６】R²及びR³の各々がエチル、R⁴がアセチル
である、特許請求の範囲第25項記載の方法。
【請求項２７】R²及びR³の各々がエチル、R⁴がピバロイ
ルである、特許請求の範囲第25項記載の方法。
【請求項２８】（ｉ）下記式の４（3H）−オキソ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類：（上記式中、 R²′及びR³′は水素又は同一もしくは異なるカルボン酸
保護基である； R⁴′は水素又はアミノ保護基である； R⁵は水素又は炭素原子１〜６個のアルキルである；^* で示される炭素原子の配置はＬである）；及び（ii）その互変異性体からなる群より選択される化合物の製造方法であって、下記式の化合物：（上記式中、 R²′、R³′及びR⁴′は前記と同義である）を式R⁵COOHの
酸（R⁵は前記と同義である）又はその反応性アシル化誘
導体で処理することを特徴とする上記方法。
【請求項２９】R²′、R³′、R⁴′及びR⁵の各々が水素で
ある、特許請求の範囲第28項記載の方法。
【請求項３０】R²′及びR³′の各々が炭素原子１〜６個
のアルキル、R⁴′が炭素原子２〜６個のアルカノイル、
R⁵が水素である、特許請求の範囲第29項記載の方法。
【請求項３１】（ｉ）下記式の４（3H）−オキソ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン類：（上記式中、 R¹は水素、メチル、エチル又はR⁵CO−である； R²′及びR³′は水素又は同一もしくは異なるカルボン酸
保護基である； R⁴′は水素又はアミノ保護基である； R⁵は水素又は炭素原子１〜６個のアルキルである；^* で示される炭素原子の配置はＬである）；及び（ii）その互変異性体からなる群より選択される化合物の製造方法あって、下記式の化合物：（上記式中、R¹、R²′、R³′、R⁴′は前記と同義であ
る）を接触還元することを特徴とする上記方法。
【請求項３２】R¹が水素、R²′及びR³′の各々が炭素原
子１〜６個のアルキル、R⁴′が炭素原子２〜６個のアル
カノイルである、特許請求の範囲第31項記載の方法。
【請求項３３】R²′及びR³′の各々がエチル、R⁴′がア
セチルである、特許請求の範囲第32項記載の方法。
【請求項３４】R²′及びR³′の各々がエチル、R⁴′がピ
バロイルである、特許請求の範囲第32項記載の方法。
【請求項３５】R²′、R³′及びR⁴′の各々が水素であ
る、特許請求の範囲第31項記載の方法。
【請求項３６】R¹がホルミル、R²′及びR³′の各々が炭
素原子１〜６個のアルキル、R⁴′が炭素原子２〜６個の
アルカノイルである、特許請求の範囲第31項記載の方
法。
【請求項３７】R²′及びR³′の各々がエチル、R⁴′がア
セチルである、特許請求の範囲第36項記載の方法。
【請求項３８】R²′及びR³′の各々がエチル、R⁴′がピ
バロイルである、特許請求の範囲第36項記載の方法。
【請求項３９】R¹がホルミル、R²′、R³′及びR⁴′の各
々が水素である、特許請求の範囲第31項記載の方法。